Table 1.

Three common methods for converting pseudoephedrine to meth.

1. The “Birch method” is a chemical reduction reaction to convert pseudoephedrine in base form
into methamphetamine. Although the method was developed by Authur John Birch in 1944, the
method has become more popularly known as the Nazi method. Contrary to popular belief that
the method was used extensively by the Nazis during World War II, the name is more likely to
have come from an early methamphetamine cook having Nazi symbols on the recipe letterhead
(16). The method is prevalent throughout the Midwest because of the ease of access to a raw
material often used by farmers as fertilizer. The method is capable of producing multiple grams
to kilogram quantities of methamphetamine, provided a methamphetamine maker has access to a
sufficient supply of pseudoephedrine which can be obtained through mass buying of cold/allergy
products containing pseudoephedrine HCl.
2. The “Red Phosphorous method” is a chemical reduction reaction utilizing red
phosphorus/hydriodic acid chemistry to convert pseudoephedrine to methamphetamine. The
method is less prevalent in USA because of the need for specialized processing equipment and
certain regulated chemicals. However, the Red Phosphorous method is the primary method used
by Mexican “super laboratories” to make multiple kilogram/ton quantities of highly potent
methamphetamine. On the street, this methamphetamine is known as “Mexican ice”.
3. The “one-pot method”, also known as “shake-and-bake”, is a simplified variation of a Birch
reduction method used to convert pseudoephedrine HCl tablets into methamphetamine. The
method uses readily obtainable reactants and pseudoephedrine cold/allergy products to produce
small quantities of low quality methamphetamine. All the ingredients are added to small,
sealable vessels, such as 2-L soda bottles, and multiple simultaneous chemical reactions convert
the pseudoephedrine HCl in the drug tablets into methamphetamine using little expertise or
training.

Das Aufkommen eines neuen

Pseudoephedrinprodukts zur Bekämpfung des
Methamphetaminmissbrauchs
Albert W. Brzeczko , PhD, 1 Ronald Leech , BS, 1 und Jeffrey G. Stark , PhD 2
Autoreninformationen Artikelhinweise Copyright- und Lizenzinformationen Haftungsausschluss
Dieser Artikel wurde korrigiert. Siehe Am J Drug Alcohol Abuse. 2014 Januar; 40 (1): 82 .
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Abstrakt
Hintergrund:
Die persönlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen des Methamphetaminmissbrauchs sind gut
dokumentiert. Die leichte Zugänglichkeit von Methamphetamin und die Qualität des von ihm
produzierten „High“ machen das Medikament bei seinen Missbrauchern sehr begehrt. Im Laufe der
Zeit werden viele Methamphetaminkonsumenten auch zu Methamphetaminköchen, bei denen
Pseudoephedrin in rezeptfreien kalten Produkten durch einen einfachen, wenn auch äußerst
gefährlichen Prozess in Methamphetamin umgewandelt wird. Neue Gesetze, die den Zugang zu
diesen Produkten einschränken, hatten nur begrenzten Erfolg. Keine existierenden kommerziellen
Pseudoephedrinprodukte bieten signifikante Hindernisse, um die Extraktion und Umwandlung von
Pseudoephedrin in geheimen Methamphetaminlabors zu verlangsamen oder zu begrenzen.

Ziel und Methoden:

Kürzlich wurde ein neues 30-mg-Pseudoephedrin-Tablettenprodukt mit Impede-Technologie
(Nexafed®) zur Verhinderung der Methamphetaminproduktion auf den Markt gebracht. Unter
Verwendung von Methoden zur Nachahmung geheimer Laborprozesse wurde die Fähigkeit dieses
Produkts bewertet, die Extraktion und Umwandlung von Pseudoephedrin zu Methamphetamin zu
stören und dennoch eine therapeutische Wirksamkeit zu erzielen.

Ergebnisse:
Tabletten mit Impede ™ -Technologie beschränkten die Extraktion und / oder Umwandlung von
Pseudoephedrin zu Methamphetamin im Vergleich zu einem im Handel erhältlichen
Pseudoephedrinprodukt (Sudafed®). Es wurde auch gezeigt, dass Nexafed®-Tabletten mit
demselben Kontrollprodukt bioäquivalent sind, wodurch die therapeutische Äquivalenz
sichergestellt wird.

Schlussfolgerungen:
Mit dem Aufkommen neuer Pseudoephedrinprodukte auf dem Markt mit Merkmalen zur
Begrenzung der Extraktion und Umwandlung von Pseudoephedrin zu Methamphetamin stehen jetzt
neue Instrumente zur Verfügung, um die heimliche Herstellung des Arzneimittels zu minimieren
und möglicherweise seine sozialen Auswirkungen zu begrenzen.
Schlüsselwörter: Geheimlabors, Extraktion, Behinderungstechnologie,
Methamphetaminmissbrauch, Nexafed, Pseudoephedrin
Gehe zu:

