ASPECTOS HISTÓRICOS

• Efectos medicinales de la corteza del sauce.

• 1829: se aisla el principio activo: salicilina.
• 1870: se emplea el ácido salicílico como antiséptico.

•Felix Hoffmann (químico de Bayer©)

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (AAS) Fármaco más

ASPIRINA (spiracea) empleado del mercado
 MECANISMO DE ACCIÓN

1971: Vane y cols. AAS/indometacina

Inhibición de la síntesis de Prostaglandinas (PG)

• Antiinflamatorios NO esteroideos (AINEs): a diferencia

de los CC no actúan sobre la Fosfolipasa A2.

•Tampoco actúan sobre la vía de la 5-lipooxigenasa

 MECANISMO DE ACCIÓN
PLA2

Ácido Araquidónico (AA)

COX-1
COX-2 5-LP

PROSTAGLANDINAS TROMBOXANOS LEUCOTRIENOS

HEPOXILINA A3
HEPOXILINA B3
 PAF: FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS.

- Mecanismo de acción:
Rec. asociados a Prot. G ------ PLC y PLA2 ------ I3P
Se localizan en:
- plaquetas mastocitos neutrófilos
- basófilos macrófagos c. endoteliales
- Kupffer cardiomiocitos c. músculo liso

- Acciones:
- proinflamatorio ---- agregante, vasoconstrictor, broncoconstrictor
- bajas concent. ----- vasodilatación, aumento de permeabilidad.
-adhesión leucocitaria, degranulación, ROS.
-mediador de hiperreactividad tardía en asmáticos
(broncoconstricción, moco, edema)
-Antagonistas:
-GINKGÓLIDO B (derivado de Ginkgo biloba)
-LEXIPAFANT
 COX-2
INDUCIBLE
 HEPOXILINA A3
HEPOXILINA B3

5-HPETE: 5, 12, 15-hidroperoxieicosatetraenoico

 ACCIONES DE EICOSANOIDES.
-SISTEMA CARDIOVASCULAR
-PGI2 ---- VD y ANTIAGREGANTE TXA2 ---- VC y PROAGREGANTE
-PGE2 ----- VASODILATADOR
-PGF2α -----VASOCONSTRICTOR
-PGE2 y PGI2 en circulación perinatal mantiene el conducto arterioso
-LTC4 y LTD4 ----- edema, vc, extravasación

-SANGRE
-Plaquetas ------ TXA2 Endotelio vascular-------PGI2
-Leucocitos ----LTB4 ---- factor quimiotáctico, degranulación, agregante

-RIÑÓN
-PGE2 y PGI2 ---- Aumentan flujo renal y natriuresis

-SISTEMA ENDOCRINO Y REPRODUCTOR

-PGE2 y PGF2α ------Contracción músculo uterino iniciadas por Oxitocina

-SISTEMA NERVIOSO
-PGE2 --- Fiebre
-PGE2---- Inhibe liberación NA ---- AINES son VC

-APARATO GASTROINTESTINAL
-PGE2 y PGI2 ------- CITOPROTECTORES

-APARATO RESPIRATORIO
-PGD2, PGF2α, TXA2 ----- potentes BC
-LTC4, LTD4, LTE4 ---- Cist-LT1 ----- edema, BC, asma

-INFLAMACIÓN
 INDICACIONES TERAPÉUTICAS.

-EICOSANOIDES

-Obstetricia
-PGE2 (DINOPROST) ----- Inducir el parto
-PGE1 (MISOPROSTOL) + MIFEPRISTONA ----- Abortivo
(antiprogestágeno)
-Gastroenetrología PGE1 (MISOPROSTOL) ----- protector gástrico
-Pediatría PGE1 (ALPROSTADILO) -----mantener el ductus permeable
-Diálisis PGI2 (EPOPROSTENOL) ------ inhibir agregación plaquetaria
-Urología PGE1 (ALPROSTADILO) ---- impotencia
-Oftalmología PGF2α (LATANOPROST) ----- disminuir PIO

-TROMBOXANO-SINTETASA
-INHIBIDOR TS ------ DAZOXIBEN
-ANTAGONISTAS RECEPTOR TP ---- DALTROBAN y SULOTROBAN

-LEUCOTRIENOS
-INHIBIDOR 5-LOX ---- ZILEUTON
-ANTAGONISTAS REC. Cist-LT1 ----- LUKAST (MONTELUKAST, ZAFIRLUKAST)
- Antiasmáticos en 1-2 tomas diarias.
 INHIBICIÓN DE COX

COX-1 FISIOLÓGICA

COX-2 PATOLÓGICA ??

