International Journal of Cardiovascular Sciences.

2016;29(1):65-75 65

ARTIGO DE REVISÃO

Doenças Psiquiátricas e o Sistema Cardiovascular: Interação

Cérebro e Coração
Psychiatric Disorders and Cardiovascular System: Heart-Brain Interaction
Fernando José Nasser1, Marcos Merula de Almeida2, Lucas Saraiva da Silva2, Renata Gudergues Pereira de Almeida2,
Gustavo Borges Barbirato3, Mauro Vitor Mendlowicz1, Cláudio Tinoco Mesquita2
1
Universidade Federal Fluminense – Faculdade de Medicina – Departamento de Psiquiatria e Saúde Mental – Niterói, RJ – Brasil
2
Universidade Federal Fluminense – Faculdade de Medicina – Departamento de Medicina Clínica – Niterói, RJ – Brasil
3
Universidade Federal Fluminense – Programa de Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares – Niterói, RJ – Brasil

Resumo

Depressão e ansiedade são transtornos psiquiátricos que frequentemente coexistem com a doença arterial
coronariana (DAC) e outras doenças cardiovasculares (DCV). Tanto os sintomas depressivos como a ansiedade
são atualmente reconhecidos como fatores de risco para DAC e DCV, além de apresentarem processos
fisiopatológicos complexos que parecem influenciar negativamente no prognóstico dos pacientes com essas
comorbidades. Dentre estes, destacam-se a hipercortisolemia, a hiperatividade simpática, as anormalidades
plaquetárias complexas, a ativação imunológica levando à resposta inflamatória, os fatores genéticos comuns e
a associação com comportamentos que predispõem à doença cardiovascular. Estratégias de tratamento da
depressão, como o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), têm o potencial de contribuir
para a redução do risco de eventos coronarianos agudos. Clinicamente, instrumentos e protocolos para o rastreio
e avaliação da depressão e ansiedade buscam atuar nos efeitos negativos desses transtornos sobre a qualidade de
vida e a saúde cardiovascular.

Palavras-chave: Doenças cardiovasculares; Transtornos mentais; Doença das coronárias

Abstract (Full texts in English - www.onlineijcs.org)

Depression and anxiety are psychiatric disorders that often coexist with coronary artery disease (CAD) and other cardiovascular
diseases (CVD). Both depressive symptoms and anxiety are currently recognized as risk factors for CAD and CVD, and present
complex pathophysiological processes that seem to adversely influence the prognosis of patients with these comorbidities. These
symptoms include hypercortisolism, sympathetic hyperactivity, complex platelet abnormalities, immune activation leading to
inflammatory response, common genetic factors and association with behaviors that predispose to cardiovascular disease. Strategies
for treating depression such as using selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), have the potential to contribute to reducing the
risk of acute coronary events. From a clinical perspective, instruments and protocols for screening and evaluating depression and
anxiety are intended to counteract the negative effects of these disorders on the quality of life and cardiovascular health.

Keywords: Cardiovascular diseases; Mental disorders; Coronary disease

Correspondência: Marcos Merula de Almeida

Av. Marquês do Paraná, 303 4º andar Anexo – 24033-900 – Niterói, RJ – Brasil
E-mail: drmerula@gmail.com

DOI: 10.5935/2359-4802.20160003 Artigo recebido em 17/12/2015, aceito em 23/02/2016, revisado em 29/02/2016.

66 Nasser et al. Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75
Interação Cérebro e Coração Artigo de Revisão

Introdução longo da vida e sua prevalência corresponde a 14,6% e

11,1% em países desenvolvidos e em desenvolvimento,
Portadores de doenças psiquiátricas apresentam respectivamente 10. De acordo com a Organização
mortalidade duas a três vezes maior em relação à Mundial da Saúde (OMS)11, mais de 340 milhões de
população geral, destacando-se as doenças pessoas sofrem de depressão em todo o mundo e em
cardiovasculares (DCV) – as principais responsáveis por 2020 ela será a segunda causa de anos perdidos de vida
este dado. Dentre estas, cabe destacar a doença arterial saudável.
coronariana (DAC)1.
O National Comorbidity Survey12 revelou que os transtornos
Depressão e ansiedade são altamente prevalentes em de ansiedade são os transtornos mentais mais frequentes
indivíduos com DAC e outras DCV. Embora frequentes na população em geral. Uma em cada quatro pessoas
esses transtornos psiquiátricos são usualmente satisfaz os critérios diagnósticos para um transtorno de
ignorados2,3. Têm sido considerados ainda fatores de risco ansiedade, com uma taxa de prevalência de 18,1%. A
independentes para DAC e DCV, além de alterarem a prevalência em um ano para fobias é 8,7%; para o
sua história natural4,5. Identificação precoce e tratamentos transtorno de ansiedade generalizada, 3,1%; e para o
eficazes desses transtornos transtorno de pânico, 2,7%12. A partir da análise de dados
ABREVIATURAS E podem contribuir para o dos Estados Unidos, concluiu-se que a prevalência do
ACRÔNIMOS aumento da sobrevida dos transtorno do pânico é de 2,1% em 12 meses e 5,1% ao
pacientes cardiopatas6. longo da vida, predominando no sexo feminino e na faixa
• CRF – corticotropina
etária de 20 a 29 anos13.
• DAC – doença arterial Nesta revisão, pretende-se
coronariana
delinear a prevalência e o Para este estudo, foi realizada revisão de literatura de
• DCV – doenças impacto da depressão e da artigos publicados nas bases de dados PubMed, Medline
cardiovasculares
ansiedade em pacientes com e Google Scholar até o limite de 2 de novembro de 2015.
• HPA – hipotálamo-hipófise- DAC ou outras formas de Utilizaram-se os termos major depression, anxiety, panic
adrenal
DCV. Serão discutidos os disorder, cardiovascular disease e coronary heart disease.
• IAM – infarto agudo do mecanismos pelos quais elas
miocárdio alteram o prognóstico das A pesquisa com a combinação de todos os termos
• ISRS – inibidores DCV. Além disso, serão retornou 1 418 artigos. Os filtros foram: artigos de
seletivos de recaptação abordados os instrumentos de
de serotonina relevância internacional e publicados após 1995. Através
rastreio e o manejo dos da avaliação dos resumos, foram excluídos os artigos que
• PCR – proteína C-reativa pacientes com DAC e depressão não tratavam do tema e em duplicidade, restando
concomitantes. 79 artigos, que foram alvo desta revisão.

