Antagonistas del calcio

(Bloqueadores de canales de calcio)

Prof. Dr. Francisco J. de Abajo

Departamento de Farmacología
Universidad de Alcalá

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 Sinopsis
• Antagonistas del calcio: definición y tipos
• Mecanismo de acción
– El calcio como mensajero intracelular
– Canales de calcio-voltaje dependientes
• Efectos farmacológicos
– Músculo liso vascular
– Músculo cardiaco
– Selectividad tisular
• Farmacocinética
• Aplicaciones terapéuticas
• Reacciones adversas a tener en cuenta
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 Antagonistas del calcio
• Conjunto de fármacos que tienen en
común su acción bloqueadora de canales
de calcio voltaje-dependientes del tipo L
en la membrana celular
– Músculo cardiaco
– Musculatura lisa (vascular)
• Tres tipos según su estructura química
– Dihidropiridinas (nifedipino) (amlodipino)
– No dihidropiridinas
• Bencilalquilaminas (verapamilo)
• Benzotiazepinas (diltiazem) 3
4
 El calcio como mensajero
intracelular
• Contracción muscular
– Músculo estriado (esquelético y cardiaco)
– Músculo liso (vascular, digestivo, urinario, uterino)
• Marcapasos cardiaco
• Agregación plaquetar
• Apoptosis
• Exocitosis (liberación de neurotransmisores)
• Fecundación del ovocito
• Desarrollo embrionario
• Excitabilidad neuronal
• Actividad de linfocitos T 5
 Canales de calcio activados
por voltaje
• Tipos (técnicas de patch-
clamp)
– L, N, P/Q, T y R
• Se diferencian por sus
propiedades cinéticas de
apertura y cierre
– Bajo vs. Alto umbral
– Tiempo de inactivación
• Distinta sensibilidad a
fármacos y toxinas
– L: Antagonistas del calcio
– N: ω-conotoxina (caracol marino
– P/Q: ω-agatoxina (araña)
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Homeostasia celular del calcio en el miocito cardiaco

Canal de calcio activados

por voltaje, de tipo L

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Florez, 2008
 Ventrículo

Fases del potencial de acción y corrientes iónicas

Delpón et al; Fármacos antiarrítmicos. Velázquez, 2006 8
Homeostasia celular del calcio en el miocito cardiaco

Canal de calcio activados

por voltaje, de tipo L

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Florez, 2008
Estructura molecular del canal de calcio tipo L

AC

Florez, 2008
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 Bloqueo de canales de calcio tipo L
por los antagonistas del calcio
• Dependencia de uso (frecuencia)
– Cuantas más veces se abra el canal, mayor es el
bloqueo
• El bloqueo es mayor a frecuencias cardiacas más rápidas
– Especialmente verapamilo y diltiazem
• Dependencia de voltaje
– Bloquean mejor a voltajes más despolarizados
• Nodos SA y AV, músculo liso : -60 mV
• Células musculares cardiacas : -90 mV
– Los antagonistas del calcio tienen más actividad sobre
células musculares lisas vasculares y sobre células
nodales cardiacas

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 Dihidropiridinas (DHP)
• 12 principios activos comercializados en España
• Algunos ejemplos
– Nifedipino (cabeza de serie y segundo más utilizado)
– Amlodipino (más utilizado)
– Lercanidipino
– Manidipino
– Nimodipino
• No todas las DHP son iguales: difieren en su
farmacocinética, en su potencia, en la
selectividad vascular (vaso-corazón, lechos
vasculares)
– Nimodipino, acción más acusada sobre lecho vascular
cerebral (uso especial: vasospasmo asociada a la
hemorragia subaracnoidea)
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 No dihidropiridinas (No-DHP)
• Sólo hay dos comercializados en España
– Verapamilo
– Diltiazem
• Tienen más afinidad que las DHP sobre
los canales de calcio que se encuentran
en el corazón
– Son más cardiodepresoras que las DHP
• Disminuyen la contractilidad, la frecuencia y la
conducción AV

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Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es 14
 Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es

Dosis Diarias Definidas por 1000 hab y día

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 Efectos farmacológicos 1
• Vasodilatación arterial periférica
– El efecto es más acusado en los pequeños
vasos de resistencia (arteriolas)
– No se afectan los lechos venosos
– Son más potentes las DHP

• Descenso marcado de
la presión arterial sin
afectar a la presión
venosa
– Edema periférico
– Activación simpática
refleja 16
 Efectos farmacológicos 2
• Efectos directos sobre el corazón
– Los antagonistas del calcio producen efectos
cronotrópico (frecuencia cardiaca), dromotrópico
(conducción AV) e inotrópico (fuerza de contracción)
negativos
– Mucho más acusados con las No-DHP
• En parte estos efectos están contrarrestados por
la acción simpática refleja
– DHP de acción rápida y duración corta: predomina la
acción simpática refleja (taquicardia refleja)
– DHP de duración de acción larga (vida media larga o
preparados de liberación lenta): efecto neto sobre el
corazón es prácticamente nulo
– No-DHP: Predomina la acción directa sobre el corazón
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Fármacos Efecto Conduc Efecto Vaso- Selectividad
Crono- Nodo Inotrópico dilatación vaso/corazón
trópico AV periférica
DHP t½ 1
Nife: 10
corta
2 Amlo: 10
t½
larga Felo: 100
Lib. Nisol: 1000
lenta
Diltiazem 3 3 2
1

