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Les lymphocytes infiltrant les


tumeurs dans le cancer du sein
Passerelle translationnelle

Tumour-infiltrating RÉSUMÉ
lymphocytes in La présence de lymphocytes infiltrant les tumeurs ou TIL est reconnue
breast cancer comme un facteur pronostique pour plusieurs tumeurs solides. Les avancées
récentes de l’immunothérapie sont à l’origine d’un regain d’intérêt pour les
paramètres immunologiques au cours des cancers.
Luis Teixeira1,2 Dans le cas du cancer du sein, l’évaluation des TIL a fait l’objet d’études
Florence Ledoux1,2 essentiellement en situations adjuvante et néo-adjuvante, avec des résultats
Sophie Frank1,2
Jacqueline Lehmann-Che2,3
discordants selon les sous-types histologiques. Pour certains, les TIL sont des
Patricia de Cremoux2,3 facteurs pronostiques devant faire partie intégrante des classifications
Anne de Roquancourt2,4 internationales.
Caroline Cuvier1 L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur les données actuelles,
Sylvie Giacchetti1 ainsi que sur la place potentielle de l’évaluation des TIL.
Edwige Bourstyn1
Marc Espié1,2 l Mots clés : TIL ; cancer du sein ; adjuvant ; néo-adjuvant ; immunothérapie.
1
Hôpital Saint-Louis
Centre des maladies du sein ABSTRACT
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris Tumour-infiltrating lymphocytes or TILs are increasingly recognised as
France prognostic factors for several solid tumours. Recently, advances in immuno-
<luis.teixeira@aphp.fr>
<florence.ledoux@aphp.fr>
therapy have renewed interest in immunological biomarkers.
<sophie.frank@aphp.fr> In the case of breast cancer, TILs have predominantly been studied in
<caroline.cuvier@aphp.fr> adjuvant and neoadjuvant settings, with different conclusions depending
<sylvie.giacchetti@aphp.fr> upon histological subtypes. For some, TILs are prognostic factors which
<edwige.bourstyn@aphp.fr> should form an integral part of international classifications.
<marc.espie@aphp.fr>
The objective of this review is to provide an overview of current data, as well
2
Université Paris-Diderot as the potential role of the evaluation of TILs.
5, rue Thomas Mann
75013 Paris l Key words: TILs; breast cancer; adjuvant; neoadjuvant; immunotherapy.
France
<jacqueline.lehmann-che@aphp.fr>
<patricia.de-cremoux@aphp.fr>
<anne.de-roquancourt@aphp.fr>
3
Hôpital Saint-Louis
Laboratoire d’oncologie moléculaire
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
France
L a présence d’un infiltrat inflam-
matoire au sein des tumeurs est
connue depuis longtemps [1]. Son
valeur prédictive de la présence des
TIL a pu être également démontrée
[6]. Pour plusieurs auteurs, la quan-
4
Hôpital Saint-Louis implication dans la physiopathologie tification des TIL devrait figurer
Service d’anatomopathologie tumorale fait l’objet d’intenses comme facteur pronostique dans
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris recherches depuis le renouveau de les classifications internationales. La
France l’immunothérapie. L’immunité anti- signification des TIL dans les cancers
tumorale avait déjà été impliquée du sein fait l’objet de recherches
dans l’efficacité des cytotoxiques actives, avec des résultats parfois
Remerciements et autres mentions : selon le concept de mort cellulaire contradictoires selon les sous-types
immunogène [2]. tumoraux et les situations cliniques.
Financement : aucun.
La valeur pronostique de l’infiltrat L’objectif de cette revue est de faire
Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir
aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.
tumoral par des lymphocytes (TIL) a le point sur les données récentes
été établie dans plusieurs tumeurs concernant l’intérêt de l’évaluation
Tirés à part : L. Teixeira solides [3-5]. Dans certains cas, une des TIL dans le cancer du sein.
doi: 10.1684/ito.2015.0016

Pour citer cet article : Teixeira L, Ledoux F, Frank S, Lehmann-Che J, de Cremoux P, de Roquancourt A, Cuvier C, Giacchetti S,
Bourstyn E, Espié M. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein. Innov Ther Oncol 2015 ; 1 : 64-72. doi : 10.1684/
ito.2015.0016

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Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein

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Nature et composition des TIL avec une polarisation Th1 ou Th2, des cellules NK (natural
killer) dont NK-T (lymphocytes T natural killer), ainsi que
L’infiltrat inflammatoire est composé de plusieurs types des lymphocytes B scindés en B1 et B2. Les lymphocytes
de cellules immunitaires impliquées dans l’immunité T évoluant dans ce micro-environnement peuvent ainsi
innée ou adaptative et dont la proportion varie selon être soit activés, soit inhibés [8]. Ils exercent à leur tour un
les types tumoraux ainsi que les organes touchés pour un contrôle de la polarisation des macrophages schémati-
même primitif [7]. quement répartis en deux groupes distincts, M1 anti-
Des données issues de modèles murins et d’études tumoraux et M2 pro-tumoraux. D’autres cellules immu-
d’échantillons humains ont permis de mettre en évidence nitaires, telles que les cellules dendritiques, ainsi que des
que, pour chacun des différents types de cellules immu- cellules myéloïdes immunosuppressives interagissent avec
nitaires, une fonction pro- ou anti-tumorale pouvait leur les lymphocytes T et peuvent en réguler l’activité.
être attribuée (figure 1). La composition des TIL dans le cancer du sein a été
Ainsi, différentes sous-classes de lymphocytes coexistent ; récemment étudiée dans deux études [9, 10]. Toutes deux
des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) représentant ont montré que les TIL sont composés à 75 % de
les effecteurs principaux, des lymphocytes T régulateurs lymphocytes T, de lymphocytes B pour moins de 20 %,
(CD25+, FOXP3+ le plus souvent) ayant une fonction de de monocytes pour moins de 10 %, de cellules NK et NK-T
régulation négative, des lymphocytes T auxiliaires (CD4+) pour moins de 5 %. Il est communément admis que les TIL

RÉPONSE IMMUNE PRO-TUMORALE RÉPONSE IMMUNE ANTI-TUMORALE

CTLA-4 CD25
CD80/86 TAA
IL-12
FOXP3+ CD4+
APC Treg Th1
IL-18 APC MHC-II CD
(M1/DC) 4+
(M1/DC) ATP, ADP
IL-10 A2aR
ATP, ADP MHC-I
AMP IL-2
IFNγ
Adénosine TNFa TCR Granzyme B
IL-12 IFNγ
IL-18 Perforine
OX-40
4-1BB

CD

IL-10 CD8
2

CD4+
8

Th2
A2aR
TCR

CD8
Adénosine
CTLA-4

NK T
NK
PD-1

TIM-3

TAM ATP, ADP


M2 AMP
NOS-2
Arginase
IDO
CD73

PD-L1

GAL-9

CD4+
CD39

MDSC Th1
Granzyme B
Perforine
IFNγ

FAS FASL
IDO
TCR

MHC I CD8
FOXP3+ TGF-B
Treg CCL-2 TRAILR
CELLULE TUMORALE TRAIL

A2aR : récepteur de l'adénosine ; ADP : adénosine diphosphate ; AMP : adénosine monophosphate ; APC : cellule présentatrice
d'antigène ; ATP : adénosine triphosphate ; CCl-2 : chemokine ligand-2 ; CTL : lymphocyte T cytotoxique ; CTLA-4 : protéine
associée au lymphocyte T cytotoxique ; DC : cellules dendritiques ; FAS : fatty-acid synthase ; GAL-9 : galectine-9 ; IDO :
indolamine 2,3-dioxygenase ; IFN : interféron gamma ; IL : interleukine ; M1/M1 TAM : macrophage associé aux tumeurs ;
MDSC : cellules myéloïdes immunosuppressives ; MHC : complexe majeur d'histocompatibilité ; NK : natural killer ; NKT :
lymphocyte T natural killer ; NOS : nitric oxide synthase ; PD-1 : programmed death ; ROS : reactive oxygen species ; TAA :
antigène associé aux tumeurs ; TCR : récepteur aux lymphocyte T ; TGF- : transforming growth factor beta ; TNF : tumor
necrosis factor alpha ; TRAIL : TNF-related apoptosis-inducing ligand ; Treg : lymphocyte T régulateurs.

Figure 1. Interactions entre le système immunitaire et les cellules tumorales dans le cancer du sein.
D’après Dushyanthen et al. [35].
Figure 1. Interactions between the immune system and tumor cells in breast cancer.

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L. Teixeira, et al.
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sont principalement des lymphocytes T. Les lymphocytes B lymphoïde composé d’une zone de lymphocytes T en
sont moins présents et leur rôle, bien que moins connu, est contact avec une zone folliculaire de lymphocytes B et
de plus en plus étudié car ils sont les cibles potentielles de présence d’un centre germinal [12].
prochaines immunothérapies.

