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LE TRAITEMENT ORAL DANS LE DIABETE DE TYPE2

Dr Sakouhi
CHU Sidi Bel Abbes
-INTRODUCTION:
Le diabète sucré (DS) désigne un état d'hyperglycémie chronique, cause des complications
graves à long terme.
C'est une maladie longtemps asymptomatique, qui survient en générale après une longue
phase d' insulino-résistance et de désordres métaboliques.
Ses facteurs de risque principaux outre 1'hérédité et le vieillissement on note la prise de poids
et la sédentarité.
C'est dire que le régime alimentaire combiné à la l'activité physique qui aboutissent à la perte
de poids, jouent un rôle centrale dans la stratégie de traitement.
Au début de la maladie, cette approche hygiéno-diététique est généralement suffisante à elle
seule pour régulariser la glycémie.
Ultérieurement pour maintenir l'excellence métabolique, elle devra rapidement être combinée
aux hypoglycémiants oraux dont elle conditionne en partie le succès.
C'est la complexité de la physiopathologie du diabète de type2 (D2) et son évolution naturelle
vers l'épuisement progressif de la sécrétion insulinique résiduelle qui nous incite à utiliser des
combinaisons d'agents thérapeutiques ayant des cibles différentes.
On distingue:
*Insulino-sécréteurs:
-Sulfamides hypoglycémiants (SH).
-Glinides
-Incrétinomimétiques et incrétino-potentialisateurs (incrétines)
*Insulino-sensibilisateurs:
- Biguanides
- Thiazolidinediones ou glitazone
*Inhibiteurs des a- Glucosidases.
* Classes thérapeutiques en développement
I- Insulino-sécréteurs:
1-LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS (S)
Après 14 ans de travaux consacrés par Mr Janbon et Loubatière que finalement à eu la
première commercialisation d'1 SH en 1956, le Carbutamide et tolbutamide (1ère génération).
Leurs effets sur la sécrétion d’insuline on été rapidement démontrés mais, leur eible
moléculaire n'est connu qu'en 1995.
Les (SH) se caractérisent par la formule G « R₁-SO₂-NH-CO-NH-R₂ » ou les radicaux R₁ et
R₂ sont differents d'aprèsl es médicaments.
Les (SH) actuels (de seconde génération) se différentient par leur demi vie plasmatique, leur
durée d'action et leur métabolites.
A)Données pharmacologiques  :
a) pharmacocinétique:
-Après une prise orale, I'absorption digestive et presque complète.
-L'alimentation ralenti leur absorption mais ne la réduit pas.
-Leur efficacité optimale sur la GPP est meilleure quand ils sont pris ½h avant les repas.
Ils circulent sous forme liée au protéines (95%)
-Ils sont biométabolisés au niveau du foie en métabolites inactifs (sauf glibenclamide).
- Leur élimination est essentiellement rénale. partiellement biliaire pour le glibenclamide et
glimépiride
b) Pharmaco dynamique:
Effet insulino-scréteur potentialisé par l'hyperglycémie mais persiste à glycémie basse.
- Les (SH) augmentent la libération de l'insuline préformée et non la synthèse.
- Ce pouvoir insulino sécréteur diminue avec le temps (Niveaux glycémiques, apoptose).
-↓ clairance de l'insuline: effet indirecte C à d due au bon contrôle de la glycémie
-Effet extra pancréatique
*Améliore la sensibilité à l'insuline au cours d'un Trt prolongé (liaison d'insuline au
récepteur)
*Muscle: ↑ de l'activité basale de la glycogène synthétase (Gliclazide: Diamicron)
*Foie: ↓ PHG par abaissement de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse.
NB: Tout ces effets ne sont pas attribués à l'effet directe des SH, mais bcps plus à
l'amélioration du contrôle glycémique
Les SH n'ont pas un effet thérapeutique en l'absence des cellules β
* Plaquette et endothélium vasculaire: Le glimépiride (Amarel R), Gliclazide (Diamicron®),
réduisent l'adhésivité et l'agrégation plaquéttaire (in vitro).
NB: Le gliclazide possède un rôle anti oxydant sur l'endothélium vasculaire avec ↑ de la
synthèse des prostacyclines vasodilatatrices.
- Au contraire l'existence de récepteurs myocardiques aux SH peut aggraver une ischémie
myocardique (Ca++, K+…)
B-MODE D'ACTION DES SH:
Les SH se lient aux récepteurs (SUR), il se produit la fermeture du canal K+ ATP dépendant
potentialisé par le glucose qui augmente l’ATP issu de la glycolyse.