• Por sus características estructurales casi todos los

inhibidores de COX-1 inhiben COX-2. Sin embargo esto no
ocurre al contrario.

•Esto permite llevar a cabo inhibiciones selectivas sobre

COX-2 con los efectos beneficiosos derivados de ello.
MECANISMO DE ACCIÓN

ANTIINFLAMATORIO (excepto Paracetamol)

ANTIPIRÉTICO

ANALGÉSICO
 MECANISMO ANTIINFLAMATORIO

Vasodilatación local

Inflamación Infiltración leucocitos y fagocitos

Fenómenos: proliferativos; degenerativos

y fibrosis

La inhibición de PG y Tx sólo explica en parte el efecto

antiinflamatorio.
Inhiben trascripción a nivel nuclear de mediadores inflamatorios.
Salicilatos: Inducen liberación de adenosina y son antioxidantes
atrapando radicales hidroxilo.
 MECANISMO ANTIPIRÉTICO

• Fiebre → Liberación de Citoquinas (TNF-α; IL-1; IL-6...)

↑↑ síntesis de PGE2 en SNC

↑↑ AMP-c + HIPOTÁLAMO

↑↑ Temperatura
Corporal
 MECANISMO ANALGÉSICO

• Consecuencia directa de la inhibición de PG.

• Efecto antinociceptivo en neuronas periféricas y

centrales, bloqueando liberación de glutamato.
OTROS MECANISMOS DE ACCIÓN

• Inhibir la cascada de las proteinquinasas.

• Inhibir la traslocación al núcleo de factores de

trascripción como NF-κB, o el activador de la proteína 1
(AP-1).
 EFECTOS FARMACOLÓGICOS

Efecto Antipirético
• Reducen temperatura corporal en estados febriles pero no en
individuos sanos

Efecto Analgésico (analgésicos menores)

• Útiles en dolor leve-moderado.
• Muy eficaces en dismenorrea (Menstruación → endometrio ↑↑ PGs)

Efecto Antiinflamatorio
• Especialmente útiles en enf. musculoesqueléticas
•Artritis Reumatoide
•Espondilitis Alivio sintomático
•Osteoartritis
 EFECTOS FARMACOLÓGICOS

Efecto antiplaquetario
• Consecuencia directa de la inhibición del agregante TXA2

AAS Antiagregante plaquetario de uso clínico muy extendido en situaciones de riesgo

Inhibidores COX-2 Inhiben PGI2 pero NO el TXA2

PROCOAGULANTE

Futuro ???
 EFECTOS FARMACOLÓGICOS

Efecto sobre la gestación

• PGs E y F son potentes uterotrópicos y su síntesis aumenta en las
horas previas al parto, iniciando el borramiento del cuello.

PGs E y F + Contracción uterina

AINEs
• Evitar parto pretermino
• Pueden estimular el cierre precoz del ductus a-v.
 EFECTOS ADVERSOS

Efecto sobre la mucosa gastrointestinal

• Se trata del efecto secundario mas frecuente (no paraminofenoles ni – selectivos de COX-2)

GASTROPATIA POR AINEs

Inhiben secreción ácida gástrica dispepsia

PGI2
PGE2 Mejoran la corriente sanguínea epigastralgia
Estimulan la producción de moco erosiones mínimas
gastritis
úlcera sangrante
Inhibidores Bomba Protones
OMEPRAZOL
 EFECTOS ADVERSOS

Efecto sobre la función renal

• Las PG sintetizadas tanto por COX-1 como por COX-2 provocan VD
facilitando el flujo renal.
• Este mecanismo es más relevante en pacientes: ICC; IRC o ascitis.

• ↓↓ Flujo renal por ↓↓ PGs

Necrosis papilar

AINEs NEFROPATIA POR AINEs Nefritis intesrticial

Nefropatia membranosa
• ++ retención de Na+ y agua; hiperK+
• Edema
• ↓↓ efectos antiHTA
• Útiles en el Sd. de Bartter
 Efectos gastrointestinales Efectos cardiovasculares
(preferentemente COX-1) (preferentemente COX-2)

COX-1

TXA2
plaquetas
PGI2 COX-1
COX-2

endotelio COX-1
COX-2

Efectos mediados Efectos mediados

por inhibición de COX-2 por inhibición de COX-2 / COX-1

Alteración cociente PGI2/TXA2 ↓PG vasodilatadoras

A favor de > TXA2 en plaquetas ↓Flujo sanguíneo renal
(más evidente en estados ↓filtrado glomerular
Aterotrombóticos) ↑ retención agua y Na

