Вы находитесь на странице: 1из 66

Острые и хронические

лейкозы
Кафедра внутренней медицины №1,
лектор к.мед.н., доц. Кетинг Е.В.
Определение
• ОЛ - гетерогенная группа опухолевых
заболеваний системы крови -
гемобластозов, с:
– первичным поражением КМ незрелыми
кроветворными клетками – бластами;
– вытеснением нормальных элементов КМ;
– инфильтрацией бластами различных тканей и
органов.
Распространенность
• 3% злокачественных опухолей
• Один из самых частых гемобластозов
• 5 случаев на 100 000 населения в год
• В 75% случаев ОЛ диагностируется у
взрослых
Анамнез
• ???
• Вирусы
• Ионизирующая радиация
• Курение
• Химическое воздействие – бензол
• Цитостатические препараты
• Наследственные и врожденные
заболевания.
Патогенез (1/4)
Патогенез (2/4)
• ОЛ - следствие повреждения (мутации) в
генетическом материале СК.
• Аберрации хромосом  проонкогенный
эффект
• специфические транслокации хромосом 
злокачественный рост в рез. активации N
клеточных генов
Патогенез (3/4)
• Четкое совпадение между локализацией
онкогенов в хромосомах и точками
разрывов хромосом, вовлеченных в
перестройки при некоторых типах лейкозов
Патогенез (4/4)
• «Системность» поражения
• раннее метастазирование опухолевых
клеток в органы кроветворения.
• Клоновое происхождение.
• Опухолевая прогрессия
Клинические проявления (1/2)
• Анемический синдром
• Синдром инфекционных осложнений.
• Геморрагический синдром
• Гиперпластический синдром
• Болевой синдром
Клинические проявления (2/2)
• Нейролейкемия
• Поражение кожи – лейкемиды
• Гингивит
• Инфильтрация печени
• Увеличение яичек
• признаки почечной недостаточности
• признаки сердечной недостаточности
• Пневмонит
Классификация (1/2)
• 1. Острые лимфобластные лейкозы:
• а) В-клеточный
• б) Т-клеточный
• в) Недифференцируемый или ни Т, ни В-
ОЛЛ
Классификация (2/2)
• Острые нелимфобластные лейкозы, (FAB) :
– М0 – острый миелобластный недифференцированный
лейкоз
– М1 – острый миелобластный лейкоз без созревания
– М2 – острый миелобластный лейкоз с созреванием
– М3 – острый промиелоцитарный лейкоз
– М4 – острый миеломонобластный лейкоз
– М5 – острый монобластный лейкоз
– М6 – острый эритробластный лейкоз (эритромиелоз)
– М7 – острый мегакариобластный лейкоз
Стадии ОЛ
• Развернутая (дебют, манифестация) –масса
опухоли 1012 клеток.
• Терминальная – прогрессирование
заболевания, несмотря на цитостатическую
терапию на фоне полного угнетения всех
ростков кроветворения
Обследование (1/3)
• Клинический анализ крови: Не специфичен,
N  панцитопения, L ↕, N
– Фазы:
• лейкемическая - бласты в периф.;
• Алейкемическая

• Миелограмма: бластоз > 20%, (N < 5%)


