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doi: 10.1007/s40261-020-00933-3 [Epub ahead of print]

PMCID: PMC7290142

PMID: 32533455

Azithromycin for COVID-19: More Than Just an Antimicrobial?

Nathalie Bleyzac,1 Sylvain Goutelle, Laurent Bourguignon, and Michel Tod.

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-Traducción-

La infección por COVID-19 debido al coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo
(SARS-CoV-2) es un problema importante de salud pública en todo el mundo, ya que hasta
el momento no se han aprobado vacunas ni medicamentos para la prevención y el
tratamiento, excepto remdesivir que se ha autorizado recientemente para uso en EE. UU. y
Japón [1]. Muchos estudios clínicos están en curso. La mayoría de ellos evalúan fármacos
antivirales establecidos como lopinavir / ritonavir y cloroquina (CQ) o su derivado
hidroxicloroquina (HCQ), que han demostrado actividad antiviral in vitro contra el SARS-
CoV-2 [2]. Debido a que se sabe que las infecciones por coronavirus del SARS inducen
inflamación y daño tisular posterior en los pulmones en casos moderados a severos [3], el
uso de fármacos inmunomoduladores podría proporcionar un beneficio en el tratamiento
de COVID-19. Quedan por encontrar medicamentos con el perfil inmunomodulador más
relevante. Creemos que el macrólido antibacteriano azitromicina (AZM) tiene un perfil
especial e interesante en esta búsqueda de terapia farmacológica para COVID-19.
Discutimos a continuación los argumentos para este reclamo.

Se ha demostrado que AZM tiene propiedades antivirales significativas. A diferencia de CQ

o HCQ, su actividad antiviral se ha demostrado in vitro y / o in vivo en un gran panel de
virus: Ébola, Zika, virus sincitial respiratorio, virus de la influenza H1N1, enterovirus y
rinovirus [4–13]. Su actividad contra el virus sincitial respiratorio se ha demostrado en un
estudio aleatorizado en lactantes [10]. La azitromicina exhibió un efecto antiviral sinérgico
contra el SARS-CoV-2 cuando se combinó con HCQ tanto in vitro [11] como en un entorno
clínico [13]. Cabe destacar que la versión preimpresa del artículo de Andreani et al. [14]
también informó un efecto antiviral significativo de AZM solo en el SARS-CoV-2. Los
mecanismos del efecto antiviral de AZM apoyan una actividad antiviral de amplio espectro.
La azitromicina parece disminuir la entrada del virus en las células [2, 8]. Además, puede
mejorar la respuesta inmune contra los virus mediante varias acciones. La azitromicina
regula la producción de interferones de tipo I y III (especialmente interferón-β e interferón-
λ), y genes implicados en el reconocimiento de virus como MDA5 y RIG-I [7, 12, 13, 15, 16].
Estos mecanismos están universalmente involucrados en la respuesta innata contra agentes
infecciosos y potencialmente contra el SARS-CoV-2.

Las propiedades de inmunomodulación de AZM son la razón de su uso contra las

manifestaciones inflamatorias que conducen a la enfermedad pulmonar intersticial [17, 18].
Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 exacerba la respuesta inflamatoria de su huésped, lo
que lleva a un daño grave del tejido intersticial pulmonar [19]. Los pacientes con neumonía
grave asociada a COVID-19 pueden presentar un síndrome de hiperinflamación sistémica
designado como tormenta de citoquinas [20]. Los perfiles de citocinas de pacientes con
COVID-19 grave se han comparado con los de pacientes con formas moderadas y han
mostrado un aumento notable en algunas citocinas proinflamatorias como la interleucina
(IL) -1β, IL-2, IL-6, IL- 8, IL-10, IL-17 y factor de necrosis tumoral-α [19-21]. Se han propuesto
enfoques terapéuticos dirigidos solo a IL-6, pero pueden ser de doble filo porque el
momento de su administración podría afectar negativamente el aclaramiento viral [21]. Por
el contrario, AZM muestra un perfil inmunomodulador interesante al inhibir varias citocinas
involucradas en el síndrome respiratorio severo COVID-19. De hecho, AZM regula y / o
disminuye la producción de IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 e IFN-α [10, 22, 23]. La
hidroxicloroquina también tiene efectos inmunomoduladores, y se ha informado que
disminuye la IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-22, IFN-α y el factor de necrosis tumoral [24, 25]. La
azitromicina y el HCQ disminuyen la producción de citocinas inflamatorias importantes
como IL-1 e IL-6. Sin embargo, los diferentes perfiles de inmunomodulación entre los dos
medicamentos pueden ser cruciales para seleccionar uno de ellos para el tratamiento de
COVID-19, en relación con la patogenicidad del virus. De hecho, HCQ puede disminuir los
niveles de IL-2 pero no AZM, mientras que AZM puede disminuir los niveles de IL-8 pero no
HCQ.

