Epidémiologie des risques

professionnels (cours 2/3)

A. Leroyer (Université Lille / CHRU Lille)

III - Les enquêtes étiologiques
/ analytiques

2
 LES ENQUETES ETIOLOGIQUES

• Objectif
mettre en évidence des relations entre une (ou des) exposition(s)
et une (ou des) pathologie(s )

• Associations statistiques ≠ causalité

• Études d’observation, comparatives +++

. 3 types d’enquêtes de type individuelles, se distinguant :
par le moment d’inclusion des sujets
et par le type d’information recueilli

3
LES INDICATEURS EN EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE

• Rappels statistiques …

– Études réalisées à partir d’échantillons

• notion de fluctuation d’échantillonnage (hasard)

• notion d’estimation
• notion d’intervalle de confiance = précision de l’estimation

– Comparaison de 2 échantillons

• nécessité d’un test statistique : les différences observées sont-

elles dues au hasard ?
• risques d’erreur : α = P (rejet H0 / H0 vraie)
β = P (ne pas rejeter H0 / H1 vraie)
4
LES INDICATEURS EN EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE

1 - Mesures d’association entre un facteur de risque et une maladie

E+ E- Total

M+ a b m1

M- c d m0

Total n1 n0 n

On note : R1 : le risque de devenir malade quand on est exposé : R1 = a / n1

R0 : le risque de devenir malade quand on n’est pas exposé : R0 = b / n0

5
 LES INDICATEURS EN EPIDEMIOLOGIE
ANALYTIQUE

1 - Mesures d’association entre un facteur de risque et une maladie

- Risque relatif :
rapport du risque de maladies chez les sujets exposés (R1)
et du risque de maladie chez les sujets non-exposés (R0)

RR = R1 / R0 = (a / n1) / (b / n0 )

- Odds ratio : R1 / (1-R1) a d

OR = =
RO / (1-RO) b c

6
 LES INDICATEURS EN EPIDEMIOLOGIE
ANALYTIQUE

1 - Mesures d’association entre un facteur de risque et une maladie

- Interprétation : RR ou OR = 1 absence de relation entre M et E

RR ou OR > 1 sur-risque de maladie chez les E+
RR ou OR < 1 l’exposition est un facteur protecteur

- La différence observée entre les groupes est-elle statistiquement significative ?

- Le « p » : différence statistiquement significative si p<0,05 (par convention)

- intérêt de l’IC95% du RR : différence statistiquement significative si le

chiffre « 1,00 » n’est pas compris dans l’IC95%

+ donne la précision de l’estimation du lien entre E et M

7
LES MESURES D’ASSOCIATION EN EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE

La taille de l’IC95% dépend de :

- La variabilité de la mesure
- L’effectif étudié

8
LES MESURES D’ASSOCIATION EN EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE

9
LES INDICATEURS EN EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE

1 - Mesures d’association entre un facteur de risque et une maladie

Calcul des IC95% :

- Risque relatif :

IC95% de Ln(RR) = Ln(RR) ± 1,96 √ (c/n1a) + (d/n0b)

- Odds ratio :

IC95% de Ln(OR) = Ln(OR) ± 1,96 √ (1/a) + (1/b) + (1/c) + (1/d)

10
Exemples chiffrés

- RR, OR E+ E- E = port de charges

M+ 86 105 M = lombalgies
M- 185 356

. f(M+/E+) = 86/(86+185) = 32% et f(M+/E-) = 105/(105+356) = 23%

. OR = 1.58 IC95% [1.26 – 2.21]
. RR = 1.39 IC95% [1.10 – 1.77]
. Chi² = 7.93 p=0.005

- approximation du RR par l’OR

lorsque maladie « rare » : OR ≈ RR
ex : nb malades /10 E+ E- E = horaires hebdo>50h
M+ 8 10 M = anxio-dépression
M- 185 356

. f(M+/E+) = 8/(8+185) = 4.1% et f(M+/E-) = 10/(10+356) = 2.7%

. OR=1.54 IC95% [0.60 - 3.97]
. RR=1.52 IC95% [0.61 - 3.78]
. Chi² = 0.91 p = 0.34

11
2 - Mesures d’impact potentiel :
(suppose une relation causale)

