Гидроксилапатит кальция в лечении ВИЧ-ассоциированной липоатрофии лица и

коррекции носогубных складок: рентгенологические аспекты

АЛАСТЕР КАРРУТЕРС (ALASTAIR CARRUTHERS), MD,*МАРК ЛИБЕСКИНД (MARC LIEBESKIND),

MD, JD,† ДЖИН КАРРУТЕРС (JEAN CARRUTHERS), MD,‡ И БРЮС Б. ФОРСТЕР (BRUCE B.
FORSTER), MD§

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Настоящее исследование направлено на оценку

рентгенологических изменений при введении филлера на основе гидроксилапатита кальция
(CaHA; Радиесс, БиоФорм Медикал Инк.) с целью коррекции носогубных складок или
восполнения дефицита тканей лица у пациентов с ВИЧ-ассоциированной липоатрофией.

МЕТОДЫ: В рамках настоящего исследования 58 пациентов с липоатрофией лица или

выраженными носогубными складками получали лечение дермальным филлером на основе
CaHA. Большинству пациентов рентгенографическое исследование и компьютерную
томографию (КТ) выполняли до и после лечения. Все снимки направляли в независимую
лабораторию для оценки сертифицированными рентгенологами, которые не были
осведомлены о цели исследования, проводимой терапии и состоянии пациентов.

РЕЗУЛЬТАТЫ: CaHA визуализировался на рентгенограммах не во всех случаях, однако

определялся на КТ практически у всех пациентов, которым выполняли исследование сразу
после лечения. Также установлено, что CaHA не ухудшает визуализацию нижележащих
тканей и не мигрирует из зоны введения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Результаты проведенных ранее клинических исследований характеризуют

CaHA как безопасный и эффективный дермальный филлер. Согласно результатам
настоящего исследования, введение CaHA не сопровождается изменениями
рентгенологической картины, затрагивающими какие-либо аспекты безопасности.
Патологические и нехарактерные рентгенографические изменения после введения CaHA не
выявлены. В ряде случаев данный филлер не определяется при рентгенографии, однако, как
правило, визуализируется при КТ. При этом по плотности филлер отличается от костных
структур, не затрудняет интерпретацию и не нарушает визуализацию окружающих тканей.

Все рассмотренные в настоящей статье исследования были проведены при спонсорской

поддержке компании БиоФорм Медикал Инк. (Сан Матео, Калифорния) и являются частью
презентации, подготовленной компанией для получения разрешения FDA США на
использование препарата в косметологии лица. Финансовая поддержка была частично
представлена образовательным грантом от БиоФорм Медикал Инк. Доктора Каррутерс (Drs.
Carruthers) и доктор Либескинд (Dr. Liebeskind) получали гонорары за консультативную
помощь при разработке образовательных презентаций по продуктам компании БиоФорм. Ни
один из врачей не имел финансовой заинтересованности в данной компании на момент
проведения исследования и подготовки статьи.

Растущая популярность нехирургической косметологии в настоящее время не вызывает

сомнений. Врачи-косметологи отметили многократное увеличение числа обращений с целью
нехирургического лечения, с одного миллиона пациентов в 1997 году до 9 миллионов в 2005
году. В то же время, количество пациентов, обратившихся для проведения хирургического
лечения, увеличилось немногим более чем в два раза: с менее чем одного миллиона до более
двух миллионов.1 Так, Филипп Вершлер (Philip Werschler, MD) отметил, что в последние
годы изменилась сама постановка вопроса в области косметологии: «Если ранее вопрос
касался заинтересованности пациентов в эстетической коррекции и/или борьбе с признаками
старения, то в настоящее время он сводится к выбору оптимального метода лечения из
постоянно расширяющегося арсенала методик косметической медицины».2
Как и многие из его коллег, доктор Вершлер полагает, что методом выбора, возможно,
является использование дермальных филлеров.3-5 Последние включают недавно разрешенные
к применению филлеры на основе микросфер гидроксилапатита кальция (CaHA; Радиесс,
БиоФорм Медикал Инк., Сан Матео, штат Калифорния) и другие ранее разработанные
филлеры на основе коллагена, перекрестно-связанной гиалуроновой кислоты, поли-L-
молочной кислоты, гранул полиметилметакрилата и т.д.6,7
* Кафедра дерматологии, ‡Кафедра офтальмологии, §Кафедра рентгенологии, Университет Британской
Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада; †Нью-Йоркская школа медицины, Нью-Йорк, штат Нью-
Йорк