Обследование (2/3)
• Цитохимия:
– ОЛЛ: (-) миелопероксидаза, (-) судан черный;
(+) гликоген (PAS).
– ОМЛ: (+) миелопероксидаза, (+) липиды
– Недифференцируемый
• Нейролейкемия: цитоз > 10 (бласты) в
ликворе
Обследование (3/3)
• Иммунофенотипирование:
– подтверждение диагноза;
– установление варианта ОЛ при
неинформативности цитохимии;
– выделение прогностических групп.
• Цитогенетика обязательно у всех первичных больных ОЛ!
– вариант заболевания
– прогноз
Особенности некоторых ОЛ (1/4)
• Острый плазмобластный лейкоз
– Нередко – исход ММ
Особенности некоторых ОЛ (2/4)
• Острый промиелоцитарный лейкоз
– 10% случаев ОМЛ.
– особая морфология бластов (крупная зернистость)
– тяжелый геморрагический синдром, ДВС
– ATRA
Особенности некоторых ОЛ (3/4)
• Острый эритромиелоз
– Часто вторичен (ЛГМ, ММ, полицитемия,
лучевая, химиотерапия)
– Миелограмма малоинформативна
– угнетение нормальных ростков кроветворения
– Цитогенетика: анеуплоидный клон клеток
эритроцитарного ряда
Особенности некоторых ОЛ (4/4)
• Острый мегакариобластный лейкоз
– В крови и КМ уродливые Мкц, скопления тр.
– Тромбоцитоз.
– в ряде случаев напоминает острый
малопроцентный лейкоз, по гистологии КМ–
миелофиброз.
Лечение (1/4)
• Принципы ХТ:
– дозы-интенсивности;
– использования комбинаций цитостатиков;
– Этапность:
• индукция ремиссии
• консолидация ремиссии
• поддерживающая терапия
Лечение (2/4)
• Цель лечения – ремиссия:
– отсутствие клинических проявлений
– отсутствие бластов в периферической крови
– отсутствие внекостномозговых пролифератов
– в пунктате костного мозга менее 5% бластов
Если после 2х курсов индукционной терапии
ремиссия не достигнута  резистентная
форма ОЛ
Лечение нейролейкемии (3/4)
– В период индукции контрольно-диагностическую
пункцию с введением 1-2 препаратов,
– затем профилактически интратекально 3
цитостатических препарата 1-2 раза в неделю.
– Цитостатики вводят до нормализации показателей
ликвора и получения минимум 3 нормальных
люмбальных пункций.
– Обязательно облучение головы (2400 рад) после
достижения нормальных показателе ликвора
Лечение (4/4)
• ОМЛ – 7 (Ара-С)+3(антрациклин)
• ОЛЛ - Схема Хельцера, CHOP, …

