Вы находитесь на странице: 1из 10

КЛИНИКА

ПЕРЕДОВАЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
СТАТЬЯ

НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫЙ ДИСБАЛАНС ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ:


КЛАССИЧЕСКИЕ И СОВРЕМЕННЫЕ ПОЗИЦИИ
Обрезан А. Г., Куликов Н. В.

В статье рассматриваются современные представления о  нейрогормональ- Обрезан А. Г. — д. м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии меди-
ном дисбалансе при хронической сердечной недостаточности, в  том числе цинского факультета, главный врач Международного медицинского центра
компенсаторной гиперактивации симпатической нервной системы, ренин- “СОГАЗ”, Куликов Н. В.*  — ординатор кафедры госпитальной терапии меди-
ангиотензин-альдостероновой системы, эндотелиальной системы, системы цинского факультета.
эндопептидов, а также снижении эффективности системы натрийуретических
пептидов (предсердного натрийуретического пептида, мозгового натрийуре- *Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
тического пептида, эндотелиального натрийуретического пептида). В обзоре kulikov.med@yandex.ru
показано, что хроническая сердечная недостаточность как клинический син-
дром характеризуется тесным взаимодействием между гемодинамической А-I  — ангиотензин I, АПФ  — ангиотензинпревращающий фермент, ДНУП  —
дисфункцией миокарда и  компенсаторными нейрогуморальными механиз- дигиталисоподобный натрийуретический пептид, МР — минералокортикоид-
мами. Все нейрогуморальные механизмы неразрывно участвуют в компенса- ный рецептор альдостерона, НУП — натрийуретический пептид, ПНУП — пред-
ции и  прогрессировании хронической сердечной недостаточности, при этом сердный натрийуретический пептид, РААС — ренин-ангиотензин-альдостеро-
многие из них имеют как компенсаторное, так и патологическое значение. новая система, СНС — симпатическая нервная система, ХСН — хроническая
сердечная недостаточность, цАМФ  — циклический аденозинмонофосфат,
Российский кардиологический журнал 2017, 9 (149): 83–92 ЭНУП  — эндотелиальный натрийуретический пептид, CSAR  — кардиальный
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-9-83-92 симпатический афферентный рефлекс, EDRFs  — эндотелиальные факторы
релаксации, EDCFs — эндотелиальные факторы констрикции.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, нейрогумораль-
ная дисбаланс, нейрогуморальные механизмы. Рукопись получена 01.09.2017
Рецензия получена 04.09.2017
Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия. Принята к публикации 08.09.2017

NEURO-HUMORAL DISBALANCE IN CHRONIC HEART FAILURE: CLASSIC AND MODERN PERSPECTIVES


Obrezan A. G., Kulikov N. V.

In the article, recent data is reviewed, on neuro-humorall disbalance in chronic heart Russ J Cardiol 2017, 9 (149): 83–92
failure, including compensatory hyperactivation of sympathetic system, renin- http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-9-83-92
angiotensin-aldosterone system, endothelial system, endopeptides, and decrease
of efficacy of the system of natriuretic peptides (atrial natriuretic peptide, brain Key words: chronic heart failure, neuro-humoral disbalance, neuro-humoral
natriuretic peptide, endothelial natriuretic peptide). In the review, it is shown that mechanisms.
chronic heart failure as clinical syndrome is characterized by close interaction of
hemodynamical dysfunction of myocardium and compensatory neuro-humoral Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russia.
mechanisms. All neuro-humoral mechanisms closely bound together acting in
compensation of chronic heart failure progression, and many of them show
compensatory role, as pathologic.

В патогенезе хронической сердечной недостаточ- Современные представления о нейрогуморальной


ности (ХСН) играют роль как традиционные карди- активации при ХСН позволяют выделить изменения
альные факторы, так и чрезмерная активация нейро- следующих систем:
гуморальных систем, которая может приводить —  Симпатической нервной системы (СНС).
к  гипертрофии миокарда, ремоделированию мио- —  Ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
карда и  сосудов, развитию гибернации миокарда, (РААС).
систолической и диастолической дисфункции левого – Системы натрийуретических пептидов: пред-
желудочка. В литературе имеются данные об измене- сердный натрийуретический пептид (ПНУП или
нии при ХСН концентрации норадреналина, адрена- ANP), мозговой натрийуретический пептид (МНУП
лина, ангиотензина II (А-II), натрийуретических или BNP), эндотелиальный натрийуретический пеп-
пептидов, вазопрессина, эндотелиальных факторов тид (ЭНУП или CNP), дигиталисоподобный натрий-
релаксации (NO, эндотелиального фактора гиперпо- уретический пептид (ДНУП), уродилатин и др.
ляризации, простациклина, брадикинина) и  кон- – Эндотелиальной системы: эндотелиальные фак-
стрикции (эндотелины 1,2,3; эндопероксид, тром- торы релаксации  — (Endothelium Derived Relaxing
боксан-А2; супероксид-анион); опухолевого некро- Factor, EDRFs); эндотелиальный гиперполяризую-
тизирующего фактор и т. д. щий фактор (Endothelium Derived Hyperpolarizing

83
Российский кардиологический журнал № 9 (149) | 2017

Factor, NO-EDHF); простациклин-брадикинин; давление. Ядро одиночного тракта (nucleus of the