Epidemiologia
A DAC é a principal causa de morte e incapacidade
global, inclusive nos países desenvolvidos7-9. Estima-se
que, a cada ano, cerca de 935 mil pessoas nos Estados
Unidos tenham infarto agudo do miocárdio (IAM) e,
aproximadamente, 1/3 delas irá morrer em consequência
dele. Em 2011, uma em cada sete mortes nos Estados
Unidos deveu-se à DAC, a qual apresenta taxa de
mortalidade anual superior às neoplasias, causas
externas, doenças respiratórias e ao diabetes mellitus
combinados. A DAC também impõe um pesado ônus
financeiro ao sistema de saúde: apenas em 2011, seus
custos diretos e indiretos nos Estados Unidos foram
estimados em 320,1 bilhões de dólares9.
A depressão é um distúrbio mental com alta incidência.
Estima-se que 5,8% dos homens e 9,5% das mulheres
experimentem pelo menos um episódio de depressão ao
Depressão
Depressão é um termo usado para descrever uma
variedade de fenômenos clínicos. De acordo com o Manual
Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais, 5a ed.14
(DSM 5), os dois principais sintomas do episódio
depressivo maior são o humor deprimido e uma acentuada
diminuição do interesse ou prazer em quase todas as
atividades que antes motivavam o paciente (anedonia).
Para que a existência de um episódio depressivo maior
possa ser confirmada, pelo menos um desses dois sintomas
principais deve estar presente e se fazer acompanhar de
outros sintomas característicos, totalizando um mínimo
de cinco sintomas. A duração mínima de um episódio
depressivo é de duas semanas (Quadro 1)14.
Cinco ou mais dos critérios a seguir devem estar
presentes por no mínimo duas semanas e devem
constituir alteração do funcionamento pregresso. Pelo
menos um entre os critérios (1) e (2) deve estar presente.
Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75 Nasser et al. 67
Artigo de Revisão Interação Cérebro e Coração

Quadro 1
Critérios diagnósticos de depressão

1. Humor deprimido na maior parte do dia, praticamente todos os dias.

2. Interesse ou prazer em todas ou quase todas as atividades diminuído de forma marcante na maior parte do dia, quase
todos os dias.
3. Perda ou ganho importante de peso (cerca de 5%) sem realização de dieta específica ou diminuição/aumento do apetite,
praticamente todos os dias.
4. Insônia ou excesso de sono, praticamente todos os dias.
5. Retardo ou agitação psicomotora, praticamente todos os dias, observada por outros.
6. Fadiga ou perda da energia, quase todos os dias.
7. Sentimentos de inutilidade, desvalorização de si ou culpa excessiva, quase todos os dias.
8. Dificuldade para pensar, concentrar-se ou tomar decisões, quase todos os dias.

9. Pensamentos/desejo de morte recorrente; ideação, planejamento ou tentativa de suicídio.

Os sintomas causam sofrimento ou problemas sócio-ocupacionais clinicamente significativos. Não são mais bem explicados
por condição médica geral, uso de medicamentos ou substâncias.

Fonte: adaptado de Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais: DSM 514.

Depressão e DAC: uma ligação bidirecional?
Estudos epidemiológicos indicam que a depressão é
desproporcionalmente mais frequente entre pacientes
portadores de DAC, com uma prevalência estimada entre
20% e 40% 15. Relata-se ainda que a depressão está
associada prospectivamente com um risco aumentado
de desenvolvimento de DAC durante a vida 16 .
Independentemente dos efeitos diretos ou indiretos sobre
a DAC, o seu pronto reconhecimento e tratamento em
pacientes coronariopatas são reconhecidamente
importantes, visto que podem contribuir para restaurar
a qualidade de vida e promover o bem-estar17.
A DAC frequentemente coexiste com transtornos
depressivos. É possível que essa comorbidade não reflita
apenas uma coocorrência aleatória de duas doenças
independentes com prevalência elevada 15. Estudo
controlado indicou que algumas populações deprimidas
têm risco aumentado de DCV e correm risco de morte
três vezes maior do que grupos-controle pareados18.
Pacientes deprimidos têm risco 1,6 vezes maior que
pacientes não deprimidos de apresentar evento cardíaco
nos primeiros 24 meses após o diagnóstico de DAC19 e
são significativamente mais propensos a morrer no ano
seguinte ao diagnóstico20. Rugulies21 analisou 11 estudos
de coorte que avaliaram a associação entre depressão e
DAC, constatando que as pessoas com depressão tinham
um risco 2,5 vezes maior de sofrer IAM ou morte de causa
coronariana do que a população em geral21. Em coorte
recente, confirmou-se o maior risco de IAM em pacientes
que preencheram os critérios para depressão22.
Evidências epidemiológicas também dão suporte à
existência de associação entre a depressão e aumento da
mortalidade após IAM23. Estudo de seguimento por
60 meses de 158 pacientes que sofreram IAM revelou que
a depressão maior era preditor significativo de
mortalidade e eventos cardíacos adversos24. Outro estudo
de seguimento com 896 pacientes mostrou que o aumento
do risco não se restringia apenas aos pacientes com
depressão maior. A gravidade de sintomas depressivos
durante a internação, avaliada através do Inventário de
Depressão de Beck, apresentou uma relação dose-
resposta com a mortalidade de origem cardíaca. Mesmo
pacientes que sofriam de quadros depressivos
relativamente suaves no início do período de
acompanhamento, apresentaram mortalidade cardíaca
aumentada cinco anos depois25. Welin et al.26, por sua
vez, acompanharam 275 pacientes que haviam sofrido
seu primeiro IAM e constataram que o aumento do risco
de mortalidade associado a sintomas depressivos
presentes na linha de base ainda era perceptível nove
anos depois26.
68 Nasser et al.
Interação Cérebro e Coração
Nos últimos anos, portanto, acumularam-se evidências
de que a depressão não apenas é mais prevalente nos
pacientes com DCV do que na população geral, como
também é fator de risco para o desenvolvimento de DCV
e está associada a mau prognóstico em pacientes com
DAC23-26.
Dado que a depressão parece ser fator de risco significativo
para a mortalidade e/ou morbidade cardíaca, tanto em
populações saudáveis quanto naquelas com DCV, aventou-
se a hipótese de que a relação entre as duas poderia ser de
Figura 1
Depressão e suas repercussões sistêmicas: mecanismos propostos para justificar a relação da depressão com DAC.
DAC – doença arterial coronariana
1. Hipercortisolemia
A hipercortisolemia é causada por condições que ativam
cronicamente o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)
e ocorre usualmente na depressão maior, no transtorno
do pânico e nas desordens de ansiedade generalizada,
podendo acelerar o desenvolvimento da DCV29. Em
resposta ao estresse, os neurônios do hipotálamo,
contendo fator liberador de corticotropina (CRF),
aumentam a liberação de corticotropina (ACTH) e outros
produtos a partir da hipófise anterior. Proporção
significativa de pacientes com depressão maior
apresentam evidências de hiperatividade do eixo HPA,
como níveis elevados de CRF no líquor, não supressão
da secreção de cortisol após a administração de
dexametasona e hipercortisolemia 30-32 . Níveis
cronicamente elevados de cortisol tendem a lesar células
Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75
Artigo de Revisão
causalidade27. Entretanto, não se pode afirmar simplesmente
que uma doença cause a outra, mas que se busque elucidar
os mecanismos pelos quais a DCV pode contribuir para o
desenvolvimento da depressão e vice-versa28.
Os principais mecanismos propostos são: 1) hipercortisolemia;
2) hiperatividade simpática; 3) anormalidades plaquetárias
complexas levando a fenômenos trombóticos; 4) ativação
do sistema imunológico promovendo inflamação; 5) fatores
genéticos comuns; e 6) associação da depressão com
comportamentos que predispõem à DCV (Figura 1).
endoteliais vasculares e a acelerar o desenvolvimento da
aterosclerose e hipertensão arterial sistêmica 31,33 .
Adicionalmente, a hiperatividade do eixo HPA
potencializa os mecanismos simpáticos, resultando em
elevação dos níveis das catecolaminas circulantes,
marcadores inflamatórios, disfunção endotelial e
variabilidade da frequência cardíaca33.
2. Hiperatividade simpática
A depressão costuma coexistir com hiperatividade
simpática 34 . Assim, em combinação com níveis
cronicamente elevados de cortisol, a hiperatividade
simpática poderia contribuir para o desenvolvimento
acelerado da doença aterosclerótica35. O mecanismo de
excitação simpática em pacientes com depressão ou
transtorno de ansiedade permanece incerto, mas uma
Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75 Nasser et al. 69
Artigo de Revisão Interação Cérebro e Coração