© 2008. Авторские права принадлежат Американскому обществу дерматологической хирургии (American

Society for Dermatologic Surgery, Inc). • Опубликовано Wiley Periodicals, Inc. • ISSN: 1076-0512 • Dermatol Surg
2008;34:S78-S84 • DOI: 10.1111/j.1524-4725.2008.34247.x

Первая половина текущего десятилетия ознаменовалась значительным увеличением

количества публикаций в рецензируемых научных журналах, посвященных применению
CaHA в контурной пластике лица. В последние годы опубликовано особенно много работ по
использованию CaHA в эстетической медицине. 6,8-15

В связи с этим исследователи решили изучить CaHA на предмет наличия каких-либо

неблагоприятных рентгенографических свойств. Поскольку CaHA обладает доказанной
рентгеноконтрастностью и одобрен к применению в качестве биологического маркера,
задачей настоящего исследования являлась оценка потенциального влияния CaHA на
интерпретацию рентгеновских снимков и компьютерных томограмм (КТ), а также изучение
«поведения» CaHA в ткани. В проведенном ранее исследовании Мармур (Marmur) и соавт.16
изучили клинические, гистологические и электронно-микроскопические
(ультраструктурные) изменения, происходящие в тканях в течение 6 месяцев после введения
CaHA. Исследователи установили, что через 6 месяцев в коже происходит активный
неоколлагеногенез при отсутствии миграции наполнителя из зоны введения и четком
клиническом улучшении.

ТАБЛИЦА 1. Характеристика пациентов

Долгосрочная терапия;
Краткосрочная терапия; Краткосрочная
липоатрофия липоатрофия терапия; носогубные
(n = 28) (n = 15) складки
(n = 15)
Группа До Сразу после 12- До Сразу после До первой Сразу
пациентов 12- месячной первой первой инъекции после
месячной инъекции инъекции инъекции первой
инъекции инъекции
No. 23 27 15 15 15 15

В отличие от предшествующего исследования, имевшего гистологическую направленность,

настоящее исследование было сосредоточено на рентгенографическом аспекте применения
дермальных филлеров. Используя рентгенографию и КТ, исследователи изучили
возможность рентгенографического определения CaHA после введения филлера при лечении
ВИЧ-ассоциированной липоатрофии (на протяжении вплоть до 12 месяцев), а также при
коррекции носогубных складок (менее чем через 1 месяц после процедуры). В данной статье
представлены результаты исследования, приводится краткое описание CaHA и методики
введения дермального филлера.
Материалы и методы
Вводимый материал представляет собой взвесь однородных микросфер CaHA диаметром
приблизительно 25–45 мкм в геле-носителе. С использованием иглы 1 ½ 25 G или иглы 1 ¼
27 G филлер вводили в заранее определенную область на уровне границы между глубокими
слоями кожи и гиподермой или глубже. Все пациенты, включенные в исследование, до
проведения процедуры подписали информированное согласие.

Настоящее открытое, одноцентровое исследование было проведено на базе трех клиник:

введение CaHA пациентам осуществлялось в частной клинике пластической хирургии в
Ванкувере, британская Колумбия, рентгенологическое обследование проводили в частном
рентгенологическом центре в Ванкувере, а анализ снимков и томограмм в условиях
ослепления осуществляли специалисты частного рентгенологического центра в Нью-Йорке,
штат Нью-Йорк. Перед проведением исследования было получено одобрение этического
комитета. Протокол исследования соответствует стандартам, определенным Хельсинкской
декларацией 1975 г.

