ITBM-RBM 26 (2005) 218–222

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Article original

Efficacité et performance des substituts osseux pour remplacer

les allogreffes et autogreffes
Efficacy and performance of bone substitute for bone reconstruction in
place of allograft and autograft
Guy Daculsi *, Olivier Malard, Eric Goyenvalle
Centre de recherche Inserm en ingénierie ostéoarticulaire et dentaire, UMR S 9903, faculté de chirurgie dentaire, 1, place A. Ricordeau,
44042 Nantes cedex, France

Reçu le 1 avril 2005 ; accepté le 15 avril 2005

Disponible sur internet le 06 juin 2005

Résumé

Les techniques de greffes osseuses sont maintenant couramment mises en œuvre par les praticiens tant en chirurgie orale qu’orthopédique.
L’objectif général est de promouvoir une régénération osseuse. Sans remettre en cause l’efficacité incontestable des autogreffes, cette tech-
nique présente des inconvénients majeurs comme les douleurs résiduelles, la morbidité, les complications diverses. Il faut de plus considérer
que les quantités disponibles sur le site donneur sont limitées et parfois de qualité insuffisante pour une application chirurgicale spécifique.
Les progrès de la chimie et du génie des procédés, des biotechnologies, ont permis de proposer une alternative à l’utilisation des greffes
osseuses naturelles. De très nombreuses céramiques en phosphate de calcium, destinées à remplacer les allogreffes, les autogreffes, et les
xénogreffes, sont mises à disposition des chirurgiens depuis plusieurs années. Si l’efficacité de ces céramiques est de plus en plus démontrée
par les résultats cliniques qui sont présentés par des équipes chirurgicales dans le monde entier, il existe pourtant des différences importantes
dans la cinétique de résorption et de reconstruction osseuse aux dépens du substitut osseux. Si ces différences de performance et d’efficacité
peuvent être liées au site opératoire, au patient, à la technique chirurgicale, elles sont cependant essentiellement liées aux caractéristiques
chimiques (hydroxyapatite HA, phosphate tricalcique TCP, biphasé mélange HA/TCP) et structurales (micropores, macropores, surface spé-
cifique des cristaux constitutifs de la céramique). Depuis les trois dernières décennies, de nombreuses d’études précliniques et cliniques
décrivent l’incidence de ces caractéristiques sur la cinétique de résorption du substitut osseux et de la reconstruction osseuse aux dépens du
biomatériau (quantité et architecture osseuse), et pourtant le chirurgien utilisateur n’est pas suffisamment informé ou conscient de ces diffé-
rences fondamentales entre les diverses fabrications de biocéramiques en phosphate de calcium misent à leur disposition, qui conditionnent la
réussite opératoire. Seule la maîtrise des procédés de fabrication, la maîtrise des propriétés structurales et pas seulement la nature chimique,
garantie une reproductibilité des résultats biologiques, et répondre aux besoins chirurgicaux qui sont :
• l’efficacité : biocompatibilité, pas de réaction à corps étranger, remplacer les greffes osseuses ;
• la performance : résorption et substitution osseuse, pour être plus efficace que les allogreffes morcelées et aussi, sinon plus efficace (grâce
à l’ingénierie tissulaire) que l’autogreffe.
© 2005 Publié par Elsevier SAS.

Abstract

Although bone tissue possesses the capacity for regenerative growth, the bone repair process is impaired in many clinical and pathological
situations. For example massive bone loss caused by trauma and tumor resection as well as deformities require reconstructive surgery. In this
context, there was a critical need to develop implant technologies to promote bone healing. Cortical and cancellous bone grafts are the

Abréviations : BCP, Phosphate de calcium biphasique ; CaP, Phosphate de calcium ; HA, Hydroxyapatite ; TCP, Phosphate tricalcique.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : guy.daculsi@univ-nantes.fr (G. Daculsi).