Fenómenos trombóticos vasculares

Infarto de miocardio
Ictus
Insuficiencia cardiaca
Hipertensión

Figura 31.2 Efectos gastrointestinales y cardiovasculares de los AINE

 EFECTOS ADVERSOS

Hipersensiblidad
Alergia a AINEs

Rinitis vasomotora con rinorrea, rubor, edema angioneurótico,

urticaria local o generalizada, asma, edema laríngeo y shock

Eritema multiforme

URTICARIA Necrolisis epidérmica tóxica Sd. de Lyell

Sd. de Stevens-Johnson
 EFECTOS FARMACOLÓGICOS

Varios

AINEs
• Neo de mama y colon: ↑↑ COX-2 ↓↓ RIESGO

• ↓ enfermedades neurodegenerativas INVESTIGACIÓN

↓ proteína amiloide β42 hasta en un 80%.

• Útiles para tratar crisis de VD e hipotensión

 Caja Negra de los AINEs

Riesgo Cardiovascular
Los AINEs pueden producir un incremento del riesgo de fenómenos
trombóticos cardiovasculares, de infarto de miocardio y de ictus que
puede ser mortal.
Este riesgo puede incrementarse en relación con la duración del
tratamiento.
Los pacientes con enfermedades cardiovasculares o con factores de
riesgo cardiovascular pueden tener un riesgo aún superior.

Riesgo Gastrointestinal
Los AINEs pueden producir un incremento del riesgo de efectos adversos
graves gastrointestinales, incluyendo inflamación, hemorragia, úlceras y
perforación gástrica e intestinal que puede ser mortal.
Estos efectos pueden ocurrir en cualquier momento durante el
tratamiento y sin síntomas de alerta.
Los pacientes de mayor edad poseen un riesgo superior de riesgo
gastrointestinal.
 INHIBIDORES NO
SELECTIVOS DE COX
SALICILATOS
Acido acetilsalicílico
Acetilsalicilato de lisina
Acido salicílico
Benorilato (AAS+paracetamol)
Eterilato (AAS+paracetamol)
Salicilato sódico
Salicilato de metilo
Salsalato (diploSAL)
Diflunisal
Acido acetilsalicílico --------- Adiro
Sulfasalacina Acetilsalicilato de lisina ------Inyesprin, Solusprin
Fosfosal Acido Salicílico --------------- Antiverrugas
Salicilato de metilo ---------- Movilat, Algesal (*)
Salicilamida Diflunisal ----------------------- Dolobid
Sulfasalacina ----------------- Salazopyrina
Fosfosal ----------------------- Disdolen
 FARMACOCINÉTICA
• Parte alta de ID y en estómago. Depende medio ácido.
Absorción • Los alimentos retrasan absorción.
• Vía rectal: Lenta.
• Ácido salicílico: buena absorción dérmica.

• Por difusión pasiva.

Distribución • Atraviesan la barrera placentaria.

Metabolismo • En retículo endosplásmico y mitocondrias hepáticas.

Eliminación • Eliminación por orina es pH dependiente

Cuanto más alcalino

mayor eliminación

Semivida plasmática • AAS: 15 min

• Salicilato: ↓↓ Dosis: 2-3 horas
↑↑ Dosis: 15-30 horas
 ACCIONES FARMACOLÓGICAS
• Rápidos y eficaces.
Antipirética • A dosis altas: efecto pirético de rebote
• Dosis adulto: 325-650/ 6 horas vo
• Dosis infantil 50-75 mg/kg vo. Via rectal errática.

• Dolores moderados:Cefaleas; Mialgias; Odontalgias; Artralgias; Dismenorreas

Analgésica • A dosis ↑↑: Postqx; Traumatismos; Cólicos; Cáncer.

• > 100 años: enf. reumatológicas. Dosis hasta: 4-6 g/día

Antiinflamatorio • No sólo actúan por ↓ PGs

•↓ Producción Ac
•↓ acople Ag-Ac
•↓ liberación histamina
 ACCIONES FARMACOLÓGICAS
• A dosis altas:
Acción • estimulan centro respiratorio y reducen PCO2.
• alcalosis respiratoria en adultos
Respiratoria • Acidosis metabólica por compensación eliminando bicarbonato
• Al final acidosis metabólica y respiratoria por depresión centro respiratorio

Acción •Retiene agua y sodio

•Dosis bajas-medias (1-2g/día) son hiperuricemiantes
Urinaria •Dosis altas (>5g/día) son uricosúricos.