эндотелиальные факторы констрикции (Endothelium solitary tract, NTS), гипоталамическое паравентрику-
Derived Constricting Factor. EDCFs). лярное ядро (hypothalamic paraventricular nucleus,
—  Системы эндопептидов: антидиуретический PVN) и  ростральное вентролатеральное мозговое
гормон (АДГ); эндотелины 1, 2, и  3  — E1,2,3, лептин вещество являются наиболее важными централь-
[1]. ными сайтами, участвующими в  модуляции и  инте­
Действуя в  совокупности, прессорные системы грации сердечного симпатического афферентного
приводят к избыточной периферической (в т. ч. коро- рефлюкса (ССАР). Рецепторы ангиотензина II, AT1
нарной) вазоконстрикции, снижению экскреции и  НАДФН оксидазы, в  основном, ответственны
натрия и  воды, нарушению энергетического обмена за  усиление ССАР при ХСН и  гипертензии. Цент-
кардиомиоцитов, усилению фиброза миокарда ральный регулятор ангиотензин-(1-7), оксид азота,
и  к  прямому кардиотоксическому эффекту. На  пер- эндотелин, интермедины, пероксид водорода и неко-
вом этапе гиперактивация нейрогормонов, сопровож­ торые другие сигнальные молекулы участвуют в регу-
дающаяся наклоном равновесия в  сторону СНС ляции CSAR. Блокада CSAR показывает положитель-
и  РААС, эндотелина и  вазопрессина, стимулирует ные эффекты при ХСН и гипертонии [2].
защитные механизмы. Развиваются так называемая Все эффекты СНС (в  том числе рефлекторные)
компенсаторная или “тоногенная” дилатация левого определяются двумя основными нейрогормонами:
желудочка (ЛЖ), компенсаторная гипертрофия его норадреналином и  адреналином. Нейрогормоны
миокарда и компенсаторная тахикардия. Происходит не проникают непосредственно в клетку. Их эффекты
усиление выработки натрийуретических пептидов, реализуются через взаимодействие с β- и α- адренер-
что положительно сказывается на сократимости мио- гическими рецепторами клеточных мембран органов
карда и  увеличении экскреции натрия. Однако, уже и  тканей. Биологические эффекты, опосредуемые
через некоторое время происходит истощение этих различными типами адренергических рецепторов
компенсаторных механизмов. Сегодня мы говорим в сердце: рост кардиомиоцитов — β1-, β2-, α1- ; поло-
не  просто о  гиперактивации прессорных систем, жительный инотропный эффект — β1-, β2-, α1- (мини-
а  об  их дисбалансе с  компенсаторными антикон- мально); положительный хронотропный эффект
стрикторными системами, в  частности, СНС/РААС, и кардиотоксичность — β1-, β2. Соотношение рецеп-
с  одной стороны, и  натрийуретической/брадикини- торов β1/β2 в сердце определяет стимуляцию или тор-
новой, с другой. можение апоптоза кардиомиоцитов. Связываясь с β1-
Так как гормональные сдвиги происходят локально и β2-адренорецепторами, норадреналин и адреналин
практически во всех жизненно важных органах боль- активизируют аденилатциклазу через G-протеины,
ного, ХСН с самого начала (еще до развития застой- результатом чего является рост в  клетке уровня
ных изменений) является генерализованным заболе- циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что
ванием с поражением сердца, почек, периферических активирует протеинкиназы, и приводит к изменению
сосудов, центральной нервной системы, скелетной скорости биохимических процессов, запуску каскада
мускулатуры и других органов и систем. Таким обра- фосфорилирования протеинов в  саркоплазматиче-
зом, основой структурного и функционального ремо- ском ретикулуме, сократительном аппарате миоцита
делирования эффекторных органов при ХСН явля- и в каналах рецепторного действия сарколеммы [1].
ется нейрогуморальная система, различные звенья При действии адреналина и  в  меньшей степени
которой несут определенный потенциал компенса- норадреналина на  α-адренорецепторы происходит
ции и декомпенсации. активация фосфолипазного пути (Са/протеинки-
Симпатическая нервная система наза-С), что приводит к  вазоконстрикции за  счет
Постоянная чрезмерная симпатическая активация влияния на  мышечный слой сосудов. Активация
в  значительной степени способствует патогенезу α1-адренорецепторов также сопровождается положи-
ХСН и  гипертонии. Свою патогенетическую актив- тельным инотропным эффектом и приводит к разви-
ность СНС осуществляет через рефлекторное и непо- тию патологической гипертрофии кардиомиоцитов.
средственно гормональное звенья. В результате стимуляции α-адренорецепторов проис-
Кардиальный симпатический афферентный реф- ходит снижение концентрации цАМФ, что обуслов-
лекс (cardiac sympathetic afferent reflex, CSAR) — сим- ливает такие биологические эффекты, как увеличе-
пато-возбуждающий рефлекс с  положительными ние агрегации тромбоцитов, снижение пресинапти-
характеристиками обратной связи. Гуморальные фак- ческого высвобождения норадреналина и  ацетил-
торы, такие как брадикинин, аденозин и  активные холина [1].
формы кислорода, продуцируемые в миокарде вслед- Чрезмерная симпатическая активность может
ствие миокардиальной ишемии, стимулируют сер- привести к некрозу кардиомиоцитов вследствие кар-
дечные симпатические эффекты и рефлекторно уве- диотоксического действия гиперактивированных
личивают симпатическую активность и артериальное бета-адренорецепторов сердца. Сопутствующая акти-