La dépolarisation suite à l'accumulation du K+ à l'intérieur de la cellule déclenche l'ouverture
des canaux calciques voltage dépendant et l'accumulation du calcium ionisé qui va migré
avec les vésicules d'insuline et entraîner l'exocytose au niveau membranaire
La cible moléculaire des SH est une protéine de 140 KDA de la famille ABC (ATP, Binding,
Cassette) appelé SUR (Sulfonyluréa receptor).
On distingue:
-SURI : exprimés dans les cellules pancréatiques α et β
- SUR2 /A exprimés dans le muscle cardiaque
-SUR2/B: exprimé dans le muscle lisse
C-EFFETS INDESIRABLES DES SH:
-Hypoglycémie : survient souvent en fin d'après midi, le risque est ↑ avec glibenclamide par
rapport au glimepiride ou au gliclazide
Elle est fréquente surtout chez le sujet âgé, en cas de jeune prolongé, en cas d'insuffisance
rénale ou hépatique, d'interférences en médicamenteuses. (voir tableau). Les Hypoglycémies
sévères nécessitent une hospitalisation et perfusions prolongées de sérum glucosé 10%
-La prise de poids: 5 Kg en 12 ans (UKPDS)
-Effets rares et exceptionnels :
* Troubles digestifs: Gastralgie, nausées, vomissements cédants à l'arrêt de Trt.
* Troubles cutanées: Prurit, érythème, vascularité allergiques, Syn Lyell
*Troubles Hépatiques: Cytolyse, Choléstase.
*Troubles Hématologiques: Anémie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie.
D-MODALITÉS DE PRESCRIPTION ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (SH)  :
-L’effett hypoglycémiant se situe en terme de baisse de HbAlc entre 1 et 1,5%.
-L'ajustement thérapeutique doit être progressif
-Chez le sujet âgé on préconise les SH de demi vie courte à moindre risque d'hypoglycémie.
-Utilisés en monothérapies chez le D2 de poids normale après échec MHD.
-Associations possibles:
►SH + Metformine.
►SH+ a Glucosidases
►SH+TZD
►SH+ INS
-La combinaison peut être indiquée d'emblée (Statut clinico-biologique)
-Le glimépiride (Amarel) possède l'avantage de la monoprise et l'observance
E-Les contre indications des SH:
- Insuffisance rénale
-Insuffisance hépatique
-Allergie au SH
-Grossesse/allaitement
- Décompensation cétosique
- Affections intercurrentes majeurs
- Association au Miconazole (Daktarin)
- Porphyries (Glibenclamide, carbutamide)
Les précautions d'emploi seront régulièrement réfléchies avec l'évolution de la maladie, la
survenue de complications, la prescription de tte médications pouvant interférer avec leur
métabolisme
F- Principales interactions médicamenteuses avec les sulfamides hypoglycémiants et le
répaglinide et leurs mécanismes principaux.
a)Médicaments potentialisant l'effet hypoglycémiant
*Associations contre-indiquées
Miconazole (voie générale ou cutanée) + SH M
Gemfibrozil +répaglinide LMR
*Associations déconseillées
Phénylbutazone+ SH LMR
Alcool + SH ou répaglinide P
Fluconazole +glimépiride M
*Associations nécessitant des précautions d'emploi (surveillance renforcée)
Dextropropoxyphène P
Salicylés, acide para-amino-salicylique LPR
Sulfamides antibiotiques LMR
Quinolones M
Clarithromycine M
Kétoconazole, fluconazole, itraconazole M
Coumariniques M
B-bloquants MP
IEC P
Fibrates LMR
Fluoxétine M
IMAO R
Allopurinol R
Analogues de la somatostatine P
b)Médicaments réduisant l'effet hypoglycémiant
Barbituriques I
Thiazidiques I
Estrogènes de synthese P
Corticoides P
β-mimétiques P
P: interaction pharmacodynamique, I:induction enzymatique; M : réduction du métabolisme
hépatique, R : diminution de l’élimination rénale, L: déplacement de la liaison aux proteines
2/ LES GLINIDES
Ce sont les dérivés du Méglitinide, le chef file de la classe, qui n'a jamais été développé en
clinique (drivés de l'acide Carbamovl- Methyl benzoique qui correspond à la partie non
sulfamide du Glibenclamide
Le représentant de cette classe est le Répaglinide (Novonorm), les deux autres sont:
- Natéglinide (Starlix)
-Métiglinide (Japon)
A-DONNEES PHARMACOLOGIQUES CONCERNANT LE RÉPAGLINIDE:
-Même action que les SH, leurs récepteurs moléculaires sont proches mais différents
- L'effet secretagogue dépend de la glycémie, il disparait en l'absence du glucose
-Absorption digestive rapide (30mn), non influencée par les repas.