1297-9562/$ - see front matter © 2005 Publié par Elsevier SAS.

doi:10.1016/j.rbmret.2005.04.005
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materials of choice for bone filling or reconstruction, but their clinical use involves some difficulties. Septic complications, viral transmission
and unavailability of native bone have therefore led to the development of synthetic bone substitutes. Allograft bone, or tissue harvested from
a cadaver, while more readily available, may carry with it the risk of disease transmission and is also difficult to shape [1–3]. A significant
additional limitation of allograft bone is the delayed remodeling by the host. In the case of very large defects, the allograft may remain in the
implant site throughout the patient’s life, creating an area more prone to fracture or infection. The development of calcium phosphate ceramics
and other related biomaterials for bone graft involved a better control of the process of biomaterials resorption and bone substitution. Synthetic
bone graft materials available as alternatives to autogeneous bone for repair, substitution or augmentation, in particular synthetic biomaterials
include, special glass ceramics described as bioactive glasses; calcium phosphates (calcium hydroxyapatite, HA; tricalcium phosphate, TCP;
and biphasic calcium phosphate, BCP). These materials differ in composition and physical properties from each other and from bone; and
must be take in consideration for more efficient bone ingrowth at the expense of the biomaterials and to adapt to new development of dedicated
biomaterials. In the last decade synthetic calcium phosphate materials, principally calcium hydroxyapatite (HA) ceramics, was commercially
used. However the concept of bioactivity (release of ions of biological interest) well described for glass ceramic was not particularly take in
account for HA and other related biomaterials(ACP Amorphous Calcium Phosphate, CdA Calcium Phosphate deficient Apatite). HA until
recently was considered to be non able to be resorbed. Calcium phosphate biomaterials differ in their solubility or extent of dissolution: ACP >
> a-TCP > > b-TCP > CdA > > ACP. These ceramics are osteoconductive (act as a support for new bone formation requiring the presence of
porosity) and able to be resorbed (degradable through chemical and cellular processes). They are also biocompatible (do not induce adverse
local tissue reaction, immunogenicity or systematically toxicity); and more recently, some papers report osteoinductive properties associated
to the chemical nature (biphasic Ca P) and the microstruture. Past decade, these bioceramics have been marketed and approved for use in
humans as bone substitutes. Various presentations are currently used in orthopaedic and maxillo-facial surgery such as wedges, blocks or
granules. Owing to their bone substitution properties, CaP ceramics have naturally been considered as a potential matrix for tissue engineering
and the development of a bioactive drug delivery system (DDS) in bone sites. The paper presents the current knowledge on Calcium phosphate
bioceramics, Bone tissue engineering and Calcium Phosphate Drug Delivery.
© 2005 Publié par Elsevier SAS.

Mots clés : Biocéramiques ; Phosphate de calcium ; Substitut osseux ; Technologies chirurgicales

Keywords: Bioceramics; Calcium phosphate; Bone substitutes; Surgical technologies

