REVISIÓN MINI

publicado: 09 de octubre de 2019 doi:

10.3389 / fphys.2019.01294

Hepcidina y anemia:
Una relación estrecha
Alessia Pagani 1, Antonella Nai 1,2, Laura Silvestri 1,2 y Clara Camaschella 1 *

1 División de Genética y Biología Celular, Instituto Científico San Raffaele, Milán, Italia, 2 Universidad Vita-Salute San Raffaele, Milán, Italia

La hepcidina, el regulador maestro de la homeostasis sistémica del hierro, influye fuertemente en la producción de

eritrocitos. Los niveles altos de hepcidina bloquean la absorción intestinal de hierro y el reciclaje de hierro de los

macrófagos, lo que provoca eritropoyesis y anemia con restricción de hierro. Los niveles bajos de hepcidina favorecen el

suministro de hierro de la médula ósea para la síntesis de hemoglobina y la producción de glóbulos rojos. La eritropoyesis

expandida, como después de la hemorragia o el tratamiento con eritropoyetina, bloquea la hepcidina mediante una

reducción aguda de la saturación de transferrina y la liberación de la hormona eritroblasto y el inhibidor de la hepcidina

eritroferrona. Eritropoyesis reducida cuantitativamente, lo que limita el consumo de hierro, aumenta la saturación de

transferrina y estimula la transcripción de hepcidina. La desregulación de la síntesis de hepcidina se asocia con anemia en

tres condiciones: anemia ferropénica refractaria al hierro (IRIDA), la anemia común de los trastornos inflamatorios agudos

y crónicos y los adenomas productores de hepcidina extremadamente raros que pueden desarrollarse en el hígado de

niños con un error innato del metabolismo de la glucosa. Los niveles inapropiadamente altos de hepcidina causan
Editado por:
eritropoyesis con restricción de hierro o incluso con deficiencia de hierro en todas estas condiciones. Los pacientes con
Anna Bogdanova,
Universidad de Zurich, Suiza IRIDA o anemia de la inflamación no responden a la suplementación con hierro oral y muestran una respuesta parcial o
Revisado por: retardada al hierro intravenoso. En los adenomas productores de hepcidina, la anemia se revierte mediante cirugía. Otras
Kostas Pantopoulos,
anemias relacionadas con la hepcidina son las "anemias de carga de hierro" caracterizadas por eritropoyesis ineficaz y
Universidad McGill, Canadá
Elizabeta Nemeth, supresión de hepcidina. Este grupo de anemias incluye síndromes de talasemia, anemias diseritropoyéticas congénitas,
Escuela de Medicina David Geffen en anemias sideroblásticas congénitas, y algunas formas de anemias hemolíticas como la deficiencia de piruvato quinasa. El
UCLA, Estados Unidos
paradigma es la talasemia no dependiente de transfusiones, en la que la liberación de eritroferrona del conjunto expandido
* Correspondencia:
de células eritroides inmaduras da como resultado la supresión de hepcidina y una sobrecarga de hierro secundaria que a
Clara Camaschella
camaschella.clara@hsr.it su vez empeora la eritropoyesis ineficaz y la anemia. En modelos murinos de talasemia, los enfoques que inducen

restricción de hierro mejoran tanto la anemia como el fenotipo de hierro. Las manipulaciones de hepcidina podrían
Sección de especialidad:

Este artículo fue enviado a

beneficiar a todas las anemias descritas anteriormente. Los compuestos que antagonizan la hepcidina o su efecto pueden
Fisiología de glóbulos rojos, ser útiles en inflamación e IRIDA, mientras que los agonistas de hepcidina pueden mejorar la eritropoyesis ineficaz. La
una sección de la revista
corrección de la eritropoyesis ineficaz en modelos animales mejora no solo la anemia sino también la homeostasis del
Frontiers in Physiology
hierro al reducir la inhibición de la hepcidina.
Recibido: 31 de agosto de 2019

Aceptado: 25 de septiembre de 2019

Publicado: 09 octubre 2019

Citación:
Pagani A, Nai A, Silvestri L y
Camaschella C (2019) Hepcidina y
Anemia: una estrecha relación.
Frente. Physiol. 10: 1294.
doi: 10.3389 / fphys.2019.01294 Palabras clave: anemia, hierro, hepcidina, eritropoyesis, inflamación.