Valeur pronostique et prédictive


Méthodologie et standardisation des TIL dans le cancer du sein
concernant la mesure des TIL La valeur prédictive et pronostique semble se confirmer
mais est différente suivant les sous-types histologiques
Plusieurs méthodes de quantification des TIL existent ;
tumoraux. En effet, s’agissant des cancers du sein triple-
celles se basant sur l’immunohistochimie (IHC) se sont
négatifs, plusieurs études concordantes confèrent une
montrées peu utilisables en routine du fait de la variabilité
valeur pronostique aux TIL indépendamment des facteurs
des résultats et sont actuellement réservées à la recherche.
cliniques et histologiques classiques. Les tumeurs ayant
La méthode initiale proposée par Denkert et al. en 2010 un nombre élevé de TIL sont de meilleur pronostic, avec un
[11] s’appuie sur la lecture de lames en coloration gain qui est proportionnel à la quantité de TIL. Concernant
hématoxyline et éosine (HE). C’est la méthode qui est les cancers du sein surexprimant HER2, la situation est plus
retenue par la plupart des auteurs. Afin de définir un débattue tant en situation néo-adjuvante qu’adjuvante.
consensus concernant la caractérisation des TIL, un consor- En revanche, dans les cancers du sein luminaux, la présence
tium a vu le jour, l’International Working TIL Group, qui a de TIL moins importante n’apparaît pas être un facteur
émis des recommandations [12]. On distingue trois grands prédictif, ni pronostique. La signification des TIL a été
groupes de TIL : les TIL intra-tumoraux (It-TIL), stromaux moins bien étudiée en situation métastatique et fait
(St-TIL) et les lymphocytes formant des structures lymphoï- toujours l’objet de travaux de recherche.
des tertiaires au sein des tumeurs.
« La valeur prédictive et pronostique
semble se confirmer mais est
Infiltrats tumoraux par des St-TIL différente suivant les sous-types
ou It-TIL histologiques tumoraux »
En fonction de leur localisation au sein de la tumeur, on
distingue les TIL stromaux qui sont dans l’environnement
proche de la cellule tumorale sans être en contact direct
En situation néo-adjuvante
avec celle-ci, des TIL intra-tumoraux qui sont en contact Les principales études évaluant la signification des TIL en
direct avec les cellules tumorales. Plusieurs études ont situation néo-adjuvante sont reprises dans le tableau 1.
montré qu’il existait une bonne corrélation entre la mesure Leur valeur pronostique et prédictive est la mieux établie
des It- et St-TIL : la mesure des St-TIL est plus fiable et en situation néo-adjuvante, où très tôt leur corrélation
reproductible, cependant avec une moindre variabilité avec un taux plus élevé de réponses complètes histolo-
entre pathologistes (coefficient de corrélation 0,74). C’est giques (pCR) a été mise en évidence. À noter que la
celle qui est la plus employée à l’heure actuelle en clinique. plupart des études évaluaient les TIL stromaux et
La quantification des TIL est considérée comme une intra-tumoraux, et pour certaines des marquages en
variable continue. On exprime la quantité de TIL en immunohistochimie.
pourcentage dans la zone observée. Elle est parfois Denkert et al. [11] identifièrent les premiers les TIL comme
considérée comme une variable binaire (élevée versus biomarqueurs potentiels prédictifs de la réponse
basse) selon les études. complète histologique après chimiothérapie néo-adju-
Une catégorie de cancer du sein à prédominance vante. Plusieurs études sont venues conforter ces résul-
lymphocytaire (lymphocyte-predominant breast cancer tats. Il en ressort que le pourcentage de TIL est prédictif de
ou LPBC des auteurs anglo-saxons) a été définie lorsque la l’obtention d’une pCR pour les tumeurs triple-négatives
valeur des TIL (St + It) dépasse 50 à 60 % selon les études en analyse multivariée (tableau 1).
considérées. Ce sous-type pourrait être particulièrement La même équipe a pu également montrer que la présence
intéressant du fait d’une réponse immune préexistante de TIL était en outre prédictive de l’efficacité du
importante et pourrait être ciblé par les immunothérapies carboplatine dans l’essai GeparSixto [13]. D’autres études
dont les « checkpoint » inhibiteurs sont actuellement les ont également montré une plus grande sensibilité aux
chefs de file. Ce sous-groupe représente entre 5 et 30 % anthracyclines en cas de présence de TIL. Ces constatations
des cancers selon les études et surtout les sous-types sont des arguments supplémentaires en faveur de
histologiques (de moins de 5 % dans les tumeurs luminales, l’existence d’un mécanisme immunologique dans l’action
jusqu’à 30 % dans les tumeurs triple-négatives). des chimiothérapies dites classiques, c’est-à-dire le
Plus rarement, la présence de structures lymphoïdes concept de mort cellulaire immunogène [14].
tertiaires, localisées en périphérie des tumeurs a pu être Plus récemment, deux études [15, 16] se sont intéressées à
identifiée. On y distingue une organisation d’organe la valeur pronostique des TIL présents en cas de maladie