1. Généralités
Quoique le tissu osseux possède la capacité de se régéné-
rer, le processus de réparation osseuse est tributaire de nom-
breuses situations cliniques et pathologiques. Ainsi, les per-
tes osseuses massives liées à la traumatologie et à l’excision
de tumeurs ou de déformations, nécessitent une chirurgie
reconstructive. Dans ce contexte, il est nécessaire de déve-
lopper une technologie d’implants qui favorise la guérison
osseuse. Les greffes autologues sont le matériel de choix pour
la chirurgie reconstructive. L’utilisation clinique, les compli-
cations septiques, et l’indisponibilité osseuse justifient le déve-
loppement de substituts osseux synthétiques [1]. Les allogref-
fes, plus facilement disponibles, comportent des risques de
transmission de maladies infectieuses et sont également dif-
ficiles à adapter à la structure. Une difficulté supplémentaire
liée à l’utilisation de l’allogreffe est le retard du remodelage
par l’hôte. Dans le cas de défauts osseux très importants,
l’allogreffe pourrait bien rester en place durant la vie entière
du patient, créant une zone propice à l’infection et à la frac-
ture. Sans remettre en cause l’utilisation des allogreffes mas-
sives que les substituts osseux de synthèse actuels ne permet-
tent pas de remplacer, les allogreffes morcelées n’ont plus de
justification en regards de ces contraintes, des risques d’uti-
lisation et du coût non négligeable souvent supérieur sinon
égal aux substituts osseux synthétiques.
Le développement des céramiques de phosphate de cal-
cium (CaP) et des autres biomatériaux équivalents permet un
meilleur contrôle de la résorption et de la substitution du bio-
matériau par de l’os. Les substituts osseux sont une alterna-
tive aux greffes osseuses naturelles pour la réparation osseuse,
la substitution, l’augmentation de volume. En particulier ces
biomatériaux synthétiques incluent : des verres spéciaux
décrits comme des verres bioactifs, des céramiques phospho-
calciques (hydroxyapatite, HA, tricalcium phosphate, TCP
sous la forme a-TCP ou b-TCP, phosphate de calcium amor-
phe ACP, phosphate de calcium déficient en Ca CdA), et des
céramiques biphasiques, BCP). Ces matériaux ont des pro-
priétés physiques et chimiques différentes, et différentes de
celles de l’os. [2–5]
Dans les dernières décennies, l’hydroxyapatite était utili-
sée. Mais le concept de bioactivité (relargage d’ions à intérêt
biologique), bien connu pour les bioverres [6], n’était pas par-
ticulièrement pris en compte avec l’HA et les autres maté-
riaux équivalents. L’HA est considérée comme non résorba-
ble depuis les premières biocéramiques mises à disposition
des chirurgiens, tandis que le TCP est très résorbable. Or il
faut un équilibre entre résorption et stabilité pour à la fois
avoir un support pour l’adhésion cellulaire et plus particuliè-
rement des ostéoblastes et la formation osseuse, mais aussi
une résorption pour laisser la place à l’os nouveau. Une des
solutions les plus utilisées actuellement, faisant suite à un
concept développé il y a une vingtaine d’années, est de com-
biner les propriétés de ces deux phosphates de calcium pour
faire des mélanges équilibrés de HAP et de TCP, ces maté-
riaux biphasés BCP sont maintenant les plus répandus au
niveau mondial [7,8].
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Fig. 2. Différentes formes disponibles de substitut osseux de synthèse (MBCP

™, Biomatlante France).

mation osseuse grâce à leur porosité, et peuvent être résor-

bées (dégradées au travers de processus chimiques et
cellulaires favorisés par la microporosité). Ces biocérami-
ques n’induisent pas de réactions locales à corps étrangers, ni
d’immunogénicité ni de toxicité systémique. Ces dernières
années, ces biomatériaux ont été homologués et commercia-
lisés comme substituts osseux. Diverses présentations sont
utilisées pour la chirurgie orthopédique et maxillofaciale :
cales, inserts pour cages de fusion vertébrale, blocs, granules
(Fig. 2). Grâce à leurs propriétés de substitution osseuse, ces
biomatériaux ont naturellement fait l’objet d’un intérêt pour
le développement de matrices pour l’ingénierie tissulaire et
de vecteur bioactif pour les médicaments. [9]