• Трансплантация КМ:
– Аутологичная
– Аллогенная
Прогностические факторы
– Адекватная химиотерапия
– Возраст
– Клинико-лабораторные показатели (ЛДГ, L,
иммунофенотип, цитогенетика)
– 5-летняя выживаемость без рецидива - 15%
– Полная ремиссия у 70-100% с ОЛЛ, у 60-90%
ОНЛЛ.
Определение
• ХЛ – это дифференцирующиеся опухоли
системы крови, основным субстратом
которых являются морфологически зрелые
клетки
Классификация
• Миелоидные формы.
– ХМЛ.
– Истинная полицитемия (эритремия).
– Идиопатический миелофиброз.
• Лимфоидные формы.
– ХЛЛ.
– Парапротеинемические гемобластозы (ММ,
макроглобулинемия Вальденстрема)
Определение
• ХЛЛ - это опухоль системы крови,
морфологическим субстратом которой
являются непролиферирующие
морфологически зрелые лимфоциты,
аккумулирующиеся в периферической
крови, костном мозге, лимфатических узлах
и селезенке
Эпидемиология
• 1,8-3,0 на 100 000 населения
• 30% всех лейкозов и 9% - злокачественных
опухолей
• ежегодно регистрируется около 10 000
новых случаев
• Чаще у лиц пожилого возраста
Классификация
• А.И. Воробьев (1999)
– По клеточному субстрату:
• В-клеточный вариант
• Т-клеточный вариант
– По клиническому течению:
• Доброкачественная форма
• Прогрессирующая форма
• Селезеночная форма
• Абдоминальная форма
• Опухолевая форма
• Костномозговая форма
Классификация
• K.R Rai (1987)
– 0 стадия –лимфоцитоз (>5,0 Г/л в
периферической крови, > 30% в КМ).
– I стадия – лимфоцитоз +лимфаденопатия.
– II стадия – лимфоцитоз и сплено- +/-
гепатомегалия.
– III стадия – лимфоцитоз, Hb<110 г/л.
– IV стадия – лимфоцитоз, тр.< 100,0 Г/л
Классификация
• J.L Binet (1981)
• А стадия – Hb 100 г/л и >, тр. 100 Г/л и >, < 3
зон поражения.
• В стадия - Hb 100 г/л и >, тр. 100 Г/л и >, 3 и
> зоны поражения.
• С стадия – Hb <100 г/л и/или тр. < 100 Г/л.
Критерии диагностики
• Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови
более 5 Г/л; в мазке преобладают зрелые малые
лимфоциты, % предшественников (лимфобластов и
пролимфоцитов) не > 10.
• В KM 30% и > лимфоцитов.
• иммунологический фенотип В-лимфоцитов
(экспрессия CD5+CD19+CD20+CD22+CD24+CD25-sIg-
CD23+) и Т-лимфоцитов (экспрессия
CD2+CD3+CD7+CD5+CD4+/-CD8-/+).
• Экспрессия легких цепей κ или λ с соотношением κ/λ
или λ/κ >3.
Клиническая картина
• Лимфаденопатия (шея, подмышечные,
средостения, брюшной полости, паховые)
• Анемический синдром
• Вторичный иммунодефицит
• Геморрагический синдром
Картина крови
• Лимфоцитоз и лейкоцитоз
• Полуразрушенные ядра лимфоцитов в
мазке – тени Гумпрехта.
• Пролимфоциты и лимфобласты
• Анемия (гемолитическая)
• тромбоцитопения.
Лечение
• МоноХТ - алкилирующие (хлорамбуцил, циклофосфан),
иногда в сочетании с глюкокортикостероидами.
• ПХТ (СОР, СНОР, САР, РОАСН).
• МоноХТ пуриновыми аналогами (флударабин,
кладрибин, пентостатин) либо в сочетании с др.
цитостатиками.
• Моноклональные АТ (алемтузумаб, ритуксимаб).
• Комбинированную терапию цитостатиками и
моноклональными АТ(иммунохимиотерапия).
• Трансплантацию гемопоэтических СК, генную терапию,
вакцины и другие методы лечения, находящиеся на
стадии клинических испытаний.
Прогноз
• Неблагоприятные прогностические
факторы.
• Возраст старше 60 лет.
• Наличие общих симптомов (лихорадка, потливость,
уменьшение массы тела).
• Время удвоения лейкоцитов менее 12 месяцев.
• Диффузный тип инфильтрации костного мозга по
данным трепанобиопсии.
• Высокая активность ЛДГ.
• Повышенный уровень β2-микроглобулина.
• Высокая экспрессия CD38.
Определение
• ВКЛ – хроническое В-клеточное
заболевание, которое характеризуется
наличием типичных волосатых
лимфоидных клеток в периферической
крови и костном мозге, панцитопенией и
спленомегалией
Критерии диагностики
• В ОАК – панцитопения, лимфоциты с овальным
ядром, базофильной цитоплазмой с
неравномерными выростами.
• КМ беден клеточными элементами, представлен в
основном «волосатыми» лимфоцитами.
• В трепанобиоптате – ретикулярный фиброз,
инфильтрация «волосатыми клетками.
• тартратрезистентная реакция на кислую фосфатазу
(+).
• фенотип (SmIg+CD19+CD20+ CD22+CD5-
CD25+CD11c+FMC7+PCA-1+B-ly7+HC2+).
Лечение (1)
• Показания к лечению:
– Прогрессия заболевания (снижение
гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов
менее 50 Г/л, нейтрофилов менее 1 Г/л).
– Рецидивирующая инфекция.
– Поражение костей.
– Аутоиммунный синдром.
– Инфильтрация тканей.
Лечение (2)
• Спленэктомия (40% ремиссий).
• α-интерферон (Интрон А, Реальдирон,
Роферон А). Ремиссия у 5-11% больных.
• Препарат выбора – кладрибин. полная
ремиссия в 95% случаев.
Определение
• ХМЛ – клональное заболевание
кроветворной системы с поражением
полипотентной стволовой клетки (не ниже
клетки-предшественницы миелопоэза),
которая дифференцируется до зрелых форм
Эпидемиология
• 1-1,5 на 100 000 населения
• Чаще болеют мужчины 30-70 лет
• Рh-хромосома t(9,22), у 95 % больных.
открыта в 1960 г в г. Филадельфия учеными
Nowell и Hungerford.
Классификация
• Клинические варианты:
– Типичный (Ph+)
– Атипичный (Ph-)
• Морфологические варианты:
– Хроническая эозинофильная лейкемия
– Хроническая базофильная лейкемия
– Хроническая моноцитарная лейкемия
– Хроническая нейтрофильная лейкемия
• Фазы клинического течения (стадии):
– Хроническая (начальная)
– Акселерации
– Острая (терминальная, бластный криз).
Клиническая картина
• Общие симптомы (слабость,
утомляемость, потливость)
• Спленомегалия
• Интоксикационный синдром