84
КЛИНИКА
ПЕРЕДОВАЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
СТАТЬЯ

вация РААС может вызывать дальнейшее повышение тов, стимуляция РААС, стимуляция развития фиброза
симпатической активности. миокарда, усиление реабсорбции натрия и воды [1].
Kokoz YM, et al. (2016) обнаружили экспрессию Таким образом, при ХСН отмечается чрезмерная
α2-адренорецепторов (α2-AR, α2-adrenergic receptor) симпатическая активация, увеличение выработки
в сарколемме кардиомиоцитов и показали, что в изо- ренина и  ангиотензина II, катехоламинов, при этом
лированных кардиомиоцитах крысы активация снижается плотность и  чувствительность адреноре-
2+
подавленного рецептора Ca L-типа (ICaL) путем цепторных полей миокарда.
стимуляции синтеза NO и активации протеинкиназы Еще одним важным компонентом НГА при ХСН
G- (protein kinase G, PKG) зависимой фосфатазной считается РААС.
реакции противодействует индуцированной изопро- Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
теренолом β-адренергической активации [3]. Хроническая гиперактивность РААС играет клю-
В  дополнение к  α2-AR-опосредованному подавле- чевую роль в  гипертонии и  патофизиологии ХСН.
нию обратной связи выделения симпатического РААС является основополагающим в  общей регуля-
и надпочечникового катехоламина, α2-AR в кардио- ции сердечно-сосудистого гомеостаза благодаря дей-
миоцитах могут регулировать ранее непризнанный ствию гормонов, которые регулируют сосудистый
локализованный по  кардиомиоцитам стресс-реак- тонус и, в частности, кровяное давление посредством
тивный сигнальный путь. Такая аберрантная пере- вазоконстрикции и  почечного введения натрия
дача сигналов α2-AR может способствовать развитию и воды [4]. Ренин превращает ангиотензиноген, обра-
кардиомиопатии. Действительно, в  кардиомиоцитах зующийся, главным образом, в  печени, в  ангиотен-
спонтанно гипертензивных крыс, установленной зин I (А-I). Образовавшийся A-I под влиянием ангио­
модели сердечной гипертрофии, передача сигналов тензинпревращающего фермента (АПФ), синтезиру-
α2-AR была значительно снижена, несмотря на  уве- ющегося, в основном, в легких, превращается в А-II.
личение уровней мРНК α2-AR по сравнению с нор- АПФ участвует также в  расщеплении брадикинина
мальными кардиомиоцитами. Таким образом, наце- до неактивных пептидов и влияет на ряд других пеп-
ливание механизмов передачи сигналов α2-AR в кар- тидов. А-II быстро разрушается под влиянием неспе-
диомиоцитах может найти применение в медицинских цифических ферментов  — ангиотензиназ до  менее
стратегиях против неадаптивного кардиального активных ангиотензинов III, IV, V, обладающих, тем
ремоделирования, связанного с хронической симпа- не менее, значительными трофическими и гемодина-
тоадреналовой стимуляцией [3]. мическими эффектами [4].
СНС тесно связана с  другими системами орга- А-II играет центральную роль в РААС. В экспери-
низма. Так, повышение ее активности приводит ментальной модели на  крысах (2017) было показано,
к  увеличению выработки ренина, а  в  дальнейшем что активация РААС в  паравентрикулярном ядре
и  ангиотензина II в  результате стимуляции (PVN) гипоталамуса усиливает симпато-возбуждение
β-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток. при застойной сердечной недостаточности (СН), при
Нейрогормоны СНС оказывают влияние на  синтез этом регистрировалось увеличение ангиотензиногена
серотонина и  мелатонина в  эпифизе, на  выработку II в 2,6 раз в паравентрикулярном ядре. Одной из при-
окиси азота (NO)  — эндотелиального фактора рас- чин симпато-возбуждения при застойной СН является
слабления. В некоторых клетках катехоламины, уве- снижение miR-133a, которое может способствовать
личивая содержание цАМФ, имитируют действие увеличению А-II в  паравентрикулярном ядре. Эти
основного для этих клеток стимулятора (имитация результаты показывают новую и  потенциально уни-
действия тиреотропного гормона на  фолликулярные кальную роль miR-133a в регуляции A-II [5]. Повыше-
клетки щитовидной железы; стимуляция секреции ние уровня A-II (циркулирующего, а также локальная
кальцитонина; паратгормона; ренина и  эритропоэ- концентрация A-II в  узловом ганглии) наблюдается
тина) [1]. очень часто у  пациентов с  CH или хронической
При ХСН значительно изменяется (снижается) бо­лезнью почек [6], при этом, A-II через рецептор 1
плотность и  чувствительность адренорецепторных типа вызывает разрушение и  апоптоз мышечного
полей миокарда. Именно таким охранительным обра- белка и  ингибирует пролиферацию и  регенерацию
зом организм реагирует на  избыточную симпатиче- клеток-сателлитов, что, вероятно, способствует кахек-
скую стимуляцию, имеющую в  том числе прямой сии при ХСН и  хронических заболеваниях почек.
кардиотоксический эффект. На  начальных этапах Напротив, экспрессия рецептора типа 2 (AT2R) инду-
ХСН наблюдается своеобразное регулирующее влия- цируется во время дифференцировки клеток-сателли-
ние СНС на  сердечно-сосудистую систему и  почки. тов и это потенцирует регенерацию мышц [7].
При декомпенсации этой деятельности отмечаются: A-II повышает артериальное давление несколь-
кардиотоксичность, увеличение работы сердца, вазо- кими способами: выступает как мощный вазокон-
спазм  — ухудшение периферического кровотока, стриктор, может вызывать задержку натрия и  воды,
“десенситизация” адренорецепторов кардиомиоци- тахикардию, обусловливает гиперплазию комплекса

85
Российский кардиологический журнал № 9 (149) | 2017

интима-медиа сосудов, повышает жесткость сосудис­ Тканевое содержание ренина и А-II является гораз-
той стенки. Эти эффекты прямо или косвенно опо- до более важным в  определении степени активности
средуются через СНС, антидиуретический гормон, РААС, нежели их концентрация в плазме перифериче-
альдостерон или торможение активности блуждаю- ской крови. Циркулирующее звено РААС (10% РААС)
щего нерва [1]. как система “быстрого реагирования” обеспечивает
Усиление продукции альдостерона, как следствие кратковременный контроль за  состоянием сердечно-
активации РАСС, стимулирует синтез коллагена сосудистого и  почечного гомеостаза  — гиперактива-
фибробластами, а  также может играть роль в  апоп- ция РААС при декомпенсации ХСН, как правило,
тозе кардиомиоцитов вследствие влияния на  элек- возвращается к  исходному уровню по  достижении
тролитный баланс [8]. Было показано, что сердечная пациентом состояния клинико-гемодинамической
экспрессия минералокортикоидного рецептора аль- компенсации в  условиях относительной нормализа-
достерона (МР) повышается у пациентов с сердечной ции почечного перфузионного давления даже при
недостаточностью. Хроническое воздействие высо- сохранении тяжелого поражения сердца. Тканевые
ких уровней альдостерона и  постоянная активация РААС (90% РААС) являются системами исключи-
МР могут вызывать повреждение ткани миокарда, тельно длительного регулирования, обеспечивающего
формирование фиброза и  патологической гипертро- медленное модулирующее действие на  структуру
фии, хотя механизмы этих пагубных последствий и функции органов и тканей (ЦНС, адреналовая сис-
полностью не  изучены. В  частности, альдостерон тема, почки, сердце, половые железы, легкие). Причем
может активировать оксидазы НАДФН (NOX2 и  4), их активность нарастает постепенно, но  снижается
увеличивая количество активных форм кислорода при устранении симптомов декомпенсации и остается
(ROS) и вызывая апоптоз и фиброзный ответ. Неко- высокой даже в  случае нормализации ренина и  A-II
торые эффекты альдостерона могут быть связаны в плазме периферической крови [1].
с  соединением с  G-протеин-связанными рецепто- Подобно A-II, альдостерон является эффектор-
рами (GPCR): альдостерон может активировать сое- ным гормоном РААС, главным образом, участвует
динение (cross-talk) между MR15,16,17,18 и A-II 1-го в регуляции объема и АД [9]. Он может индуцировать
типа рецептором (AT1R), а  GPCR участвует как воспаление в эндотелии коронарных сосудов и пери-
в  формировании гипертензии, так и  в  прогрессиро- васкулярных зонах миокарда, опосредованно участ-
вании ХСН [8]. вуя в  вазоконстрикции [9]. В  когортных исследова-
Воздействуя на  рецепторы 1 типа в  области ниях негипертензивных индивидуумов более высо-
дистальных почечных канальцев и  собирательных кие уровни циркулирующего альдостерона (даже
трубочек нефронов, альдостерон усиливает реабсорб- в  пределах физиологического диапазона), являются
+ + 2+
цию Na и H2O и уменьшает реабсорбцию K и Mg фактором риска развития гипертензии [10]. Этот
в  почечных канальцах, увеличивает всасывание компонент РААС играет важную роль в  патогенезе
в  кровь ионов натрия и  воды из  кишечника, умень- сердечной недостаточности.
+
шает выведение Na с потом и слюной. Все это спо- Считалось, что механизм действия альдостерона
собствует повышению АД и  увеличивает выведение ограничивается его почечными геномными эффек-
+
K из  организма. Механизмы натрий-задерживаю- тами, вызывая задержание натрия и  воды. Совсем
щего действия альдостерона имеют большое значе- недавно были получены данные о  влиянии альдо-
ние в патогенезе АГ и ХСН. стерона на эндотелиоциты и сосудистые гладкомы-
Современные представления о  РААС учитывают шечные клетки [11, 12]. Основными физиологиче-
также наличие нескольких подтипов рецепторов к А-II скими эффектами альдостерона, имеющими значе-
(АТ1, АТ2 и  т. д.). При фокусировке на  стенке сосуда ние при ХСН, являются 1) задержка натрия
активация рецепторов АТ1 вызывает вазоконстрик- и  жидкости (активизация почечных рецепторов
цию, эндотелиальную дисфункцию, воспаление, рост к альдостерону); 2) активизация альдостерон-зави-
и  ремоделирование, тогда как АТ2-рецепторы, как симой коллагеназы (развитие фиброза миокарда
полагают, противодействуют этим эффектам [9]. и  периваскулярного/интерстициального фиброза,
Однако, при определенных условиях, например, прогрессирование морфологического и  функцио-
у  спонтанно гипертензивной крысы (SHR) рецеп- нального ремоделирования сердца и сосудов, в том
торы AT2 могут превращаться в  AT1-рецепторы. числе коронарных); 3) усиление экскреции калия
Механизм такого изменения фенотипа не ясен, воз- и  магния; 4) замедленное выведение норадрена-
можно, связан с различием в положении (эндотели- лина. Каждый из  перечисленных механизмов при-
альная клетка, сосудистая гладкая мышечная клетка) водит к  своим патогенетическим последствиям:
и  гетеродимеризацией с  рецепторами AT1. Таким отеки и другие клинические признаки ХСН; систо-
образом, остается неизвестно, всегда повышается лическая и диастолическая дисфункция ЛЖ; повы-
регуляция рецепторов АТ2 в патологических состоя- шение аритмогенности миокарда; периферическая
ниях или нет. вазоконстрикция и т. д.

