Вы находитесь на странице: 1из 9

07.05.

2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака

Страница 1

21 июля 2016
EMA / CHMP / BWP / 271475/2006 rev.1
Комитет по лекарственным средствам для человека (ЧМП)

Руководство по тестированию потенции клеточной иммунотерапии


лекарственные средства для лечения рака

3Rs техническое обновление * Январь 2016

Согласовано с Рабочей группой по биологии Январь 2016

Принят CHMP Июль 2016

Дата вступления в силу Сентябрь 2016

* Это техническое обновление, отражающее текущую передовую практику в отношении внедрения 3R


подходы, и он не предназначен для полного пересмотра этого руководства (только разделы 1, 4.1 и 4.2
пострадавших). Кроме того, были внесены незначительные изменения, отражающие новые шаблоны Агентства, для
пример добавления резюме. Все эти изменения считаются незначительными и
не вызывает сомнений и, следовательно, этап консультаций был сочтен ненужным.

Это руководство заменяет «Руководство по тестированию потенции клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств».

для лечения рака »(EMA / CHMP / BWP / 271475/2006).

Ключевые слова Иммунотерапия, тестирование потенции, клеточные продукты

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/9
07.05.2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака

30 Churchill Place ● Кэнэри-Уорф ● Лондон E14 5EU ● Великобритания


Телефон +44 (0) 20 3660 6000 Факс +44 (0) 20 3660 5555

Отправьте вопрос через наш сайт www.ema.europa.eu/contact Агентство Европейского Союза

© European Medicines Agency, 2016. Воспроизведение материалов разрешается при условии указания источника.

Страница 2

Руководство по тестированию потенции клеточной иммунотерапии


лекарственные средства для лечения рака

Оглавление

Управляющее резюме ................................................ ..................................... 3

1. Введение (предыстория) ............................................ .......................... 3

2. Область применения ............................................... .................................................. ...... 4

3. Правовая основа .............................................. ................................................ 4

4. Аспекты тестирования потенции продуктов иммунотерапии на основе клеток ......... 4


4.1. Тестирование потенции in vivo (у животных) ........................................... .................................. 5
4.2. In vitro тестирование потенции .............................................. ........................................... 5
4,3. Количество жизнеспособных клеток ............................................... .................................................. .. 6
4.4. Аутологичные продукты на основе клеток .............................................. ................................ 6
4,5. Справочная подготовка ................................................ ........................................... 7
4,6. Адъювант, содержащий продукты иммунотерапии .............................................. ............ 7

Определения ................................................. .................................................. 7

Ссылки ................................................. ................................................. 8

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 2/9
07.05.2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака

Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для


лечение рака
EMA / CHMP / BWP / 271475/2006 rev.1 Страница 2/8

Страница 3

Управляющее резюме

Лицензированные биологические лекарственные средства должны соответствовать спецификациям по внешнему виду, индивидуальности, чистоте,
биологическая активность и / или количество лекарственного вещества. Определение биологической активности клетки
продукты иммунотерапии на основе непросто, так как активный ингредиент обычно состоит из
клетки и активность этих продуктов, как правило, не могут быть отнесены к одной конкретной клетке
характеристика. Активность (то есть количественная мера биологической активности) клеток на основе
Продукты иммунотерапии могут быть измерены с использованием тестов in vivo или in vitro. Соответствующим образом подтвержденный
анализ потенции должен основываться на определенном биологическом эффекте, максимально приближенном к механизму (ам)
действия / клинический ответ. Суррогаты для потенции могут быть разработаны для демонстрации биологической активности
испытательного образца. Разработка и проверка таких анализов для продуктов иммунотерапии на клеточной основе
нужны особые соображения. Этот документ отражает текущее мышление CHMP по этим вопросам.

1. Введение (история вопроса)

Клеточная иммунотерапия направлена на лечение пациентов путем стимуляции их иммунной системы с использованием
аутологичные или аллогенные клетки. Иммунотерапия рака основана на иммунном ответе, нацеленном
против специфичного к опухоли / ассоциированного с опухолью антигена (ов), приводящего к разрушению злокачественных клеток.
нацеливание взаимодействий между иммунной системой и опухолью представляет собой комплексный подход
из которых точные механизмы действия часто не полностью поняты.