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Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein

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Tableau 1. Principales études évaluant les TIL en situation néo-adjuvante.
Table 1. Principal studies evaluating TILS in the neoadjuvant setting.

Référence Étude N Sous-type Proportion Corrélation


histologique de LBPC
GeparDuo 218 ER+ : 67 % ER+ : 9,5 % It-Ly associés au taux de pCR
ER- : 22 % ER- : 14 % (OR, 1,38 ; p = 0,012)
LPBC associé avec taux de pCR
Denkert et al., (p < 0,0005)
2010 [11] GeparTrio 840 ER+ : 60 % ER+ : 6 % It-TIL (variable continue) corrélation
ER- : 26 % ER- : 27 % avec la pCR
HER2+ : 30 % HER2+ : 11 % pCR (OR, 1,36 ; p = 0,01)
HER2- : 52 % HER2- : 12 % LPBC corrélé avec pCR (p < 0,0005)
Yamaguchi Institutional 68 ER+/HER2- : 40 % NA Score TIL élevé corrélé avec le taux
et al., 2011 [28] cohort HER2+ : 43 % de pCR (OR, 4,7 ; p < 0,0001)
TN : 16 %
Ono et al., Institutional 180 ER+/HER2- : 26 % NA Score TIL élevé avec le taux de pCR
2012 [29] cohort ER-/HER2+ : 23 % (p = 0,0001)
TN : 51 %
Issa-Nummer PREDICT 313 ER+/HER2- : 67 % ER+/HER2- : 12 % St-TIL élevé avec le taux de pCR
et al., 2013 [30] TN : 33 % TN : 36,5 % (OR, 1,2 ; p = 0,01)
LPBC corrélé avec le taux de pCR
(OR, 2,7 ; p = 0,01)
Lee et al., Cohorte 175 ER+ : 55 % NA TIL corrélés avec le taux de pCR
2013 [31] HER2+ : 38 % (OR, 1,26 ; p = 0,024)
TN : 19 %
Dieci et al., Cohorte 278 TN : 100 % TN : 10 % It-TIL et St-TIL (variable continue)
2014 [15] Corrélés avec la survie sans métastase.
HR : 0,85 ; p = 0,02 et la survie
globale HR : 0,86 ; p = 0,03
Denkert et al., GeparSixto 580 HER2+ : 46 % HER2+ : 20 % St-TIL (variable continue) corrélé avec
2015 [13] TN : 54 % TN : 28 % pCR p < 0,001
LPBC corrélés avec pCR p < 0,001
Salgado et al., NeoALTTO 455 HER2+ : 100 % NA Str-Ly (variable continue)
2015 [17] Corrélés avec le taux de pCR
(p < 0,001)
ER+ : estrogen receptor-positive ; HR : hazard ratio ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; It-Ly : lymphocytes intratumoraux ;
LBPC : cancer du sein à prédominance lymphocytaire ; NA : non available ; pCR : réponses complètes histologiques ; St-TIL : TIL stromaux ; Str-Ly :
lymphocytes stromaux ; TN : triple négative.

résiduelle sur la pièce chirurgicale, après chimiothérapie surtout en cas de double blocage de HER2. En effet,
néo-adjuvante, dans le cadre des cancers du sein triple- les études initiales montraient une très bonne corréla-
négatifs. Elles montrent un meilleur pronostic en cas tion entre l’importance de la présence des TIL et
de valeur élevée de TIL, et particulièrement en cas de l’obtention d’une pCR avec chimiothérapie plus trastu-
présence de CD8+ ou d’un rapport CD8+/FOXP3 élevé zumab (tableau 1). La seconde analyse de l’étude
au sein de la maladie résiduelle. NeoALTTO [17], qui comparait l’adjonction d’un traite-
Le principal intérêt de ces études en situation néo- ment anti-HER2 à la chimiothérapie, soit par trastuzu-
adjuvante serait de repérer les sous-groupes de patientes mab, soit par lapatinib, soit par un double blocage par la
de très bon pronostic, pouvant bénéficier d’une désesca- combinaison des deux, montre une corrélation entre le
lade thérapeutique et, a contrario, d’identifier des sous- pourcentage de St-TIL, l’obtention d’une pCR, mais
groupes de très mauvais pronostic pour lesquels surtout avec une meilleure survie sans événements
des traitements complémentaires et innovants seraient (SSE), avec un recul médian de 3,77 ans. Ainsi, pour
à tester. toute élévation de 1 % des TIL, il y a un gain de 3 % de la
La situation en cas de cancer du sein surexprimant SSE. À noter que le bras lapatinib seul, qui s’est montré
HER2 est plus complexe, avec des résultats discordants inférieur, n’a pas été intégré dans l’analyse de survie, ce