Fronteras en fisiología | www.frontiersin.org 1 Octubre de 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294

Pagani y col.
INTRODUCCIÓN
La anemia es uno de los trastornos más comunes en todo el mundo y la anemia por
deficiencia de hierro es la forma prevalente según múltiples análisis (revisión en Camaschella,
producido por eritroblastos ( Kautz et al., 2014 ), por moléculas (p. ej., PDGF-BB)
2019 ). Este tipo de anemia es el resultado de la deficiencia de hierro corporal total y
la incapacidad de suministrar la gran cantidad de hierro que consume la médula ósea
para producir una cantidad adecuada de glóbulos rojos con el fin de mantener la
oxigenación de los tejidos.
La disponibilidad de hierro está controlada por la hormona hepcidina, un péptido
hepático. El aumento de hierro corporal provoca la producción de hepcidina, que se
libera en la circulación y actúa sobre su receptor ferroportina, una proteína exportadora
de hierro transmembrana altamente expresada en enterocitos, macrófagos y
hepatocitos. La hepcidina reduce la entrada de hierro al plasma desde las células
duodenales absorbentes y los macrófagos de reciclaje de hierro al bloquear la
exportación de hierro ( Aschemeyer et al., 2018 ) y degradando la ferroportina
exportadora de hierro ( Nemeth y col., 2004 ). Al regular el hierro plasmático y la
homeostasis sistémica del hierro, el eje hepcidina / ferroportina afecta fuertemente a la
eritropoyesis, de ahí el posible desarrollo de anemia.
LA ERITROPOIESIS DE HIERRO
CONEXIÓN
El proceso de producción de glóbulos rojos consume aproximadamente el 80% del
hierro circulante para la síntesis de hemoglobina de los eritroblastos maduros. La
mayor parte del hierro (20 a 25 mg / día) es reciclada por los macrófagos, mientras
que una cantidad limitada (1 a 2 mg / día) se deriva de la absorción intestinal. La
hormona renal eritropoyetina (EPO) controla la proliferación de progenitores
eritroides, especialmente de CFU-e y en menor grado de BFU-e, y la fase temprana
de la eritropoyesis terminal, mientras que las necesidades de hierro aumentan en las
etapas tardías de diferenciación de proeritroblastos a reticulocito, para la síntesis de
hemo incorporado a la hemoglobina ( Muckenthaler et al., 2017 ).
La regulación de la hepcidina requiere una diafonía entre las células
sinusoidales endoteliales del hígado (LSEC) que producen las proteínas
morfogenéticas óseas (BMP) para activar la vía BMP-SMAD y los hepatocitos que
producen y liberan hepcidina ( Babitt y col., 2006; Rausa et al., 2015 ). BMP6 y BMP2
son las BMP más importantes que regulan positivamente la hepcidina, mientras que
la expresión de BMP6 depende del hierro ( Andriopoulos et al., 2009; Meynard et al.,
2009 ) BMP2 parece menos sensible al hierro ( Canali y col., 2017; Koch et al., 2017 ).
Los niveles de hepcidina son bajos en la deficiencia absoluta de hierro y la anemia
por deficiencia de hierro. En estas condiciones, las reservas de hierro se agotan y la
señalización de BMP-SMAD se apaga en múltiples niveles. Primero, se suprime la
expresión de BMP6; A continuación, la actividad de TMPRSS6, una proteasa que
escinde el correceptor de BMP hemojuvelina ( Silvestri et al., 2008 ), está fuertemente
incrementado ( Lakhal et al., 2011 ); y tercero, la histona desacetilasa3 (HDAC3) suprime
el locus de hepcidina ( Pasricha et al., 2017 ). En condiciones de deficiencia de hierro, la
reducción de la producción de hepcidina es un mecanismo de adaptación que facilita la
absorción de hierro dietético y farmacológico ( Camaschella y Pagani, 2018 ).