В научной литературе продукты клеточной иммунотерапии для лечения рака


иногда называется клеточной вакциной против опухоли или противораковой вакциной.

Оценка биологических свойств представляет собой важный шаг в установлении полного


Характеристика профиля биологического лекарственного средства. Из-за их сложности, на основе клетки
продукты иммунотерапии не могут быть полностью охарактеризованы как продукты, полученные из рекомбинантной ДНК
методы. Тем не менее, как и для любого биологического лекарственного средства, биологическая активность является важной
характеристика и должна быть определена для продуктов иммунотерапии на основе клеток.

В соответствии с ICH руководящей я биологическая активность характеризует способность конкретной или емкость
продукт для достижения определенного биологического эффекта. Потенция - это количественная мера биологической активности.
на основе атрибута продукта, который связан с соответствующими биологическими свойствами.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/9
07.05.2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака

Текущее руководство по лекарственным средствам на основе клеточной терапии содержится в Руководстве по клеткам человека.
лекарственные средства на основе лекарственных средств (CHMP / 410869/2006), заменяющие баллы CPMP для рассмотрения (PtC) на
производство и контроль качества лекарственных средств для лечения соматических клеток человека
(ПУПС / BWP / 41450/98). Согласно этим рекомендациям конечный продукт клеточной терапии должен быть
подвергается контролю качества и тестированию выпуска партии, а также тестам для оценки срока годности
товар. Это должно включать анализ потенции, который должен быть надлежащим образом подтвержден. Тем не менее, конкретные
руководство, связанное с разработкой и валидацией таких анализов, отсутствует.

Этот документ намеревается дать дальнейшие указания по конкретным требованиям, связанным с разработкой.
и подтверждение анализов потенции для продуктов иммунотерапии на основе клеток. Другие существующие руководящие принципы
связанных с тестированием , могут быть актуальными и должны быть проведены консультации II .

В соответствии с положениями Европейской конвенции о защите позвоночных животных


Используется для экспериментальных и других научных целей и Директива 2010/63 / EU о защите
животных, используемых в научных целях, принципы 3R (замена, уменьшение и уточнение) должны
применяться для производства и контрольных испытаний лекарственных средств.

Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для


лечение рака
EMA / CHMP / BWP / 271475/2006 rev.1 Страница 3/8

Страница 4

2. Область применения

Этот руководящий документ охватывает жизнеспособные клеточные продукты для иммунотерапии рака от аутологичных или
аллогенного происхождения, состоящий, например, из целых опухолевых клеток или аутологичных дендритных клеток, нагруженных опухолью
антигены, все они предназначены для индукции опухолеспецифической цитотоксичности, хотя иммунологический путь может
отличаются между продуктами. Опухолевые клетки, предназначенные для адоптивного переноса (т.е. пассивной иммунизации).
стратегии), например, ex-vivo примированные Т-клетки. Некоторые принципы, изложенные в этом
Документ также может быть применим к лизатам опухолевых клеток.

Клетки могут быть химически обработаны или генетически модифицированы in vitro, чтобы обессмертить их или экспрессировать
некоторые генные продукты, такие как факторы роста или опухолевые антигены. Если лекарственное средство должно быть
рассматривается как лекарственное средство для генной терапии iii , дальнейшие указания можно найти в
Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных средств для переноса генов iv .

3. Правовая основа

Это руководство следует читать вместе с введением и общими принципами (4) и частью I:
Стандартизированные требования к досье на получение разрешения на маркетинг, а также Часть IV: Расширенная терапия
лекарственные средства Приложения I к Директиве 2001/83 / CE с поправками.

4. Аспекты тестирования потенции клеточной иммунотерапии


товары

Правильно разработанные анализы потенции обеспечивают точную, надежную и последовательную демонстрацию


биологическая активность активного ингредиента на уровне лекарственного вещества и / или лекарственного продукта.
В принципе, результаты анализа потенции должны обеспечить уверенность в том, что количество активного
ингредиент достаточно, чтобы вызвать значимый ответ и что количество соответствует от партии

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/9
07.05.2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака
пакетировать. Таким образом, анализ потенции должен быть в состоянии обнаружить клинически значимые изменения в
количество активного ингредиента в человеческой дозе продукта.

