CANCRO RECTO

RADIOTERAPIA PREOPERATÓRIA:
FRACCIONAMENTO E TERAPÊUTICA
COMBINADA
Olga Sousa
IPO- Porto
Dimensão problema

Fonte: RON 2005

Dimensão problema

RON 2001
Dimensão problema
Principais Causas de Morte por Cancro
Portugal, 2001 (nº de óbitos)

2864
3000 2578
2500 2216

2000 1652 1649

1500
972 960
1000 655 628 601

500

0
Pulmao Estom Colon Mama Prost Pancr Recto Leuc Bexiga Encef

Fonte: INE
 Proportion of patients with distant metastases:
1980s–2000s

NSABP-R02 INT-0114 Norway GITSG-1

NSABP-R01 Mayo-NCCTG INT-PVI GITSG-2
Dutch-TME Ulsan CAO/ARO/AIO

40
Distant metastases (%)

35
30
25
20
15
10
5
0
sx only sx
RT sx
CTRT TME +
RT/CTRT
 Decline in the rates of local failure:
1980s–2000s

Norway NSABP-R01 GITSG-1 Mayo-NCCTG

35 GITSG-2 INT-0114 NSABP-R02 INT-PVI
Dutch-TME Ulsan CAO/ARO/AIO
30

25
Local failure (%)

20

15

10

0
Surgery only Sx
RT Sx
CTRT TME +
RT/CTRT
OptimizaçãoCANCRO
tratamento GÁSTRICO - Radioterapia

Excisão total mesorecto (TME)

Exposição camada muscular

OptimizaçãoCANCRO
tratamento GÁSTRICO - Radioterapia

Meta-análise COCHRANE

Lancet 358:1291-1304,2001
 Optimização tratamento

Meta-análise COCHRANE

A RT pré-operatória reduz risco relativo de recidiva local: 50 - 70%

A RT pós-operatória reduz risco relativo de recidiva local:30 - 40%

Semelhante aumento sobrevivência => 3%

Lancet 358:1291-1304,2001
 Optimização tratamento

Radioterapia pré-operatória vs Radioterapia pós-operatória

Recorrência local

50.4 Gy/ 28f 5Fu => Cir 6%

CAO/ARO/AIO R p=0.006

Cir => 50.4 Gy/ 28f 5Fu 13%

Aguda: 27% vs 40% p= 0.001

Toxicidade G3/4
Tardia: 14% vs 24% p= 0.01

N Eng J Med 351:1731-40,2004

Sem diferença significativa na sobrevivência global (78%vs 73%)

RADIOTERAPIA PRÉ-OPERATÓRIA
IJROBP, 2010 (in press)
 CANCRO GÁSTRICO - Radioterapia

BED > 30 Gy e mais efectiva na redução das taxa de recorrência local e

mortalidade que BED < 30 Gy

IJROBP, 2010 (in press)

 Radioterapia Pré-operatória

- Fraccionamento ( BED > 30 Gy)

-Hipofraccionamento – esquema curto (5x5Gy)

-Fraccionamento convencional – 45-50 Gy (fracções 1.8 -2Gy)

- Combinação com quimioterapia

-Radiossensibilização

- Adjuvante e neoadjuvante
 Radioterapia pré operatória

Princípios

radiobiológicamente mais eficaz

- < disseminação e implantação células tumorais

- downsizing/downstaging

-< toxicidade
 Radioterapia pré-operatória: esquema curto - hipofraccionamento
CANCRO GÁSTRICO - Radioterapia
•Dose elevada por fracção (> 2Gy)

• Biológicamente mais efectiva

•Diferencial com os tecidos normais (menor capacidade proliferativa)

•Toxicidade nos tecidos de resposta tardia depende da dose fracção

•Tempo total de tratamento menor – custos socio - económicos

Radioterapia pré-operatória: Fraccionamento convencional – Esquema Longo

• Dose por fracção (1.8 - 2Gy)

• Biológicamente menos efectiva => Necessidade de aumentar dose total

• Toxicidade aguda menor (maior capacidade reparação entre fracções)

•Toxicidade menor nos tecidos de resposta lenta

•Associação com quimioterapia concomitante

 Radioterapia pré-operatória – Associação com Quimioterapia

•Cooperação espacial

•Actuação em clones diferentes

•Aumento da resposta tumoral (2+2>4) – Radiossensibilização

- sincronização células no ciclo celular (G2/M)
- inibição da reparação dos danos subletais e potencialmente letais
- inibição da repopulação