86
Российский кардиологический журнал № 9 (149) | 2017

Рис. 1. (адаптировано из Gubareva I, 2016). Механизмы активации и основные эффекты натрийуретического пептида.
Сокращения: ANP (atrial natriuretic peptide) — предсердный натрийуретический пептид, GTP (guanosine triphosphate) — гуанозинтрифосфат, BNP (brain natriuretic
peptide) — мозговой натрийуретический пептид, NPs (natriuretic peptides) — натрийуретические пептиды, NPR (natriuretic peptide receptors) — натрийуретические
пептидные рецепторы (типы A, B, C), CNP — C (C-type natriuretic peptide) — натрийуретический пептид C-типа, PLC (phospholipase C) — фосфолипазис.а C, AC
(adenylyl cyclase) — аденилатциклаза, sGC (soluble guanylate cyclase) — растворимая гуанилатциклаза (тип A, B), PKG (protein kinase G) — протеинкиназа G, cGMP
(cyclic guanosine monophosphate) — циклический гуанозинмонофосфат.

Стимулами для высвобождения альдостерона слу- синтезируются, главным образом, кардиомиоцитами


жат А-II, калий, адренокортикотропный гормон, в ответ на растяжение сердца при гемодинамической
оксид азота (NO), и  другие факторы, активизирую- перегрузке, тогда как CNP, в  основном, продуциру-
щиеся при прогрессировании ХСН, длительном при- ется эндотелиальными клетками в  ответ на  воздей­
еме ингибиторов АПФ (феномен “ускользания” аль- ствие цитокинов и  эндотелий-зависимых агонистов
достерона). Антагонистом ренина, ангиотензина II [4]. НУП играют ключевую роль в  регуляции гомео-
и альдостерона является система натурийуретических стаза электролитов и  водного баланса, АД посред­
пептидов, которые тем самым обеспечивают кардио- ством диуретических, натрийуретических, сосудорас-
васкулопротекцию и ренопротекцию [13, 14]. ширяющих эффектов, а  также способности напря-
Система натрийуретических пептидов мую ингибировать РААС и  СНС. Они модулируют
Усиление биологической активности НУП путем системное сосудистое сопротивление путем ингиби-
ингибирования их деградации является одной рования сокращения клеток гладких мышц сосудов.
из  новых перспективных стратегий лечения ХСН. Кроме гемодинамических функций недавно были
Семейство НУП включает в  себя, в  основном, три обнаружены новые свойства НУП, связанные со вза-
хорошо охарактеризованных пептида со структурным имодействием с клеточным ростом и пролиферацией
сходством: ANP, BNP и CNP. Эти пептиды участвуют на  сосудистом уровне. НУП сохраняют сосудистое
в  поддержании сердечно-ренального гомеостаза, здоровье в  эндотелиальных и  сосудистых гладкомы-
регулируя водно-солевой обмен, снижая гемодина- шечных клетках, препятствуя ключевым механизмам
мическую нагрузку на  миокард, а  также оказывая атеросклероза (пролиферация, ангиогенез, апоптоз
кардио- и нефропротективные эффекты. ANP и BNP и  воспаление), оказывают антигипертрофическое

88
КЛИНИКА
ПЕРЕДОВАЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
СТАТЬЯ

и антифибротическое действие. BNP также продуци- барорецепторов и  уменьшая высвобождение катехо-