desregulação autonômica capaz de aumentar a atividade 5. Fatores genéticos comuns

nervosa simpática, levando à disfunção ventricular
esquerda, tem sido proposta36. Utilizando-se de técnicas
de cateterização cardíaca direta juntamente com a
metodologia de diluição isotópica de noradrenalina,
demonstrou-se que a atividade do sistema nervoso
simpático cardíaco em pacientes com depressão segue
uma distribuição bimodal, com valores elevados em
alguns pacientes (cerca de 30%)37.
3. Anormalidades plaquetárias
Os efeitos negativos da depressão sobre a DCV também
podem ser medidos através do funcionamento plaquetário
anormal. A depressão tem sido associada com alterações
funcionais complexas das plaquetas, tais como aumento
das concentrações dos receptores funcionais da
glicoproteína IIb/IIIa e hiperatividade do sistema de
transdução de sinal do receptor do transportador 2a da
serotonina. Esses achados são de grande interesse, tendo
em vista o papel que as anormalidades dos sistemas
serotonérgicos supostamente exercem na fisiopatologia
da depressão. Os pacientes deprimidos também
apresentam diminuição da agregação plaquetária em
resposta à serotonina38-40.
Há evidências sobre as contribuições genéticas comuns
à depressão e à DAC. Em estudos com gêmeos, tanto a
depressão quanto a DAC mostraram contribuição
genética. McCaffery et al.45 investigaram as duas doenças
em conjunto e a correlação entre as heranças foi de 0,42,
indicando que quase 20% da variabilidade dos sintomas
depressivos e da DAC poderia ser atribuída a fatores
genéticos comuns. Os autores concluíram que a
covariação de sintomas depressivos e DAC pode ser
atribuída, em parte, à vulnerabilidade genética comum45.
6. Fatores comportamentais
Além dos efeitos diretos fisiopatológicos, a depressão
pode contribuir indiretamente para o aparecimento de
DAC através de suas conhecidas associações com
comportamentos que colocam os indivíduos em risco
aumentado para o desenvolvimento de DCV46. De forma
geral, os pacientes com depressão podem conviver com
hábitos de vida pouco saudáveis, com tendência a
praticar menos atividade física e maior propensão ao
tabagismo e ao abuso de álcool – situações que são
conhecidamente fatores de risco para o desenvolvimento
de DCV e IAM47.

4. Ativação do sistema imunológico Rastreio da depressão em pacientes com DAC

A depressão também pode contribuir para o
desenvolvimento de DCV através de alterações do
sistema imunológico. Os pacientes deprimidos têm níveis
elevados de marcadores inflamatórios41, estando a
depressão associada com o aumento da proteína
C-reativa (PCR) e fibrinogênio42. Indivíduos com humor
deprimido apresentam níveis plasmáticos mais elevados
de interleucina 6 (IL-6), interleucina 1 (IL-1) e PCR43,44.
Não há consenso sobre a necessidade e o método ideal
de rastreio de depressão em portadores de DAC48. A
American Heart Association49 em conjunto com a American
Psychiatric Association recomendam a triagem rotineira
para a depressão em todos os pacientes com DAC.
As recomendações feitas pelo comitê da American Heart
Association49 foram resumidas no Quadro 2.

Quadro 2
Recomendações da American Heart Association49 para rastreio de depressão em portadores de doenças cardiovasculares

Realização de rastreio de rotina para depressão nos pacientes com DAC em vários contextos, inclusive hospitais, nos
ambulatórios e consultórios médicos e nos centros de reabilitação cardíaca.