Терминальная стадия
• Анемический
• Геморрагический
• Болевой
Лабораторные данные
• ОАК:
• нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и
промиелоцитов
• Тромбоцитоз (20-30%), тромбоцитопения в фазу
бластного криза
• Бласты
• Базоф-эоз ассоциация
• КМ:
• ↑гранулоцитов, ↑МКц
• L:Эр 10-20:1
• ↑бл, промц
Критерии диагностики хронической
фазы
– Лейкоцитоз более 30 Г/л со сдвигом в лейкограмме.
– Морфология гранулоцитоарных клеток нормальная,
диспластичных гранулоцитов менее 10%.
– базофильно-эозинофильная ассоциация.
– ↓активности ЩФ нейтрофилов.
– Тр. N или ↑, но менее 1 млн/мл.
– Гиперплазия Грц ростка со сдвигом влево в КМ.
– Гиперплазия МКц ростка в КМ.
– ↓эритро ростка в костном мозге, индекс L:Эр более 10.
– Наличие Ph-хромосомы в клетках миело- и лимфопоэза.
– В трепанобиоптате – гиперплазия гемопоэтических клеток
с уменьшением жирового депо, ретикулярный фиброз,
↑МКц.
Критерии диагностики фазы
акселерации
• ↑L, несмотря на проводимое лечение.
• T>38,5°С на протяжении недели без признаков
инфекции.
• ↓m > 2 кг в течение 30 дней.
• ↓ тр. >чем на 50% от исходного в течение 30 дней.
• Прогрессирующая тр.цитопения <100 Г/л.
• Прогрессирующее снижение уровня Hb < 90 г/л.
• Прогрессирующее ↑селезенки.
• ↑ бл. >10% в периферической крови или КМ.
• ↑ базофилов более 20% в периферической крови.
• Появление дополнительных цитогенетических аномалий
(удвоение Ph-хромосомы и др).
Критерии диагностики бластного
криза
• Количество бластов и промиелоцитов
периферической крови более 30%.
• Количество бластов и промиелоцитов в
костном мозге более 50% всех ядерных
элементов.
• Цитологически либо гистологически
подтвержденные экстрамедулярные
бластные инфильтраты.
Лечение
• Хроническая фаза (гидроксимочевина,
ингиб. тирозинкиназы)
• Акселерации (гидроксимочевина+МДЦ,
ингиб. тирозинкиназы)
• Бластный криз (7+3, Хельцера, VAD…)