руется кардиофибробластами, где он оказывает анти- ламинов из  пресинаптических щелей, а  также акти-
фибротическое действие. вируя парасимпатический отдел вегетативной нерв-
Свои физиологические эффекты НУП осуществ- ной системы. В  результате, на  фоне снижения ОЦК
ляют через специфические мембранные гуанилилци- и  АД создаются благоприятные условия для сниже-
клазные рецепторы: NPR-A, NPR-B, их активация ния постнагрузки на миокард. Известно угнетающее
приводит к  увеличению циклического гуанозинмо- влияние НУП на  РААС путем подавления секреции
нофосфата (цГМФ), который, в свою очередь, акти- альдостерона, ренина и  А-II, что приводит к  умень-
вирует нисходящие киназы. Комплекс эффектов шению задержки жидкости в организме [15]. Совре-
запускается взаимодействиями НУП с  их рецепто- менные тенденции в диагностике ХСН предусматри-
рами, влиянием на  почки, кровеносные сосуды, вают определение концентрации основных НУП,
серд­це, эндокринные функции, рост клеток и  ремо- наиболее часто это BNP и  концевой участок моле-
делирование тканей. Рецептор NPR-C контролирует кулы-предшественника NT-proBNP. Уровень BNP
локальные концентрации ANP и  BNP, путем рецеп- в  плазме крови у  больных ХСН строго коррелирует
тор-опосредованного связывания и  последующего с  функциональным классом сердечной недостаточ-
разрушения он удаляет ANP и  BNP из  циркуляции. ности. В  клинических исследованиях уровень BNP
Тем не  менее, основным способом деградации НУП используется в прогностических целях: его снижение
является ферментативное расщепление нейтральной коррелирует с  лучшим прогнозом [17, 18]. Также
эндопептидазой неприлизином (NEP), изучению и  ANP используется для определения степени тяже-
которого в настоящее время отводится большое вни- сти сердечной недостаточности, для дифференциаль-
мание (рис. 1). ной диагностики одышки легочного и  сердечного
С развитием СН сердце увеличивает производство происхождения, для выявления признаков фибрил-
и высвобождение ANP и BNP, чтобы компенсировать ляции предсердий у  пациентов с  ишемическим
избыточную задержку воды. Несмотря на  определе- инсультом [19]. В  экспериментальном исследовании
ние повышенных концентраций НУП у  больных японских ученых (2017г) показано, что ANP оказы-
с  ХСН, что считается критерием ухудшения состоя- вает защитное действие на блеомицин-индуцирован-
ния и плохого прогноза, данная патология в настоя- ный легочный фиброз через сосудистые эндотелиаль-
щее время рассматривается как состояние дефицита ные клетки, снижая фиброзные изменения и  нако-
биологически активных форм НУП. Недавние иссле- пление воспалительных клеток: отмечено снижение
дования показали, что у  пациентов с  застойной СН уровней экспрессии IL-6, MCP-1, TIMP1 и  IL-1,
и  высокими уровнями BNP в  плазме на  самом деле коллагена 1А. Авторы предполагают, что ANP осла-
отсутствуют зрелые формы НУП, определяется боль- бляет сигнальный путь TGF-β/Smad2 в эндотелиаль-
шое количество их обломков, что в  совокупности ных клетках [20].
с повышенным ферментативным разрушением, сни- По современным представлениям, ANP и  BNP
женной активностью рецепторов в органах и тканях, обеспечивают кардиоваскулопротекцию и  ренопро-
а также гиперактивацией противорегулирующих гор- текцию, снижая артериальное давление и  усиливая
монов РААС, СНС и эндотелина-1 приводит к недо- венозный отток, обеспечивая баланс электролитного
статочной эффективности всей системы [15]. Также гомеостаза, инактивируя ренин и альдостерон, ангио­
известно, что дефицит биоактивного BNP может тензин II. Они противодействуют ремоделированию
присутствовать на  ранних стадиях гипертонии, что сердца и сосудов за счет ингибирования воспалитель-
благоприятствует ее прогрессированию. Было обна- ных и  пролиферативных процессов в  эндотелии,
ружено, что система BNP не активирована, и система гладкомышечных клетках, в миокарде, а также умень-
ANP была ниже при пре-гипертензии, чем у  нормо- шая активность РААС, цитокинов, факторов роста,
тензивных субъектов [4]. матриксных металлопротеаз, катехоламинов [15].
Показано, что НУП участвуют в  формировании В почках они вызывают вазодилатацию афферентных
суточного ритма артериального давления, и  их уро- артерий с  увеличенной клубочковой фильтрацией
вень зависит не только от степени АГ, но и нагрузки и снижение трубчатой реабсорбции натриевых и вод-
давлением [16]. ных эффектов, которые не только способствуют уро-
При ХСН НУП способствуют уменьшению пред- биозу, но  также защищают почки метаболически,
нагрузки на сердце за счет усиления диуреза и вено- способствуя доставке кислорода при снижении
дилатации. На  уровне микроциркуляторного русла потребления кислорода. В сосудах НУП стимулируют
легких действие НУП опосредовано изменением расширение кровеносных сосудов за  счет усиления
фильтрации и реабсорбции воды, что оказывает про- релаксации гладкой мускулатуры cGMP и  увеличе-
тивоотечный эффект. НУП снижают симпатический ния проницаемости капилляров. В  сердце все три
тонус сосудов, подавляя симпатическую вегетатив- НУП оказывают антиремоделирующее действие
ную регуляцию в головном мозге, снижая активность в миокарде через локальную регуляцию синтеза кол-