Os pacientes cujo rastreio resultar positivo devem ser avaliados por um profissional qualificado no diagnóstico e tratamento
da depressão.

Os pacientes com doença cardíaca que estão sendo tratados para depressão devem ser continuamente monitorizados
quanto à adesão ao tratamento, à eficácia da farmacoterapia e à segurança em relação à saúde cardiovascular e mental.

É essencial que se busque coordenar os tratamentos cardiovascular e psiquiátrico nos pacientes com condições comórbidas.

Fonte: adaptado de Lichtman et al.49

70 Nasser et al.
Interação Cérebro e Coração
O instrumento de rastreio recomendado no relatório da
American Heart Association (AHA) é o Patient Health
Questionnaire49 (PHQ-9). A recomendação da AHA é que
os dois primeiros itens do PHQ-9 sejam perguntados ao
paciente. Caso a resposta seja afirmativa a uma ou a
ambas as questões, deve-se perguntar os itens restantes49.
Escores ≥9 parecem representar maior probabilidade de
depressão entre adultos da população geral, com
sensibilidade de 77,5% e especificidade de 86,7%50, que
devem ser encaminhados ao psiquiatra.
Ansiedade e transtorno do pânico
A ansiedade normal tem uma função adaptativa,
representando um sinal que motiva o indivíduo a agir
frente a situações que demandam uma intervenção. A
ansiedade é dita patológica quando há avaliações
exageradas ou imprecisas do suposto perigo14.
Os principais transtornos de ansiedade listados na CID-
10 são: a fobia social, o transtorno obsessivo-compulsivo,
a fobia específica, o transtorno de pânico (com e sem
agorafobia) e o transtorno de ansiedade generalizada,
sendo estes dois últimos os mais relacionados ao aumento
do risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares
adversos51.
A manifestação central do transtorno de pânico é o ataque
de pânico propriamente dito: um episódio de ansiedade
agudo que se faz acompanhar de abundante
sintomatologia física. Os sintomas físicos típicos são:
palpitações, dor torácica, sufocação, falta de ar, sudorese,
tremores, sensações de calor ou de frio, tonteiras, náuseas
ou diarreia, medo de perder o controle ou de ficar louco
e sensação de morte iminente14.
O sintoma principal no transtorno de ansiedade
generalizada é a expectativa apreensiva ou preocupação
exagerada. Os pacientes referem passar a maior parte do
tempo com preocupação excessiva14.
Ansiedade, transtorno de pânico e DAC
A relação entre ansiedade e DAC não é tão estudada e
compreendida como na depressão. Entretanto,
atualmente, já é possível estabelecer uma incidência
aumentada de eventos cardiovasculares em indivíduos
portadores desse transtorno16.
Em meta-análise, envolvendo 20 estudos prospectivos
com seguimento médio de 11,2 anos, evidenciou-se que
indivíduos com ansiedade generalizada apresentam risco
aumentado de DAC e de morte cardiovascular,
independentemente das variáveis demográficas, fatores
de risco biológicos e comportamentos de saúde52.
Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75
Artigo de Revisão
Recentemente, um grande estudo prospectivo associou
a ansiedade ao aumento da incidência de DAC. O estudo
com quase 50 000 homens avaliados para ansiedade
mostrou que o diagnóstico de qualquer transtorno de
ansiedade estava fortemente associado à DAC e ao IAM
durante 37 anos de seguimento, com HR: 2,17 (IC95%:
1,28-3,67) e 2,51 (IC95%: 1,38-4,55), respectivamente53.
Em outros estudos, o transtorno de ansiedade
generalizada estava associado ao risco aumentado de
eventos cardiovasculares recorrentes e de morte
cardíaca54,55.
Estudo de coorte, envolvendo mais de 57 000 indivíduos
diagnosticados com transtorno do pânico, concluiu que
houve aumento significativo do risco de IAM em
indivíduos com menos de 50 anos de idade e de DAC em
todas as faixas etárias56.
Em 2015, uma meta-análise propôs correlacionar o
transtorno do pânico e a incidência de DCV em pacientes
sem evidências de comprometimento coronariano57. Tal
estudo reuniu artigos sobre fatores intrínsecos às
doenças cardiovasculares que poderiam estar alterados,
como a variabilidade da frequência cardíaca58, alterações
do complexo QRS e do intervalo QT no
eletrocardiograma 59,60, fluxo reduzido nas artérias
coronárias61 e angina microvascular62. A análise de
citocinas inflamatórias também foi positiva, com
evidência de que o transtorno do pânico resulta em
estado pró-inflamatório: houve aumento sérico de
18 das 20 citocinas avaliadas63.
Esses dados apontam que os transtornos de ansiedade
representam fator de risco independente para DAC,
muito embora ainda não se possa afirmar quais os
mecanismos fisiopatológicos implicados nessa
relação64.
Mecanismos propostos para ligação entre
ansiedade e DAC
Algumas hipóteses capazes de justificar o impacto da
ansiedade sobre o início ou progressão da DAC são
citadas na literatura (Figura 2). Estudo de 200565 relata
que a partir de pesquisa telefônica aleatória para a
população não institucionalizada com idade ≥18 anos
nos Estados Unidos da América (EUA), os autores
estimaram em 15% a prevalência de sintomas de
ansiedade na população estudada.
Estudo transversal de 201266 com 453 homens e 400 mulheres
evidenciou que pacientes com transtornos de ansiedade
apresentavam risco aumentado para eventos
cardiovasculares, em comparação à população saudável.
Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75
Artigo de Revisão
Figura 2
Relação entre ansiedade e DAC: hipóteses que justificam o impacto da ansiedade para progressão da DAC.
DAC – doença arterial coronariana
Atualmente, propõe-se um efeito adicional da ansiedade
sobre o sistema nervoso autônomo simpático e sobre o
controle hemodinâmico. Assim, há ativação excessiva do
eixo HPA e do sistema nervoso simpático. A liberação
de catecolaminas plasmáticas e o dano endotelial
