Rancangan dan Pengembangan

Formula

Teuku Nanda Saifullah Sulaiman

Laboratorium Teknologi Formulasi
Fakultas Farmasi UGM
 Daftar Pustaka
Pharmaceutical Preformulation
Pharmaceutical Preformulation and Formulation
and Formulation
(A Practical Guide from Candidate Drug 
Selection to Commercial Dosage Form)
Selection to Commercial Dosage Form)
edited by Mark Gibson
Informahealthcare
 Biopharmaceutical Support in
Formulation Development
Formulation Development
• The pharmaceutical formulation plays an important 
role in the delivery of a drug to the body.
• The clinical benefit of a drug molecule can thereby 
be optimized by delivering the right amount at the 
right rate to the right site at the right time.
• The pharmaceutical possibilities for improving 
clinical utility may be extended to include site‐
specific drug delivery systems that reach systemic 
targets, such as cancer cells and the central nervous 
system (CNS), or gene delivery to cell nuclei.
t (CNS) d li t ll l i
• To achieve the potential clinical benefits that 
can be provided by a formulation
• Biopharmaceutical input is needed from the 
start of preformulation, through formulation 
development, to documentation for regulatory 
applications. 

The key activities are as follows:

The key activities are as follows:
• Bi
Biopharmaceutical test methods in 
h ti l t t th d i
formulation development, such as: 

Etc.
Et
 IN VITRO DISSOLUTION
Purposes of dissolution testing in research and 
d l
development are as follows:
f ll
• Dissolution Apparatus

The choice of dissolution apparatus will be specific for 
each formulation, and the following factors should be 
hf l i d h f ll i f h ld b
considered:
• Correlation to in vivo data
Correlation to in vivo data
• Risk for hydrodynamic artifacts
• Regulatory guidelines
g yg
• Drug solubility
Choice of Agitation Intensity
 Choice of Dissolution Test Media
Choice of Dissolution Test Media
The choice of dissolution medium is highly dependent on the 
purpose of the dissolution study, but the following aspects should 
always be considered:

1. Correlation to in vivo data

2 Resemblance of physiological conditions in the GI tract
2. Resemblance of physiological conditions in the GI tract

3. Regulatory and pharmacopoeial recommendations

4. Drug solubility and stability properties at different pH values

5. Known sensitivity of the formulation function for different 
medium factors
Data Analysis ?
Data Analysis ?
The percent error is zero when the test and reference profiles 
Th t i h th t t d f fil
are identical and increases proportionally with the dissimilarity 
between the two profiles”.

The f2 value between 50 and 100 suggests that the dissolution 
profiles are similar. 
 Dissolution efficiency (DE) 

mean dissolution time (MDT)

mean dissolution time (MDT) 
 BIOAVAILABILITY STUDIES
BIOAVAILABILITY STUDIES
Bioavailability studies are performed during 
formulation development at different stagesand for 
several reasons  to :
• obtain and verify the desirable dissolution and release
obtain and verify the desirable dissolution and release 
properties,
• study the influence of physiological factors such as 
food,
food
• establish bioquivalence between clinical trial and 
commercial formulations after changes of a 
f
formulation,
l i
• develop and validate IVIVCs for in vitro dissolution test 
methods.
 Product Optimization
The traditional approach to product development, that the following key
outputs should be obtained from this stage of development:
EXCIPIENT AND PACK OPTIMIZATION CONSIDERATIONS
• The International Pharmaceutical Excipients Council 
(IPEC) has defined a pharmaceutical excipient as any 
substance other than the active drug or prodrug that 
substance other than the active drug or prodrug that
has been appropriately evaluated for safety and is 
included in a drug delivery system to:

1. aid processing of the system during manufacture or
2 prote t s pport or enhan e stabilit bioa ailabilit or
2. protect, support, or enhance stability, bioavailability, or 
patient acceptability or
3. assist in product identification or
3. assist in product identification or
4. enhance any other attribute of the overall safety and 
effectiveness of the drug product during storage or 
use.
Raw Material Specifications
 Pack Selection
Pack Selection
1. Product
1 Product compatibility
compatibility
2. Protection from environmental condition to 
achieve the desired shelf life
achieve the desired shelf life
3. Package and product integrity through the 
di ib i
distribution channel
h l
4. Resistence to children and tamperers
5. Government Role ?
SOURCES OF INFORMATION ?
SOURCES OF INFORMATION ?
Stability to Support Product License 
Applications
l
PROCESS DESIGN, PROCESS OPTIMIZATION, AND SCALE‐UP
 PENELITIAN DAN PENGEMBANGAN

1.     REGISTRASI‐PENELITIAN
1 REGISTRASI PENELITIAN
‐ Penyusunan berkas regristrasi produk baru
‐ Penyusunan desain kemasan
‐ Monitoring registrasi produk
‐ Studi pustaka/info ilmiah untuk penyusunan master 
formula
2.      PENELITIAN & PENGEMBANGAN PRODUK BARU
‐ Formulasi produk baru
‐ Reformulasi
‐ Analisa produk baru
‐ pengembangan analisa yang telah ada
‐ kerjasama penelitian dg pihak luar
‐ pengujian stabilitas produk
 PENELITIAN DAN PENGEMBANGAN

3. PENELITIAN & PENGEMBANGAN OBAT BAHAN ALAM
3 PENELITIAN & PENGEMBANGAN OBAT BAHAN ALAM
‐ Optimasi proses ekstraksi
‐ Penyusunan formula obat bahan alam
‐ Pengembangan metode analisa produk baru
bahan alam
‐ Kerjasama penelitian dengan pihak luar
‐ pengujian stabilitas produk obat bahan alam
 FORMULASI