-Pic concentration max atteint en moins d' 1 heure.
-Transport lié aux protéines 98%
-Biométabolisées au niveau du foie en métabolites inactifs, éliminés principalement par voie
biliaire 90%.
-Demi vie d'élimination 1heure.
-La pharmacocinétique est peu influencée par l'âge et l'insuffisance rénale de sévérité
moyenne (Adaptation des doses en cas d'insuffisance rénale sévère).
-L’nsuffsance hépatique est une Cl absolue de l'utilisation des Glinides
- Son action disparaît au bout de 4 heures (prises avant chaque repas)
-Lcs Glinides stimulent le pic précoce d'insuline (effet rapide et bref) ce qui améliore le GPP
et la glycémie à jeun et l'HbAlc (1%+ Meth, t TZD).
B-Mécanisme d'action  : le même que les SH sauf que le Site de liaison sur la protéine SURI
est différent.
C-EFFET INDÉSIRABLES DES GLINIDES
*Risque d'hypoglycémie présent malgré l'élimination rapide du produits (surtout loin des
repas, en seconde partie de la nuit ou lorsqu'un repas est omis.
*Gain pondéral moindre par rapport aux SH ( INS circule en dehors des repas)
*Troubles digéstifs: Gastralgies
*Rares : Allergies, réactions cut
* trouyhbles hépatique
D-PLACE THERAPEUTIQUE ET MODALITES DUTILISATION
-Le Répaglinide (Novonorm) est utilisé en monothérapie chez les patients non candidats à la
Metformine, ayant une hyperglycémie à jeun modérée et une HbA1c 6,5% s /régime.
-Choix de prescription en bithérapie avec la Metformine.
-Associations: + Metformine et TZD est logique.
-Association avec les autres Sulfamides et les I-a-Glucosidases n'est bien fondée
-Intérêt majeur de l'utilisation des Glinides: possibilité d'administration en cas d'insuffisance
rénale jusqu'à une clairance de créat. (15ml/mn), évitant l'insulinothérapie
-La posologie: 0,5 à 4x4 mg /J, administrés avant les repas à doses progressives en fonction
de la GPP+++.
-La dose pourrait être modifiée en fct du repas, et le médicament ne doit pas être repris en cas
d’omission.
-Inconvénients du produit: par rapport aux SH en prise unique c'est la multiprise causant des
contraintes et mauvaise observance d'où l'intérêt de le prescrire chez les patients dont le mode
de vie est irrégulier ou chez les personne âgées.
E-MODALITÉ DES PRESCRIPTION ET PRECAUTION D'EMPLOL DES GLINIDES  :
-Indiqués en monothérapie comme les autres agents insulino secréteurs de préférence au
début de la maladie (patient non candidat à la Metformine ayant une hyperglycémie à jeun
modérée et une HbA1c 26,5% s/ régime
-L'effet hypoglycémiant est moindre car il ne stimule pas l'insulinosecretion en dehors de
repas.
-Associations possibles et logiques pour des effets additifs et meilleur contrôle de la glycémie
*+ Metformine
*I a Glucosidase
*TZD
* INS
-Même CI et précaution d'emploi que les SH en dehors de l’insuffisance rénale modérée.
3)Les incrétinomimétiques et incrétinopotentialisateurs  :
Les dernières nées des classes thérapeutiques du diabète de type 2 reposent sur l’utilisation de
la voie des incrétines. Le concept d’incrétine est né de l’observation que l’effet insulino
sécréteur du glucose donné par voie orale était nettement supérieur à celui du glucose
administré par voie IV de façon à reproduire la courbe d’hyperglycémie orale.
Cet effet est attribué à deux hormones pariétodigestives :
*GLP-1 : glucagon like peptide-1
*GLP : glucose dépendant insulinotropic peptide
-Pour renforcer la voie des incrétines chez D2, deux approches thérapeutiques ont été
développées :
*production d’analogues(agoniste) du récepteur insensible à DPP-4
-Exénatide (Byetta)
-Liraglutide (Victoza)
*inhibiteurs compétitifs de l’enzyme responsable de la dégradation GLP-1
a)- Exenatide(Byetta):
-après inj s/c 10 ug pic obtenu après 2,1 heures.