• Acción antitrombótica Dosis <325 mg/día (40-80)

Acción • Profilaxis enfermedad tromboembólica coronaria y cerebral
Sanguínea

• Se usan en el tratamiento de EII (Colitis ulcerosa) --- sulfasalacina

Otras • Efecto local irritante en piel y mucosas
acciones
 REACCIONES ADVERSAS

• Máximas con AAS. Disminuyen con salicilatos y diflunisal

Gastrointest. • Vía tópica y rectal: disminuye riesgo pero no completamente.

• Generalmente a dosis elevadas y en pacientes susceptibles.

Renales • Nefropatía analgésica en consumidores crónicos.

Hipersensibilidad • Comunes con el resto de AINEs

Cierre prematuro del ductus arteriosus: en el 3 trimestre.

Otras
Síndrome • Niños y adolescentes: uso de AAS en cuadros febriles
• Encefalopatía hepática grave con mortalidad elevada (20-40%)
de Reye • CONTRAINDICA AAS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES
COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS
14 / V / 2003
NOTA INFORMATIVA

USO PEDIÁTRICO DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO/SALICILATOS

Y SÍNDROME DE REYE

(Recomendaciones del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano)

El síndrome de Reye es una enfermedad poco frecuente pero grave que afecta fundamentalmente a niños y adolescentes,
aunque también se puede presentar en la edad adulta.

Encefalopatía grave y hepatopatía aguda.

Su desarrollo se ha relacionado con la presencia de

varicela, enfermedad viral o proceso febril y administración de AAS.

Recomendaciones a la Agencia Española del Medicamento:

- Anular del registro las especialidades farmacéuticas publicitarias (EFP) infantiles que contengan AAS / salicilatos.

- Establecer la necesidad de prescripción médica para todas las especialidades que contengan AAS/salicilatos en dosis
inferiores a 500 mg por forma farmacéutica introduciendo en la ficha técnica y prospecto la contraindicación de su uso en
procesos febriles, gripe o varicela en niños menores de 16 años

- Mantener únicamente como EFP aquellas especialidades farmacéuticas que contengan más de 500 mg de AAS/salicilatos
introduciendo la contraindicación citada en el párrafo anterior.
 PARAAMINOFENOLES

Paracetamol (acetaminofeno)
Propacetamol
Fenazopiridina

Paracetamol (acetaminofeno) --------- Actron,

Apiretal, Febrectal, Gelocatil,
Termalgin, Tylenol
 PARACETAMOL

Efecto analgésico y antipirético NO Antiinflamatorio

• Introducido en 1887. En 1949 popularidad.

•En sentido estricto no es un AINE.
• Se considera de elección frente a otros AINE por ↓↓ efectos
secundarios.

• Ligera actividad sobre COX-1 Y COX-2.

• Cuando hay disminución de peróxidos (SNC) ejerce mejor su efecto ↓
dolor y fiebre.
• Posible efecto sobre COX-3 (SNC).
 FARMACOCINÉTICA
• Rápida en ID. Depende del vaciado gástrico
Absorción • Los alimentos retrasan absorción.
• Vía rectal: Lenta.

• Por difusión simple

Distribución • Atraviesan la barrera placentaria y BHE.

Conjugación con glucuronido (40-57%)

Metabolismo • Metabolismo hepático. Conjugación con sulfato (20-46%)
Eliminación • Eliminación: renal
Sistema de oxidación

TÓXICO HEPÁTICO N-acetil-p-benzoquinoneimida (NAPQI)

(efecto secundario más grave)
N-Acetil Cisteína -
 INDICACIONES Y EFECTOS ADVERSOS

• Analgésico y antipirético de ELECCIÓN

Indicaciones • 325-1000mg (500mg/4-6h) y <4g/día
• Dosis pediátricas 10mg/Kg en 4-5 tomas

• Muy bien tolerado.

Reacciones • Alergias
Adversas • No hay hipersensibilidad cruzada con salicilatos
• Toxicidad hemática rara

TÓXICO HEPÁTICO N-acetil-p-benzoquinoneimida (NAPQI)

(efecto secundario más grave)
Dosis tóxica >7g/día N-Acetil Cisteína -
 PIRAZOLONAS

Dipirona (metamizol)
Propifenazona
Fenilbutazona
Oxifenbutazona

Dipirona (metamizol) ------ Nolotil

Propifenazona--------------- Budirol, Cibalgina
Fenilbutazona---------------- Butazolidina, Butadina(*)
 PIRAZOLONAS
-Son fármacos que se han utilizado mucho, actualmente en desuso
-Son antitérmicos y analgésicos y antiinflamatoria
-A dosis altas, la analgesia es similar a dosis bajas de opiáceos
-Dipirona posee acciones relajantes de fibra muscular lisa.