89
Российский кардиологический журнал № 9 (149) | 2017

лагена и гипертрофию клеток. Наконец, НУП подав- битрил/валсартан, который одновременно блокирует
ляют все констрикторные системы, гиперактивация неприлизин, способствуя увеличению зрелых актив-
которых при ХСН способствует ее неуклонному про- ных форм НУП, и  рецепторы к  A-II, препятствуя
грессированию [1, 16, 21]. чрезмерной активации РААС. Таким образом, дости-
НУП C-типа (CNP) представляет собой пептид, гается равновесие между ключевыми нейрогумораль-
продуцируемый сосудистым эндотелием с сосудорас- ными системами патогенеза ХСН, что позволяет
ширяющими свойствами. Он обладает структурными ключевым образом изменить прогноз и  качество
и физиологическими свойствами ANP и BNP), цент- жизни пациента. Системное воздействие сакубитрил/
ральная роль которых в патофизиологии ХСН прочно валсартана способствует снижению пред- и  постна-
установлена. Роль CNP, впервые выделенного грузки на  миокард, путем естественной регуляции
из  мозга свиньи, еще не  определена полностью. натрий- и  диуреза, а  также подавления патологиче-
Транскрипция гена, который у  человека находится ского влияния гиперактивированной РААС. В  мас-
на 2 хромосоме, регулируется фактором некроза опу- штабном исследовании PARADIGM-HF сакубитрил/
холи и  интерлейкином-1. Существует две зрелые валсартан продемонстрировал значимое преимуще-
формы пептида: CNP-53, который преобладает в тка- ство над изолированным воздействием на  РААС
нях, и  CNP-22, обнаруженный, главным образом, путем ингибирования АПФ в снижении общей и сер-
в плазме. Недавно обнаружено, что CNP продуциру- дечно-сосудистой смертности и  госпитализаций
ется непосредственно в  миокарде, и  повышение по  поводу ХСН, а  также в  улучшении клинической
уровня этого пептида в  плазме и  его предшествен- симптоматики пациентов с  ХСН с  систолической
ника наблюдалось при СН [21]. При ХСН этот пептид дисфункцией ЛЖ [23]. Применение основных пато-
имеет свойства аналогичные свойствам, имеющимся генетических препаратов для лечения ХСН до насто-
у  представителей этого семейства: увеличение ящего времени было направлено на одностороннюю
натрий- и диуреза, однако ему приписывают в основ- блокаду констрикторных нейрогуморальных систем
ном региональные (тканевые), а  не  циркуляторные и  не  могло влиять на  эндогенные защитные меха-
(системные) эффекты. низмы. Применение современного подхода восста-
Таким образом, система НУП играет преимущест- новления нейрогуморального баланса при ХСН позво-
венно компенсаторно-приспособительную роль ляет качественно улучшить общий прогноз и самочув-
в патогенезе ХСН, тесно ассоциирована с иными ней- ствие пациента, приводя к  уменьшению одышки,
рогормональными системами и, по  современным отеков, слабости за счет потенцирования благоприят-
представлениям, является одной их основных целей ных естественных эффектов системы НУП и подавле-
терапевтической коррекции. На основе вазодилатаци- ния неблагоприятных эффектов РААС [24].
онных и  диуретических свойств и  способности инги- Близким по отношению к системе НУП является
бировать патологически активированные системы физиологическое действие АДГ.
(РААС, СНС), натрийуретические пептиды способны Антидиуретический гормон
обеспечить эффективную технику и  механизм дей­ Антидиуретический гормон относится к  системе
ствия в патофизиологических рамках лечения. эндопептидов. Секреция АДГ регулируется комплек-
Недавние клинические исследования показали, сом факторов, среди которых ведущее значение
что уларитид, синтетическая форма уродилатина, имеют осмолярность крови, объем циркулирующей
выделяемая почками, может быть эффективной при жидкости, электролитный состав, ангиотензин II
лечении декомпенсированной сердечной недостаточ- [25]. При сердечной недостаточности секреция АДГ
ности. В  частности, рекомбинантный натрийурети- в  меньшей степени, чем у  здоровых людей, зависит
ческий пептид, как было доказано, уменьшал одышку от  изменений осмолярности крови. Очень высокое
и улучшал гемодинамические параметры у пациентов содержание АДГ часто обнаруживают у  больных
с сердечной недостаточностью [22]. c  сердечной недостаточностью, леченных диурети-
Многие годы шли поиски возможностей воздей- ками; это и  является причиной гипонатриемии.
ствия на  собственную систему НУП путем увеличе- В  эксперименте было показано, что концентрация
ния ее активности при ХСН. Открытие фермента АДГ при СН была в  1,5 раза выше, чем у  здоровых
неприлизина подтолкнуло ряд исследований по поис- [26]. Интересно, что, уменьшая образование A-II
ку молекулы, ингибирующей быстрое разрушение с помощью ингибиторов АПФ, можно добиться сни-
НУП. Но так как неприлизин, нейтральная эндопеп- жения уровня АДГ. Секреция АДГ является своео-
тидаза, участвует в деградации многих вазоактивных бразным конечным звеном, замыкающим патогене-
молекул, в том числе А-II, брадикинина, для избежа- тический круг образования отеков при ХСН.
ния активации A-II ингибирование неприлизина Все вышеперечисленные системы, будь то  СНС,
должно сочетаться с  блокадой РААС. Единственный РААС, АДГ или система НУП, реализуют свои
на сегодняшний день препарат в  реальной клиниче- эффекты на клеточном уровне через систему эндоте-
ской практике, влияющий на  систему НУП  — саку- лиальных факторов.