• Diminuição das doses de radiação

 CANCRO GÁSTRICO
Radioterapia pré-operatória- no
Radioterapia
Cancro do Recto

RT preoperatória 1 semana
esquema curto Cirurgia

RT pré-operatória
esquema longo
4- 8 semanas
+ Cirurgia
QT
 CANCRO GÁSTRICO - Radioterapia
Radioterapia pré-operatória: Esquema curto/ Esquema Longo

• Controlo tumoral
- Recidiva loco-regional

-Resposta tumoral ( downsizing, downstaging e CRM)

-Sobrevivência global

•Preservação esfincter

•Toxicidade
- Aguda

- Tardia
RT pre-operatória vs Cirurgia
 CANCRO
Radioterapia esquema curto vs cirurgiaGÁSTRICO
Radioterapia Pós Operatória

Recorrência local
Cirurgia 26%

Swedish
Rectal cancer R p<0.001
(n=908)

1987-1990
25 Gy /5f => Cirurgia 9%

Taxa preservação esfincter Cir 43% vs 45% p=ns

JCO 2005;23:5644-5650
Recidiva local

Metástases a distância

Cir 34% vs RT 34% p=ns

Sobrevivência global
Cir 30% vs RT 38% p=0.008

JCO 2005;23:5644-5650
Recidiva local/ localização tumor

S/ benefício acima 10 cm m.a

JCO 2005;23:5644-5650
Toxicidade

< 6 meses

> 6 meses
 Radioterapia esquemaCANCRO GÁSTRICO
curto vs cirurgia
Radioterapia Pós Operatória Recorrência local

11.4%
Cirurgia

Dutch TME
(n=1804)
R p<0.001

1996-1999
25 Gy /5f => Cirurgia
S/ estadiamento local 5.8%

•Sobrevivência global 5 anos 64.2%Cir vs 63.5%RT (p = 0.902)

•Taxa preservação esfincter 67%Cir vs 65% RT(p=ns)

NEJM 354(9):638-646,2001
Ann Surg 2007;246(5):693-701
Factores Independentes para recorrência local

Recor. Local %
+ RT s/ RT p
Distância m. a. :
10-15 1.3 3.8 0.17 localização
5-10 1.0 10.1 <0.001
<5 5.8 10.0 0.05

TNM
I 0.5 0.7 0.25
II 1.0 5.7 0.01
estadio
III 4.4 15.0 <0.001
IV 10.1 23.8 0.25

Margem circunf.
< 1mm 9.3 16.4 0.08
1-2 mm 0 14.9 0.02
>2 mm 0.9 5.8 <0.0001 Marg. circunf.

NEJM 354(9):638-646,2001
IJROBP 55(5):1311-1320,2003
Toxicidade

Complicações perineais Perdas sangue

(RT vs Cir) (RT vs Cir)

Agudas 26% vs 18% 900ml vs1000ml

p=0.05 p<0.001

Perda muco Incontinência Disfunções

(RT vs Cir) fezes sexuais
(RT vs Cir) (RT vs Cir)
Tardias 27 vs 15% 51% vs 37% 31% vs 21%
p=0.005 p=0.002 p=0.03

JCO 2005,25:6199-6206
 Resumo

1. A RT esquema curto aumenta o controlo local relativamente à cirurgia isolada?

– Swedish trial: Sim 9% vs 23% p<0.001(13 anos)
– Dutch trial: Sim 5.8% vs 11..4% p<0.001(5 anos)

2. A RT esquema curto aumenta a sobrevivência global relativamente à cirurgia isolada?

– Swedish trial: Sim 30 vs 38% p=0.008
– Dutch trial: Não 64.2% vs 63.5%, p = 0.902

3. A RT esquema curto aumenta as complicações agudas e tardias associadas cirurgia?

Agudas
– Swedish trial: NR (taxa mortalidade ~ )
– Dutch trial: Sim ( cicatrização perineal e perdas sangue)
Tardias
– Swedish trial: Sim (gastointestinais e infecções )
– Dutch trial: Sim ( intestinais e disfunções sexuais)
RT pre-operatória vs RTQT pré-operatória
Radioterapia esquema
isolada vscurto
RTQT vs esquema longo com QT