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L. Teixeira, et al.
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qui peut modifier les résultats de la SSE en fonction de la historiques de phase III randomisés en situation adjuvante
présence de TIL. comparant une chimiothérapie à l’absence de chimiothé-
Il n’y a en revanche aucune relation entre la valeur des TIL et rapie. Dans cette analyse, les TIL ont montré une valeur
l’obtention d’une pCR ou une meilleure survie sans récidive pronostique importante dans le groupe triple-négatif avec
selon le type de traitement anti-HER2, donc sans aucune une tendance à l’amélioration de la survie globale à
valeur prédictive en fonction du type d’anti-HER2 utilisé. 10 ans : 89 % dans le groupe TIL élevés versus 68 % dans
Dans cette étude, les patients qui n’étaient pas en réponse le groupe TIL faibles (HR = 0,44 ; IC 95 % : 0,18-1,10,
complète histologique mais avec un niveau de TIL initial p = 0,07), ainsi que dans le groupe HER2+. En revanche
supérieur à la médiane (12,5 % de TIL) avaient un pronostic dans cette étude, les TIL n’étaient pas prédictifs d’un
identique à ceux ayant obtenu une pCR. bénéfice d’une chimiothérapie par anthracycline.
Dans l’étude Neosphere à quatre bras [18], qui testait Ali et al. [22] ont analysé la valeur pronostique d’un infiltrat
l’addition du pertuzumab à un traitement comprenant de lymphocytes CD8+ dans plus de 12 439 tumeurs de
soit docétaxel et trastuzumab, soit docétaxel seul, soit patientes, à partir de trois cohortes observationnelles
trastuzumab seul, une valeur élevée de TIL n’était pas (SEARCH, BCCA, NBCS) et d’un essai prospectif NEAT. Il en
corrélée à l’obtention d’une pCR, mais les données ressort que la présence de lymphocytes CD8+ dans le
concernant les rechutes et la survie ne sont pas encore stroma est associée à une diminution du risque de mortalité
disponibles. Comme souvent dans de telles études, il par cancer du sein de 21 % (HR = 0,79 ; IC 95 % : 0,67-0,93,
existait une corrélation avec un certain nombre p = 0,004) dans les tumeurs triple-négatives et HER2+/RH-.
de marqueurs immuns dont les cibles thérapeutiques
(PD1/PDL1, CTLA4), ainsi que des signatures immunes. « La valeur prédictive des TIL
À noter que le bras associant docétaxel, trastuzumab à un bénéfice d’un traitement
et pertuzumab ne se comporte pas comme les autres : par trastuzumab est encore
il semblerait que, dans ce bras, la composante immune l’objet de débat »
soit moins importante pour l’efficacité du traitement.
Dans les tumeurs surexprimant HER2, en situation
adjuvante également, la situation semble un peu plus
En situation adjuvante
complexe. En effet, dans l’étude FINHER [23], les TIL
Les principales études évaluant les valeurs pronostiques et avaient une valeur pronostique et étaient corrélés avec un
prédictives sont présentées dans le tableau 2. bénéfice de l’adjonction de trastuzumab à la chimio-
La valeur pronostique des TIL dans le cancer du sein triple- thérapie adjuvante. Dans l’étude N9831 [24], le nombre
négatif en situation adjuvante repose sur quatre essais de de St-TIL était au contraire associé à un bénéfice en survie
phase III qui ont montré que, pour une augmentation de sans récidive dans le bras chimiothérapie sans trastuzu-
10 % des TIL, il y avait un gain de 15 à 20 % en survie sans mab, dans le groupe LPBC (St-TIL > 60 %). Dans ce sous-
récidive et en survie globale. Dans l’étude BIG 2-98 [19], les groupe, le bras avec trastuzumab donnerait même de
patientes avec une tumeur triple-négative et des TIL moins bons résultats. Ces résultats suggèrent qu’il
supérieurs ou égal à 50 % avaient une survie sans récidive à existerait un sous-groupe de patientes dont les tumeurs
cinq ans et une survie globale de 92 % dans les deux cas, surexpriment HER2 pour lesquelles la chimiothérapie
témoignant d’une diminution importante du risque de seule serait suffisante et qui ne bénéficieraient pas du
rechute (hazard ratio (HR) = 0,3 ; IC 95 % : 0,11-0,81) trastuzumab. Ils restent toutefois à confirmer.
et de décès (HR = 0,3 ; IC 95 % : 0,09-0,92) par rapport Dans l’étude de Dieci et al. [21], reprenant les données de
aux patientes dont les tumeurs avaient peu de TIL. deux essais adjuvants historiques ne comprenant pas de
Au total, les TIL ont été évalués dans plus de traitement par trastuzumab, il y avait une corrélation
1 300 tumeurs triple-négatives et plus de 3 500 tumeurs entre le nombre de TIL et une tendance à un bénéfice en
RH+ (récepteurs hormonaux positifs) [12] . Les TIL se sont survie à 10 ans (HR = 0,46 ; IC 95 % : 0,2-1,11, p = 0,08).
révélés être des facteurs pronostiques dans 297 tumeurs Si leur valeur pronostique semble établie, la valeur
triple-négatives mais pas dans les tumeurs luminales dans prédictive des TIL à un bénéfice d’un traitement par
l’étude BIG 2-98 ; ces données ont été validées dans deux trastuzumab est encore l’objet de débat.
autres essais randomisés de phase III en situation
adjuvante (ECOG 2197 et 1199) [20] qui comprenaient
481 tumeurs triple-négatives. Le niveau de preuve de la
valeur des TIL dans les cancers du sein triple-négatifs
Cas particuliers
traités par chimiothérapie adjuvante est considéré de Chez la femme enceinte
niveau I [12]. Ces données ne peuvent cependant pas être Il n’existe que peu de données chez la femme enceinte,
utilisées pour identifier un groupe pouvant éviter une cas particulier du fait de l’état de tolérance immunolo-
chimiothérapie adjuvante puisque toutes les études gique lié à la grossesse. Le pronostic des cancers du sein au
comparaient différents types de chimiothérapies. cours de la grossesse est débattu, mais ils sont le plus
Dieci et al. [21] ont évalué la valeur prédictive et souvent considérés de mauvais pronostic. Azim et al. [25]
pronostique des TIL à partir de l’analyse de deux essais ont comparé la fréquence des tumeurs ayant un nombre