Fronteras en fisiología | www.frontiersin.org
Hepcidina y anemia
Cuando la anemia es grave, la hipoxia coexistente estimula la eritropoyesis a través
del aumento de la síntesis renal y la liberación de EPO. Esto conduce a la supresión de
la transcripción de hepcidina por la eritroferrona (ERFE), un gen diana de la EPO
liberadas por otros tejidos ( Sonnweber et al., 2014 ), y probablemente por componentes
solubles de los receptores de transferrina (TFR), sTFR1 ( Beguin, 2003 ) y sTFR2 ( Pagani
et al., 2015 ). El objetivo final es suministrar suficiente hierro para las necesidades de
una eritropoyesis expandida.
ANEMIAS CON ANORMAL
NIVELES DE HEPCIDINA
Las anemias se pueden clasificar según los niveles de hepcidina como anemias con hepcidina
alta y baja. Es intuitivo que los niveles persistentemente altos de hepcidina, al bloquear la
absorción de hierro, causan anemia por deficiencia de hierro debido a la disminución del
suministro de hierro a la eritropoyesis. Por el contrario, la eritropoyesis ineficaz caracteriza a la
llamada
anemias por carga de hierro que tienen niveles bajos de hepcidina y sobrecarga de hierro.
Estos dos grupos de anemias son el resultado de mecanismos fisiopatológicos opuestos ( Figura
1). En el primer grupo, la anemia se debe al efecto inhibidor que ejerce la hepcidina sobre
la absorción y el reciclaje del hierro que conduce a la deficiencia sistémica de hierro; En el
segundo grupo, la anemia se debe a la supresión de hepcidina por una eritropoyesis
anormal expandida ( Camaschella y Nai, 2016 ).
Anemia asociada con niveles altos de
hepcidina
Este grupo incluye dos trastornos raros hereditarios (anemia ferropénica refractaria
al hierro y adenomas productores de hepcidina en un error innato del metabolismo
de la glucosa) y una afección común adquirida: anemia de la inflamación ( Tabla 1).
Anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro
La anemia ferropénica refractaria al hierro (IRIDA) es un trastorno recesivo raro que se
caracteriza por anemia microcítica hipocrómica, baja saturación de transferrina y niveles
de hepcidina inapropiadamente normales / altos. Es causada por mutaciones de TMPRSS6
( Finberg y col., 2008 ), un gen que codifica la serina proteasa de tipo II, matriptasa-2 ( Du
et al., 2008 ). Mutaciones de TMPRSS6 se propagan a lo largo del gen y pueden afectar
diferentes dominios, especialmente el dominio catalítico ( De Falco et al., 2014 ). Esta
proteasa transmembrana, altamente expresada en el hígado, inhibe la transcripción de
hepcidina al escindir la hemojuvelina del correceptor de BMP de la superficie celular,
atenuando así la señalización de BMP y la síntesis de hepcidina ( Silvestri et al., 2008 ). La
función TMPRSS6 es esencial en la deficiencia de hierro para permitir el mecanismo
compensatorio de una mayor absorción de hierro.
IRIDA está presente desde el nacimiento y generalmente se diagnostica en la infancia.
En comparación con la deficiencia de hierro clásica, los parámetros de hierro son atípicos y
hacen sospechar la enfermedad. El porcentaje de saturación de transferrina se reduce
fuertemente (menos del 10%) como en otras formas de deficiencia de hierro; sin embargo, a
diferencia de la deficiencia de hierro, los niveles de ferritina sérica son normales /
aumentados ( Camaschella, 2013; De Falco et al., 2013 ). Esto refleja una mayor
acumulación de ferritina en los macrófagos, debido a los altos niveles de hepcidina que
inducen el secuestro del hierro almacenado.
2 Octubre de 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294
Pagani y col. Hepcidina y anemia