Esquema curto RT vs RTQT

25 Gy/ 5 f
T3 e T4
Polish Trial
baixo,s/ inv. esfincter R
n=316 5FU/LV 5FU/LV

50.4 Gy / 28 f
1999-2002

Br J Surg 93:1215-23,2006
Radioterapia esquema curto vs esquema longo com QT
Estudo Polaco
• ↑ Taxa pCR

16.1% QTRT v. 0.7% RT (p<0.001)

Recidiva local
• ↑ CRM

16%RT vs 4%RTQT ( p=0.017)

• Sem diferença taxa preservação

esfincter

RT 61.2% v. RTQT 58% (p=0.57)

RT 10.6%
QT-RT 15.6% • Sem diferença mets à distância
(p=0.21) RT 31.4% v. RTQT 34.6% (p=0.540)

• Sem diferença toxicidade tardia

RT 10.1% vs RTQT 7.1% (p=0.36)

Br J Surg 93:1215-23,2006
Radioterapia esquema curto vs esquema longo com QT

Estudo Polaco

Sobrevivência Global Sobrevivência Livre Doença

RT 67.2%
RT 58.4%
QT-RT 66.2%
QT-RT 55.6%

(p=0.960) (p=0.820)

Sem diferença na OS e DFS aos 4 anos entre RT e RTQT

 CANCRO
Radioterapia esquema curto GÁSTRICO
vs esquema longo com QT
Radioterapia Pós Operatória

Intergroup Trial (TROG, AGITG, CSSANZ, RACS)

Recorrência local
7.5%
25 Gy /5f => Cirurgia =>QT
2001-2006

Australian
Intergroup R p=0.24
(n=326)
50.4 Gy /28f +5FU => Cirurgia =>QT
4.4%
•T3 NxM0

•Estadiamento 92.5% RM

•Follow-up médio 5.9 anos

JCO 28(15 supll):3509 (abst),2010

Radioterapia esquema curto vs esquema longo com QT

Intergroup Trial (TROG, AGITG, CSSANZ, RACS)

• Sem diferença taxa metastização à distância aos 5 anos

72% RT vs 69% RTQT; p = 0.85

• Sem diferença sobrevivência global aos 5 anos

74% RT vs 70% RTQT; p = 0.56.

• Efeitos tardios dos tratamentos (RTOG grade 3-4)

7.6% RT vs 8.8% RTQT; p = 0.84
Radioterapia esquema longo vs esquema longo com QT

1999-2003 45 Gy / 25f =>Cir =>QT

FFCD 9203
n=723 R

45 Gy 5FULV=>Cir =>QT
•Estadiamento :Ecoendoscopia rectal

•Cirurgia:TME recomendado

JCO 24:4620-5,2006
Radioterapia esquema longo vs esquema longo com QT
FFCD 9203

Sem diferença estatistica taxa APP

entre RT and RTQT
(41.7% & 42.3%, p=0.837)

Respostas patológicas completas:

11.4% RTQT and 3.6% RT, p<0.0001

Toxicidade Grade 3-4 :

RT (2.9%) vs CRT (14.9%), p<0.0001
Radioterapia esquema longo vs esquema longo com QT

FFCD 9203

Taxa recorrência local

p=0.004

Sobrevivência global aos 5 anos 67.9% vs 67.4% p=0.684

JCO 24(28): 4620-

4620-25,2008
 EORTC TRIAL 22921

1999-2003

T3 e T4 M0

(n=1010)

JCO 2005, 23(24):5620-

23(24):5620-27
Radioterapia esquema longo vs esquema longo com QT
EORTC 22921

< Estadiamento
↑Patológico
Redução RTQT
tumoral RTQT

2.5 x ↑ taxa pT0

5.3% v. 13.7%

< nº N+ RTQT

JCO 2005, 23(24):5620-

23(24):5620-27
EORTC 22921: Toxicidade e preservação esfincter

Toxicidade aguda grau 3-4

RT (7.4%) vs RTQT(14.%)
p=0.001

Sem diferença estatistica taxa

preservação esfincter:
RT 52.4% vs RTQT 55.6%

JCO 2005, 23(24):5620-

23(24):5620-27
Radioterapia esquema longo vs esquema longo com QT EORTC 22921
Recorrência local

RT 17.1%

RTQT 8.7%

RT + QT pos op
9.6%

RTQT + QT pos op
7.6%

N Eng J Med 355:1114-

355:1114-1123,2006
Radioterapia esquema longo vs esquema longo com QT EORTC 22921