-sites d'inj bras, cuisse, abdomen.
-1/2 vie (2,4 heures).
-Elimination: rénale
-Exénatide exerce les mêmes effets que GLP-1
*stimule la sécrétion d'insuline, et augmente la synthèse hormonale.
*freine la sécrétion du Glucagon.
*stimule néogénése des cellules ß
*Ralentit la vidange gastrique.
*Diminue la prise alimentaire
*Résultats: ↓PHG
↓Glycémie à jeun (0,10-0,30g/l).
↓HbA1c:0,89%
effets indésirables: nausées, vomissements conduisant parfois à l'arrêt thérapeutique.
-L’hypoglycémie dépend des trt associés(SH+).
-pancréatite est rare.
place thérapeutique et modalités d'utilisation:
L'Exenatide est utilisé en cas d' échec de monothérapie par MET ou SH ou les deux.
-plus efficace avec MET ou bien, MET+TZD.
-n'est pas indiqué en association avec l'insuline, ou l'insulino-réquérant.
-stylo pré remplis jetables de 60 doses de 5ug, et de 10ug.
-injection en s/c 30 à 60 min avant les repas
-commencer par 5μg pdt le premier mois puis passer à 10μg.
CONTRE INDICATIONS:
-hypersensibilité, grossesse, diabète insulino-réquérant, I. rénale sévère
PRECAUTIONS D'EMPLOI:
-sujets < 18 ans.
-sujets ≥ 75 ans.
-I. rénale modérée.
-pathologie gastro-intestinale.
-ATCD de pancréatite.
b)Liraglutide:(Victoza):
-1/2 vie est de 13 heures( 1 seule administration par jour ).
-mêmes propriétés pharmacologiques que l Exentide.
-↓HbA1c:1%-1.2%.
Effets indésirables: nausées+++.
-Stylo jetable, doses (0,6 mg lors de la 1ere semaine, 1,2mg jusqu'à 1.8mg chez obéses).
-inj s/c, n'importe quel moment de la journée.
Assciations:
*+MET
*+SH
*en tri-thérapie: +MET+SH.
*+MET+ PIOGLITAZONE.
c)Analogues d'action prolongée en developpement:
-Exenatide retard.
-Analogues à administration hebdomadaire.
II- Insulino-sensibilisateurs:
1)La metformine : le plus ancien des antidiabétiques oraux (ADO). Son effet sur la glycémie
résulte de la diminution de la production hépatique de glucose et de l'augmentation du
transport de glucose dans les cellules musculaires. Elle améliore aussi le profil lipidique et la
stéatose hépatique.
La metformine agit via un régulateur cellulaire majeur du métabolisme lipidique et
glucidique, l’AMP protéine kinase (AMPK). Par phosphorylation et activation de l’AMPK, la
metformine conduit à une augmentation du métabolisme hépatique des lipides et du glucose.
Il en résulte une diminution de la production de VLDL (very low density lipoproteins)par la
réduction de la synthèse hépatique des lipides, ainsi qu'une diminution de la stéatose
hépatique par augmentation de l'oxydation des acides gras améliorant la sensibilité à
l'insuline.
La metformine améliore le transport du glucose au niveau des cellules musculaires et diminue
la production hépatique de glucose. Ces effets métaboliques expliquent son indication chez
les patients diabétiques de type 2 en surpoids ou obèses, susceptibles d'avoir une insulino-
resistance
A-Avantages et inconvénients de la metformine:
Il a été mis en évidence qu'en monothérapie, la metformine est le seul antidiabétique oral à
avoir un effet bénéfique sur les complications cardiovasculaires.
En monothérapie, la metformine diminue l'hémoglobine glyquée (HbA1c) de manière
équivalente aux autres ADO,soit d'environ 1 à 2%. Elle réduit le LDL-cholestérol et les
triglycérides avec peu d'effets sur le HDL-cholestérol et n'induit pas de prise pondérale.
Concernant les effets secondaires, la metformine produit jusqu'à 63% de troubles gastro-
intestinaux (nausées, anorexie, ballonnements, flatulences et diarrhées) pouvant être diminués
par une administration postprandiale, Elle diminue d'environ 30% l'absorption de la vitamine
B12
- Le risque d'hypoglycémie est quasiment négligeable, et celui d'acidose lactique est très
faible, soit un taux estimé à 9/100 000 cas.