Einführung
Methamphetamin ist ein starkes Stimulans, das gelegentlich zur Behandlung von
Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörungen eingesetzt wird ( 1 ). Methamphetamin ist
jedoch auch ein häufig missbrauchtes, stark abhängig machendes Medikament, das aus rezeptfreien
Erkältungs- / Allergiemedikamenten (OTC) hergestellt werden kann. Die nationale Umfrage zu
Drogenkonsum und Gesundheit schätzt, dass 353 000 Menschen in den USA im Alter von 12 Jahren
oder älter jährlich Methamphetamin missbrauchen ( 2 ). Die Kosten für
Methamphetaminmissbrauch in den USA wurden 2005 auf 23,4 Milliarden US-Dollar geschätzt,
einschließlich Kosten für Gesundheitsversorgung, Inhaftierung und Bewährungsaufsicht,
Aufräumarbeiten an geheimen Laborstandorten, Sachschäden, Drogenverhaftungen,
Krankenhauskosten, Sorgerecht für Kinder, Produktivitätsverlust und geringere Qualität von Leben
und vorzeitiger Tod ( 3). Im Jahr 2004 wurden schätzungsweise 6 Millionen Straftaten von
Methamphetamin-Missbrauchern begangen ( 4 ). Im Jahr 2011 wurden in den USA mehr als 10 000
illegale Methamphetaminlabors gefunden ( 5 ). Jedes Labor schafft Umweltgefahren, die eine teure
und rechtzeitige Reinigung erfordern. Von 1998 bis 2012 verarbeitete ein Missouri-Programm 16
000 Methamphetamin-Laborvorfälle mit 280 Tonnen gefährlichem Abfall ( 6 ). Im Jahr 2011
unterstützte die Tennessee Meth Initiative für Kinderberatungsstellen 369 gefährdete Kinder, die aus
Methamphetamin-Standorten gerettet wurden ( 7 ).
Methamphetaminköche (Methamphetaminproduzenten) verwenden in der Regel durchschnittlich 5
Jahre vor ihrem ersten Produktionsversuch. Die meisten Methamphetamin-Köche werden von
Verwandten oder Freunden in den Prozess eingewiesen und produzieren für den persönlichen
Gebrauch. Viele sind beim ersten Versuch erfolgreich und halten den Prozess für relativ einfach. In
der Umfrage berichteten jedoch 24% der Methamphetamin-Köche über Laborbrände ( 8 ).
Die Suchtgefahr von Methamphetamin und die Leichtigkeit des Erwerbs durch Produktion haben in
den USA zu einem epidemischen Anstieg des Methamphetaminmissbrauchs geführt.
Pseudoephedrin- und Methamphetaminmoleküle unterscheiden sich chemisch durch ein einzelnes
Sauerstoffatom. Zwei beliebte chemische Reduktionsreaktionen werden verwendet, um dieses
Sauerstoffatom zu entfernen (Tabelle 1). Bei der Methode mit rotem Phosphor werden roter
Phosphor und Iodwasserstoffsäure verwendet. Die Birkenmethode oder besser bekannt als die Nazi-
Methode verwendet wasserfreies Ammoniak und ein reaktives Metall. Die für jede Reaktion
benötigten Inhaltsstoffe sind leicht in örtlichen Geschäften erhältlich ( 9 ).

Tabelle 1.
Drei gängige Methoden zur Umwandlung von Pseudoephedrin in Meth.

1. Die „Birkenmethode“ ist eine chemische Reduktionsreaktion, um Pseudoephedrin in Basenform

in Methamphetamin umzuwandeln. Obwohl die Methode 1944 von Authur John Birch
entwickelt wurde, ist sie im Volksmund als Nazi-Methode bekannt geworden. Entgegen der
landläufigen Meinung, dass die Methode von den Nazis während des Zweiten Weltkriegs
ausgiebig angewendet wurde, stammt der Name eher von einem frühen Methamphetaminkoch
mit Nazisymbolen auf dem Rezeptbriefkopf ( 16)). Die Methode ist im gesamten Mittleren
Westen verbreitet, da der Zugang zu einem Rohstoff, der häufig von Landwirten als Dünger
verwendet wird, leicht ist. Das Verfahren ist in der Lage, mehrere Gramm bis Kilogramm
Methamphetamin zu produzieren, vorausgesetzt, ein Methamphetaminhersteller hat Zugang zu
einer ausreichenden Versorgung mit Pseudoephedrin, die durch Masseneinkauf von
Pseudoephedrin-HCl enthaltenden Erkältungs- / Allergieprodukten erhalten werden kann.
2. Die "Red Phosphorous Method" ist eine chemische Reduktionsreaktion unter Verwendung von
Red Phosphor / Iodwasserstoffsäure-Chemie, um Pseudoephedrin in Methamphetamin
umzuwandeln. Die Methode ist in den USA weniger verbreitet, da spezielle Verarbeitungsgeräte
und bestimmte regulierte Chemikalien erforderlich sind. Die Methode des roten Phosphors ist
jedoch die primäre Methode, die von mexikanischen „Superlabors“ verwendet wird, um mehrere
Kilogramm / Tonne hochwirksames Methamphetamin herzustellen. Auf der Straße ist dieses
Methamphetamin als „mexikanisches Eis“ bekannt.
3. Die "Eintopfmethode", auch als "Shake-and-Bake" bekannt, ist eine vereinfachte Variante einer
Birkenreduktionsmethode, mit der Pseudoephedrin-HCl-Tabletten in Methamphetamin
umgewandelt werden. Das Verfahren verwendet leicht erhältliche Reaktanten und
Pseudoephedrin-Erkältungs- / Allergieprodukte, um kleine Mengen von Methamphetamin
geringer Qualität herzustellen. Alle Inhaltsstoffe werden in kleine, verschließbare Gefäße wie 2-
l-Sodaflaschen gegeben, und mehrere gleichzeitige chemische Reaktionen wandeln das
Pseudoephedrin-HCl in den Arzneimitteltabletten mit wenig Fachwissen oder Schulung in
Methamphetamin um.
Frühe US-amerikanische und mexikanische Methamphetamin-Superlabors produzierten große
Mengen Methamphetamin aus reinem Pseudoephedrinpulver, das von Zulieferern der
pharmazeutischen Industrie importiert wurde. Das umfassende Methamphetamin-Kontrollgesetz
von 1996 erteilte der US-amerikanischen Drug Enforcement Administration die Befugnis, die
Einfuhr von Pseudoephedrin innerhalb und außerhalb der USA zu regulieren ( 10 ). Inländische
Methamphetaminlabors, die an das Gesetz angepasst sind, indem sie Pseudoephedrin aus
Arzneimitteln extrahieren, die legal von Einzelhändlern bezogen werden. Diese Laboratorien, die in
Kilogrammmengen hergestellt werden, verwenden typischerweise eine Extraktionsverarbeitung, um
zuerst das Pseudoephedrin vor der Methamphetaminumwandlung zu isolieren und zu reinigen, um
Chargengrößen, Ausbeute und Reinheit zu verbessern. Eine Vielzahl von Lösungsmitteln wird
verwendet, um das Pseudoephedrin einschließlich Leitungswasser zu trennen, aufzulösen und zu
filtern (11).
Pseudoephedrinprodukte wurden weiter reguliert, um die Methamphetaminproduktion durch das
Combat Methamphetamine Epidemic Act (CMEA) von 2005 einzudämmen, das die monatliche
Kaufbeschränkung für Verbraucher und die sichere Aufbewahrung hinter dem Ladentisch durchsetzt
( 12 ). Von 2005 bis 2007 war ein sofortiger Rückgang der Laboranfälle zu verzeichnen. Von 2008
bis 2011 wurde jedoch eine Erholung der Laboranfälle festgestellt ( 5)). Die größeren,
gewinnorientierten Labors haben „Smurfing“ eingeführt, ein Netzwerk von mehreren Käufern mit
mehreren Identifikationen, um Einkaufsbeschränkungen illegal zu umgehen und die erforderlichen
Chargenmengen von über 30 g Pseudoephedrin zu erhalten. Die DEA erkannte auch das
Aufkommen von Laboratorien mit geringer Kapazität an, die als „Shake-and-Bake“ oder „Eintopf“
bezeichnet werden und die Produktion persönlicher Mengen unter Verwendung gesetzlicher
Mengen gekaufter Pseudoephedrin-Tabletten ermöglichen. Eintopf verwendet eine
Birkenreduktionsreaktion auf zerkleinerten Tabletten, bei denen die Extraktion und Umwandlung in
einem Gefäß, typischerweise einer Soda-Flasche, in einem einzigen Prozess abgeschlossen wird.
Der Anstieg der Laborbeschlagnahmen ab 2008 ist hauptsächlich auf die wachsende Beliebtheit des
Eintopfverfahrens zurückzuführen ( 13 ).
Kürzlich wurden Pseudoephedrin-HCl-30-mg-Tabletten mit sofortiger Freisetzung eingeführt, die
Hindernisse für die Umwandlung von Pseudoephedrin in Methamphetamin darstellen (Tabelle 2).
Nexafed® (Acura Pharmaceuticals Inc., Palatine, IL) verwendet die Impede ™ -Technologie, eine
Mischung von Polymeren, um die Methamphetaminresistenz in die Formulierung einzubauen,
gemessen an einer wesentlichen Verringerung der Extraktion und Umwandlung von Pseudoephedrin
zu Methamphetamin aus dem Produkt. In diesem Bericht werden die Bioverfügbarkeit des
Wirkstoffs in Nexafed® sowie seine manipulationssicheren Eigenschaften untersucht.