2. Les phosphates calcium : l’os artificiel

Fig. 1. Phosphate de calcium biphasé fritté à 1050° (a) révélant une micro-
porosité avec des cristaux de grande surface spécifique (4 à 8 m2/g) et fritté
à 1200°(b) montrant la disparition de la microporosité et une forte diminu- Cet article se limite aux céramiques de phosphate de cal-
tion de la surface spécifique (1,5 à 3 m2/g). cium (les plus nombreux substituts osseux utilisés actuelle-
ment), et plus particulièrement les phosphates de calcium
Les biomatériaux de phosphate de calcium diffèrent dans biphasiques micro et macroporeux qui représentant la majo-
leur solubilité : rité des biocéramiques du marché européen, (MBCP) dont le
ACP >> CdA >a-TCP >> b-TCP >> HA concept comme os artificiel fut développé il y a maintenant
Si ces propriétés de dissolution sont bien connues sur le
20 ans [8,10] concept associant la chimie des phosphates de
plan chimique, leur expression est cependant étroitement
calcium et la structure macroporeuse, et microporeuse (Fig. 3).
dépendante de la surface spécifique des cristaux. En effet cha-
Le concept est déterminé par la balance la plus équitable
que monocristal a pour un volume donné une surface spéci-
entre la phase stable d’hydroxyapatite et la phase la plus solu-
fique qui s’exprime en m2/g. En fonction de la température
de frittage pour élaborer une biocéramique, cette surface spé-
cifique change, plus la température est élevée, plus les cris-
taux sont gros et plus la surface spécifique diminue (Fig. 1 a,
b). Ainsi pour un matériau de même nature chimique mis sur
le marché l’un sera beaucoup plus résorbable s’il est préparé
à basse température (présence d’une microporosité et grande
surface spécifique) qu’un autre fritté à plus haute tempéra-
ture (faible microporosité et surface spécifique) et en consé-
quence, les propriétés biologiques seront totalement différen-
tes. Cela est très souvent « oublié » par les fabricants de
biocéramiques. Le chirurgien en revanche observera des dif-
férences de performance en utilisation clinique humaine pour
un même concept de substitut osseux (comme par exemple
pour les céramiques biphasées).
Les céramiques de phosphate de calcium sont ostéocon-
ductrices, c’est-à-dire qu’elles servent de support à la néofor- Fig. 3. Structure macroporeuse d’une céramique biphasée (Tribone 80™).
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Fig. 4. Interace dynamique os/biocéramique observée en microscopie élec-
tronique à transmission. Formation de microcristaux par précipitation à la
surface des cristaux résiduels non résorbé de biocéramique similaires à
l’hydroxyapatite osseuse obtenus après implantation.
ble de phosphate tricalcique. Le biomatériau est soluble et se
résorbe graduellement en favorisant la néoformation osseuse
par la libération d’ions calcium et phosphate dans le milieu
biologique. L’intérêt du concept des BCP est lié au contrôle
de la dissolution grâce à la nature chimique et la microstruc-
ture, permettant une croissance osseuse aux dépens de la céra-
mique. La vitesse de dissolution dépend du ratio HA/TCP.
Plus ce ratio est élevé, plus importante sera la vitesse de dis-
solution. Seules quelques publications entre 1920 et 1975 ont
décrit les phosphates de calcium comme des promoteurs pour
la restauration osseuse [11,12]. La caractéristique majeure
de ces greffons artificiels bioactifs est leur capacité à former
une liaison forte avec l’hôte résultant en une interface solide,
ce qui n’est pas le cas des biomatériaux inertes qui forment
une interface fibreuse [13,14]. La formation de cette inter-
face dynamique est due aux interactions avec les cellules hôtes
et la formation d’un minéral osseux par des procédés de
dissolution-précipitation à l’interface. Les biomatériaux de
BCP induisent in vitro et in vivo une réponse des cellules
osseuses similaire à celle provoquée par l’os. Ils permettent
l’attachement cellulaire, la prolifération et l’expression. Le
premier événement biologique après implantation de cérami-
ques biphasiques est une diffusion biologique des fluides sui-
vies d’une colonisation cellulaire.
2.1. Biodégradation et biodissolution
La biodégradation du BCP est favorisée par la dissolution
préférentielle des cristaux de b-TCP. La tendance à la résorp-
tion (similaire à la dissolution in vivo) des céramiques de
BCP dépend du ratio b-HA/TCP. Plus le ratio est élevé pour
le TCP plus la dissolution est rapide. La formation de micro-
cristaux ayant un rapport Ca/P similaire à l’hydroxyapatite
osseuse a pu être observée après implantation (Fig. 4). L’abon-
dance des cristaux est liée directement au ratio HA/TCP du
biomatériau. Plus le ratio est élevé plus la précipitation de
microcristaux d’apatite biologique est abondante dans les
micropores. Ainsi il est possible de contrôler le phénomène
de dissolution/précipitation, donc la bioactivité. Le concept a
221
Fig. 5. Arthrodèse vertébrale humaine (2 ans) réalisée avec des bâtonnets de
MBCP™, observée en lumière polarisée et montrant des fragments non