- Fraction de risque attribuable

= fraction de cas dus à l’exposition étudiée

PE ( RR - 1 ) (PE = prévalence expo)

FRA =
PE ( RR - 1) + 1

- Fraction étiologique
= proportion de cas attribuable à l’exposition
parmi les sujets exposés

FE = ( RR - 1 ) / RR (cas où PE = 1)

12
Différentes mesures d ’association entre le tabac d’une part et le cancer du poumon
ou les maladies coronariennes de l’autre (d ’après Kleinbaum, 1982)

Nb total Nouveaux cas Nouveaux cas de maladies

de sujets de KBP par an coronariennes par an
(en millions)

Fumeurs 70 60 000 250 000

Non-fumeurs 150 10 000 250 000
Total 220 70 000 500 000

RR 12,86 2,14
FRA 79,0 % 26,7 %
Nb cas évitables 55 333 133 333

13
 Exemple
PART DES CANCERS ATTRIBUABLES A L’AMIANTE

RA

Sc1 Sc2
5,9% 16,2%
5,9% 31,0%
74,5% 91,7%

0,9% 1,4%
0,8% 3,1%
25,3% 58,0%
1,6% 2,1%

Scénario 1 : toutes expositions non nulles et RR le plus faible (hypothèse « minimalistes »)

Scénario 2 : expositions >0,1f/ml et RR le plus élevé (hypothèses « maximalistes »)

Source : Gilg Soit Ilg A et al. Estimation de parts de cancers attribuables à certaines expositions professionnelles en France.
Utilisation des matrices emplois-expositions développées dans le cadre du programme Matgéné. Saint-Maurice : Santé
publique France ; 2016. 40 p. 14
 METHODES D’ENQUETES ETIOLOGIQUES

• 1 - Enquêtes de cohorte

– principe = comparer le taux d’incidence d’une pathologie chez des sujets

exposés à sa valeur chez des sujets non exposés pris comme témoins

inclusion recueil de
des sujets (sains) l’information

E M t

15
 METHODES D’ENQUETES ETIOLOGIQUES

• 1 - Enquêtes de cohorte

– principe = comparer le taux d’incidence d’une pathologie chez des sujets

exposés à sa valeur chez des sujets non exposés pris comme témoins

inclusion recueil de
des sujets (sains) l’information

E M t
prospective rétrospective

début de l ’étude

16
COHORTE PROSPECTIVE

– Indications
• Exposition rare
• Nécessité de mesurer précisément l’exposition
• Etude de plusieurs effets sur la santé
• Etude de validation ++
– Avantages
• Connaissance histoire naturelle de la maladie
• Arguments de causalité entre E et M (relation temporelle E  M)
• Etude la moins sujette aux biais +++
– Inconvénients
• Coût
• Durée de l’étude
• Taille de l’échantillon d’étude important

17
Exemple d’enquête de cohorte prospective : la cohorte
SEVESO

• Objectif : étude des effets à long terme de l’exposition accidentelle à la

2,3,7,8-TCDD des populations autour Seveso

• Cohorte suivie depuis 1976 :

Zones Nb habitants Conc. dioxine sols Conc. Plasma

(min-max) µg/m² médiane ppt (n)
A 804 15.5 - 580.4 447.0 (296)
B 5 941 1.7 - 4.3 94.0 (80)
R 38 624 0.9 - 1.4 48.0 (48)
réf 232 745 NA 5.5 (52)

18
Exemple d’enquête de cohorte prospective : la cohorte Seveso (suite)

Effets sur la mortalité 1976-1996 (Bertazzi et al., 2001) :