Tabelle 2.
Prozentsatz der aus verschiedenen Lösungsmitteln extrahierten Pseudoephedrin-HCl.

Entionisiertes Wasser Methanol 0,1 N HCl

Impede® 30 mg Tabletten NR NR NR
Sudafed® 30 mg Tabletten 97 89 Z.B
NR = keine gewonnen, ein dickes Gel, das mit Impede-Tabletten gebildet wurde, wenn Volumina
bis zu 7,5 ml / Tablette zugegeben wurden. Pseudoephedrin aus diesen Gelen war nicht extrahierbar.
Höhere Lösungsmittelvolumina wurden nicht getestet. NT = nicht getestet.
Gehe zu:

Methode
Die Methamphetaminresistenz der Impede ™ -Technologie wurde unter Verwendung einer
vergleichenden Extraktionsstudie und einer Eintopf-Umwandlungsstudie bewertet. Es ist wichtig
anzumerken, dass es mehrere Variationen gibt, die von Methamphetaminlabors verwendet werden,
aber die Hauptbestandteile und verwandte Chemikalien bleiben konstant. Ein unabhängiges Labor
(Madison, WI) schloss die Extraktion und die Eintopfprüfung ab. Der Einfluss der Impede ™
-Technologie auf das pharmakokinetische Profil von Pseudoephedrin nach Verabreichung wurde in
einer Studie an normalen Probanden durch weltweite klinische Studien (San Antonio, TX) bewertet.

Pseudoephedrin-Extraktion
Historisch gesehen beginnt die Herstellung von Methamphetamin aus Pseudoephedrin-Tabletten in
großem Maßstab unter Verwendung der Birken- oder Rotphosphor-Reduktionsreaktion mit einer
anfänglichen Extraktion und Trennung von Pseudoephedrin-HCl aus inaktiven
Tablettenbestandteilen. Massenmengen von Pseudoephedrin-HCl-Tabletten werden zerkleinert,
gelöst, filtriert und getrocknet, um gereinigtes Pseudoephedrin-HCl zur Verwendung in der
Reduktionschemie zu erhalten. Die Verwendung von reinem Pseudoephedrin bei der Verarbeitung
in großem oder kleinem Maßstab (dh Eintopf) wird bevorzugt, da die Ausbeuten durch Entfernen
anderer Tablettenbestandteile verbessert werden, die die Reaktion in gewissem Maße stören. In
dieser Studie wurde eine Methode entwickelt und optimiert, um den Prozentsatz von
Pseudoephedrin zu bestimmen, der aus Pseudoephedrin-Tabletten extrahiert wurde (Ergänzung 1).
Bei diesem Verfahren wurden 100 Tabletten zerkleinert, gelöst in entweder wässrigem oder
organischem polaren Lösungsmittel (in dem Pseudoephedrin gut löslich ist) und filtriert. Das
resultierende Filtrat (falls erhalten) wurde unter Verwendung von
Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) auf Pseudoephedrin-HCl-Gehalt untersucht.

Eintopf-Methamphetamin-Umwandlung
Ein "Eintopf" -Verfahren wurde entwickelt und optimiert, um die Umwandlung verschiedener
Pseudoephedrinformulierungen in Methamphetamin zu testen. Die "Eintopf" -Chemie führt eine
zweiphasige Trennung der Pseudoephedrin-HCl von den zerkleinerten Tabletten durch Zugabe von
Chemikalien durch, um das Pseudoephedrinsalz in seine freie Base umzuwandeln, die sich dann in
ein unpolares organisches Lösungsmittel aufteilt. Die Einfachheit von Eintopf besteht darin, dass
alle Chemikalien und Lösungsmittel gleichzeitig zugegeben werden, wodurch gleichzeitige
Reaktionen entstehen, die zur Produktion von Methamphetamin der freien Base führen. Das
resultierende Methamphetamin enthaltende Lösungsmittel wird von den unerwünschten Reaktanten
getrennt und zur endgültigen Verwendung in Methamphetamin-HCl umgewandelt.
Das in der aktuellen Studie entwickelte Eintopfverfahren verwendete 100 herkömmliche
Pseudoephedrin-HCl-30-mg-Tabletten, die aus einer Apotheke bezogen wurden. Dieses Verfahren
wurde optimiert, um die Methamphetaminausbeute durch Testen unterschiedlicher Gehalte an
starker Base (Schritt 5), Gesamtreduktionsreaktionszeit und zusätzlicher Verarbeitung im sauren
Vergasungsprozess (Schritt 11) zu maximieren. Das qualitative Eintopfverfahren und die in dieser
Bewertung verwendeten Methoden sind in Anhang 2 zusammengefasst. [Aus ethischen Gründen
sind die genauen Reaktionsparameter in diesem Artikel nicht enthalten.] Die Ausbeute an
Pseudoephedrin-HCl und Methamphetamin-HCl im endgültigen unpolaren Bereich Das
Lösungsmittel wurde unter Verwendung von Gaschromatographie quantifiziert. Diese Ergebnisse
wurden mit einer theoretischen Ausbeute von 2,7 g Methamphetamin-HCl verglichen, die eine
100% ige Umwandlung von 3 g (100 Pseudoephedrin-HCl-30-mg-Tabletten), bezogen auf
Moläquivalente, darstellt.
Das Eintopfverfahren wurde unter Verwendung von drei unpolaren Lösungsmitteln durchgeführt,
die üblicherweise bei Eintopfverfahren verwendet werden: Erdöldestillate (Wohnmobilbrennstoff),
Heptan / Ether-Gemisch (Kfz-Starterflüssigkeit) und Hexane.