Sobrevivência livre doença

Sem diferença DFS entre:

•QT Adjuvante v. sem QT adjuvante
(p=0.50)
QT adjuvante 58.2% •RT Preop v. RTQT Preop (p=0.13)

Sem QT adjuvante 52.2%

N Eng J Med 355:1114-

355:1114-1123,2006
Radioterapia esquema longo vs esquema longo com QT EORTC 22921
Sobrevivência Global

RT Preop v. RTQT Preop QT Postop v. s/ QT Postop

RT Preop 65.8% QT adjuvante 67.2%

RTQT preop 64.8% Sem QT adjuvante 63.2%

Sem diferença na OS entre Sem diferença na OS entre QT adjuvante

Preop RT e Preop RTQT e sem QT adjuvante
N Eng J Med 355:1114-
355:1114-1123,2006
Radioterapia esquema quimioterapia (der. 5FU) vs esquema longo com Oxalip.

CPT 800mg/m2/dia CPT 800mg/m2/dia

Oxaliplatina 50 mg/m2/semana
(11/2005 e 07/2008)

Significativa toxicidade para esquema CAPOX. Sem diferença taxa AAP, pCR ou CRM+
Radioterapia esquema longo vs esquema longo com QT

(12/2003 and 8/2008)

5 FU 225mg/m2/dia 5 FU 225mg/m2/dia
Oxaliplatina 60 mg/m2x6

Toxicidade G 3–4 8% 24% p<0.001)

A adição de oxaliplatina ao 5FU aumentou significativamente a toxicidade, sem afectar a resposta

tumoral local. A diminuição dos M1 sugere um efeito benéfico nas micrometástases.
 Resumo estudos fase III

1. A RTQT pré-op promove maior regressão tumoral (pCR) que a RT isolada ?

– FFCD 9203 Trial: Sim (11.4% RTQT v. 3.6% RT; p<0.0001)

– Polish Trial: Sim (16.1% RTQT v. 0.7% RT; p<0.001) Todos os estudos
– EORTC 22921 Trial: Sim (13.7% RTQT v. 5.3%; p<0.001) ↑pCR c/ RTQT
– Australian: NR

2. A RTQT pré-op promove maior taxa de preservação esfincter que a RT isolada ?

– FFCD 9203 Trial: Não

– Polish Trial: Não
Nenhum estudo mostrou
– EORTC 22921 Trial: Não
– Australian: NR
diferença entre os dois grupos

-
 Resumo estudos fase III

3. A RTQT tem maior toxicidade aguda (G3 e G4) que a RT isolada ?

– FFCD 9203 Trial: Sim 14.6% vs 2.7% p<0.05

Todos os estudos
– Polish Trial: Sim 3.2% vs 18.2% p<0.001
RTQT
– EORTC 22921 Trial: Sim 7.4% vs 13.9% p<0.001
– Australian: NR

4. A RT esquema curto tem maior toxicidade tardia que a RT esquema longo

(c/QT) ?

– Polish Trial: Não 10.1% vs 7.1% p=0.36

Nenhum estudo
– Australian: Não 7.6% vs 8.8% p=0.84
 Resumo estudos fase III

5. A RTQT pré-op promove maior taxa de preservação esfincter que a RT isolada

?
Nenhum estudo mostrou
diferença entre os dois grupos
– FFCD 9203 Trial: Não
– Polish Trial: Não
– EORTC 22921 Trial: Não
– Australian: NR

6. A RTQT neoadjuvante tem impacto na OS e DFS? Não, todos os estudos

– FFCD 9203 : Não 67.4% / 59.4% (5 anos)

– Polish : Não 66.2% / 55.6% (4-anos)
– EORTC 22921 : Não 64.8% / 56.1% (5 anos)
– Australian: //Não 74% RT vs 70% RTQT (5 anos)
 Resumo estudos fase III

8. A RTQT neoadjuvante ↓risco de falência local/distância?

– FFCD 9203 : Sim (8.1% RTQT v. 16.5% RT) // Não (36%)

– Polish : Não (15.6% RTQT v. 10.6% RT) // Não (34.6%)
– EORTC 22921 : Sim (13.7% CRT v. 5.3%) // Não (34.4% )
– Australian: Não (4.4% RTQT vs 7.5% RT) // Não

SIM, ↓risco recorrência local

NÃO ↓ risco recorrência à distância

9. A RTQT neoadjuvante com adição de novas drogas ao 5 FU ou

fluoropirimidinas orais mostrou-se vantajosa?