Определить биологическую активность продуктов иммунотерапии на основе клеток непросто, так как активные
ингредиент обычно состоит из целых клеток, и активность этих продуктов, как правило, не может быть
Относится к одной конкретной клеточной характеристике. Анализы потенции для продуктов иммунотерапии будут основаны
на сложные иммунные механизмы, которые часто плохо или не полностью поняты и которые могут быть
осложняется составами с множеством антигенов и собственной изменчивостью исходного материала.

Тем не менее, чтобы обеспечить постоянную функциональную активность лекарственного средства у реципиента,
эффективность продукта в обоснованных пределах должна быть продемонстрирована с помощью биоанализа, основанного на
биологический эффект как можно ближе к механизму (ам) действия / клинического ответа.

Чтобы определить биологический эффект, необходимо правильное понимание биологии этих клеток.
Следовательно, фенотипические и функциональные свойства клеток должны быть тщательно охарактеризованы. На основании
на этих характеристиках и способ (ы) действий, установленных в неклинических исследованиях концепции
аналитический анализ должен быть выведен. Можно выбрать один или несколько антигенов, которые связаны с
определены механизмы действия. Общепризнано, что клеточный иммунитет играет ключевую роль в
иммунологическая деструкция опухолей. Таким образом, несколько анализов в стадии разработки были
основанный на этом принципе. Механизмы действия могут быть более сложными, включая как клеточные, так и
гуморальный иммунный ответ. Анализы, основанные на образовании антител против выбранных антигенов или анализ
основанный на количественной экспрессии антигена, таким образом, также может быть рассмотрен. Тем не менее, результаты
Основные исследования должны в конечном итоге поддержать выбранный анализ. Индукция не релевантного иммунитета
ответ (например, ответ антител, который не имеет отношения к определенному биологическому эффекту) в

Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для


лечение рака
EMA / CHMP / BWP / 271475/2006 rev.1 Страница 4/8

Страница 5

животные после введения лекарственного средства, как правило, не принимаются в качестве измерения
потенции.

В идеале, одного единственно правильно разработанного и проверенного анализа достаточно, чтобы охватить обе характеристики
проблемы и тестирование пакетной версии. Тем не менее, в зависимости от
цель анализа, например, чтобы охарактеризовать активное вещество, чтобы подтвердить процесс производства, чтобы
показать последовательность от партии к партии, а также определить стабильность в течение срока годности. Анализ потенции является
чрезвычайно ценный инструмент для обеспечения неизменности биологических характеристик продукта
на протяжении всей разработки продукта. Это особенно важно, когда изменения в
Производственный процесс вводится после производства материала для неклинических исследований или опорных
клинические исследования.

Возможно, было бы целесообразно параллельно разрабатывать различные анализы потенции, которые наиболее подходят для их
предполагаемое использование. Они могут включать, например, функциональные биологические анализы или, где это оправдано, анализы на основе
на количественную экспрессию антигена.

Предпочтительно, подходящий анализ потенции должен проводиться уже тогда, когда материал для первого клинического испытания
производится, и это должно быть подтверждено до фазы III клинических испытаний, если не обосновано иное. Много
спецификации выпуска и срока годности для потенции должны быть определены и изменены во время продукта
развитие, в зависимости от обстоятельств. Настоятельно рекомендуется разработка подходящей потенции
Анализ должен быть начат как можно скорее.

Эффективность продуктов иммунотерапии на основе клеток может быть измерена в ряде различных анализов.
включая тестовые системы in vivo и in vitro.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 5/9
07.05.2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака

4.1. Тестирование потенции in vivo (у животных)

В общем, адекватный анализ потенции является необходимым инструментом для определения биологической активности
активный компонент. Для продуктов клеточной иммунотерапии, разработка адекватного биологического
анализ потенции in vivo может быть затруднен отсутствием соответствующей модели на животных из-за
иммунологические различия между человеком и животными. Кроме того, признается, что такие анализы
очень часто страдают от широкой биологической жизнеспособности. Тестирование потенции in vivo также может быть особенно
длительный для исполнения и как таковой не может быть практичным для выпуска партии. Поэтому использование животного
модели анализа потенции, которые обычно используются для выпуска партии, не должны быть основной целью и
анализ in vitro может быть приемлемым для тестирования высвобождения. Тем не менее, анализ in vivo, если уместно,
может быть полезным в качестве дополнительного инструмента характеристики продукта, например, для установления сопоставимости после
введение изменения процесса или любого другого изменения, которое может повлиять на качество лекарственного средства
продукта и перекрестной проверки выбранного теста in vitro (см. раздел 4.2). Например, животные, которые
трансгенные для человека основные антигены гистосовместимости могут быть использованы для представления человеческих антигенов
иммунная система этих животных. Кроме того, иммунодефицитные животные (например, бестимусные мыши) могут быть
используется для определения функционального ответа адоптивно перенесенных человеческих Т-клеток в качестве измерения
потенции.