Cause de décès Zones A + B

O A RR IC95%
Toutes causes 745 746.5 1.0 [0.9-1.1]
Tous cancers 249 240.2 1.0 [0.9-1.2]
cancers digestifs 84 93.7 0.9 [0.7-1.1]
cancers respiratoires 69 57.6 1.2 [0.9-1.5]
sein 14 19.1 0.7 [0.4-1.2]
genito-urinaire 26 28.5 0.9 [0.6-1.3]
cerveau 4 4.0 1.0 [0.4-2.7]
organes L & H 28 16.1 1.7 [1.2-2.5]
Hodgkin 4 1.3 3.1 [1.1-8.6]
Lymphomes NH 7 4.7 1.5 [0.7-3.2]
myélomes multiples 5 2.9 1.7 [0.7-4.2]
leucémies 12 7.4 1.6 [0.9-2.9]
Appareil circulatoire 265 276.0 1.0 [0.8-1.1]
Appareil respiratoire 44 42.5 1.0 [0.8-1.4]
Appareil digestif 43 45.2 1.0 [0.7-1.3]
Accidents 52 47.1 1.1 [0.8-1.5]
19
• Objectif : étudier, de façon transversale et de façon prospective, les
associations entre les facteurs psychosociaux au travail et les problèmes de
sommeil.
• Méthodes :
– Echantillon représentatif de salariés exerçant leur activité professionnelle en
France (enquête SIP)
– Échantillons étudiés : 7506 salariés pour l’enquête transversale (2006) / 3555
pour l’enquête longitudinale (2006 et 2010)
– Problèmes de sommeil = déf = soit sommeil perturbé soit duréee insuffisante de
sommeil, au moins plusieurs fois par semaine
– Facteurs psychosociaux au travail = facteurs classiques (job strain model
factors) et facteurs émergents (reconnaissance, insécurité, conflits éthiques,
demande émotionnelle, équilibre vie familiale – vie prof, etc.).
– Modèles ajustés sur les horaires de travail et contraintes physiques de travail 20
21
22
23
COHORTE RETROSPECTIVE

– Indications
• Etudes de mortalité / études sur l’incidence des cancers
• Etudes sur des populations « fermées » (entreprises)

– Avantages
• Gain de temps +++
• Coût modéré (sauf si réalisé en population générale)

– Inconvénients
• Mesure rétrospective de l’exposition (moins fiable)
• Etude ne possédant pas les mêmes critères de présomption
de causalité que les cohortes prospectives

24
 Exemple de cohorte rétrospective de salariés
d’une usine sidérurgique (d’après Bourgkard et al. 2009)

♦ De façon expérimentale, les oxydes de fer ne sont pas cancérogènes (rats)

♦ Or certaines études épidémiologiques ont montré un risque accru de cancer du

poumon chez des salariés exposés aux oxydes de fer
… mais absence de prise en compte d’autres expositions professionnelles
(HAP, huiles de coupe, amiante, …) et du tabagisme

♦ Méthodes :
 16 742 hommes et 959 femmes employés au moins 1 an entre 1959 et 1997
 Mortalité recueillie entre Janvier 1968 et Décembre 1998
 Causes de décès issues des certificats de décès
 Historiques professionnels et habitudes tabagiques disponibles pour 99.7% et 72.3%
des sujets, respectivement
 Evaluation des expositions professionnelles à l’aide d’une matrice emploi-exposition
spécifique à l’entreprise
 Estimations de SMRs pour les comparaisons à la population régionale / Estimations de
RR (régressions de Poisson) pour les expositions professionnelles, en tenant compte
des autres expositions (prof / tabac) 25
Exemple de cohorte rétrospective de salariés
d’une usine sidérurgique (d’après Bourgkard et al. 2009)

26
(d’après Bourgkard et al. 2009)
Exemple d’enquête de cohorte rétrospective : exposition à
l’amiante et cancers digestifs

• Objectif : étudier s’il existe une sur-incidence de cancers digestifs chez des
sujets exposés à l’amiante

• Cohorte : 2024 sujets exposés à l’amiante dans une entreprise du Calvados

(au moins 1 an), vivants au 01/01/78

• Cancers identifiés entre 01/01/78 et 31/12/2004 (registre des K digestifs)

• Comparaison avec les taux d’incidence des cancers digestifs du

département du Calvados

28
(d’après B. Clin et al. 2009) 29
• 2 - Enquêtes cas-témoins

– principe = comparer la fréquence de l’exposition antérieure chez

des sujets atteints par une pathologie (cas) et chez des sujets non
atteints pris comme témoins

recueil de inclusion
l’information des sujets

E M
t
début de l’étude

30
– Définir les cas et les témoins
• Cas :
– En population générale (registres de maladies) / hospitaliers
– Cas incidents (plutôt que prévalents)
• Témoins
– Issus de la même population que les cas, mais non malades
– Appariés aux cas (sexe, âge)