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Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein

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Tableau 2. Principaux essais adjuvants évaluant les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL).
Table 2. Principal adjuvant trials evaluating TILS.

Références Essais Nombre de Traitement LPBC Corrélation avec les données


patients de survie
Mahmoud Étude de 1 334 CMF ND TIL CD8+
et al., 2011 cohorte Mortalité cancer spécifique
[32] HR : 0,55 ; IC 95 % : 0,39-0,78,
p = 0,001
West et al., Étude de 255 CMF, AC, CEF ND CD3+ élevés corrélés à une
2011 [33] cohorte ou CAF meilleure
survie sans évènements
HR : 0,25 ; p = 0,0056
Loi et al., BIG 02-98 2 009 A ! CMF RH+/HER2- : 3 % Aucune pour population totale
2013 [19] Dont Ou HER2+ : 11 % Dans la population TN
256 TN AC ! CMF TN : 11 % St-TIL (variable continue, pour
297 HER2+ majoration de 10 %) en
1078 RH+ analyse multivariée
HR : 0,85 ; p = 0,02 pour la DFS
HR : 0,83 ; p = 0,02 pour l’OS
Sous-groupe des LPBC
HR : 0,3 ; p = 0,018 DFS
HR : 0,29 ; p = 0,036 OS
Aucune corrélation pour
HER2+ et RH+
Adams et al., ECOG 481 TN AC versus AC TN : 4 % St-TIL (variable continue, pour
2014 [20] E2197 and AC ! docétaxel majoration de 10 %) en
E1199 ou paclitaxel analyse multivariée
HR : 0,84 ; p = 0,05 pour la DFS
HR : 0,79 ; p = 0,003 pour la OS
Loi et al., FinHER 934 Docétaxel ou HER2+ : 11 % TN : St-TIL (variable continue)
2014 [23] vinorelbine corrélée avec la DDFS
! FEC ou FEC HR : 0,77 ; p = 0,02
+ trastuzumab HER2+
si HER2+ St-TIL (variable continue)
corrélée avec la DDFS
(p = 0,025)
Perez et al., NCCTGN9831 945 HER2+ AC ! paclitaxel HER2+ : 10 % Chimiothérapie seule :
2015 [24] ou paclitaxel St-TIL corrélés avec survie sans
+ trastuzumab rechute (RFS) :
HR : 0,2 ; p = 0,002 pour la RFS
Chimiothérapie + trastuzumab :
aucune corrélation entre St-TIL
et survie sans rechute
HR : 1,1 ; p = 0,87 pour la RFS
Dieci et al., 816 Chimiothérapie HER2+ : 24 % Corrélation avec la survie
2015 [21] versus absence de TN : 5 ? globale à 10 ans
chimiothérapie HR : 0,46 ; IC 95 % : 0,2-1,11,
p = 0,08
AC : adriamycine-cyclophosphamide ; CEF : cyclophosphamide-épirubicine-5Fu ; CD8+ : lymphocytes CD8 positifs ; CMF : cyclophosphamide-
méthotrexate-5FU ; DFS : survie sans progression ; FEC : 5FU-épirubicine-cyclophosphamide ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ;
HR : hazard ratio ; LPBC : cancer du sein à prédominance lymphocytaire ; ND : non déterminé ; OS : survie globale ; St-TIL : TIL stromaux ; TN :
triple négatif.