• Если возраст <45 лет, ранняя стадия заболевания,


группа высокого или промежуточного риска  ТКМ
(аллогенная)
Определение
• ИМФ – хроническое опухолевое
миелопролиферативное заболевание,
характеризующееся ранним и
значительным развитием фиброза костного
мозга.
• Чаще – у мужчин пожилого возраста
Клиническая картина
• Течение хроническое,
медленнопрогрессирующее. Основные
симптомы:
• Ассоциированные со спленомегалией вследствие ее
миелоидной метаплазии.
• Обусловленные усиленным клеточным
катаболизмом (снижение массы тела, лихорадка,
гиперурикемия).
• Возникшие в связи с недостаточностью костного
мозга (анемия, тромбоцитопения).
Картина крови
• умеренный нейтрофильный лейкоцитоз,
• палочкоядерный сдвиг,
• единичные мета- и миелоциты,
эритрокариоциты, каплевидные
пойкилоциты
Миелограмма
Лечение
• Показания к цитостатической терапии:
тромбоцитопения, лейкоцитоз,
прогрессирующий рост селезенки

• Спленэктомия (при выраженной


панцитопении)
• Гидроксимочевина
• α-интерферон
Определение
• ИП (эритремия, болезнь Вакеза) –
хроническое опухолевое
миелопролиферативное заболевание с
поражением СК, пролиферацией всех
ростков кроветворения, повышенным
образованием Эр. и, в меньшей степени, L и
тр.
Эпидемиология
• 0,6 -1,6 на 100000 населения
• 5-6 новых случаев заболевания на 1 млн
населения ежегодно
• семейная и этническая
предрсположенность
• Ср. возраст заболевших 60 лет
Патофизиология
• Аномальные клетки-предшественники
↑чувствительны к эритропоэтину и др.
цитокинам
• Все гемопоэтические клетки - потомки
неопластического клона
• N CK подавляются патологическим клоном
• хромосомные аномалии у 17-26% больных,
но цитгенетический маркер отс.
Классификация
• 1 стадия – малосимптомная (начальная);
• 2А стадия – эритремическая, развернутая, без
миелоидной метаплазии селезенки;
• 2Б стадия – эритремическая с миелоидной
метаплазией селезенки;
• 3 стадия – постэритремической миелоидной
метаплазии с миелофиброзом или без него
(терминальная).
Клиническая картина (1)
– кожный зуд после водных процедур
– кровотечения после экстракции зуба
– язвенная болезнь
– Сосудистые осложнения (флеботромбозы,
инсульты, головные боли, некрозы пальцев
нижних конечностей, носовые кровотечения,
снижение зрения)
– эритроцианотическая окраска кожи кистей рук
и лица, видимых слизистых оболочек, мягкого
нёба
Клиническая картина (2)
• Резкий контраст в окраске мягкого и
твердого неба (симптом Купермана)
• нарушения обмена мочевой кислоты (МКБ,
подагра)
• АГ
• Чувство жара
Лабораторные данные
• ОАК↑
• ↑ Hb, эр., L, тр., Ht
• ↓СОЭ.
• Миелограмма
• Гиперплазия ростков кроветворения, особенно МКц
• (трепано-) ↑эоз, расширение костно-мозговых
полостей, истончение трабекул, разрастание
ретикулиновых волокон, которые сохраняют
правильное строение вплоть до эволюции ИП в
миелофиброз
Критерии диагностики
• ↓m циркулирующих эр (для мужчин более 36 мл/кг, для
женщин более 32 мл/кг).
• SpO2 (>92%).
• Спленомегалия.
• Лейкоцитоз свыше 12 Г/л при отсутствии инфекций и
интоксикаций.
• Тромбоцитоз свыше 400 Г/л.
• Фосфатазная активность нейтрофилов более 100 ед при
отсутствии интоксикации.
• Повышение ненасыщенной витамин В12-связывающей
способности сыворотки крови
• Гиперплазия МКц в миелограмме.
Исходы ИП
• Миелоидная метаплазия селезенки.
• Миелофиброз.
• Типичный ХМЛ.
• Острый лейкоз.
Лечение
• Гемоэксфузии с возмещением ОЦК
реополиглюкином,
• химиопрепараты (гидроксимочевина),
• α-интерферон,
• симптоматическую терапию: сосудистых
осложнений, АГ (кроме диуретиков) и
гиперурикемии

Оценить