Характеристика пациентов
Всего инъекции CaHA с целью лечения ВИЧ-ассоциированной липоатрофии или коррекции
носогубных складок получили 58 пациентов (таблица 1). Двадцати семи пациентам
рентгенологическое обследование проводили сразу после 12-месячной корректирующей
терапии по поводу ВИЧ-ассоциированной липоатрофии. Двадцати трем из этих пациентов
также проводили обследование минимум через 12 месяцев после первоначального лечения
липоатрофии (до корректирующих инъекций). Еще 15 пациентов, ранее не получавших
лечения по поводу ВИЧ-ассоциированной липоатрофии, и 15 пациентов с глубокими
носогубными складками, обследовали до и сразу после введения филлера.

Методы визуализации
Рентгенографию выполняли по традиционной методике. Компьютерные томограммы
получали посредством сканирования в осевой плоскости без использования контраста с
восстановлением 0,5-мм винтовых сканов в 2-мм срезы на 64-срезовом мультидетекторном
компьютерном томографе (Тошиба, Торранс, штат Калифорния).

Рентгенологическая оценка
Анализ полученных до и после лечения рентгенограмм и КТ всех пациентов проводили
специалисты Нью-Йоркского рентгенологического центра в условиях «ослепления». Два
сертифицированных рентгенолога, которые не были осведомлены о цели исследования,
проводимой терапии и состоянии пациентов, независимо друг от друга изучали все
представленные снимки и томограммы. Подобный дизайн исследования имел целью
создание модели, в которой ошибочная интерпретация результатов визуализации наиболее
вероятна. В частности, рентгенологи обращали особое внимание на наличие/отсутствие на
снимках инородных тел и их влияние на отображение нижележащих тканей и структур.

Результаты
Исследование было спланировано таким образом, чтобы обеспечить анализ результатов
визуализации на протяжении длительного периода времени после введения филлера и в
различных терапевтических ситуациях. Таким образом, рентгенологическое обследование
пациентов проводили в период с 1 по 427 день после инъекции. Общий объем вводимого
материала варьировал от 1,3 мл до 34,1 мл. У пациентов с липоатрофией, которым
проводили долгосрочную визуализацию, средний общий объем филлера, введенный до 12-
месячных корректирующих инъекций, составлял 12,2 мл (диапазон: 6,7 мл – 25,0 мл). После
12-месячных корректирующих инъекций средний объем увеличивался до 16,5 мл. У
пациентов с липоатрофией, которым проводили краткосрочную визуализацию, средний
объем филлера составлял 10,3 мл (диапазон: 4,9 мл – 17,9 мл). При коррекции носогубных
складок филлер вводили в объеме 1,3 мл – 3,6 мл, при этом средний объем составлял 2,1 мл.

Результаты анализа рентгенограмм

Рентгенологи в условиях «ослепления» изучали рентгенограммы в прямой проекции на
предмет наличия скоплений инородного материала. Частота выявления CaHA на
рентгенограммах была непостоянной. Так, скопление инородного материала на снимках
визуализировалось только у 56% пациентов сразу после 12-месячной корректирующей
терапии по поводу ВИЧ-ассоциированной липоатрофии, у 33% пациентов сразу после
первичного лечения липоатрофии и у 13% пациентов сразу после коррекции носогубных
складок. На рисунке 1 представлена показательная рентгенограмма, сделанная сразу после
введения 2,4 мл CaHA в область носогубных складок, морщин «марионетки» и углов рта.
Примечательно, что даже после инъекции 2,4 мл материала в различные области нижней
половины лица, CaHA на рентгенограмме не определяется. При этом несъемные зубные
протезы четко визуализируются на снимках в прямой и боковой проекциях.

Скопление инородного материала также определялось у 10% пациентов до введения CaHA.

Результаты анализа рентгенограмм представлены в таблице 2.