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L. Teixeira, et al.
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élevé de TIL (> 50 %) en situation adjuvante chez des Chez les patientes mutées au niveau
patientes en cours de grossesse, par rapport à une des gènes BRCA1 ou BRCA2
population de femmes jeunes non enceintes. Les tumeurs
Les tumeurs de patientes mutées au niveau des gènes
de patientes enceintes contenaient significativement
BRCA1 ou BRCA2 sont connues pour avoir un infiltrat
moins de TIL que celles provenant de patientes non
lymphocytaire plus important [26].
enceintes, respectivement 2,9 % et 17,8 %. Sur les
86 tumeurs de patientes enceintes, seulement 2,3 % Les tumeurs de patientes mutées au niveau de BRCA1
avaient plus de 50 % de TIL mais s’élevait à 9,5 % chez sont plus fréquemment de type basal-like, mais égale-
les patientes non enceintes. On retrouve une répartition ment de type médullaire (dans 16 % des cas [27])
classique avec un nombre plus important de TIL dans les qui est caractérisé par un infiltrat lymphocytaire impor-
tumeurs triple-négatives et surexprimant HER2. La pré- tant. La valeur pronostique des TIL n’a pas encore
sence de TIL n’est pas corrélée aux autres paramètres été spécifiquement évaluée dans ce sous-groupe, mais
cliniques habituels, tels que la taille tumorale, le statut s’agissant des tumeurs triple-négatives de type basal-
ganglionnaire en dehors du KI67 qui lui est corrélé. like, ces derniers ont montré une valeur pronostique. Les
Après un suivi médian de 49 mois, 25 % des patientes cancers de type médullaire sont classiquement de bon
enceintes (22/86) ont développé une récidive, et celles-ci pronostic bien que triple-négatifs.
avaient une valeur médiane de TIL de 2,9 % à comparer à À noter que les tumeurs de patientes porteuses de
la valeur de 9 % chez celles n’ayant pas rechuté. Dans mutations de BRCA2, fréquemment hormono-dépendan-
cette petite série, toutes les patientes ayant rechuté tes, ont également un infiltrat lymphocytaire plus impor-
avaient un nombre de TIL inférieur à 5 %, aucune n’avait tant que les patientes non mutées [26]. Il est possible que,
de valeur élevée. dans ce sous-groupe de tumeurs RH+/BRCA2 mutées, il y

Tumeur triple négative


(HER2?)

Biopsie initiale TIL élevés TIL bas


(anti HER2 si HER2 +)

Thérapies innovantes
Immunothérapies
CT néoadjuvante

Essais cliniques
Immunothérapie autres que checkpoint
Checkpoint inhibiteurs inhibiteurs
immunomodulateurs

Chirurgie pCR obtenue Maladie résiduelle Maladie résiduelle pCR obtenue

TIL élevés TIL bas


TT post-chirurgical

Bas risque de Haut risque


récidive de récidive

Prise en charge Essais cliniques Thérapies Prise en charge


standard Immunothérapie Immunothérapies standard
checkpoint inhibiteurs autres que checkpoint
immunomodulateurs inhibiteurs

CT : chimiothérapie ; pCR : réponses complètes histologiques ; TIL : lymphocytes infiltrant les tumeurs ; TT : traitement.