Pharmakokinetische Bewertung
Eine offene, randomisierte Crossover-Studie wurde an 30 gesunden erwachsenen Probanden
durchgeführt, denen zwei getrennte Einzeldosis-Verabreichungen von zwei Pseudoephedrin-HCl-
30-mg-Tabletten (60-mg-Dosis) nach einem Fasten über Nacht verabreicht wurden. Zwischen den
Behandlungen lag eine minimale Auswaschzeit von 7 Tagen. Die beiden Behandlungen waren
Sudafed® (McNeil Laboratories, Fort Washington, PA) und Nexafed® Tablets (Acura
Pharmaceuticals Inc., Palatine, IL), die die Impede ™ -Technologie verwenden. Nexafed®-
Tabletten, die in der pharmakokinetischen Studie verwendet wurden, wurden in einer
kommerziellen Charge in vollem Umfang hergestellt, während Impede ™ -Technologietabletten,
die in den oben genannten Extraktions- und Eintopfbewertungen verwendet wurden, in kleineren F
& E-Geräten hergestellt wurden.
Blutproben wurden zum Zeitpunkt 0 (Vordosis) und zu 18 Zeitpunkten über die folgenden 24
Stunden nach der Dosisentnahme entnommen, wobei die erste Probe nach 15 Minuten entnommen
wurde. Plasmaproben wurden unter Verwendung eines validierten Flüssigchromatographie-Tandem-
Massenspektroskopieverfahrens auf Pseudoephedrin untersucht. Die Methode wurde in der
pharmakokinetischen Analyse für einen Bereich zwischen 2,00 und 500 ng / ml Pseudoephedrin
validiert. Konzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (BLQ) wurden vom Zeitpunkt Null
bis zum Zeitpunkt der Beobachtung der ersten quantifizierbaren Konzentration als Null behandelt.
eingebettete und / oder terminale BLQ-Konzentrationen wurden als "fehlend" behandelt. Für alle
pharmakokinetischen und statistischen Analysen wurden Konzentrationsdaten mit voller Präzision
und tatsächliche Probenahmezeiten verwendet. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter
wurden bestimmt: Spitzenkonzentration im Plasma (C max), Zeit bis zur Spitzenkonzentration (T

max ), Eliminationsratenkonstante (λ z ), terminale Halbwertszeit (T 1/2 ), Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren
Konzentration (AUC last ) und Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve von Zeit Null
extrapoliert bis unendlich (AUC inf ). Die Vergleiche der logarithmisch transformierten
pharmakokinetischen Parameter C max , AUC last und AUC inf für Pseudoephedrin über
Behandlungen hinweg, Nexafed® (Test) mit Sudafed® (Referenz / Kontrolle) wurden unter
Verwendung eines Varianzanalyse-Modells (ANOVA) und der beiden Schuirmann-Modelle
durchgeführt einseitig tTestverfahren mit einem Signifikanzniveau von 5%. Die geometrischen
mittleren Verhältnisse (Test / Referenz) und die 90% -Konfidenzintervalle über die Verhältnisse
wurden angegeben.
Gehe zu:
Ergebnisse
Pseudoephedrin-Extraktion
Das Extraktionsverfahren (Ergänzung 1) wurde getrennt mit 100 Sudafed®-Tabletten (Kontrolle)
und 100 Tabletten, die die Impede ™ -Technologie enthielten (Test), durchgeführt. Alle Tabletten
enthielten 30 mg Pseudoephedrin-HCl. Einzelne Versuche wurden unter Verwendung von
entionisiertem Wasser durchgeführt, um ein wässriges Lösungsmittel darzustellen, und Methanol,
um ein polares organisches Lösungsmittel darzustellen.
Die zerkleinerten Kontrolltabletten dispergierten leicht und lösten sich in beiden Lösungsmitteln,
und die resultierende Flüssigkeit wurde leicht durch Filterpapier geleitet, wobei eine klare
Flüssigkeit bereitgestellt wurde, die vom Beschichtungsfarbstoff leicht rosa war. Die
Pseudoephedrin-HCl im Filtrat wurde durch HPLC untersucht, wobei 97 und 89% der
Pseudoephedrin-HCl in Wasser bzw. Methanol extrahiert wurden (Tabelle 2).
Wenn die Lösungsmittel zu zerkleinerten Tabletten der Impede ™ -Technologie gegeben wurden,
wurde schnell eine dicke gelatineartige einphasige Masse erzeugt. Ungefähr 200 ml dieser Masse
wurden in einen Filter überführt. Nach 2 h war jedoch keine Extraktionsflüssigkeit durch den Filter
gelangt, wobei das Pseudoephedrin in der Polymermatrix gebunden blieb. Daher konnten die
Proben sowohl in wässrigen als auch in polaren organischen Lösungsmitteln nicht durch HPLC
untersucht werden und es wurde keine Pseudoephedrin-HCl extrahiert.
Um die Wirkung eines niedrigen pH-Werts auf Tabletten mit Impede ™ -Technologie weiter zu
bewerten, wurde eine zusätzliche Extraktionsbewertung unter Verwendung von 0,1 N HCl (pH 1,1)
als Lösungsmittel durchgeführt. Wie für die wässrigen und polaren organischen Lösungsmittel
beobachtet, ergab sich ein viskoses Gel, wenn wässrige 0,1 N HCl mit den zerkleinerten Tabletten
gemischt wurden und der Extraktionsversuch zu keiner wiedergewinnbaren Pseudoephedrin-HCl
führte. Aufgrund dieser Daten stellen Tabletten mit Impede ™ -Technologie im Vergleich zur
Kontrolle ein erhebliches Hindernis für die Extraktion von reinem Pseudoephedrin dar. Als
Ausgangsmaterial für Birken- und Rotphosphor-Methoden wird reines Pseudoephedrin benötigt.