-Reacciones adversas muy graves aunque raras

-AGRANULOCITOSIS Y ANEMIA APLÁSICA.

-Metamizol ----- 5-8 casos/millón de habitantes/año agranulocitosis
2-3 casos/millón de habitantes/año anemia aplásica
- Mayor toxicidad en pacientes mayores y a mayores dosis.

-Toxicidad gástrica menor que el grupo de los salicilatos.

 Deriv. PROPIÓNICOS
Ibuprofeno
Naproxeno
Fenoprofeno
Ketoprofeno
Flurbiprofeno
Piketoprofeno

Ibuprofeno ------ Dalsy, Dorival, Neobrufen

Naproxeno ------ Antalgin, Naprosyn
Fenoprofeno ---- Nalfon
Ketoprofeno ----- Fastum, Orudis(*)
Flurbiprofeno ---- Neo artrol
Piketoprofeno --- Calmatel (*)
 Deriv. PROPIÓNICOS
-MUY BUENA RELACIÓN BENEFICIO/RIESGO

-REACCIONES ADVERSAS
-TOX. HEMATOLÓGICA < PIRAZOLONAS
-TOX. NEUROLÓGICA < INDOLACÉTICOS
-TOX. GÁSTRICA < SALICILATOS O INDOL.

- NAPROXENO, IBUPROFENO y FENOPROFENO

 Deriv. Ac. ACETICO
Indolacético: indometacina, oximetacina
Pirrolacético: sulindaco, ketorolaco, tolmetina
Fenilacético: diclofenaco, alclofenaco
indometacina ----- Aliviosin, Inacid, Reusin(*)
Piranoacético: etodolaco sulindaco ---------- Sulindal
ketorolaco -------- Droal, Toradol
Naftilacético: nabumetona tolmetina ---------- Artrocaptin
diclofenaco ------- Voltaren
nabumetona ------ Listran, Relif
 Deriv. Ac. ACETICO
Indolacético: indometacina, oximetacina
Indometacina se usa como antiinflamatorio (artritis, gota)
No es uricosúrico. 35-50% efectos adversos. 20% abandonan. 25-50% cefaleas
Concentración en liquido sinovial = plasmático

Pirrolacético: sulindaco, ketorolaco, tolmetina

Tolmetina: se acumula en liq. Sinovial. Antiinflamatorio. Efectos GI (15%)
Ketorolaco: Potente analgésico. 30mg=10mg morfina
Sulindaco: antiinflamatorio

Fenilacético: diclofenaco, alclofenaco

Diclofenaco: Similar a ac. Propiónicos. Uricosúrico.

Naftilacético: nabumetona
Profármaco, se metaboliza a 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA) que es activo
 OXICAMS

Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
Ampiroxicam, pivoxicam, lornoxicam.

Piroxicam ----- Artralgil, Feldene(*), Improntal

Tenoxicam --- Reutenox
Meloxicam --- Movalis, Parocín, Uticox
 Deriv. Ac. ANTRANÍLICO

Ac. Mefenámico
Ac. meclofenámico
Ac. Flufenámico Ac. Mefenámico ----- Coslan
Ac. Meclofenámico -- Meclomen
Glafenina Ac. Flufenámico ------Movilisin (*)
INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2

Oxicams: Meloxicam
Sulfoanilida: Nimesulida
Indolacéticos: Etodolaco
Coxibs: Celecoxib
Rofecoxib

Meloxicam ----- Movalis, Parocín, Uticox

Nimesulida --- Antifloxil, Guaxan
Celecoxib ----- Celebrex
Rofecoxib ----- Ceoxx, Vioxx
COXIBS

-Insuficiencia Cardiaca
Congestiva

-Hipertensión

-Tromboembólicos
Posible riesgo cardiovascular por iCOX-2
Estos fármacos no poseen efecto antiagregante, lo que puede tener
importancia clínica en pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos.

Rofecoxib retirado (sept. 2004) por ↑ acontecimientos cardiovasculares

tromboembólicos (IAM, ictus y muerte) en pacientes tratados con dosis
elevadas durante más de 18 meses.

EMEA:
coxibs están contraindicados en pacientes que han padecido isquemia o ictus.

Etoricoxib, además, contraindicado en hipertensión no controlada.

Norma general: utilizarlos con precaución en pacientes con riesgo

cardiovascular y utilizar la menor dosis efectiva durante el menor tiempo
posible.