corroboram para a evolução da aterosclerose, a ocorrência
de DAC e de eventos cardiovasculares64.
Rozanski et al.67 evidenciaram que o estresse crônico e
as desordens afetivas evocam respostas centrais, como
hipercortisolemia, aumento das catecolaminas
circulantes e alterações comportamentais, que se
relacionam diretamente a desfechos cardiovasculares.
Os autores demonstraram ainda que os pacientes
apresentavam variação reduzida da frequência
cardíaca, disfunção do barorreflexo e aumento da
variação do intervalo QT.
Estudo de coorte de indivíduos com sintomas de
ansiedade revelou, após 32 anos de seguimento, 402 casos
de DAC, incluindo IAM fatal e não fatal, angina de peito
e morte súbita. Aqueles com dois ou mais sintomas de
ansiedade apresentaram risco elevado de DAC fatal e
morte súbita, após análise multivariada para ajuste das
variáveis de confundimento68.
Esses fatores podem justificar o aumento da incidência
de DAC, bem como de arritmias e morte súbita em
pacientes com transtornos de ansiedade (Figura 3).
Nasser et al. 71
Interação Cérebro e Coração
Tratamento da depressão e da ansiedade na doença
cardiovascular
No cenário terapêutico, atualmente, a combinação
do tratamento medicamentoso com a psicoterapia,
tanto para os casos de depressão quanto para aqueles
de transtorno de ansiedade, representa uma
alternativa22,16.
Do ponto de vista farmacológico, os inibidores seletivos
da recaptação de serotonina (ISRS) compõem os
medicamentos de escolha no tratamento da depressão
e ansiedade. Em meta-análise de pacientes com DAC e
depressão o uso de ISRS reduziu os sintomas depressivos
e demonstrou potencial para melhoria do prognóstico
cardiovascular69. Possíveis mecanismos benéficos dessa
classe de antidepressivos são: menor ativação
plaquetária e vasoconstrição coronariana70. Estudo de
caso-controle analisou a correlação do uso de
antidepressivos e menor risco de IAM. Ainda,
demonstrou que a interrupção do uso de ISRS torna o
indivíduo mais vulnerável71.
Outra classe de medicamentos indicada para tratamento
da depressão e transtornos de ansiedade é constituída
pelos antidepressivos tricíclicos (ATC). Seus efeitos
colaterais cardiovasculares são bastante reconhecidos:
aumento da frequência cardíaca, hipotensão ortostática,
retardo da condução cardíaca e incremento da
variabilidade do intervalo QT72.
72 Nasser et al.
Interação Cérebro e Coração
Figura 3
Resposta cardíaca ao estresse agudo: desfechos cardiovasculares relacionados a episódios agudos de ansiedade.
DAC – doença arterial coronariana
Um estudo de 2014, que acompanhou 956 pacientes com
doença coronariana conhecida por 7,2 anos, avaliou a
incidência de eventos cardiovasculares naqueles tratados
com ATC ou ISRS, evidenciando que a primeira classe
resultava em menor variabilidade cardíaca e níveis
séricos superiores de noradrenalina em comparação à
outra. Ao final do tempo de seguimento, o uso de ATC
foi claramente associado com maior mortalidade em
comparação com o uso de ISRS: 52,3% vs. 38,2%,
respectivamente. No mesmo estudo o grupo-controle
teve uma mortalidade de 37,3%73.
Outro importante grupo de antidepressivos são os
inibidores da monoaminoxidase (IMAO), que tem como
efeitos cardiovasculares mais preocupantes a hipotensão
ortostática e as crises hipertensivas, estas últimas
associadas inclusive a acidentes cerebrovasculares e
dissecção aguda da aorta74. Em virtude do seu perfil de
efeitos adversos, estes devem ser evitados nos pacientes
com DAC75.
Mais recentemente foi agregado ao arsenal terapêutico
o grupo de inibidores duplos de recaptação de serotonina
e noradrenalina. O primeiro a ser utilizado na prática
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Artigo de Revisão
médica foi a venlafaxina, que está associada à
cardiotoxicidade grave apenas se administrada em altas
doses76. A falência ventricular esquerda, mesmo em
pacientes sem história de DCV prévia, também é relatada
na literatura77.
Benzodiazepínicos são os medicamentos para manejo
das crises de pânico e ansiedade. Em 2014 um estudo
analisou a relação entre os benzodiazepínicos e a
ocorrência de acidente cardiovascular em pacientes
com IAM prévio. Foram incluídos 7 419 pacientes e
evidenciou-se ausência de aumento do risco de eventos
cardiovasculares futuros ao utilizar baixas doses de
benzodiazepínicos após o episódio isquêmico78.
Além do tratamento medicamentoso, é de suma
importância a prescrição de terapias não medicamentosas
que melhorem o prognóstico e a qualidade de vida do
paciente, além de diminuir os riscos da evolução da DAC
e DCV, como atividade física79, principalmente o exercício
aeróbico e a reabilitação cardíaca.
Pode-se concluir que a depressão e a ansiedade são
condições prevalentes que apresentam importante
Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75
Artigo de Revisão
interconexão com as doenças cardiovasculares. O melhor
entendimento e reconhecimento precoce destas, bem
como a maior interação entre cardiologistas e psiquiatras
pode ser de grande benefício no cuidado clínico
cardiológico.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Referências
1. Walker ER, McGee RE, Druss BG. Mortality in mental disorders
and global disease burden implications: a systematic review
and meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2015;72(4):334-41.
Erratum in: JAMA Psychiatry. 2015.
2. Grace SL, Abbey SE, Irvine J, Shnek ZM, Stewart DE. Prospective
examination of anxiety persistence and its relationship to
cardiac symptoms and recurrent cardiac events. Psychother
Psychosom. 2004;73(6):344-52.
3. Huffman JC, Smith FA, Blais MA, Beiser ME, Januzzi JL,
Fricchione GL. Recognition and treatment of depression and
anxiety in patients with acute myocardial infarction. Am J
Cardiol. 2006;98(3):319-24.
4. Pająk A, Jankowski P, Kotseva K, Heidrich J, de Smedt D,