Eintopf-Methamphetamin-Umwandlung
Die Versuche wurden unter Verwendung des Eintopfverfahrens (Ergänzung 2) an Sudafed®-
Tabletten (Kontrolle) und Impede ™ -Technologietabletten (Test) durchgeführt. Es wurden drei
verschiedene primäre unpolare Lösungsmittel getestet. Heptan / Ether-Gemisch (Kfz-
Starterflüssigkeit) und Hexane wurden jeweils als Einzelversuch bewertet, während Erdöldestillate
(Wohnmobilkraftstoff) als Doppelversuche durchgeführt wurden. In jedem Versuch wurden 100
zerkleinerte Tabletten verwendet, die 30 mg Pseudoephedrin-HCl enthielten. Anfänglich war eine
konsistente Menge an unpolarem Lösungsmittel auf den unlöslichen Arzneimittelprodukten und den
zugesetzten Reaktanten vorhanden. Sobald die Reaktion begann (Schritt 7), verliefen die Kontroll-
und Testartikel unterschiedlich. Die Textur der Kontrollreaktionsfeststoffe blieb körnig, wobei die
unpolare Schicht im Volumen sichtbar unverändert blieb. Die Tablettenpolymermatrix der Impede
™ -Technologie wurde grob und quoll schließlich auf, um eine große Menge der unpolaren Schicht
aufzunehmen. Diese Mischung schloss auch Gasblasen während der Reaktion ein und Gasbeutel
konnten nach Beendigung der Reaktion in den Feststoffen gesehen werden. Anschließend wurde
nach Filtration des Reaktionsgemisches weniger als die Hälfte des Lösungsmittels gewonnen.
Die Ergebnisse aller Versuche für die Kontroll- und Impede ™ -Technologietabletten sind in gezeigt
Tisch 3. Die Eintopf-Reaktionsexperimente für die Kontrolle ergaben eine mittlere
Methamphetamin-HCl-Ausbeute von 1,81 g / Reaktion bei einer mittleren Ausbeute von 67%
bezogen auf die theoretische Ausbeute von 2,7 g von 100%. Der Bereich der Methamphetamin-
Rückgewinnung zur Kontrolle betrug 1,44–2,10 g. Die Impede-Reaktionsexperimente ergaben eine
mittlere Methamphetamin-HCl-Ausbeute von 1,02 g / Reaktion bei einer mittleren Ausbeute von
38%. Der Bereich der Methamphetamin-HCl-Gewinnung für Impede betrug 0,77–1,33 g. Bei allen
Reaktionen führte Impede unabhängig vom verwendeten Lösungsmitteltyp zu einer geringeren
Ausbeute als die Kontrolle. Insgesamt weisen Tabletten mit Impede ™ -Technologie eine um 44%
niedrigere mittlere Methamphetamin-Gesamtgewinnung im Vergleich zur Kontrolle auf. Im
Allgemeinen waren die Methamphetamin-Wiederfindungsergebnisse für die drei getesteten
Lösungsmittel mit einer relativen Standardabweichung für alle vier Versuche bei 15,1 und 22,4%
für Kontrolle und Impede ziemlich konsistent.

Tisch 3.
Methamphetamin-Rückgewinnung von Kontrolltabletten (Sudafed®) und Impede-Tabletten unter
Verwendung verschiedener Eintopf-Lösungsmittel.

Total Total
Feststoffe PSE meth Methamphetaminausbeute
Lösungsmittel a a
isoliert (mg) HCl HCl (%) b
(mg) (mg)
Methamphetamin-Rückgewinnung von Kontrolltabletten (Sudafed®) unter Verwendung
verschiedener Eintopf-Lösungsmittel
Steuern Sie Coleman 2910 82 1813 67
RX1 Kraftstoff
Steuern Sie Coleman 2768 55 2104 78
RX2 Kraftstoff
Steuern Sie 7: 3 Heptan: 3527 c 176 1446 53
RX3 Äther
Steuern Sie Hexane 2445 49 1883 69
RX4
Bedeuten – – – 1811 67
RSD – – – 15.1% –
Methamphetamin-Rückgewinnung von Impede-Tabletten unter Verwendung verschiedener
Eintopf-Lösungsmittel
Verhindert Coleman 1121 157 773 29
RX1 Kraftstoff
Verhindert Coleman 1949 0 1325 49
RX2 Kraftstoff
Verhindert 7: 3 Heptan: 1593 239 988 37
RX3 Äther
Verhindert Hexane 1612 65 984 36
RX4
Bedeuten – – – 1017 38
RSD – – – 22.4% –
aDas Gewicht von entweder Methamphetamin-HCl oder PSE-HCl, das in den isolierten Feststoffen
enthalten ist, basierend auf der GC-Analyse des Isolats.
bDie theoretische Methamphetamin-HCl-Ausbeute aus 3 g PSE-HCl = 2,709 g. Alle prozentualen
Ausbeutewerte basieren auf dieser Zahl und nicht auf 3 g PSE-Ausgangsmaterial.
cDie hohe Menge an isolierten Feststoffen in der 7: 3-Heptan: Ether-Reaktion der Kontrolle ist
ungeklärt, da die 7: 3-Heptan: Ether-Reaktion von Impede® normal ablief. Es wird erwartet, dass
bei Wiederholung der Kontroll-7: 3-Heptan: Ether-Reaktion die Menge der isolierten Feststoffe mit
den anderen Kontrollreaktionen zum Trend zurückkehren würde.
Es wurden mehrere Post-hoc- Versuche unternommen, um die Methamphetamin-Rückgewinnung
aus Tabletten der Impede ™ -Technologie zu verbessern. Das Spülen der Reaktionsfeststoffe führte
zu 12 bzw. 1,3% zusätzlichem Methamphetamin und Pseudoephedrin. Somit konnte mit einer
zusätzlichen Lösungsmittelextraktion keine vollständige Rückgewinnung von Methamphetamin
erreicht werden. In einem anderen Post-hocVersuche mit Impede ™ -Tabletten, Reagenzien und
Reaktanten wurden häufiger zugegeben, so dass die Reaktanten in etwa einem Drittel der
optimierten Methodenzeit verbraucht wurden. Die beschleunigte Reaktionszeit für diesen Versuch
wird auf eine normale geheime Eintopf-Reaktionszeit geschätzt. Unter Verwendung von
Erdöldestillaten (Wohnmobilbrennstoff) als unpolares Lösungsmittel ergab dieses Experiment nur
18% Gesamtmethamphetamin-HCl im Vergleich zu 29 und 49% Rückgewinnung aus den
optimierten Reaktionen und eine 54% ige Verringerung der Methamphetaminrückgewinnung für die
schnellere Reaktionszeit. Zusätzlich war die Menge an Pseudoephedrin, die aus der beschleunigten
Reaktion gewonnen wurde, im Vergleich zum optimalen Verfahren fast 6-fach erhöht (458
gegenüber 79 mg).