Результаты анализа КТ
Рентгенологи в условиях маскирования также изучали компьютерные томограммы на
предмет наличия скоплений инородного материала. Частота визуализации препарата Радиесс
на томограммах была постоянной, в частности на томограммах, полученных сразу после
введения филлера, скопления инородного материала определялись практически у 100%
пациентов. Случаи визуализации инородного материала до введения CaHA не выявлены.
Результаты анализа компьютерных томограмм представлены в таблице 2.

Рисунок 1. Показательные рентгенограммы, полученные у 80-летней женщины сразу после

введения 2,4 мл CaHA с целью коррекции носогубных складок, морщин «марионетки» и
морщин в области углов рта. CaHA не определяется, при этом четко визуализируются
несъемные зубные протезы.

Затенение нижележащих тканей скоплением инородного материала

Третья из стоящих перед рентгенологами задач заключалась в оценке степени затруднения
визуализации нижележащих тканей на фоне скопления инородного материала. В результате
анализа компьютерных томограмм установлено, что CaHA не затеняет нижележащие ткани.
Эффект затенения имел место только на одной из 160 (0,6%) изученных томограмм.
ТАБЛИЦА 2. Визуализация филлера на рентгенограммах
Долгосрочная терапия; Краткосрочная терапия; Краткосрочная терапия;
липоатрофия липоатрофия носогубные складки
(n = 28) (n = 15) (n = 15)
До Сразу после До первой Сразу после До первой Сразу после
12-месячной 12-месячной инъекции первой инъекции первой
инъекции инъекции инъекции инъекции
6,5% 55,6% 0,0% 33,3% 10,0% 13,3%

На рисунках 2, 3 и 4 представлены КТ пациентов. На рисунке 2 приведена томограмма

пациента с липоатрофией лица, получившего 25 мл CaHA до 12-месячной инъекции и
дополнительно 9,1 мл CaHA в рамках 12-месячной инъекции. Несмотря на первоначальное
введение столь значительного объема филлера и продолжающуюся коррекцию, количество
кальция в тканях перед повторным введением препарата невелико. После корректирующей
12-месячной инъекции кальций становится более заметным. На рисунке представлены
томограммы пациента, ранее не получавшего лечения по поводу липоатрофии лица, до и
после введения 17,9 мл CaHA. На томограмме до введения филлера кальций определяется
только в костной ткани, в то время как на томограмме после введения препарата он четко
визуализируется в зоне введения. На рисунке 4 приведены КТ пациента, обратившегося с
целью коррекции носогубных складок, до и после введения CaHA в объеме 2,3 мл. На
последней томограмме четко прослеживается распределение кальция.

На отсроченных КТ интенсивность визуализации CaHA уменьшается по причине

рассасывания микросфер CaHA.

ТАБЛИЦА 3. Визуализация материала при компьютерной томографии

Долгосрочная терапия; Краткосрочная терапия; Краткосрочная терапия;
липоатрофия липоатрофия носогубные складки
(n = 28) (n = 15) (n = 15)
До Сразу после 12- До первой Сразу после До первой Сразу после
12- месячной инъекции инъекции первой инъекции инъекции первой
месячной инъекции
инъекции
69,6% 100% 0,0% 100,0% 0,0% 96,7%

Так, на томограммах, представленных на рисунке 2, CaHA до 12-месячной инъекции

прослеживается менее четко, чем после 12-месячной инъекции. Следует подчеркнуть, что к
12 месяцам значимый эстетический эффект терапии сохранялся у большинства пациентов,
при этом у 30% из них CaHA на томограммах не прослеживался. Стойкий эффект коррекции,
наиболее вероятно, обусловлен активацией собственного неоколлагеногенеза в ответ на
введение CaHA, при этом сам CaHA со временем рассасывается. Другими словами, в основе
долгосрочного эффекта CaHA лежит не длительное нахождение гранул в месте введения, а
индукция синтеза соединительнотканных волокон.
До Сразу после 12-месячной инъекции
12-месячной инъекции
Общий объем: 25,0 мл Дополнительный объем: 9,1 мл

Рисунок 2. 53-летний белый мужчина, на протяжении длительного времени страдающий

липоатрофией лица. До 12-месячной инъекции пациенту был введен CaHA в объеме 25 мл, а
во время 12-месячной инъекции было дополнительно введено 9,1 мл препарата. Обратите
внимание на практически полное рассасывание материала через 12 месяцев после первой
инъекции.