encore résorbés (en noir), et à la place de la céramique biphasée micro- et
macroporeuse un os lamellaire a été régénéré.
été décrit pour la première fois en 1989 et aujourd’hui encore
c’est ce concept de dissolution et précipitation biologique qui
est repris pour améliorer l’efficacité biologique des substituts
osseux développés.
2.2. Interface os/biocéramique : l’ostéocoalescence
une interface dynamique
La zone d’interface entre l’apatite biologique et les cris-
taux résiduels fournit un échafaudage pour l’adhésion cellu-
laire et la croissance osseuse ultérieure. La néoformation
osseuse va progressivement remplacer les microcristaux
d’hydroxyapatite biologique formés par dissolution–précipi-
tation. Ce phénomène a pu être décrit comme une propriété
osté-inductrice des céramiques phosphocalciques biphasi-
ques [15]. Le processus de colonisation cellulaire, de forma-
tion osseuse et de remodelage est continu. En conséquence
l’interface est dynamique, en constante évolution, prenant en
compte la physiologie osseuse, et les facteurs biomécaniques
de la maturation osseuse. L’utilisation depuis 20 ans de céra-
miques biphasiques dans les modèles animaux, puis en clini-
que humaine a démontré que la croissance osseuse, en site
cortical, remplace environ 50 % de la céramique initiale résor-
bée. Un os naturel physiologique remplace progressivement
l’implant MBCP (Fig. 5).
Le processus de remplacement–substitution dépend aussi
des tailles de particules. Celle-ci agit sur le recrutement des
ostéoclastes et autres cellules de dégradation et également
sur les cellules ostéogéniques comme un réseau. L’addition
de cellules de la moelle osseuse accélère la cinétique de
résorption substitution. Après les premières étapes de régé-
nération osseuse, de néovascularisation, le remodelage osseux,
correspondant à la physiopathologie osseuse, accélère la trans-
formation osseuse du biomatériau en os physiologique achève
l’adaptation de l’os nouveau au site d’implantation, os spon-
gieux en zone spongieuse, os cortical en zone corticale.
Le concept de bioactivité a également été décrit pour les
revêtements d’implant et les substituts osseux injectables [7].
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Les biomatériaux de phosphate de calcium sont égale-
ment utilisés comme charges minérales en association avec
des copolymères hydrosolubles pour l’élaboration de compo-
sites injectales résorbables, et dans certains ciments ioni-
ques. Les ciments ioniques actuels ne sont cependant pas
macroporeux et leur performance est donc très limitée.
En revanche l’association de granules de phosphate de cal-
cium avec un polymère hydrosoluble permet de séparer dans
une structure 3D les grains de BCP, créant des espaces inter
granules conduisant à un réseau totalement interconnecté. Ces
substituts osseux composites sont injectables (permettant une
chirurgie mini-invasive), et sont rapidement envahi par les
cellules ostéogéniques [16].
Ces types de biomatériaux injectables sont parfaitement
biocompatibles. Grâce à leur plasticité, ils remplissent toutes
sortes de cavités osseuses aisément ; il n’est dès lors plus
nécessaire de modeler le biomatériau, favorisant une répara-
tion par des moyens non invasifs.
2.3. Intérêt des phosphates de calcium biphasiques dans
l’ingénierie tissulaire
La reconstruction osseuse peut être améliorée en augmen-
tant la vitesse de formation osseuse par l’addition de moelle
osseuse [17–20], l’implantation de cellules souches mésen-
chymateuses associées à des céramiques bioactives. Des essais
standardisés de mesure de l’ostéogenèse ont été réalisées in
vivo par l’implantation sous-cutanée en zone dorsale chez la
souris immunodéprimée d’une association de cellules sou-
ches mésenchymateuses avec une céramique composite
[21–23]. L’histologie a montré une excellente formation
osseuse dans ces implants, absente dans les implants acellu-
laires. Cela permet de démontrer la faisabilité d’un tissu arti-
ficiel avec les cellules souches associées à une céramique
bioactive. Les études ont démontré une formation osseuse
importante dans l’hôte, et le comblement de cavités artificiel-
lement créées dans l’os par ce tissu artificiel. De plus une
complète néovascularisation a pu être obtenue parallèlement
à la régénération osseuse. Ces techniques « d’os hybride »
sont en plein essor avec les progrès de l’ingénierie tissulaire,
toutefois le transfert technologique chez l’homme est encore
très expérimental, la reproductibilité des résultats n’étant pas
parfaite, et les contraintes réglementaires ne permettent pas
encore actuellement de pouvoir effectuer des essais cliniques
en France.
Un des principaux verrous technologiques qu’il faut aussi
surmonter, sera de créer une véritable matrice pour l’accélé-
ration de la réparation osseuse. il faudrait réussir à obtenir un
équilibre idéal entre les phénomènes de résorption et réhabi-
litation par l’adéquation de la composition de la matrice.
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