Pharmakokinetische Bewertung
Gemäß den FDA-Leitlinien für die Industrie: Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien für oral
verabreichte Arzneimittel - Allgemeine Überlegungen ( 14 ) können systemische
Expositionsmaßnahmen wie C max und AUC verwendet werden, um eine vergleichbare Rate und
ein vergleichbares Ausmaß der Arzneimittelabsorption von zwei Produkten nachzuweisen (z. B. a
Testformulierung und ein Referenz- oder Kontrollprodukt), das wiederum das zugrunde liegende
gesetzliche und regulatorische Ziel erreicht, vergleichbare therapeutische Wirkungen über Produkte
hinweg sicherzustellen. Die Testformulierung ist mit dem Referenzprodukt bioäquivalent, wenn es
keinen signifikanten Unterschied in der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der
Arzneimittelabsorption gibt. Um die Bioäquivalenz zu demonstrieren, wurden statistisch die 90%
-Konfidenzintervalle über die geometrischen Verhältnisse (Test / Referenz) der logarithmisch
transformierten Werte von C max, AUC last und AUC inf müssen innerhalb der akzeptierten Grenzen
von 80–125% liegen. In dieser Studie diente Sudafed® als Referenz und Nexafed® mit Impede ™
-Technologie als Testformulierung.
Das mittlere Konzentrations-Zeit-Profil ist in gezeigt Abbildung 1 und die mittleren
pharmakokinetischen Parameter sind in gezeigt Tabelle 4. Die pharmakokinetischen Parameter von
T max , C max und AUC zeigen, dass Impede ™ -Tabletten (Test) der Kontrolle (Referenz) ähnlich
sind, was darauf hinweist, dass die therapeutischen Pseudoephedrinspiegel für beide Produkte
vergleichbar wären. Aus den logarithmisch transformierten systemischen Expositionsparametern
(Tabelle 5) erfüllen die drei kritischen pharmakokinetischen Expositionsparameter die FDA-
Kriterien für die Bioäquivalenz. Das 90% -Konfidenzintervall für ln (C max ), ln (AUC last ) und ln
(AUC inf ) beträgt 90–95%, 93–98% bzw. 93–99%. Daher sind Nexafed®-Tabletten mit Impede ™
-Technologie dem Kontrollprodukt bioäquivalent.

Abbildung 1.
Mittlere Pseudoephedrin-Konzentrationszeitprofile nach Verabreichung von Nexafed®-Tabletten
und Kontrolltabletten.

Tabelle 4.
Pharmakokinetische Parameter von Pseudoephedrin.

Testprodukt (Nexafed) Referenzprodukt (Sudafed)

Mittelwert Mittelwert
Parameter n LEBENSLAUF% n LEBENSLAUF%
(SD) (SD)
T max (h) 30 2.10 (0.85) 40.59 30 1.93 (0.75) 38.91
C max (ng / ml) 30 206 (51.6) 24.97 30 223 (53.9) 24.15
AUClast (h  30 1852 (426.2) 23.01 30 1931 (450.3) 23.32
ng/mL)
AUC inf (h ng / 30 1963 (476.9) 24.29 30 2040 (496.1) 24.32
ml)
AUC Extrap (%) 30 5.36 (3.48) 64.94 30 5.05 (3.43) 67.91
λz (h−1) 30 0.1337 (0.0259) 19.38 30 0.1375 (0.0267) 19.43
T1/2 (h) 30 5.40 (1.19) 21.97 30 5.25 (1.19) 22.60
Tlast (h) 30 24.01 (0.01) 0.05 30 24.00 (0.00) 0.02
C last (ng / ml) 30 12.9 (7.27) 56.13 30 13.1 (7.22) 55.33
Vollpräzise Daten für die pharmakokinetische Analyse.

Tabelle 5.
Statistische Analyse der logarithmisch transformierten systemischen Expositionsparameter von
Pseudoephedrin.
 Geometrisches Mittel
a Verhältnis 90% CIc
Abhängig Leistung ANOVA
(%) b

Oberer, LEBENSLAUF
Variable Prüfung Ref (Test / ref) Niedriger
höher %
ln (C max ) 200.0541 216.5413 92.39 89.56 95.30 1.0000 7.09
ln (AUC 1807.6140 1882.4256 96.03 93.31 98.82 1.0000 6.54
zuletzt )
ln (AUC inf 1911.3434 1983.8007 96.35 93.33 99.47 1.0000 7.26
)
ein geometrisches Mittel für die „Testformulierung (Test)“ und das „Referenzprodukt (Referenz)“