Verapamilo 3 3 2

(1) Acción simpática refleja

(2) Más acusado en pacientes con insuficiencia cardiaca
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(3) Más acusado a frecuencias altas (taquicardias supraventriculares)
 Farmacocinética
• Aborción oral buena
• Biodisponibilidad baja por vía oral
– Efecto de primer paso hepático
– (Mayor por vía sublingual)
• Metabolismo hepático (CYP3A4) (Interacciones)
• Vida media: variable
AC Vida media Intervalo dosis Prep. liber. sostenida
Nifedipino 2h 6-8 h 24
Diltiazem 4h 8h 12-24
Verapamilo 4h 8h 24
Felodipino 14 h 12-24 h -
Amlodipino 35-50h 24 h -
19
OROS: Oral Release Osmotic System

20
Florez, 2008
 Farmacocinética

• Preparados de liberación sostenida

– Se deben tragar enteros, sin masticar
– No son intercambiables

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 Aplicaciones terapéuticas
autorizadas
• Hipertensión arterial (DHP y No-DHP)
• Angina de pecho (DHP y No-DHP)
– Estable
– Vasoespástica (Prinzmetal)
• Taquiarritmias supraventriculares (sólo No-DHP)
• Prevención del vasoespasmo en la hemorragia
subaracnoidea
– Nimodipino

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Tratamiento Farmacológico de la HTA
Diuréticos

β-bloqueantes ARA II

α1-bloqueantes Antagonistas del Ca

IECA
23
ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2007;25:1105-87
Pacientes con HTA donde los AC
están especialmente indicados
• DHP
– Hipertensión sistólica aislada (ancianos)
– Angina de pecho estable (o vasoespástica)
– Hipertrofia del ventrículo izquierdo
– Aterosclerosis carotídea
– Raza negra
• No-DHP
– Angina de pecho estable (o vasoespástica)
– Taquiarritmia supraventricular
– Aterosclerosis carotídea
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 4 de cada 100 habitantes
1 de cada 6 hipertensos

Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es 25

 Angina de pecho estable
• Reducen la demanda de oxígeno
– Todos
• Reducen la postcarga debido a la vasodilatación
periférica
– Las No-DHP: Reducen además la frecuencia
cardiaca y la contractilidad
• Aumentan el flujo coronario
– Todos: Vasodilatación coronaria
• Las DHP se pueden asociar a β-bloqueantes

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Taquiarritmias supraventriculares

• Sólo las No-DHP

• No eliminan la
arritmia, sino que
controlan la
frecuencia ventricular
limitando el paso de
estímulos al
ventrículo

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 Otros usos
(no reflejados en la ficha técnica)
• Miocardiopatía hipertrófica
• Enfermedad de Raynaud
• Hipertensión pulmonar primaria
• Espasmos esofágicos
• Incontinencia urinaria
• Relajante uterino (vgr. parto prematuro)

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Reacciones adversas relevantes
• Vasculares
– Cefalea, sofocos, mareos, edema extremidades
inferiores
• Menor frecuencia en DHP de acción larga o liberación
sostenida
• Cardiacas
– DHP: Taquicardia, palpitaciones (sobre todo las de
acción corta)
– No-DHP: Bradicardia, insuficiencia cardiaca
• Digestivo
– Reflujo gastroesofágico
– Estreñimiento (verapamilo)
– Hiperplasia gingival 29
Hiperplasia gingival inducida por nifedipino

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 Interacciones relevantes
• Farmacocinéticas
– Todas las DHP se metabolizan en el hígado
(muchos por vía del CYP3A4)
– Inductores enzimáticos: reducen su efecto
• Anticonvulsivantes, antifúngicos, macrólidos,
ritonavir, hipérico (hierba de San Juan)
– Inhibidores enzimáticos: aumentan su efecto
• Ciclosporina, zumo de pomelo
– Importante: Consultar siempre la ficha
técnica, cuando se prescriba con otros
medicamentos
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 Interacciones relevantes
• Farmacodinámicas
– No-DHP
• Beta-bloqueantes (contraindicado en el caso de
verapamilo): Efecto inotrópico negativo
• Digoxina (bloqueo de la conducción AV)
• Algunos antiarrítmicos (disopiramida, propafenona)
– Efecto inotrópico negativo
– Todos: Potencian los efectos hipotensores de
otros medicamentos
• Tratamiento combinado en la HTA
• Tratamiento combinado de la angina estable
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 Contraindicaciones
• No-DHP
– Insuficiencia cardíaca
– Hipotensión (sistólica menor de 90 mm Hg) o
shock cardiogénico.
– Enfermedad del seno (excepto si existe un
marcapasos implantado).
– Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o
tercer grado (excepto si existe un
marcapasosimplantado).
– Pacientes con flutter ó fibrilación auricular que
tengan un tracto AV accesorio de conducción
(síndrome de Wolff-Parkinson-White 33
 Contraindicaciones

• DHP:
– Hipotensión (sistólica menor de 90 mm Hg) o
shock cardiogénico.
– Estenosis aórtica
– Insuficiencia cardiaca no controlada
– No recomendable si hay taquiarritmias

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 Conclusiones
• Los antagonistas del calcio tienen en común su acción
bloqueadora sobre canales de calcio voltaje-dependiente de
tipo L, presentes en la musculatura lisa vascular y en el
corazón (entre otros lugares)
– Las DHP son selectivas de los vasos periféricos, y apenas afectan
de forma directa al corazón
– Las No-DHP (verapamilo y diltiazem) tiene acciones inotrópica,
cronotrópica y dromotrópica negativas
• Se utilizan para el tratamiento de la HTA (todos), angina de
pecho estable (las No-DP y algunas DHP de acción larga) y
taquiarrtmias supraventriculares (sólo las No-DHP)
• Se metabolizan extensamente en hígado, donde pueden
sufrir o provocar interacciones (fármacos, ciertos alimentos)
• Las reacciones adversas más frecuentes y sus
contraindicaciones están relacionadas con sus acciones
cardiovasculares 35