Figure 2. Perspective en situation néo-adjuvante.


Figure 2. Overview for the neoadjuvant setting.

70 Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 1 – n8 2, nov-déc 2015


Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein

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Tableau 3. Essais en cours d’immunothérapie dans le cancer du sein.
Table 3. Ongoing immunotherapy trials for breast cancer.

Référence Status Nom Cible Patients N Résultats


Vonderheid et al., Phase 1 Trémélimumab+ CTLA4 Métastatiques 26 SD  12 semaines
2010 [34] éxémestane RH+/HER2- dans 42 % des cas
Emens, 2014 Phase 1 Atézolizumab PD-L1 Métastatiques 9 ORR : 33,7 %
TN CR 1
Nanda, 2014 Phase 1 Pembrolizumab PD-1 Métastatiques 32 ORR : 18,5 %
TN CR 1
NCTC00083278 Phase 2 MDX-10 CTLA4 Métastatiques 33 ND
NCT01502591 Phase 1 Ipilimumab CTLA4 Préopératoire 19 ND
+ cryoablation
NCT017992050 Phase 2 Indoximod IDO Métastatique 154 En cours
+ taxanes RH+/HER2-
NCT01862900 Phase1/2 Anti-OX40 OX40 Métastatique 40 En cours
+ radiothérapie
stéréotaxique
PANACEA Phase 1/2 Pembrolizumab PD-1 Métastatique 46 En cours
HER2+
BOSTON Phase 1 Pembrolizumab+ PD-1 Oligométastatiques 15 En cours
radiothérapie
stéréotaxique
8888/NCT02309177 Phase 1 Nivolumab + PD-1 Métastatiques dont 138 En cours
nab-paclitaxel cancer du sein
+ gemcitabine
+ carboplatine
CR : réponse complète ; ND : non disponible ; ORR : taux de réponse objective ; SD : stabilité ; CTLA4 : protéine associée au lymphocyte T
cytotoxique ; RH : récepteurs hormonaux ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; IDO : indoleamine 2,3-dioxygenase ; PD-1 :
programmed death 1 ; PD-L1 : programmed death ligand 1 ; TN : tumeurs triple-négatives.

ait un intérêt à tester des immunothérapies, en plus des le mélanome ou le cancer bronchique primitif. Les
dérivés du platine. résultats à venir des combinaisons d’immunothérapies
pourraient améliorer ces résultats. On pourrait également
envisager de rendre plus immunogènes des sous-types qui
Perspectives le sont peu comme les tumeurs luminales.

En situation néo-adjuvante, une stratégie thérapeutique


incorporant d’ores et déjà la prise en compte des TIL RÉFÉRENCES
paraît réaliste lorsqu’il s’agit des cancers du sein triple-
négatifs. Une proposition d’arbre décisionnel est sché- 1. Aaltomaa S, Lipponen P, Eskelinen M, et al. Lymphocyte infiltrates as a
prognostic variable in female breast cancer. Eur J Cancer 1992 ; 28A : 859-64.
matisée (figure 2).
2. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. Toll-like receptor 4-dependent
Pour les tumeurs surexprimant HER2, les résultats actuels contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radio-
ne permettent pas de choisir un anti-HER2 particulier sur therapy. Nat Med 2007 ; 13 : 1050-9.
la base des TIL. La question d’une association avec une 3. Tomsova M, Melichar B, Sedláková I, et al. Prognostic significance of CD3+
tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2008 ; 108 :
immunothérapie paraît logique et est en cours d’évalua-
415-20.
tion, mais le choix de la meilleure population de patientes
4. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence,
reste à définir au vu des études publiées. and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003 ; 348 : 203-13.
Plusieurs essais cliniques dans le cancer du sein sont en 5. de Jong RA, Leffers N, Boezen HM, et al. Presence of tumor-infiltrating
cours pour tester l’intérêt de la combinaison de l’immu- lymphocytes is an independent prognostic factor in type I and II endometrial
cancer. Gynecol Oncol 2009 ; 114 : 105-10.
nothérapie à un traitement standard (tableau 3). Les
6. Hamid O, Schmidt H, Nissan A, et al. A prospective phase II trial exploring the
premiers résultats connus semblent intéressants mais association between tumor microenvironment biomarkers and clinical activity of
inférieurs à ceux observés dans d’autres tumeurs comme ipilimumab in advanced melanoma. J Transl Med 2011 ; 9 : 204.

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