basierend auf dem Mittelwert der kleinsten Quadrate der logarithmisch transformierten
Parameterwerte.
b Verhältnis (%) = geometrisches Mittel (Test) / geometrisches Mittel (ref).
c 90% -Konfidenzintervall (CI).
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Diskussion
Herkömmliche pseudoephedrinhaltige Produkte auf dem US-Markt behindern die
Methamphetaminumwandlung nicht wesentlich. Die bisherigen Versuche, die Umleitung und den
Missbrauch dieser Produkte einzudämmen, waren uneinheitlich ( 13)). Das Government
Accountability Office hat kürzlich berichtet, dass elektronische Verfolgungssysteme, die
hauptsächlich von CMEA implementiert wurden, zur Durchsetzung von Pseudoephedrin-
Verkaufsgrenzen beigetragen haben, jedoch nur geringe Auswirkungen auf die Reduzierung von
Methamphetamin-Laborvorfällen hatten. Strafverfolgungsbeamte in Indiana und Tennessee haben
berichtet, dass Pseudoephedrin-Umleitungen nicht so leicht identifiziert werden können, da das
System Einzelpersonen daran hindert, größere Mengen an Pseudoephedrin zu kaufen. Darüber
hinaus beeinträchtigen Schlumpfoperationen mit Rekruten wie älteren Menschen, Obdachlosen,
Gangmitgliedern und Studenten in Verbindung mit gefälschten Ausweisen, die über den
gesetzlichen Grenzen gekauft werden müssen, die Wirksamkeit der elektronischen Verfolgung, um
die Pseudoephedrin-Ablenkung zu identifizieren und zu verringern. Aufgrund des begrenzten
Erfolgs von CMEA bei der Reduzierung der Anzahl von Methamphetamin-Laborvorfällen Das
Auftreten von medizinischen Notfällen und Brandnotfällen, Verhaftungen und Inhaftierungen,
Kinderbetreuung und Umweltsanierungen im Zusammenhang mit Methamphetaminköchen und
ihren geheimen Labors ist nach wie vor weit verbreitet. In Staaten, in denen nur
verschreibungspflichtige Gesetze umgesetzt wurden, haben geheime Laborbeschlagnahmungen
signifikante Reduzierungen sowie Reduzierungen der medizinischen, rechtlichen und ökologischen
Auswirkungen des Methamphetaminkochens gezeigt. Verschreibungspflichtige
Pseudoephedrinprodukte sind für den Verbraucher jedoch weniger zugänglich und teurer als in nicht
verschreibungspflichtigen Staaten. Geheime Laboranfälle haben signifikante Reduzierungen sowie
Reduzierungen der medizinischen, rechtlichen und ökologischen Auswirkungen gezeigt, die durch
das Kochen mit Methamphetamin verursacht werden. Verschreibungspflichtige
Pseudoephedrinprodukte sind für den Verbraucher jedoch weniger zugänglich und teurer als in nicht
verschreibungspflichtigen Staaten. Geheime Laboranfälle haben signifikante Reduzierungen sowie
Reduzierungen der medizinischen, rechtlichen und ökologischen Auswirkungen gezeigt, die durch
das Kochen mit Methamphetamin verursacht werden. Verschreibungspflichtige
Pseudoephedrinprodukte sind für den Verbraucher jedoch weniger zugänglich und teurer als in nicht
verschreibungspflichtigen Staaten.
Kürzlich wurden auf dem US-amerikanischen Markt neue manipulationssichere
Pseudoephedrinprodukte wie Nexafed®-Tabletten mit Impede ™ -Technologie eingeführt. Wichtig
ist, dass Nexafed® einem ähnlichen nationalen Markenprodukt bioäquivalent ist und Ärzten,
Apothekern und Verbrauchern die Gewissheit einer vergleichbaren abschwellenden Wirksamkeit
bietet. Die Polymermatrix der Impede ™ -Technologie bietet jedoch Hindernisse, um die Extraktion
und Umwandlung von Pseudoephedrin in Methamphetamin zu stören. Es wurde gezeigt, dass die
Extraktion und Reinigung von Pseudoephedrin aus Nexafed®-Tabletten als Ausgangsmaterial für
die Methamphetaminproduktion in herkömmlichen Extraktionslösungsmitteln im Vergleich zu
einem Kontrollprodukt signifikant behindert ist. Die Extraktion der Kontrolle führte jedoch zu
Pseudoephedrin-Extraktionen mit hoher Ausbeute; Nexafed führte zur Bildung einer einphasigen,
Es wurde eine gallertartige Masse extrahiert, die nicht filtrierbar war und kein Pseudoephedrin
enthielt. Darüber hinaus betrug das durchschnittliche Methamphetamin, das aus Nexafed®-
Tabletten bei der Eintopf-Methamphetamin-Umwandlungsmethode gewonnen wurde,
durchschnittlich 38%, was einer Verringerung von 44% im Vergleich zu Kontrolltabletten in einem
optimierten Verfahren entspricht. Mit den von CMEA festgelegten Einkaufsbeschränkungen für
Pseudoephedrin des Bundes wird durch eine Verringerung der Methamphetaminausbeute die in der
Gemeinde verfügbare Methamphetaminmenge direkt gesenkt, da zusätzliche Rohstoffe nicht legal
gekauft werden können, um zusätzliche Chargen zu produzieren. Daher vermeiden
Methamphetaminköche und ihre Ersatzschlümpfe höchstwahrscheinlich den Kauf
manipulationssicherer Pseudoephedrinprodukte. Das mittlere Methamphetamin, das aus Nexafed®-
Tabletten im Eintopf-Methamphetamin-Umwandlungsverfahren gewonnen wurde, betrug
durchschnittlich 38%, was einer Verringerung von 44% im Vergleich zu Kontrolltabletten in einem
optimierten Verfahren entspricht. Mit den von CMEA festgelegten Einkaufsbeschränkungen für
Pseudoephedrin des Bundes wird durch eine Verringerung der Methamphetaminausbeute die in der
Gemeinde verfügbare Methamphetaminmenge direkt gesenkt, da zusätzliche Rohstoffe nicht legal
gekauft werden können, um zusätzliche Chargen zu produzieren. Daher vermeiden
Methamphetaminköche und ihre Ersatzschlümpfe höchstwahrscheinlich den Kauf
manipulationssicherer Pseudoephedrinprodukte. Das mittlere Methamphetamin, das aus Nexafed®-
Tabletten im Eintopf-Methamphetamin-Umwandlungsverfahren gewonnen wurde, betrug
durchschnittlich 38%, was einer Verringerung von 44% im Vergleich zu Kontrolltabletten in einem
optimierten Verfahren entspricht. Mit den von CMEA festgelegten Einkaufsbeschränkungen für
Pseudoephedrin des Bundes wird durch eine Verringerung der Methamphetaminausbeute die in der