– Recueil des données

• Par questionnaire
• Etude rétrospective des expositions

31
– Indications
• Maladie rare
• Latence entre exposition et maladie longue
• Etude de plusieurs facteurs étiologiques

– Avantages
• Coût
• Durée de l’étude
• Taille de l’échantillon

– Inconvénients
• Difficultés pour étudier des expositions rares
• Difficultés d’évaluation de l’exposition
• Peu convaincante en terme de causalité

32
Exemple d’enquête cas-témoin : association entre durée et
niveau d’exposition aux poussières de bois durs et
adénocarcinomes des sinus (Leclerc et al., 1994)

• 207 cas et 409 témoins inclus entre 1986 et 1988 en France

• 82 adénocarcinomes

Exposition aux bois durs OR IC95%

Durée de l’exposition (années)
0 1.0 réf
5 2.8 1.4 – 5.7
10 4.0 1.6 – 10.2
20 5.8 1.8 – 19.2
30 7.3 1.9 – 28.0
Niveau moyen d’exposition (indice)
0 1.0 réf
3 10.4 5.0 – 21.7
6 26.8 9.6 – 75.2
12 76.3 19.6 – 297.1
18 144.9 30.4 – 690.0
27 279.1 47.7 – 1631.9 33
 Expositions professionnelles au champs
électromagnétiques extrêmement basse
fréquence (ELF-EMF) et risque de gliome
(d’après Carlsberg et al. 2017)

♦ Les ELF-EMF ont été classés en cancérogène possible pour l’homme

(groupe 2B) par l’IARC

♦ Méthodes :
 Cas : tous les nouveaux cas de gliomes en Suède
• 1997-2003 : partie centrale de la Suède
• 2007-2009 : tout le pays
 Témoins : tirés au sort dans la population générale suédoise
 Recueil par questionnaire du cursus professionnel + usage produits
chimiques, tabac, usage du téléphone portable, …
 Utilisation d’une matrice emploi-exposition ELF-EMF pour estimer les niveaux
d’exposition aux ELF (en µT)
34
(suite)

36
• 3 - Enquêtes transversales

– échantillon issu de la population source sans être sélectionné sur

l ’exposition ni sur la maladie
– principe = étudier l’association entre l’exposition et la maladie

recueil de inclusion
l’information et des sujets

E-M
t

37
– Indications
• Maladie à caractère chronique ou récurrent
• Délai de latence de la maladie « court »
• Etude d’indicateurs précoces de maladie +++

– Avantages
• Rapidité de l’étude
• Coût
• Taille de l’échantillon

– Inconvénients
• Absence de temporalité exposition  maladie
• Risque de « fuite » de la population exposée et malade
• Peu convaincante en terme de causalité

38
Exemple d’enquête transversale : les troubles musculo-squelettiques chez
les musiciens danois (d’après Paarup et al. 2011)

♦ 441 musiciens, issus de 6 orchestres symphoniques danois,

interrogés par questionnaire

♦ Interrogatoire sur les symptômes dans les 12 derniers mois, et

l’instrument joué

♦ 342 (78%) ont complété le questionnaire

39
 40
(d’après Paarup et al. 2011)
 41
(d’après Paarup et al. 2011)
 42
(brass players = cuivre) (d’après Paarup et al. 2011)
 Exemple de résultats transversaux :
observatoire Evrest dans une entreprise
de l’industrie aéronautique

43
 - IV –
Interprétation des études
épidémiologiques analytiques
 LES METHODES D’ENQUETES EPIDEMIOLOGIQUES

Enquêtes d’observation Expériences

Avec T. A. S Sans T. A. S

Interprétation à discuter Interprétation causale

45
 Critères de causalité

♦ Critères de Présomption de causalité

(A. Bradford Hill et OMS)

 Relation temporelle
 Force de l’association
 Relation dose-effet
 Spécificité de la relation
 Constance de l’association et reproductibilité
 Effet de l'arrêt de l'exposition
 Plausibilité biologique