UN segundo

FIGURA 1 | Representación esquemática de los mecanismos de las anemias con hepcidina alta (panel izquierdo) y baja (panel derecho). Panel ( UN). Patogenia molecular de la anemia asociada a niveles elevados de hepcidina. LSEC,

células endoteliales sinusoidales del hígado que producen proteínas morfogenéticas óseas (BMP); BMPR, receptores de BMP; IL6, interleucina 6; HC, hepatocitos; HAMP, gen de la hepcidina. Fe, hierro; FPN, ferroportina; 1, IRIDA; 2,

anemia de la inflamación; 3, adenoma productor de hepcidina. Panel ( SEGUNDO).

Patogenia molecular de la variación de hepcidina en anemias debido a eritropoyesis ineficaz. ERFE, BMP secuestrantes de eritroferrona. No se muestran otros mecanismos inhibidores de la hepcidina en este tipo de anemia, como

disminución de la saturación de transferrina e hipoxia. Consulte el texto para obtener más detalles.

Ninguna de las pruebas propuestas para el diagnóstico IRIDA cubre el 100% de los casos.
La prueba genética identifica que TMPRSS6 mutaciones, que en algunos casos (mutaciones sin
sentido, cambio de marco y empalme), son claramente causales. En otros casos, como ocurre
con las mutaciones sin sentido previamente no reportadas, se necesitan estudios funcionales
para demostrar la causalidad ( Silvestri et al., 2013 ). Sin embargo, estas pruebas apenas están
disponibles. Los niveles séricos de hepcidina suelen estar elevados / normales,
independientemente de la deficiencia de hierro, y son consistentes con ferritina alta / normal. Es
importante excluir la inflamación mediante la dosificación concomitante de proteína C reactiva.
Se ha informado que algunos pacientes con un fenotipo de deficiencia de
hierro refractaria tienen un único TMPRSS6 alelo mutado; aquí, el debate es si
deben considerarse IRIDA o no. Se puede prever un espectro de condiciones que
van desde el clásico IRIDA grave debido a homocigotos o compuestos
heterocigotos. TMPRSS6 mutaciones a una mayor susceptibilidad a la deficiencia
de hierro conferida por mutaciones únicas / cambios polimórficos.
Un enfoque propuesto para predecir el IRIDA clásico es la normalización de hepcidina en
otros parámetros de hierro, como las relaciones de saturación de transferrina (Tsat) / log
hepcidina o Tsat / log Ferritina ( Donker et al., 2016 ). Según otros autores, la mayoría de
los pacientes con un fenotipo IRIDA severo tienen bialélico TMPRSS6 mutaciones y,
cuando no se identifica, el segundo alelo puede estar genéticamente oculto ( Heeney et al.,
2018 ). En términos generales, los sujetos con un solo alelo tienen un fenotipo más leve
que aquellos con dos mutaciones y responden mejor al tratamiento con hierro ( Donker et
al., 2016 ). Curiosamente, varios TMPRSS6 Se ha demostrado que los SNP proporcionan
susceptibilidad a la deficiencia de hierro en algunas poblaciones ( An et al., 2012 ) y en
donantes de sangre ( Sorensen et al., 2019 ).
Se ha informado de una herencia digénica en una niña de 5 años que
originalmente tenía un genotipo IRIDA atípico con una TMPRSS6 ( I212T)
causal y una mutación silenciosa (R271Q) ( De Falco et al., 2014 ). Más tarde
fue diagnosticada
Fibrodisplasia osificante progresiva ( FOP), una rara dominante

Fronteras en fisiología | www.frontiersin.org 3 Octubre de 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294