Таким образом, в результате проведенного рентгенологами анализа установлено, что CaHA

не всегда определяется на рентгенограммах, однако четко визуализируется при КТ, в том
числе в случаях введения в мягкие ткани малых объемов филлера. CaHA по плотности
заметно отличается от костной ткани и определяется с двух сторон. Симметричное
расположение позволяет клиницистам отличить введенный материал от патологических
изменений, для которых двусторонний характер и однородность не характерны. Зная
медицинский анамнез пациента, врач легко может идентифицировать введенный материал
при рентгенологическом обследовании вскоре после инъекции, при этом визуализация
прилежащих тканей и структур не страдает. При введении филлера на границе глубоких
слоев дермы и гиподермы случаи миграции филлера и остеогенеза не выявлены. Полученные
результаты свидетельствуют об отсутствии явных рентгенологических признаков в
отношении безопасности при использовании CaHA в качестве инъекционного дермального
филлера.
До инъекции После инъекции филлера в объеме 17,9 мл

Рисунок 3. 39-летняя белая женщина, ранее не получавшая лечения по поводу липоатрофии

лица. Представлены компьютерные томограммы до и после введения CaHA в объеме 17,9
мл.

Обсуждение
В Соединенных Штатах Америки инъекционный CaHA одобрен FDA для применения при
лечении ВИЧ-ассоциированной липоатрофии лица, а также для коррекции глубоких морщин
и складок, в том числе носогубных. Другие зарегистрированные показания к применению
CaHA включают пластику челюстно-лицевых дефектов, голосовых связок, а также
использование CaHA в качестве биологического маркера. Кроме того, CaHA одобрен для
применения в лечении стрессового недержания мочи, при этом используются микросферы
значительно большего диаметра, чем при коррекции дефектов мягких тканей лица. CaHA
также широко применяется в косметологии по незарегистрированным показаниям, в том
числе при коррекции скул и рубцов после акне. 8,9,12,13

В результате настоящего исследования установлено, что CaHA не затрудняет визуализацию

прилежащих тканей и легко идентифицируется рентгенологом, при условии
информирования последнего о факте и давности введения филлера. На основании
полученных результатов исследователи полагают, что CaHA не создает проблем с
рентгенологической точки зрения и с высокой вероятностью не может служить причиной
ошибочной диагностики, например, опухоли.
До инъекции После инъекции филлера в объеме 2,3 мл

Рисунок 4. 56-летняя белая женщина с выраженными носогубными складками.

Представлены компьютерные томограммы до и после введения CaHA в объеме 2,3 мл.

Более того, по мнению исследователей, отсутствие записей о стоматологических

вмешательствах в карте пациента может представлять для рентгенолога более значимые
сложности, чем введение CaHA. Поскольку CaHA явно отличается от костной ткани и зубов,
его выявление на компьютерных томограммах не представляет сложности для клиницистов.
Клиницистам необходимо проявлять особое внимание при определении CaHA на
рентгенограммах, поскольку он не всегда визуализируется на рентгеновских снимках.
Однако они могут быть уверены в правильной интерпретации КТ, так как вероятность
затенения нижележащих структур материалом филлера на основе CaHA ничтожно мала.
Адрес для переписки и направления запросов на перепечатку: Аластер Каррутерс (Alastair
Carruthers), MD, Кафедра дерматологии и Skin Science, Университет Британской Колумбии,
Ванкувер, Британская Колумбия, Канада V5Z 4E8, или адрес электронной почты:
alastair@carruthers.net