• TAHAP PRE FORMULASI
• TAHAP FORMULASI SKALA LAB.
• TAHAP PENGUJIAN STABILITAS
• TAHAP FORMULASI SKALA TRIAL 
PRODUCT
• TAHAP SKALA PRODUKSI (TRIAL SKALA 
PRODUKSI/TRIAL UP)
• MASTER FORMULA
Ide FRPB

FIP Studi Lit. Ketersed. bhn

Perc.skala lab.(tahap
( p A))
Formula terpilih
f
Perc.stab.fisik (tahapp B)
Formula terpilih
Jml.diperbanyak (tahap C)
Stab.kimia & fisika
Formula terpilih
 Formula terpilih

P t j k Sk l P d k i
Petunjuk Skala Produksi

Skal prod /Sc up (tahap D) Min 3 batch

Skal prod./Sc.up (tahap D) Min. 3 batch

Hasil Skala Produksi

Hasil Skala Produksi

Petunjuk Produksi Rutin
(standard Operasional produksi)

FRPB= formulir rancangan produk baru
FRPB f li d kb
FIP= formulir informasi produk
 TAHAP PREFORMULASI

• SURVEY TERHADAP PRODUK SEJENIS

• STUDY PUSTAKA TENTANG SIFAT FIS‐KIM Z A, SEDIAAN, 
FORMULA SERTA METODE PRODUKSI
FORMULA, SERTA METODE PRODUKSI

• INFORMASI SUPPLIER BAHAN BAKU

• INFO SIFAT FISIKA‐KIMIA BAHAN BAKU DARI SUPPLIER
(
(BANDINGKAN)
)
 TAHAP FORMULASI SKALA LABORATORIUM

¾ Dibuat beberapa formula dari hasil rancangan 
penelitian/study pustaka
¾ Formula dibuat skala lab. Kira‐kira 5‐10 kg bahan tiap 
batch sebanyak 3 batch
batch, sebanyak 3 batch.
¾ Untuk sediaan cair kira‐kira 500 ml
¾ Analisa hasil apakah memenuhi parameter yang 
p p y g
ditetapkan
¾ Hasil baik jika tiap batch yang dibuat memenuhi 
parameter yang ditetapkan
t dit t k
¾ Dipilih formula yang terbaik
 TAHAP PENGUJIAN STABILITAS
TAHAP PENGUJIAN STABILITAS

Formula terpilih (beberapa formula) akan dilakukan uji

Formula terpilih (beberapa formula) akan dilakukan uji 
stabilitas fisik‐kimia, apabila hasil baik (tidak terjadi 
ketidakstabilan secara fisika dan kimia, maka akan dilanjutkan 
trial produksi
 Tahap Formulasi Skala Trial Product

¾ Formula yang terbaik skala laboratorium, dilakukan trial
Formula yang terbaik skala laboratorium, dilakukan trial
dalam skala yang lebih besar dg ukuran batch masing‐
masing minimal sepersepuluh batch skala produksi 
masing minimal sepersepuluh batch skala produksi

¾ Hasil dikatakan baik jika batch yang dibuat memenuhi 
parameter yang ditetapkan
 Tahap Skala Produksi
Tahap Skala Produksi
(trial skala produksi/trial up)

¾ Bila hasil trial product baik, maka dilakukan peningkatan 
kapasitas menjadi 3 batch
¾ Hasil dikatakan baik jika ke 3 batch memenuhi 
parameter yang ditetapkan
parameter yang ditetapkan
¾ Pada tahap ini dilakukan validasi proses dan uji stabilitas 
produk yang dihasilkan
¾ Butuh waktu lama 
 MASTER FORMULA
Setelah trial sukses, bag. R&D  dan QC memuat 
Master Formula berisi :
Master Formula, berisi :

9 Nama produk
9 K
Komposisi atau formula untuk tiap batch
ii f l k i b h
9 Daftar spesifikasi bahan baku yang digunakan
9 Daftar spesifikasi bahan pengemas yang digunakan
Daftar spesifikasi bahan pengemas yang digunakan
9 Prosedur pengolahan dan pengemasan
9 Daftar peralatan yang digunakan
p y g g
9 IPC yang harus dilakukan selama pengolahan dan 
pengemasan
9 Tindakan yang harus dilakukan bila timbul masalah
Semisolid Formulation
Development
l
 How to Select the Topical Dosage Form ?

• Disease
Disease (dosage form may be selected based 
(dosage form may be selected based
on compatibility with the disease state)
• Target product profle
Target product profle
• Skin penetration characteristics, 
• Stability and/or compatibility data
• Cosmetic properties, consumer testing and 
p p , g
marketing considerations.
Physicochemical criteria for dermatological 
formulations
A successful topical dermatological formulation 
can be considered
1) Physically and chemically stable (adequate shelf 
life))
2) releases API from the formulation and delivers it 
into the skin as required for the targetindication
3)) cosmetically elegant and acceptable to patients
ll l d bl
4) contains only excipients that are necessary, FDA‐
approved oracceptable from a regulatory 
approved oracceptable from a regulatory
perspective, and acceptable fo the disease state
y pp y p
5) is easy to apply and compatible with the desired 
packaging
6) can be manufactured with a process that is 
scalable to commercial levels
scalable to commercial levels. 
The Need for Multiple Excipients