Pagani y col.
TABLA 1 | Anemias clasificadas según niveles de hepcidina.
Anemias con alto contenido de hepcidina
OMIM n.
Hereditario
Anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro (IRIDA)
# 206200
Adenomas productores de hepcidina * # 232200
Adquirido
Anemia de inflamación aguda Anemia de
inflamación crónica (anemia de
enfermedad crónica)
Anemias de hepcidina baja
Hereditarias: anemias por carga de hierro OMIM n.
β- talasemia # 613985
Anemia diseritropoyética congénita # 224100
Anemias sideroblásticas # 300751
Adquirido
MDS de bajo riesgo con sideroblastos anillados
OMIM, herencia mendeliana en línea en el hombre; MDS, síndromes mielodisplásicos. * Descrito en la
enfermedad por almacenamiento de glucógeno 1a.
* * En pacientes hospitalizados y en unidades de cuidados intensivos.
* * * En personas de origen mediterráneo o del sudeste asiático.
trastorno con formación de hueso ectópico en tejidos blandos debido a una
mutación del gen del receptor BMP tipo I ACVR1, codificación ALK2 ( Shore et al.,
2006 ). El alelo patológico ALK2 R258S es
constitutivamente activo ya que la mutación afecta el dominio rico en
glicina-serina del gen y hace que la vía BMP / SMAD sea hiperactiva al no
poder unirse a su inhibidor específico FKBP12 ( Pagani et al., 2017 ).
Este raro caso es especialmente ilustrativo. En primer lugar, dado que el dominio
rico en glicina-serina ALK2 interactúa con FKBP12 y la mutación desestabiliza la unión,
ha revelado un papel previamente insospechado para FKBP12 como modulador de
ALK2 y hepcidina ( Colucci et al., 2017 ). En segundo lugar, ha llevado a identificar un
vínculo entre la activación de los receptores tipo I de BMP óseos e hepáticos. En tercer
lugar, el caso refuerza la relevancia de TMPRSS6 intacto en el control de la
señalización de BMP / SMAD hepática, ya que no se identificó IRIDA entre otros
pacientes con FOP con la misma ACVR1
mutación y presumiblemente normal TMPRSS6 ( Pagani et al., 2017 ). Finalmente,
este caso es consistente con el concepto de que
TMPRSS6 la haploinsuficiencia no puede causar IRIDA clásico.
El tratamiento óptimo de IRIDA no está definido. El hierro oral es ineficaz, ya que
no se absorbe. La adición de vitamina C permite una respuesta esporádica. El hierro
intravenoso induce una respuesta parcial por lo general a un ritmo más lento en
comparación con los pacientes con deficiencia de hierro adquirida. La EPO es ineficaz
en los casos clásicos ( De Falco et al., 2013; Heeney y Finberg, 2014 ).
Anemia de los adenomas productores de hepcidina
Esta es una condición extremadamente rara en pacientes adultos afectados por enfermedad
de almacenamiento de glucógeno 1a, un trastorno recesivo debido a la deficiencia de
glucosa-6 fosfatasa, que cataliza una reacción involucrada tanto en la glucogenólisis como
en la gluconeogénesis. Un síntoma común de enfermedad peligrosa es la hipoglucemia. El
tratamiento actual conduce a una supervivencia prolongada de los niños afectados hasta la
edad adulta con la aparición de varias complicaciones, como anemia y adenomas
hepáticos. La anemia es microcítica e hipocrómica, deficiente en hierro y refractaria al
tratamiento con hierro oral.
Fronteras en fisiología | www.frontiersin.org
Hepcidina y anemia
La anemia se revirtió después de la resección quirúrgica del adenoma. El tejido del
adenoma resultó positivo para el ARNm de hepcidina, mientras que el tejido circundante
Predominio normal mostró supresión de hepcidina, como se esperaba debido a la producción ectópica