46
 Critères de causalité

♦ Relation temporelle

 L'exposition doit précéder l'apparition de la maladie

 Plus facile à établir dans les études de cohorte
 Critère absent dans
• Les études transversales
• Les études cas-témoins
 Le délai entre l'exposition et la maladie est très
important

47
 Critères de causalité

♦ Force de l’association :

 Plus la relation entre un facteur et une maladie est forte, moins

il est probable que cette relation puisse être entièrement
expliquée par un facteur de confusion

 Attention à l'IC95% : Un IC trop large est moins « fort » parce

que la mesure de l'estimation du risque est moins « sûre »
• Ex : OR = 14.0 [1.9-96.5]

48
 Critères de causalité
♦ Force de l’association : exemples

Localisation Facteur de Catégories à Risque

du cancer risque haut / bas risque relatif

Estomac Groupe sanguin A / O 1.2

Sein Radiations >100 rads / non exp. 3.0

ionisantes

Poumon Cigarette >25 cig/j / NF 30.0

Mésothéliome Amiante Expo prof / NE >200

Vessie Benzidine Expo prof / NE 500

49
 Critères de causalité

♦ Relation dose-effet

 Le risque de maladie augmente avec le niveau

d'exposition ou la dose absorbée.

 Ce critère, quand on peut le vérifier, est un des

meilleurs arguments en faveur de la causalité.

50
 Critères de causalité

Relation dose-effet : 250

exemple 217,3

200

Taux de mortalité
par KBP / 100 150 143,9
000 Personnes
années
100

59,3
51,4
50

3,4
0
Adapté d'Hammond EC, Jamais <1/2 1/2-1 1-2 2+
Horn D: JAMA fumeur paquet/j paquet/j paquet/j paquet/j
166:1294-1308, 1958.)
51
 Critères de causalité
♦ Spécificité de la relation :
 Il s'agit du "moins important" des critères de présomption de
causalité
 Rare dans la réalité

 Si une exposition bien spécifique, parmi les nombreux facteurs

testés, est reliée à la survenue de la maladie, cela renforce le lien de
causalité (amiante et mésothéliome)
 S’il existe une spécificité d’action d’une exposition, cela renforce le
lien de causalité (benzène et LAM)
 Si c'est le cas, cela renforce la présomption de causalité mais ne
l'infirme pas s'il n'est pas présent

 Utilisé par les compagnies de tabac pour "justifier" que fumer n'était
pas associé de façon causale avec le cancer du poumon. En effet, la
consommation de tabac est associée avec d'autres maladies.
52
 Critères de causalité

♦ Constance de l’association et reproductibilité dans

différentes populations :

 La relation facteur maladie doit être retrouvée dans

différentes populations et différentes conditions

 La relation doit être présente dans tous les sous-groupes de la

population

53
Exemple : tabagisme passif au travail et risque de KBP
(d’après Stayner et al. 2007)

54
 Critères de causalité

♦ Effet de l'arrêt de l'exposition

 Si l'exposition est supprimée ou réduite, le risque de la

maladie doit diminuer.

 Cependant, l'exposition entraîne parfois des lésions

irréversibles

 Exemple, certaines lésions musculo-squelettiques persistent

même après amélioration des conditions de travail…

55
 Critères de causalité

♦ Effet de l'arrêt de l'exposition : exemple

56
 Critères de causalité

♦ Plausibilité biologique

 La relation causale est d'autant plus probable qu'il existe des

arguments biologiques allant dans le même sens que les études
épidémiologiques.

 Demande des connaissances sur la physiopathologie de la maladie

 Comment cette relation causale s'explique t-elle d'un point de vue

biologique ?

57
 Critères de causalité

Exemple : modèles de compréhension des TMS

 Modèle biomécanique : force x répétitivité x postures (1980)
 Un modèle lié aux solliciations biomécaniques – notion de capacités
fonctionnelles (1993)
 Un modèle dual (biomécanique et stress : cortisol, cytokines pro-
inflammatoires, …) (1994)
 Les fibres de cendrillon (1991-2002)
 Le modèle de Bruxelles (2003)
 …

58
Critères de causalité

MASTER 2 Pro - Tox Environnementale 59

et Professionnelle
 Etudes épidémiologiques,
quels niveaux de preuve ?

60