90
КЛИНИКА
ПЕРЕДОВАЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
СТАТЬЯ

Система эндотелий-зависимых факторов боткой различных EDCFs, наиболее значимым


Основная функция эндотелия состоит в  поддер- из  которых является эндотелин-1. Третий механизм
жании равновесия множества противоположных взаимодействия эндотелия и  РААС заключается
процессов, происходящих на клеточном уровне. Для в  катализе распада кининов и  развитии относитель-
осуществления этих функций вырабатываются спе- ного дефицита брадикинина вследствие активации
цифические эндотелиальные факторы, которые АПФ. Отсутствие адекватной стимуляции брадики-
условно подразделяются на эндотелиальные факторы ниновых В2 рецепторов клеток эндотелия приводит
релаксации (endothelium-derived relaxation factors или к снижению синтеза NO-EDRF и повышению тонуса
EDRFs) и  эндотелиальные факторы констрикции ГМК сосудов, что оказывает дополнительное сопро-
(endothelium-derived constriction factors или EDCFs), тивление кровотоку при сниженной сократительной
имеющие и  другие биоактивные свойства  — регуля- функции сердца. СНС также оказывает модулирую-
ция гемостаза, воспалительных реакций, пролифера- щее патогенное действие на  эндотелий у  пациентов
ции тканей [1]. с  ХСН. Так, избыток катехоламинов, циркулирующих
Молекула NO (оксид азота) в наибольшей степени в крови у этих больных, стимулирует выработку эндоте-
обладает свойствами эндотелиального фактора релак- лием констрикторных факторов (эндотелинов 1, 2, и 3;
2-
сации, к эндотелиальным релаксирующим факторам тромбоксана А2; супероксид-аниона (О ); эндоперок-
относят также эндотелиальный фактор гиперполяри- сида), что повышает контрактильность ГМК и создает
зации (endothelium-derived hyperpolarisation factor или дополнительные нарушения регионарной (в особенно-
EDHF), простациклин и  брадикинин. В  последнее сти, почечной) и системной гемодинамики [1, 28].
время описан еще один релаксирующий фактор  — Одним из важнейших компонентов физиологиче-
адреномедуллин, вырабатывающийся как эндотели- ского действия ЭФ является альдостерон.
альными, так и гладкомышечными клетками. Наиболее значимые механизмы эндотелиальной
К эндотелиальным факторам констрикции дисфункции при ХСН можно охарактеризовать сле-
(EDCFs) принято относить: эндотелины 1, 2, и  3; дующим образом:
2-
тромбоксан А2; суперооксид-анион (О ); эндоперок- 1.  Повышение активности СНС и  РААС, сопря-
сид. Эндотелин, секретирующийся эндотелием, явля- женное со стимуляцией определенных структур эндо-
ется мощным вазоконстриктором и  способствует телия, и  нарушение равновесия в  синтезе EDRFs
задержке соли в организме. При сердечной недоста- и EDCFs.
точности уровень эндотелина в  плазме крови повы- 2.  Увеличение экспрессии, синтеза и содержания
шен и коррелирует с уровнем А-II. Последний может в  плазме эндотелинов (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3), обладаю-
стимулировать секрецию эндотелина. Влияние лекар- щих собственным вазоконстрикторным и  пролифе-
ственных средств различных групп (антагонисты ративным действием.
эндотелина, ИАПФ и др.) на уровень эндотелина при 3.  Увеличение активности эндотелиального АПФ,
сердечной недостаточности активно изучается. сопровождающееся увеличением синтеза А-II и уско-
Эндотелиальная дисфункция при ХСН может раз- рением распада (ослаблением влияния) брадикинина.
виваться на основе прогрессирования атеросклероза, 4.  Инактивация/подавление экспрессии эндоте-
артериальной гипертензии, патологической регене- лиальной NO-синтазы и снижение синтеза NO вслед­
рации эндотелия (апоптоза). Экспериментальные ствие: а) хронического снижения кровотока и извра-
и  клинические данные подтверждают, что дисфунк- щения реакции сосудов на  “напряжение сдвига”;
ция эндотелия (ДЭ) микрососудов является одним б) увеличения уровня провоспалительных цитокинов
из механизмов прогрессирования ХСН [27]. и  фактора некроза опухоли (ФНОα2), подавляющих
Потенциальные механизмы эндотелиальной дис- синтез NO; в) увеличения концентрации свободных
функции при ХСН включают целый комплекс факто- радикалов R(-), инактивирующих EDRFs; г) увеличе-
ров и  процессов: активация РААС, отмечающаяся ния уровня циклооксигеназа-зависимых ЭФК, ком-
при ХСН, реализует свое патогенное действие пенсирующих дилатирующее влияние EDRFs; д) сни-
на эндотелий несколькими путями. Вследствие того, жения чувствительности и  регулирующего влияния
что основная часть АПФ расположена на  поверхно- мускариновых рецепторов.
сти эндотелия стимуляция тканевой (эндотелиаль- 5.  Увеличение разрушения эндотелий-продуциру-
ной) РААС, активация синтеза ангиотензина I и обра- емых факторов релаксации (оксид азота) и снижение
зование A-II происходит в  АТ1 рецепторов к  А-II, чувствительности к оксиду азота.
находящихся на  поверхности гладкомышечных кле- 6.  Стимуляция прокоагулянтной активности кле-
ток. Результатом этого является повышение сократи- ток эндотелия (угнетение фибринолиза, увеличение
мости ГМК и модуляция функции эндотелия. Второй уровня тромбомодулина поверхности клеток эндоте-
компонент, изменяющий эндотелиальную функцию, лия, нарушение гликозилирования фибрина).
образован стимулирующим воздействием А-II 7.  Увеличение экспрессии и  продукции ингиби-
на  эндотелиальные структуры с  последующей выра- тора активатора плазминогена.

91
Российский кардиологический журнал № 9 (149) | 2017

8.  Уменьшение высвобождения простациклина. представляют собой каскад непрерывной эскалации


9.  Стимуляция высвобождения супероксидных уровней напряжённости СНС, РААС, эндотелиаль-
радикалов. ной систем, а  также системы НУП, составляющие
Таким образом, при развитии и прогрессировании в  совокупности сложную нейрогуморальную сис-
ХСН система эндотелий-зависимых факторов тесно тему. На  современном уровне развития знаний есть
ассоциирована со  всеми иными НГС и  практически понимание, что все нейрогуморальные механизмы
составляет их эффекторное звено. тесно переплетены между собой и  неразрывно уча-
На основании представленного обзора литера- ствуют в  компенсации и  прогрессировании ХСН.
туры можно заключить, что ХСН как клинический Особое внимание привлекает тот факт, что многие
синдром характеризуется тесным взаимодействием из  перечисленных систем могут иметь как компен-
между гемодинамической дисфункцией миокарда саторное, так и  патологическое значение в  эволю-
и  нейрогуморальным дисбалансом. Эти механизмы ции симптомов ХСН.