incontrolada de hepcidina ( Weinstein et al., 2002 ). Las características hematológicas de los
Raro
Raro
pacientes se parecen a las de IRIDA, ya que comparten niveles elevados de hepcidina
como un mecanismo común de anemia.
Común**
Común
Anemia de inflamación
La anemia de la inflamación (IA), anteriormente conocida como anemia de
Común***
enfermedades crónicas, es una anemia normocrómica-normocítica
Raro
moderada que se desarrolla en condiciones de inflamación sistémica y
Raro
activación inmunitaria. Ocurre en varios trastornos comunes, que incluyen
Raro infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes, cáncer avanzado,
enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, anemia de los ancianos (al menos en parte) y
enfermedad de injerto contra huésped. La IA es una de las anemias más
comunes a nivel mundial y la anemia más frecuente en pacientes
hospitalizados. La inflamación aguda contribuye a la gravedad de la anemia
en las unidades de cuidados intensivos. Los mecanismos moleculares que
subyacen a la IA son múltiples y complejos. La sobreproducción de citocinas
como IL1-β, TNF-α e IL-6 por macrófagos e INF-γ por linfocitos disminuye la
producción de EPO, Weiss y Goodnough, 2005; Ganz, 2019 ).
La hepcidina es activada por IL-6 a través del receptor de IL-6 (IL-6R) y la señalización
JAK2-STAT3. La activación completa de la hepcidina requiere una vía activa de
BMP-SMAD porque la inactivación de la señalización de BMP disminuye la hepcidina en
modelos animales de inflamación ( Theurl et al., 2011 ). La desregulación de la homeostasis
sistémica del hierro provoca el secuestro de hierro de los macrófagos y la reducción de la
absorción y el reciclaje, lo que conduce a una baja saturación de transferrina y a la
restricción de hierro de la eritropoyesis y otros tejidos.
El tratamiento tradicional de la IA se basa en la reversibilidad / control de la
enfermedad subyacente, siempre que sea posible. Si la enfermedad es intratable y la
anemia es leve, se necesita una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios para
evitar los efectos secundarios de cualquier tratamiento. Los tratamientos basados en la
fisiopatología se limitan a los compuestos similares a la eritropoyetina y al hierro. El uso
de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) suprime la hepcidina al inducir la
expansión de la eritropoyesis. Este enfoque se usa ampliamente en pacientes con
enfermedad renal crónica, síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo y cáncer sometidos
a quimioterapia. Sin embargo, es necesario un control clínico cuidadoso porque las dosis
altas tienen efectos secundarios cardiovasculares. La administración de hierro
intravenoso puede aliviar la restricción de hierro, causada por la expansión de la
eritropoyesis dependiente de ESA. El hierro oral suele ser ineficaz ya que los altos
niveles de hepcidina contrarrestan su absorción intestinal. Los inhibidores de prolil
hidroxilasa (factor inducible por hipoxia, estabilizadores de HIF) son experimentales en la
enfermedad renal crónica, con el objetivo de aumentar la EPO endógena. No se
recomienda el tratamiento crónico con transfusiones de glóbulos rojos debido a efectos
transitorios y reacciones adversas; se limita a anemia refractaria severa ( Camaschella,
2019; Weiss et al., 2019 ).
4 Octubre de 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294
Pagani y col. Hepcidina y anemia