- ACCORD 12: Não

Nenhum estudo
- STAR: Não
Importância Margem Radial
Importância Margem Radial

ganglio
Importância Margem Radial
n=17 500

Estadio I e II
Estadio III
Avaliação (Imagiologia)

Ecografia endo-rectal – estadiamento tumores limitados à parede rectal (T1vsT2)

RM - estadiamento tumores avançados (T3 e T4)

- valor predictivo de 82% na extensão inv. mesorrecto
(Mercury Trial Radiology 2007;243:132-139)
A decisão deverá ser tomada em equipa multidisciplinar
 CANCRO DO RECTO AVANÇADO - RT PRÉ-OPERATÓRIA
FRACCIONAMEMEO E QT

T1 e T2 N+ T3N0/+ (<2mm CRM)

T3N0/+ (>2mm CRM) T4N0/+

Não obstrutivo Não obstrutivo

Obstructivo

• Stent
• Diversão

RT esquema curto RTQT

RT QT
Proctectomia
com TME RIO
NOVAS DIRECÇÕES…….
 Novas direcções

Intensificação dos tratamentos neoadjuvantes

- Pode a QT neoadjuvante ser mais eficaz do que QT adjuvante?

- Pode a utilização de novas drogas e/ou agentes biológicos melhorar os

resultadosdos derivados do 5 FU na sua associação com RT?

-Podem as novas tecnologias tais como PET-TC, IMRT ou IGRT diminuir as

taxas de complicações e influenciar as taxas de cura?

Individualização dos tratamentos

-Podem os marcadores de prognóstico molecular permitir a individualização
dos tratamentos?
- Após RTQT é sempre necessária a realização de cirurgia em todos os
doentes?

Intensificação dos tratamentos adjuvantes

 Novas direcções
CANCRO GÁSTRICO - Radioterapia

Radiossensibilização com agentes biológicos

JCO 24:4620-5,2006
JCO 24(28): 4620-25,2008
´N Eng J Med 351:1731-40,2004
JCO 28 :1638-44,2010
JCO 27(18vsuppl):abst 4008,2009
Acta Oncol; 49:278-86, 2010
JCO 27:3020-6,2009
IJOBP 76:824-30,2009
 Novas direcções

Quimioterapia indução
 Novas Direcções

Quimioterapia Indução
EXPERT-C

Risco elevado RM

D1 D22 D1 D22

…x4 …x4

T
R M
D1 D22 D1 D22
E
Phase II …x4 …x4
n=164

Oxa: 130 mg/m2/d Cape: 1650 mg/m2/d Oxa: 130 mg/m2/d

Cape: 2000 mg/m2/d RT:45 Gy+ 9Gy boost Cape: 2000 mg/m2/d
Cetuximab: 400 mg/m2 D1 than 250 mg/m2 weekly
 Novas Direcções
Tratamentos individualizados
Novas Direcções

Respostas clinicas completas

após RTQT
Novas Direcções IMRT/ Rapid Arc
 Novas Direcções

Estudos Fase III

Berlin Cancer Society 5x5Gy + TME => QT

vs
50.4 Gy - 5 Fu + TME=>QT

Stokholm III 5x5Gy + TME

vs
5x5Gy + TME (4-8 semanas)
vs
25x2Gy + TME (4-8 semanas)
OBRIGADA
OBRIGADA
Evidência 1

 Diminuição significativa do reccorrência local

- Melhoria técnica cirúrgica

- Associação radioterapia/quimioterapia

 A radiorapia/quimioterapia pré-operatória superior à pós-operatória

 Sem alteração taxa de metastização à distância

 Sem alteração sobrevivência global

EVIDÊNCIAS TRATAMENTO CANCRO RECTO AVANÇADO
CANCRO GÁSTRICO - Radioterapia

IJROBP, 2010 (in press)

Toxicidade

Complicações perineais Perdas sangue

(RT vs Cir) (RT vs Cir)

Agudas 26% vs 18% 900ml vs1000ml

p=0.05 p<0.001

Perda muco Incontinência Disfunções

(RT vs Cir) fezes sexuais
(RT vs Cir) (RT vs Cir)
Tardias 27 vs 15% 51% vs 37% 31% vs 21%
p=0.005 p=0.002 p=0.03

JCO 2005,25:6199-6206