De Bacquer D, et al; EUROASPIRE Study Group. Depression,
anxiety, and risk factor control in patients after hospitalization
for coronary heart disease: the EUROASPIRE III Study. Eur J
Prev Cardiol. 2013;20(2):331-40.
5. Freedland KE, Carney RM. Depression as a risk factor for
adverse outcomes in coronary heart disease. BMC Med.
2013;11:131.
6. Gilbody S, Sheldon T, House A. Screening and case-finding
instruments for depression: a meta-analysis. CMAJ.
2008;178(8):997-1003.
7. T ownsend N, Nichols M, Scarborough P, Rayner M.
Cardiovascular disease in Europe — epidemiological update
2015. Eur Heart J. 2015;36(40):2696-705.
8. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global,
regional, and national age-sex specific all-cause and cause-
specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic
analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet.
2015;385(9963):117-71.
9. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ,
Cushman M, et al; American Heart Association Statistics
Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease
and stroke statistics - 2015 update: a report from the American
Heart Association. Circulation. 2015;131(4): e29-322. Erratum
in: Circulation. 2015.
10. Whiteford HA, Degenhardt L, Rehm J, Baxter AJ, Ferrari AJ,
Erskine HE, et al. Global burden of disease attributable to mental
and substance use disorders: findings from the Global Burden
of Disease Study 2010. Lancet. 2013;382(9904):1575-86.
Nasser et al. 73
Interação Cérebro e Coração
Fontes de Financiamento
O presente estudo foi parcialmente financiado pela
Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do
Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) e Conselho Nacional
de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Vinculação Acadêmica
O presente estudo não está vinculado a qualquer
programa de pós-graduação.
11. World Health Organization.[Internet]. The World health report
2001: Mental health: new understanding, new hope. [cited 2015
Aug 15]. Available from: <http://www.who.int/whr/2001/
en/whr01_en.pdf>
12. Kessler R, Chiu WT, Demler O, Merikangas KR, Walters EE.
Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV
disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch
Gen Psychiatry. 2005;62(6):617-27. Erratum in: Arch Gen
Psychiatry. 2005;62(7):709.
13. Grant BF, Hasin DS, Stinson FS, Dawson DA, Goldstein RB,
Smith S, et al. The epidemiology of DSM-IV panic disorder and
agoraphobia in the United States: results from the National
Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J
Clin Psychiatry. 2006;67(3):363-74.
14. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical
manual of mental disorders DSM-V. 5th ed. Washington DC:
APA; 2013.
15. Whooley MA. To screen or not to screen? Depression in
patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol.
2009;54(10):891-3.
16. Gale CR, Batty GD, Osborn DP, Tynelius P, Rasmussen F.
Mental disorders across the adult life course and future coronary
heart disease: evidence for general susceptibility. Circulation.
2014;129(2):186-93. Erratum in: Circulation. 2015;131(20):e501.
17. Haas DC. Depression and disability in coronary patients: time
to focus on quality of life as an end point. Heart. 2006;92(1):8-10.
18. Lasserre AM, Marti-Soler H, Strippoli MP, Vaucher J, Glaus J,
Vandeleur CL, et al. Clinical and course characteristics of
depression and all-cause mortality: a prospective population-
based study. J Affect Disord. 2016;189:17-24.
19. Meijer A, Conradi HJ, Bos EH, Thombs BD, van Melle JP, de
Jonge P. Prognostic association of depression following
myocardial infarction with mortality and cardiovascular events:
a meta-analysis of 25 years of research. Gen Hosp Psychiatry.
2011;33(3):203-16.
20. Barefoot JC, Helms MJ, Mark DB, Blumenthal JA, Califf RM,
Haney TL, et al. Depression and long-term mortality risk in patients
with coronary artery disease. Am J Cardiol. 1996;78(6): 613-7.
21. Rugulies R. Depression as a predictor for coronary heart disease:
a review and meta-analysis. Am J Prev Med. 2002;23(1):51-61.
22. Gustad LT, Laugsand LE, Janszky I, Dalen H, Bjerkeset O.
Symptoms of anxiety and depression and risk of acute
myocardial infarction: the HUNT 2 study. Eur Heart J.
2014;35(21):1394-403.
74 Nasser et al.
Interação Cérebro e Coração
23. L ichtman JH, Froelicher ES, Blumenthal JA, Carney RM,
Doering LV, Frasure-Smith N, et al; American Heart Association
Statistics Committee of the Council on Epidemiology and
Prevention and the Council on Cardiovascular and Stroke
Nursing. Depression as a risk factor for poor prognosis among
patients with acute coronary syndrome: systematic review and
recommendations: a scientific statement from the American
Heart Association. Circulation. 2014;129(12):1350-69.
24. Messerli-Bürgy N, Molloy GJ, Poole L, Wikman A, Kaski JC,
Steptoe A. Psychological coping and recurrent major adverse
cardiac events following acute coronary syndrome. Br J
Psychiatry. 2015;207(3):256-61.
25. Lespérance F, Frasure-Smith N, Talajic M, Bourassa MG. Five-
year risk of cardiac mortality in relation to initial severity and
one-year changes in depression symptoms after myocardial
infarction. Circulation. 2002;105(9):1049-53.
26. Welin C, Lappas G, Wilhelmsen L. Independent importance of
psychosocial factors for prognosis after myocardial infarction.
J Intern Med. 2000;247(6):629-39.
27. Carney RM, Freedland KE. Depression, mortality, and medical
morbidity in patients with coronary heart disease. Biol
Psychiatry. 2003;54(3):241-7.
28. R eeves RR, Rose ES. Depression and vascular disease:
conceptual issues, relationships and clinical implications.
Vascular Disease Prevention. 2006;3(3):193-203.
29. Tirabassi G, Boscaro M, Arnaldi G. Harmful effects of functional