B-Les contre-indications à la metformine sont l'insuffisance rénale (clairance à la
créatinine< 50 ml/min) et hépatique, de même que les conditions prédisposant à l'hypoxie -
insuffisance cardiaque et respiratoire - et la grossesse
C-Autres indications:
-prévention du diabète de type 2.
-prise en charge de l'obésité et le syndrome métabolique.
-syndrome des ovaires poly kystiques.
-utilisation chez les enfants et adolescents.
-Le risque d'interaction médicamenteuse est identique à celui des SH avec une mention
spéciale pour le gemfibrozil, dont l'association au répaglinide est contre-indiquée.
2) GLITAZONES
Le développement de la ciglitazone au Japon remonte à l982.Mais le premier représentant de
la classe arrivé à un développement avancé, la Troglitazone, n'a été commercialisée qu'en
1997 aux USA, au JAPON, puis au Royaume-Uni. Arrêtée en Europe à cause de la survenue
de plusieurs cas mortels d'hépatite. Elle s'est poursuivie aux USA jusqu'à l'arrivée de la rosiet
la pioglitazone en 2000.
A-MECANISME D'ACTION:
Les TZD sont des agonistes de récepteur nucléaires dénommés peroxysome proliferator-
activated receptor-gamma (PPAR-y) qui représentent des facteurs de transcription impliqués
dans le développement embryonnaire, la différentiation cellulaire et le contrôle du
métabolisme.
Les glitazones agissent comme ligand synthétiques des récepteurs nucléaires PPAR gamma,
ces derniers sont rencontrés dans le tissu adipeux ,le foie, le colon, le macrophage et les ilots
de LANGERHANS.
B-ROLE DES GLITAZONES:
-Différenciation des gros adipocytes en petits adipocytes actifs métaboliquement, et sensibles
à l'insuline.
*↓AGL (meilleure utilisation du glucose par le muscle).
*↓lipolyse.
*↓cytokines comme TNF alpha qui contribue à l' IR.
*↑adiponectine ( insulinosensibilisation à linsuline).
C-PRODUITS:
-rosiglitazone: avandia (retirée du marché ).
-pioglitazone (actos )
D-EFFETS:
-Améliore la glycémie, en mono ou bithérapie (↓HbA1c :1%).
-↓TG,↑HDL-c, ↓LDL-c.
-Profil cardio-vasculaire favorable
E-EFFETS SECONDAIRES
-hépato-toxicité
-prise de poids.
-rétention hydro-sodée
-risque de décompensation cardiaque (Insuffisance cardiaque est une CI)
-risque fracturaire à long terme.
F-PLACE TRT DES GLITAZONES  :
-usage en bi-thérapie et en trithérapie.( METFORMINE)
III-LES INHIBITEURS DES ALPHA- GLUCOSIDASES
Les alpha-glucosidases sont les enzymes responsables de la dégradation des sucres
complexes. Leurs inhibiteurs, qui retardent l'absorption du glucose et réduisent
principalement l'hyperglycémie postprandiale, agissent uniquement au niveau du tube digestif
et ont des effets secondaires gastro-intestinaux.
1-PRODUITS
-Acarbose.
- Miglitol.
2-EFFETS
-inhibent de façon réversible les alpha glucosidases de la bordure en brosse qui interviennent
dans le clivage de nombreux disaccharides alimentaires. Il résulte de cette inhibition un retard
à l'absorption des glucides et ainsi une réduction du pic hyperglycémique post prandial et une
moindre stimulation de l'insulino-sécrétion prandiale. L'effet sur la glycémie à jeun, est
modeste.
3-PLACE THERAPEUTIQUE DES Inhibiteurs des alpha-glucosidases :
-Intéressants au début de la maladie.
-En complément la MET, non indiqués si Cl créat <30ML/MIN.
- LA GROSSESSE ET LES AFFECTIONS CHRONIQUES DU TUBE DIGESTIF SONT
LES SEULES CI à SON UTILISATION.
IV-INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4  :
Ces molécules offrent l'avantage de la voie orale.
On distingue
-Sitagliptine (Januvia ). Cp 100mg 1x j en Monothérapie :si MET nonappropriée en
Bithérapie : MET ISH
-Vildagliptin (Galvus) Cp 50mg 2xj en Bithérapie: MET/ PIO ISH (1 x j).
-Saxagliptine (Onglyza) Cp 5mg 1xj en Bithérapie : MET/SH /PIO

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