Как и для любого анализа потенции на животных, подходящие условия для проведения испытаний на животных in vivo должны
быть установлен после соответствующей проверки. Некоторые принципы, изложенные в существующих руководствах по биологическому
анализы профилактических вакцин и их статистический анализ могут быть полезны (например, Ph.Eur. 2.7 и 5.3.6).

4.2. Тестирование потенции in vitro

С помощью анализов in vitro биохимический или физиологический ответ может быть измерен на клеточном уровне.
Такие анализы обычно подходят в качестве прямой меры биологической активности для характеристики

Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для


лечение рака
EMA / CHMP / BWP / 271475/2006 rev.1 Страница 5/8

Страница 6

когда они соотносятся с предполагаемым терапевтическим эффектом. Анализы in vitro предпочтительны для рутины
основа, т. е. для мониторинга согласованности продукции при тестировании выпуска партии.

Измеримыми биологическими активностями являются, например, лизис клеток-мишеней in vitro опухолеспецифическим (CD8)
Т-клетки, продуцирование цитокинов in vitro специфическими клетками, например лимфоцитами в ответ на продукт, и
костимулирующая способность дендритных клеток (ДК).

Если прямое измерение потенции невозможно, могут быть разработаны суррогаты для потенции, чтобы
количественно определить биологическую активность тестируемого образца при условии, что корреляция между суррогатом и
определенная биологическая активность была продемонстрирована. Суррогатный анализ может содержать различные виды
испытаний, включая определение маркеров клеточной поверхности, маркеров активации, секреции факторов,
экспрессия одного продукта гена или паттерн экспрессии белка.

Если механизм действия лекарственного средства может быть четко связан с конкретными антигенами (т.е.
опухолеспецифические антигены, опухолевые антигены), анализ потенции может быть основан на
количественное определение этих антигенов подходящими методами (например, анализ проточной цитометрией). Тем не менее, специальные
следует рассмотреть вопрос о валидации нестандартных методов, если они используются для выпуска серии
тестирование.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/9
07.05.2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака
Возможности использования комбинаций определенных параметров (например, жизнеспособность, экспрессия маркера клетки,
экспрессия антигена).

4,3. Количество жизнеспособных клеток

Одним из требований, включенных в Директиву 2003/63 / ЕС (Приложение I, часть IV), является то, что
Лекарственные препараты для клеточной терапии состоят из определенного числа (пула) жизнеспособных клеток. Жизнеспособность клеток
важный параметр целостности продукта и может быть использован в качестве контроля в процессе после манипуляции
определенных характеристик клеток, например, повышение экспрессии специфических антигенов на клеточной поверхности после
лечение цитокинами. Жизнеспособность клеток также может быть важным элементом потенции на основе клеток
товары. Тем не менее, это должно быть связано с другими мерами потенции, которые демонстрируют потенциал
для биологической активности продукта, такой как количественная экспрессия антигена или биологическая активность как
измеряется в биоанализе.

4.4. Аутологичные продукты на основе клеток

Для продуктов иммунотерапии на основе клеток, состоящих из аутологичных клеток, выборки и временных ограничений
может помешать завершению контрольного контроля партии при выпуске. Кроме того, может быть присуще
изменчивость в популяции аутологичных клеток, которая не может быть полностью устранена
производственный процесс. В этом случае использование вариабельных клеточных популяций может быть клинически оправдано. Эта
Изменчивость характеристик клеток может создать трудности при валидации анализа потенции и
назначение допустимых пределов для потенции.