Anemias asociadas con TABLA 2 | Terapias experimentales dirigidas al eje hepcidina-ferroportina.

Niveles bajos de hepcidina Mecanismo Compuestos

La eritropoyesis ineficaz y los niveles de hepcidina bajos o inapropiadamente normales,
con la consiguiente sobrecarga de hierro, son características típicas de la "Anemias de Compuestos que disminuyen la hepcidina o aumentan la función de ferroportina

carga de hierro". El prototipo es la β-talasemia, una enfermedad genética recesiva debida Clase I
Reducción de la señalización Anti IL6-R, anti IL-6
a mutaciones del gen de la β-globina que causan anemia y producción excesiva de hepcidina estimulante de la vía Anti-BMP6 MoAb *

cadenas de α-globina. Este último se precipita como hemicromios en la médula ósea,

Inhibidores de BMPR
dañando los precursores de eritroides en maduración y provocando una eritropoyesis
Anti-HJV MoAb
ineficaz. Esto ocurre en la talasemia no dependiente de transfusión o talasemia
Heparinas no anticoagulantes
intermedia, cuya eritropoyesis se caracteriza por la prevalencia de células inmaduras que
Clase II Aglutinantes de hepcidina Anti-HAMP MoAb
liberan eritroferrona para inhibir la expresión de hepcidina hepática. Los niveles de
Aptámeros de oligonucelótidos
hepcidina suelen ser mayores en la talasemia dependiente de transfusiones, donde la Clase III Interferir con hepcidina-FPN Anti-FPN MoAb, PIB
eritropoyesis ineficaz endógena se suprime al menos parcialmente mediante Interacción

transfusiones ( Camaschella y Nai, 2016 ). La supresión de la hepcidina está mediada por Compuestos que aumentan la hepcidina o disminuyen la función de ferroportina

el aumento de la citocina eritroferrona (ERFE), un miembro de la familia TNF-α Clase I Imita la hepcidina Análogos de hepcidina *

codificada por ERFE gen, sintetizado por eritroblastos tras la estimulación con EPO ( Kautz Minihepcidina

et al., 2014 ). ERFE se libera en la circulación y secuestra BMP, especialmente BMP6 ( ArezesClase II Activando hepcidina BMP (estudios preclínicos)
Bloqueo del inhibidor de hepcidina Anti- TMPRSS6 ( ARNip, ASO *) Bloqueando la
et al., 2018 ), atenuando la señalización de hepcidina en respuesta al hierro. Además, se
hepcidina Inhibidores FPN *
produce una supresión epigenética en el locus de hepcidina por la histona desacetilasa
receptor
HDAC3 ( Pasricha et al., 2017 ). Cuando la anemia causa hipoxia, otros mediadores como Clase III Otros Infusiones de transferrina humana

PDGF-BB ( Sonnweber et al., 2014 ), que es liberado por diferentes tipos de células, Protoporfirina IX (inhibición de HO) Inactivación

de TFR2 en la médula ósea

suprimen la hepcidina. Los niveles de hepcidina se reducen por un mecanismo especial
en la mielodisplasia de bajo riesgo con sideroblastos anillados, un trastorno clonal debido BMPR, receptor de BMP; HAMP, gen de hepcidina; HJV, hemojuvelina; MoAb, anticuerpo monoclonal; FPN, ferroportina;
a mutaciones del gen del espliceosoma. SF3B1. El hierro se acumula en las mitocondrias, ARNip, ARN interferente pequeño; ASO, oligonucleótidos antisentido; PIB, guanosina 5 ′ difosfato; HO, hemo oxigenasa; TFR2,

lo que provoca una eritropoyesis ineficaz y una sobrecarga sistémica de hierro. Una receptor de transferrina 2. Los compuestos indicados con * se encuentran en ensayos clínicos.

proteína ERFE alargada y empalmada anormalmente es más poderosa que la ERFE de

tipo salvaje para suprimir la hepcidina ( Bondu et al., 2019 ) y provocando una carga de
hierro independiente de la transfusión.
vía y su función se han investigado en estudios preclínicos. Los antagonistas de
hepcidina son inhibidores de la síntesis / reguladores de hepcidina ( Ganz, 2019 ),
aglutinantes de hepcidina que bloquean su función y compuestos que interfieren con la
interacción hepcidina-ferroportina ( Tabla 2). Algunos compuestos se encuentran en
ensayos clínicos, especialmente en la enfermedad renal crónica ( Sheetz et al., 2019 ). En
IRIDA, la manipulación de la vía de la hepcidina se ha propuesto en estudios preclínicos
con el uso de MoAb anti-HJV ( Kovac et al., 2016 ).