La interleucina-2 es una citocina clave implicada en la respuesta inmune innata del huésped
a los patógenos bacterianos o virales al inducir la proliferación y diferenciación de linfocitos
T [26]. A pesar de los niveles elevados de receptor soluble de IL-2 informados por Huang et
al. en pacientes con COVID-19 [19], los recuentos de linfocitos estaban en el límite inferior
y los subconjuntos se modificaron profundamente [27]. Qin y col. mostraron que las células
B, las células T auxiliares, las células T reguladoras y los recuentos de asesinos naturales
disminuyeron significativamente en pacientes con COVID-19, con una disminución más
pronunciada en los casos graves [27]. También se observó un recuento más bajo de células
T de memoria en pacientes con COVID-19, lo que genera preocupación por la inmunización
limitada contra el virus [27]. La producción de interleucina-2, mejorada por una respuesta
inmune nativa en pacientes con COVID-19, debe mantenerse para favorecer una respuesta
inmune antiviral adaptativa y permitir una producción suficiente de memoria T adecuada y
células asesinas naturales, pero también induce a las células T reguladoras a controlar la
inflamación Se ha demostrado que la cloroquina (y posiblemente HCQ) inhibe la producción
de IL-2 [27, 28], mientras que AZM mostró una acción opuesta [29]. Por lo tanto, AZM podría
permitir que se mantenga un recuento suficiente de células T de memoria y una mejor
inmunización. De lo contrario, IL-8 participa en la quimiotaxis de neutrófilos que facilita la
infiltración pulmonar y el síndrome similar a la activación de macrófagos observado en
pacientes con enfermedad grave [20, 30]. Por lo tanto, el efecto inhibidor de AZM sobre IL-
8 también puede ser de interés para la terapia con COVID-19.

Otra propiedad de AZM es su efecto antibacteriano, que puede ser más interesante para
prevenir o tratar la coinfección por bacterias y SARS-CoV-2. Los datos recientes sugieren
que las bacterias anaerobias de la microbiota pulmonar pueden estar involucradas en la
patogénesis del SARS-CoV-2. Las células de Prevotella, que se han encontrado en cantidades
anormales en pacientes con enfermedad grave, podrían internalizar el SARS-Cov2 y mejorar
su patogenicidad [31-33]. Prevotella spp. son bacterias anaerobias comensales en los
pulmones [33]. Están implicados en enfermedades pulmonares inflamatorias idiopáticas,
especialmente al facilitar la producción de IL-6 e IL-8 [34-36]. La azitromicina es un posible
tratamiento para las infecciones por Prevotella y disminuye la inflamación inducida por
Prevotella [37, 38].

La azitromicina tiene otras propiedades farmacológicas y terapéuticas atractivas en la

búsqueda de terapia farmacológica con COVID-19. Se distribuye ampliamente en los tejidos,
especialmente en los pulmones, donde las concentraciones promedio en los fluidos
extracelulares y dentro de las células son mucho más altas que en el plasma [39].

La azitromicina está aprobada tanto en adultos como en niños de edad ≥ 6 meses. Aprobado
por primera vez en los EE. UU. En 1991, se ha administrado a numerosos pacientes y su
tolerancia es bien conocida. Las reacciones adversas a medicamentos más frecuentes están
relacionadas con el tracto gastrointestinal (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea o dolor
abdominal). Esos son de intensidad leve a moderada y reversibles. Al igual que CQ y HCQ,
AZM puede prolongar el intervalo QT, pero las consecuencias clínicas como las arritmias son
poco frecuentes. El potencial arritmogénico de AZM parece ser menor que el de otros
macrólidos [40]. Por lo tanto, el riesgo de interacciones con otras drogas que prolongan el
intervalo QT también es posiblemente menor.
A diferencia de otros antibióticos macrólidos como la eritromicina y la claritromicina, AZM
es solo un inhibidor débil del citocromo P450 [41]. Las interacciones farmacológicas
clínicamente relevantes con AZM como fármaco perpetrador parecen ser raras.
Curiosamente, un estudio investigó el efecto de AZM sobre la farmacocinética de CQ y no
informó una interacción farmacológica significativa [42].

Un estudio retrospectivo evaluó el efecto de varios macrólidos, incluido AZM, en pacientes

críticos con MESR-CoV y no informó beneficios significativos [43]. Sin embargo, AZM solo se
usó en un número limitado de pacientes en este estudio, y tarde en el curso de la infección
por MERS-CoV. Este estudio no controlado tiene muchos factores de confusión, incluido el
tratamiento conjunto y es de poca evidencia. El momento óptimo para la introducción de
la terapia farmacológica en COVID-19, incluido el AZM, es incierto y también debe
investigarse. Un estudio observacional reciente informó datos sobre AZM utilizado solo en
pacientes con COVID-19 [44]. Los pacientes fueron tratados inmediatamente después del
diagnóstico y recibieron HCQ más AZM o HCQ solo, o AZM solo. Las tasas de mortalidad
ajustadas por comorbilidades y demografía a los 21 días fueron 22.5% (intervalo de
confianza del 95% 19.7–25.1) en pacientes con HCQ más AZM, 18.9% (intervalo de confianza
del 95% 14.3–23.2) en pacientes con HCQ solo y 10.9% (Intervalo de confianza del 95% 5,8–
15,6) en pacientes con AZM solo [43].

Estos resultados alentadores deben ser confirmados por otros estudios aleatorizados.
Teniendo en cuenta la eficacia incierta de la mayoría de los agentes actualmente en uso en
pacientes con COVID-19 y el mayor riesgo de reacciones adversas a medicamentos
asociadas con combinaciones de medicamentos [45], creemos que cada candidato a
fármaco para tratar COVID-19 primero debe evaluarse solo en forma aleatoria Pruebas
controladas.

Para concluir, existen varios argumentos que respaldan la efectividad potencial de AZM en
la infección por SARS-CoV-2, incluida su actividad antiviral y sus efectos
inmunomoduladores. Creemos que AZM debe investigarse clínicamente como monoterapia
en pacientes con infección por SARS-CoV-2
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