hypercortisolism: a working hypothesis. Endocrine.
2014;46(3):370-86.
30. Vilela LHM, Juruena MF. Avaliação do funcionamento do eixo
HPA em deprimidos por meio de medidas basais: revisão
sistemática da literatura e análise das metodologias utilizadas.
J Bras Psiquiatr. 2014;63(3):232-41.
31. Musselman DL, Evans DL, Nemeroff CB. The relationship of
depression to cardiovascular disease: epidemiology, biology,
and treatment. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(7):580-92.
32. Ehlert U, Gaab J, Heinrichs M. Psychoneuroendocrinological
contributions to the etiology of depression, posttraumatic
stress disorder and stress-related bodily disorders: the role of
the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Biol Psychol.
2001;57(1-3):141-52.
33. Pizzi C, Manzoli L, Mancini S, Costa GM. Analysis of potential
predictors of depression among coronary heart disease risk
factors including heart rate variability, markers of inflammation,
and endothelial function. Eur Heart J. 2008;29(9):1110-7.
34. Sanchez-Gonzalez MA, May RW, Koutnik AP, Kabbaj M,
Fincham FD. Sympathetic vasomotor tone is associated with
depressive symptoms in young females: a potential link
between depression and cardiovascular disease. Am J
Hypertens. 2013;26(12):1389-97.
35. Pizzi C, Costa GM, Santarella L, Flacco ME, Capasso L, Bert F,
et al. Depression symptoms and the progression of carotid
intima-media thickness: a 5-year follow-up study.
Atherosclerosis. 2014;233(2):530-6.
36. Meyer T, Buss U, Herrmann-Lingen C. Role of cardiac disease
severity in the predictive value of anxiety for all-cause mortality.
Psychosom Med. 2010;72(1):9-15.
37. Barton DA, Dawood T, Lambert EA, Esler MD, Haikerwal D,
Brenchley C, et al. Sympathetic activity in major depressive
disorder: identifying those at increased cardiac risk? J
Hypertens. 2007;25(10):2117-24.
Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75
Artigo de Revisão
38. Bruce EC, Musselman DL. Depression, alterations in platelet
function, and ischemic heart disease. Psychosom Med.
2005;67(Suppl 1):S34-6.
39. Ormonde do Carmo MB, Mendes-Ribeiro AC, Matsuura C,
Pinto VL, Mury WV, Pinto NO, et al. Major depression induces
oxidative stress and platelet hyperaggregability. J Psychiatr
Res. 2015;61:19-24.
40. Markovitz JH, Shuster JL, Chitwood WS, May RS, Tolbert LC.
Platelet activation in depression and effects of sertraline
treatment: an open-label study. Am J Psychiatry.
2000;157(6):1006-8.
41. Slavich GM, Irwin MR. From stress to inflammation and major
depressive disorder: a social signal transduction theory of
depression. Psychol Bull. 2014;140(3):774-815.
42. Rallidis LS, Varounis C, Sourides V, Charalampopoulos A,
Kotakos C, Liakos G, et al. Mild depression versus C-reactive
protein as a predictor of cardiovascular death: a three year
follow-up of patients with stable coronary artery disease. Curr
Med Res Opin. 2011;27(7):1407-13.
43. Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression
with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis.
Psychosom Med. 2009;71(2):171-86.
44. W i u m - A n d e r s e n M K , Ø r s t e d D D , N i e l s e n S F ,
Nordestgaard BG. Elevated C-reactive protein levels,
psychological distress, and depression in 73,131 individuals.
JAMA Psychiatry. 2013;70(2):176-84.
45. M cCaffery JM, Frasure-Smith N, Dubé MP, Théroux P,
Rouleau GA, Duan Q, et al. Common genetic vulnerability to
depressive symptoms and coronary artery disease: a review
and development of candidate genes related to inflammation
and serotonin. Psychosom Med. 2006;68(2):187-200.
46. Whooley MA, de Jonge P, Vittinghoff E, Otte C, Moos R,
Carney RM, et al. Depressive symptoms, health behaviors, and
risk of cardiovascular events in patients with coronary heart
disease. JAMA. 2008;300(20):2379-88.
47. Mello MT, Lemos VA, Antunes HK, Bittencourt L, Santos-Silva R,
Tufik S. Relationship between physical activity and depression
and anxiety symptoms: a population study. J Affect Disord.
2013;149(1-3):241-6.
48. Ren Y, Yang H, Browning C, Thomas S, Liu M. Performance of
screening tools in detecting major depressive disorder among
patients with coronary heart disease: a systematic review. Med
Sci Monit. 2015;21:646-53.
49. Lichtman JH, Bigger JT Jr, Blumenthal JA, Frasure-Smith N,
Kaufmann PG, Lespérance F, et al. AHA science advisory.
Depression and coronary heart disease. Recommendations for
screening, referral, and treatment. A science advisory from the
American Heart Association Prevention Committee to the
Council on Cardiovascular Nursing, Council on Clinical
Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and
Interdisciplinary Council on Quality of Care Outcomes
Research. Endorsed by the American Psychiatric Association.
Prog Cardiovasc Nurs. 2009;24(1):19-26.
50. Santos IS, Tavares BF, Munhoz TN, Almeida LS, Silva NT,
Tams BD, et al. [Sensitivity and specificity of the Patient Health
Questionnaire-9 (PHQ-9) among adults from the general
population]. Cad Saude Publica. 2013;29(8):1533-43.
51. Tully PJ, Winefield HR, Baker RA, Denollet J, Pedersen SS,
Wittert GA, et al. Depression, anxiety and major adverse
cardiovascular and cerebrovascular events in patients following
coronary artery bypass graft surgery: a five year longitudinal
cohort study. Biopsychosoc Med. 2015;9:14.
Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(1):65-75
Artigo de Revisão
52. Roest AM, Martens EJ, de Jonge P, Denollet J. Anxiety and risk
of incident coronary heart disease: a meta-analysis. J Am Coll
Cardiol. 2010;56(1):38-46.
53. Janszky I, Ahnve S, Lundberg I, Hemmingsson T. Early-onset
depression, anxiety, and risk of subsequent coronary heart
disease: 37-year follow-up of 49,321 young Swedish men. J Am
Coll Cardiol. 2010;56(1):31-7.