Литература
1. Akimov AG. Treatment of chronic heart failure: contemporary Russian and international Disser. d. m.n., 2016; 47 c.). (Губарева И. В. Артериальная гипертония и хроническая
recommendations. SPb: Info-Med. 2010; 360 p. (Акимов А. Г., Обрезан А. Г. Лечение сердечная недостаточность: нейрогуморальные, гемодинамические предикторы
хронической сердечной недостаточности: современные российские и международ- ремоделирования сердца и формирования диастолической дисфункции. Автореф.
ные рекомендации, СПб: ООО “ИнформМед” 2010; 360 с.). диссер. д. м.н. 2016; 47 c.).
2. Chen WW, Xiong XQ, Chen Q, et al. Cardiac sympathetic afferent reflex and its implications 17. Fukui M, Tsujino T, Hirotani S, et al. Changes in brain natriuretic peptide in chronic heart
for sympathetic activation in chronic heart failure and hypertension. Acta Physiol (Oxf). failure patients treated with long-acting versus short-acting loop diuretics: J-MELODIC
2015; 213 (4): 778-94. doi: 10.1111/apha.12447 subanalysis. Heart Vessels. 2017; Jan 19. doi: 10.1007/s00380-017-0945-z.
3. Kokoz YM, Evdokimovskii EV, Maltsev AV, et al. Sarcolemmal α2-adrenoceptors control 18. Fukuda H, Suwa H, Nakano A, et al. Non-linear Equation using Plasma Brain Natriuretic
protective cardiomyocyte-delimited sympathoadrenal response. J Mol Cell Cardiol. 2016; Peptide Levels to Predict Cardiovascular Outcomes in Patients with Heart Failure. Sci Rep.
Nov; 100: 9-20. doi: 10.1016/j.yjmcc.2016.09.006. 2016 Nov 15; 6: 37073. doi: 10.1038/srep37073.
4. Kobalava Z. SP 04-1 the role of natriuretic peptides in the pathogenesis of cardiovascular 19. Shiroto H, Tomita H, Hagii J, et al. Impact of Atrial Natriuretic Peptide Value
diseases. J Hypertens. 2016; Sep; 34 Suppl 1  — ISH 2016 Abstract Book: e377. DOI: for Predicting Paroxysmal Atrial Fibrillation in Ischemic Stroke Patients. J Stroke
10.1097/01.hjh.0000500966.38541.37 Cerebrovasc Dis. 2016 Nov 18. pii: S1052-3057(16)30405-0. doi: 10.1016/j.jstrokec
5. Sharma NM, Nandi SS, Zheng H, et al.A novel role for mir-133a in centrally erebrovasdis.2016.10.016.
mediated activation of the renin-angiotensin system in congestive heart failure. Am 20. Okamoto A, Nojir T, Konishi K, et al. Atrial natriuretic peptide protects against bleomycin-
J Physiol Heart Circ Physiol. 2017; Mar 10: ajpheart.00721.2016. doi: 10.1152/ induced pulmonary fibrosis via vascular endothelial cells in mice ANP for pulmonary
ajpheart.00721.2016. fibrosis Respir Res. 2017; 18: 1. doi: 10.1186/s12931-016-0492-7.
6. Zhang D, Muelleman RL, Li YL. Angiotensin II-superoxide-NFκB signaling and aortic 21. Del Ry S, Passino C, Emdin M, Giannessi D. C-type natriuretic peptide and heart failure.
baroreceptor dysfunction in chronic heart failure. Front Neurosci. 2015; Oct 16; 9: 382. Pharmacol Res. 2006 Nov; 54 (5): 326-33. DOI: 10.1016/j.phrs.2006.06.011.
doi: 10.3389/fnins.2015.00382. 22. Namdari M, Eatemadi A, Negahdari B. Natriuretic peptides and their therapeutic potential
7. Yoshida T, Delafontaine P. An Intronic Enhancer Element Regulates Angiotensin II Type 2 in heart failure treatment: An updated review. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2016; Sep
Receptor Expression during Satellite Cell Differentiation, and Its Activity Is Suppressed 30; 62 (11): 1-7.
in Congestive Heart Failure. J Biol Chem. 2016; Dec 2; 291 (49): 25578-25590. DOI: 23. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGMHF Investigators and Committees.
10.1074/jbc.M116.752501 Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371:
8. Cannavo A, Liccardo D, Eguchi A, et al. Myocardial pathology induced by aldosterone 993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077.
is dependent on non-canonical activities of G protein-coupled receptor kinases. Nat 24. Kohlmeier J, Bramlage P. Early improvement of symptoms using LCZ696 in a patient with
Commun. 2016 Mar 2; 7: 10877. doi: 10.1038/ncomms10877. systolic heart failure and a reduced ejection fraction: a case report. Perfusion. 2016, Vol.
9. Te Riet L, van Esch JH, Roks AJ, et al. Hypertension: renin-angiotensin-aldosterone system 31 (8) 699-702. DOI: 10.1177/0267659116660608.
alterations. Circ Res. 2015; Mar 13; 116 (6): 960-75. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.303587. 25. Scollan KF, Bulmer BJ, Sisson DD. Validation of a commercially available enzyme
10. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of immunoassay for measurement of plasma antidiuretic hormone concentration in healthy
hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med. 2004; 351: 33-41. doi: 10.1056/ dogs and assessment of plasma antidiuretic hormone concentration in dogs with
NEJMoa033263. congestive heart failure. Am J Vet Res. 2013; Sep; 74 (9): 1206-11. doi: 10.2460/
11. Koenig JB, Jaffe IZ. Direct role for smooth muscle cell mineralocorticoid receptors in ajvr.74.9.1206.
vascular remodeling: novel mechanisms and clinical implications. Curr Hypertens Rep. 26. Chen WW, Xiong XQ, Chen Q, et al. Cardiac sympathetic afferent reflex and its implications
2014; 16: 427. doi: 10.1007/s11906-014-0427-y. for sympathetic activation in chronic heart failure and hypertension. Acta Physiol (Oxf).
12. Kusche-Vihrog K, Jeggle P, Oberleithner H. The role of ENaC in vascular endothelium. 2015 Apr; 213 (4): 778-94. doi: 10.1111/apha.12447.
Pflugers Arch. 2014; 466: 851-9. doi: 10.1007/s00424-013-1356-3. 27. Belenkov YuN, Privalova EV, Danilogorskaâ YuА, et al. Effect of 12-month therapy
13. Colleen MD, Kathryn M, Spitler JM, et al. Cardiac-Secreted Factors as Peripheral with perindopril A on the structural and functional state of the microcirculatory bed in
Metabolic Regulators and Potential Disease Biomarkers J Am Heart Assoc. 2016; Jun; 5 patients with chronic heart failure. Cardiologia 2015; 12: 5-10. Russian (Беленков Ю. Н.,
(6): e003101.doi: 10.1161/JAHA.115.003101 Привалова Е. В., Данилогорская Ю. А., и  др. Влияние 12-месячной терапии перин-
14. Islam MA, Bari MS, Islam MN, et al. B-type Natriuretic Peptide Assay in Differentiating доприлом А на структурно-функциональное состояние микроциркуляторного русла
Congestive Heart Failure from Lung Disease in Patients Presenting with Dyspnea. у  пациентов с  хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2015; 12:
Mymensingh Med J. 2016; Jul; 25 (3): 470-6. 5-10). DOI: http://dx.doi.org/10.18565/cardio.2015.12.5-10.
15. Díez J. Chronic heart failure as a state of reduced effectiveness of the natriuretic peptide 28. Ong GS, Young MJ. Mineralocorticoid regulation of cell function: the role of rapid signalling
system: implications for therapy Eur J Heart Fail. 2017; Feb; 19 (2): 167-76. doi: 10.1002/ and gene transcription pathways. J Mol Endocrinol. 2017 Jan; 58 (1): R33-R57. DOI:
ejhf.656. 10.1530/JME-15-0318.
16. Gubareva IV. Arterial hypertension and chronic heart failure: neurohumoral, hemodynamic
predictors of cardiac remodeling and the formation of diastolic dysfunction. Avtoref.

92