Gemeinde verfügbare Methamphetaminmenge direkt gesenkt, da zusätzliche Rohstoffe nicht legal
gekauft werden können, um zusätzliche Chargen zu produzieren. Daher vermeiden
Methamphetaminköche und ihre Ersatzschlümpfe höchstwahrscheinlich den Kauf
manipulationssicherer Pseudoephedrinprodukte. Eine Verringerung der Methamphetaminausbeute
verringert direkt die Menge an Methamphetamin, die in der Gemeinde verfügbar ist, da zusätzliche
Rohstoffe nicht legal gekauft werden können, um zusätzliche Chargen zu produzieren. Daher
vermeiden Methamphetaminköche und ihre Ersatzschlümpfe höchstwahrscheinlich den Kauf
manipulationssicherer Pseudoephedrinprodukte. Eine Verringerung der Methamphetaminausbeute
verringert direkt die Menge an Methamphetamin, die in der Gemeinde verfügbar ist, da zusätzliche
Rohstoffe nicht legal gekauft werden können, um zusätzliche Chargen zu produzieren. Daher
vermeiden Methamphetaminköche und ihre Ersatzschlümpfe höchstwahrscheinlich den Kauf
manipulationssicherer Pseudoephedrinprodukte.
Das Aufkommen manipulationssicherer Pseudoephedrinprodukte auf dem Markt ist ein wichtiges
Instrument, um legitimen Kunden, Apothekern und Strafverfolgungsbehörden zu helfen. Für
Erkältungs- und Nasennebenhöhlenkranke bieten manipulationssichere Produkte wie Nexafed® ein
wirksames Pseudoephedrinprodukt zur Behandlung von Verstopfung der Nase. Das mit dem Kauf
eines herkömmlichen Pseudoephedrinprodukts verbundene Stigma würde jedoch beseitigt. Obwohl
der Kunde dem Apothekenpersonal weiterhin einen Ausweis vorlegen und in das elektronische
Verfolgungssystem eintreten müsste, wäre er sicher, ein Produkt zu kaufen, das von
Methamphetaminköchen und Schlümpfen nicht bevorzugt wird. Darüber hinaus haben Staaten mit
nur verschreibungspflichtigen Pseudoephedrin-Gesetzen Bestimmungen, um manipulationssichere
Produkte von der rezeptpflichtigen Anforderung auszuschließen. Kunden in diesen Staaten hätten
einen besseren Zugang zu Pseudoephedrinprodukten als derzeit. Apotheker und Apothekenpersonal
könnten manipulationssichere Pseudoephedrinprodukte als „Diskriminatoren“ für herkömmliche
Produkte verwenden. Da CMEA verlangt, dass Pseudoephedrinprodukte „hinter der Theke“
aufbewahrt werden, könnte der Apotheker das manipulationssichere Produkt einem Kunden
anbieten, mit dem er nicht vertraut ist oder dessen Absichten er nicht kennt. Apotheken, die
manipulationssichere Produkte verkaufen, sind auch weniger anfällig für Diebstahl und Einbrüche
( Da CMEA verlangt, dass Pseudoephedrinprodukte „hinter der Theke“ aufbewahrt werden, könnte
der Apotheker das manipulationssichere Produkt einem Kunden anbieten, mit dem er nicht vertraut
ist oder dessen Absichten er nicht kennt. Apotheken, die manipulationssichere Produkte verkaufen,
sind auch weniger anfällig für Diebstahl und Einbrüche ( Da CMEA verlangt, dass
Pseudoephedrinprodukte „hinter der Theke“ aufbewahrt werden, könnte der Apotheker das
manipulationssichere Produkt einem Kunden anbieten, mit dem er nicht vertraut ist oder dessen
Absichten er nicht kennt. Apotheken, die manipulationssichere Produkte verkaufen, sind auch
weniger anfällig für Diebstahl und Einbrüche (15 ). Mit Daten, die in den Apotheken für den
Verkauf von manipulationssicheren Produkten im Vergleich zu herkömmlichen
Pseudoephedrinprodukten gesammelt wurden, könnte die elektronische Verfolgung für
Strafverfolgungsbehörden bei der Identifizierung der Umleitung von Pseudoephedrin wirksamer
sein.
Angesichts der jüngsten Markteinführung manipulationssicherer Pseudoephedrinprodukte auf dem
Markt ist es noch zu früh, um beurteilen zu können, welche Auswirkungen sie auf die heimliche
Methamphetaminproduktion im Inland haben werden. Wenn diese Produkte genauso wie
herkömmliche Pseudoephedrinprodukte wie auf dem aktuellen Markt zum Verkauf angeboten
werden, werden die Auswirkungen manipulationssicherer Produkte minimiert, da
Methamphetaminköche und Schlümpfe weiterhin konventionelle Produkte kaufen. Wenn jedoch die
Wirksamkeit von Pseudoephedrin und die Beständigkeit gegen Extraktion und Umwandlung in
Methamphetamin für manipulationssichere Produkte, wie in diesem Artikel für Nexafed® gezeigt,
auf dem Markt nachgewiesen werden kann, werden die Vorteile als Apotheke deutlicher.
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Interessenserklärung
Dr. Brzeczko und Herr Leech sind Mitarbeiter von Acura Pharmaceutical Technologies Inc., einer
Tochtergesellschaft von Acura Pharmaceuticals Inc., die Nexafed®tablets vermarktet. Als Teil ihrer
Vergütung haben Dr. Brzeczko und Herr Leech Anspruch auf Anreizprogramme, die Aktienoptionen
gewähren können, und beide sind derzeit Inhaber von Acura-Aktien. Alle vorgestellten
Forschungsarbeiten wurden von Acura Pharmaceutical Technologies Inc. gesponsert. Dr. Stark ist
Mitarbeiter von Worldwide Clinical Trials Inc., einem Unternehmen, das von Acura Pharmaceutical
Technologies beauftragt wurde, die in diesem Artikel vorgestellte Bioäquivalenzstudie
abzuschließen.

Ergänzender Inhalt
Ergänzung 1: Pseudoephedrin-HCl-Extraktionsverfahren und Analysemethode
Ergänzung 2: Qualitatives Eintopf-Methamphetamin-Umwandlungsverfahren und Analysemethode
zur Bestimmung von Methamphetamin und Pseudoephedrin
Die Ergänzungen 1 und 2 können unter informahealthcare.com/ada heruntergeladen werden
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Verweise

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15. Reed S. Anklage wegen Apothekenraubes eingereicht, mögliches Meth-Labor aufgedeckt. The
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2011]
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