54. Martens EJ, de Jonge P, Na B, Cohen BE, Lett H, Whooley MA.
Scared to death? Generalized anxiety disorder and cardiovascular
events in patients with stable coronary heart disease: The Heart
and Soul Study. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(7):750-8.
55. Roest AM, Zuidersma M, de Jonge P. Myocardial infarction and
generalised anxiety disorder: 10-year follow-up. Br J Psychiatry.
2012;200(4):324-9.
56. Walters K, Rait G, Petersen I, Williams R, Nazareth I. Panic
disorder and risk of new onset coronary heart disease, acute
myocardial infarction, and cardiac mortality: cohort study using
the general practice research database. Eur Heart J.
2008;29(24):2981-8.
57. Tully PJ, Wittert GA, Turnbull DA, Beltrame JF, Horowitz JD,
Cosh S, et al. Panic disorder and incident coronary heart disease:
a systematic review and meta-analysis protocol. Syst Rev.
2015;4:33.
58. Yeragani VK, Pohl R, Berger R, Balon R, Ramesh C, Glitz D, et al.
Decreased heart rate variability in panic disorder patients: a
study of power-spectral analysis of heart rate. Psychiatry Res.
1993;46(1):89-103.
59. Yeragani VK, Pohl R, Bär KJ, Chokka P, Tancer M. Exaggerated
beat-to-beat R amplitude variability in patients with panic
disorder after intravenous isoproterenol. Neuropsychobiology.
2007;55(3-4):213-8.
60. P ohl R, Yeragani VK. QT interval variability in panic
disorder patients after isoproterenol infusions. Int J
Neuropsychopharmacol. 2001;4(1):17-20.
61. Vural M, Satiroglu O, Akbas B, Goksel I, Karabay O. Coronary
artery disease in association with depression or anxiety among
patients undergoing angiography to investigate chest pain. Tex
Heart Inst J. 2009;36(1):17-23.
62. Roy-Byrne PP, Schmidt P, Cannon RO, Diem H, Rubinow DR.
Microvascular angina and panic disorder. Int J Psychiatry Med.
1989;19(4):315-25.
63. Hoge EA, Brandstetter K, Moshier S, Pollack MH, Wong KK,
Simon NM. Broad spectrum of cytokine abnormalities in panic
disorder and posttraumatic stress disorder. Depress Anxiety.
2009;26(5):447-55.
64. Cohen BE, Edmondson D, Kronish IM. State of the art review:
depression, stress, anxiety, and cardiovascular disease. Am J
Hypertens. 2015;28(11):1295-302.
65. Strine TW, Chapman DP, Kobau R, Balluz L. Associations of
self-reported anxiety symptoms with health-related quality of
life and health behaviors. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol.
2005;40(6):432-8. Erratum in: Soc Psychiatry Psychiatr
Epidemiol. 2005;40(8):680.
66. A n t o n o g e o r g o s G , P a n a g i o t a k o s D B , P i t s a v o s C ,
Papageorgiou C, Chrysohoou C, Papadimitriou GN, et al.
Nasser et al. 75
Interação Cérebro e Coração
Understanding the role of depression and anxiety on
cardiovascular disease risk, using structural equation modeling;
the mediating effect of the Mediterranean diet and physical
activity: the ATTICA Study. Ann Epidemiol. 2012;22(9):630-7.
67. R ozanski A, Blumenthal JA, Davidson KW, Saab PG,
Kubzansky L. The epidemiology, pathophysiology, and
management of psychosocial risk factors in cardiac practice:
the emerging field of behavioral cardiology. J Am Coll Cardiol.
2005;45(5):637-51.
68. Kawachi I, Sparrow D, Vokonas PS, Weiss ST. Symptoms of
anxiety and risk of coronary heart disease. The Normative
Aging Study. Circulation.1994;90(5):2225-9.
69. T eply RM, Packard KA, White ND, Hilleman DE,
DiNicolantonio JJ. Treatment of depression in patients with
concomitant cardiac disease. Proq Cardiovasc Dis. 2015.
pii:S0033-0620(15)30022-0.
70. G lassman AH, O’Connor CM, Califf RM, Swedberg K,
Schwartz P, Bigger JT, et al; Sertraline Antidepressant Heart
Attack Randomized Trial (SADHEART) Group. Sertraline
treatment of major depression in patients with acute MI or
unstable angina. JAMA. 2002;288(6):701-9. Erratum in: JAMA.
2002;288(14):1720.
71. Nagatomo T, Rashid M, Abul Muntasir H, Komiyama T.
Functions of 5-HT2A receptor and its antagonists in the
cardiovascular system. Pharmacol Ther. 2004;104(1):59-81.
72. Noordam R, Aarts N, Leening MJ, Tiemeier H, Franco OH,
Hofman A, et al. Use of antidepressants and the risk of
myocardial infarction in middle-aged and older adults: a matched
case-control study. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(2):211-8.
73. R oose SP, Miyazaki M. Pharmacologic treatment of
depression in patients with heart disease. Psychosom Med.
2005;67(Suppl 1):S54-7.
74. Z immermann-Viehoff F, Kuehl LK, Danker-Hopfe H,
Whooley MA, Otte C. Antidepressants, autonomic function and
mortality in patients with coronary heart disease: data from the
Heart and Soul Study. Psychol Med. 2014;44(14):2975-84.
75. Blount TJ, Monga V, Nelson K, Sharma A. Aortic dissection in
the setting of concomitant use of MAOI and trazodone: a case
report. J Clin Stud Med Case Rep. 2015;2(3):16.
76. Batista M, Fonseca S, Cosyns J-P, Haufroid V, Capron A,
Hantson P. P30: Acute heart failure after venlafaxine overdose:
post-mortem myocardial examination in two cases. Proceedings
of the Analytical, Clinical and Forensic Toxicology International
Meeting; 2014 June 10-14; Bordeaux, France. Toxicologie
Analytique et Clinique. 2014;26(2 Suppl):S43.
77. H antson P, Batista M, Fonseca S, Ferreira I, Haufroid V,
Capron A, et al. Acute heart failure after venlafaxine overdose:
post-mortem myocardial examination in two cases. Toxicologie
Analytique et Clinique. 2014;26(4):193-6.
78. Wu CK, Huang YT, Lee JK, Jimmy Juang JM, Tsai CT, Lai LP,
et al. Anti-anxiety drugs use and cardiovascular outcomes in
patients with myocardial infarction: a national wide assessment.
Atherosclerosis. 2014;235(2):496-502.
79. Krogh J, Speyer H, Gluud C, Nordentoft M. Exercise for patients
with major depression: a protocol for a systematic review with
meta-analysis and trial sequential analysis. Syst Rev. 2015;4:40.