Тем не менее, всякий раз, когда манипуляция создает более однородную субпопуляцию,
разработка соответствующего анализа потенции должна быть полностью изучена, что может быть эффективно
применяется либо в качестве инструмента характеризации или теста пакетного выпуска, либо обоих. В этой ситуации отсутствие
подходящий анализ потенции не принимается без надлежащего обоснования, так как это создаст трудности в
демонстрирует постоянство производства аутологичных клеточных препаратов после изменений в производстве или
состав продукта были реализованы.

Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для


лечение рака
EMA / CHMP / BWP / 271475/2006 rev.1 Страница 6/8

Страница 7

4,5. Справочная подготовка

Как правило, анализы эффективности биологических лекарственных препаратов в значительной степени зависят от использования эталона.
препараты с установленной потенцией. Скорее всего, никакой международной эталонной подготовки не будет
доступны для высокоспецифичных продуктов иммунотерапии на основе клеток, и может быть трудно создать такие
препараты для аутологичных продуктов. «Внутренние» справочные материалы должны быть охарактеризованы в терминах
их состава, чистоты и биологической активности, насколько это возможно, физико-химическим
биологические методы. Внутренний справочный материал предпочтительно должен быть клинически квалифицированным или показан
быть сопоставимым с материалами, показанными как эффективные в клинических испытаниях.

4,6. Адъювант, содержащий продукты иммунотерапии

Могут быть случаи, когда иммунотерапевтическим препаратам потребуется адъювант для повышения их уровня.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/9
07.05.2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака

иммуногенность. Тем не менее, следует иметь в виду, что эти адъюванты могут оказывать действия, которые могут
вмешиваться в предполагаемый анализ потенции. Например, Mycobacterium bovis (bacillus Calmette-
Guerin - BCG) v использовался в качестве адъюванта, но одно из действий BCG связано с активацией
моноцитов / макрофагов vi . Где адъювант объединяется с активным клеточным фрагментом до
выполнение анализа потенции, и адъювант может влиять на специфическую биологическую активность,
Особые соображения следует уделить этому вопросу при разработке анализа. Соединения, которые
дано отдельно и / или в другой момент времени, чтобы предварительно подготовить иммунную систему и
могут быть необходимы для биологической активности, не считаются адъювантами. vii . Как таковые, эти соединения
выходят за рамки этого конкретного раздела.

Определения

Биологическая активность:

Специфическая способность или способность продукта достигать определенного биологического эффекта.

потенция:

Измерение биологической активности с использованием подходящего количественного биологического анализа (также называемого потенцией
анализ или биоанализ), основанный на атрибуте продукта, который связан с соответствующим биологическим
свойства.

Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для


лечение рака
EMA / CHMP / BWP / 271475/2006 rev.1 Страница 7/8

Страница 8

Ссылки

i ICH Тема Q6B, шаг 4 Примечание для руководства по спецификациям: процедуры испытаний и критерии приемки для
Биотехнологические / Биологические продукты. CPMP / ICH / 365/96 - Принята 99 марта.

ii ICH Тема Q5C, шаг 4 Примечание для руководства по качеству биотехнологических продуктов: тестирование стабильности
Биотехнологические / Биологические продукты. CHMP / ICH / 138/95 - Принята 95 декабря.

iii Директива Комиссии ЕС 2003/63 / EC, Приложение I, Часть IV: Лекарственные препараты с улучшенной терапией

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 8/9
07.05.2020 Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для лечения рака

iv Примечание EMEA / CHMP для руководства по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных средств для переноса генов.
ПУПС / BWP / 3088/99

v Mesa C., Fernandez L. Проблемы, стоящие перед адъювантами для иммунотерапии рака. Иммунология и клеточная биология 82 (2004):
644-650

vi Suttmann H., Jacobsen M., Reiss K., Jocham D., Bohle A ,. Брандау С. Механизмы опосредованной бактерии Кальметта-Герена
активация естественных клеток-киллеров. Дж Урол. 174 октября 2004 года: 1490-1495

vii CHMP Пояснительная записка об иммуномодуляторах для руководства по адъювантам в вакцинах для человека.
EMEA / CHMP / VWP / 244894/2006 - принято 27 июля 2006 года

Руководство по тестированию активности клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для


лечение рака
EMA / CHMP / BWP / 271475/2006 rev.1 Страница 8/8

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 9/9