TERAPIAS DIRIGIDAS PARA ANEMIAS RELACIONADAS CON

HEPCIDINA
La identificación de los mecanismos moleculares responsables de las anemias
discutidas anteriormente ha estimulado la investigación en el desarrollo de terapias
dirigidas para reemplazar el tratamiento sintomático actual ( Sebastiani y col., 2016;
Crielaard et al., 2017 ). Los enfoques difieren según el tipo de anemia y el objetivo de
disminuir o aumentar los niveles de hepcidina o sus efectos ( Tabla 2).
Terapias experimentales para aumentar los niveles de hepcidina /
disminuir la función de ferroportina
El aumento de los niveles de hepcidina puede no solo reducir la sobrecarga de hierro, sino
también controlar parcialmente la eritropoyesis ineficaz en anemias de carga de hierro. La
β-talasemia es la más estudiada entre estas condiciones ( Casu et al., 2018; Gupta et al., 2018 ).
Los fármacos propuestos son análogos de hepcidina (algunos en ensayos clínicos),
moduladores de hepcidina, especialmente inhibidores de TMPRSS6, o compuestos que
interfieren con la interacción hepcidina-ferroportina disminuyendo la exportación de hierro ( Tabla
2).

Terapias experimentales para disminuir los niveles de
hepcidina / aumentar la ferroportina
Función
A excepción de los tumores productores de hepcidina, que deben extirparse
quirúrgicamente, los compuestos que antagonizan la hepcidina o sus efectos pueden
ser útiles en todas las anemias caracterizadas por niveles elevados de hepcidina. Su
principal aplicación sería en enfermedades inflamatorias crónicas para revertir la
hipoferremia y la anemia. Varias terapias experimentales destinadas a manipular la
Mientras que los compuestos que aumentan la hepcidina reducen la eritropoyesis
ineficaz debido al círculo vicioso entre la eritropoyesis ineficaz y la carga de hierro ( Camaschella
y Nai, 2016 ), fármacos que favorecen la maduración de los precursores eritroides, como la
trampa del ligando del receptor de activina IIB, luspatercept, no solo mejoran la anemia
sino que también mejoran la homeostasis del hierro al reducir la inhibición de hepcidina ( Piga
et al., 2019 ).
Es de esperar que algunos enfoques dirigidos ahora en ensayos clínicos den como resultado

hepcidina tratamientos novedosos para una variedad de anemias.

Fronteras en fisiología | www.frontiersin.org 5 Octubre de 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294

Pagani y col.
CONCLUSIÓN
Los espectaculares avances en el conocimiento de la regulación del metabolismo
del hierro y la hepcidina permitieron conocer mejor el control de la eritropoyesis, ya
que junto a la eritropoyetina el hierro es un factor fundamental para la maduración
de las células eritroides. Las condiciones que conducen a la anemia pueden estar
asociadas con niveles altos y bajos de hepcidina. En ambos casos, la desregulación
de la hepcidina contrastante puede mejorar / corregir la anemia en modelos
preclínicos, ofreciendo nuevas herramientas que ya están o serán exploradas
clínicamente para el tratamiento de anemias específicas.
REFERENCIAS
An, P., Wu, Q., Wang, H., Guan, Y., Mu, M., Liao, Y., et al. (2012). TMPRSS6,
pero no las variantes TF, TFR2 o BMP2 están asociadas con un mayor riesgo de anemia por deficiencia de hierro. Tararear. van den Heuvel, BL y col. (2016). Anemia ferropénica refractaria al hierro: una enfermedad
Mol. Gineta. 21, 2124–2131. doi: 10.1093 / hmg / dds028
Andriopoulos, B. Jr., Corradini, E., Xia, Y., Faasse, SA, Chen, S., Grgurevic, L.,
et al. (2009). BMP6 es un regulador endógeno clave de la expresión de hepcidina y el metabolismo del
hierro. Nat. Gineta. 41, 482–487. doi: 10.1038 / ng.335
Arezes, J., Foy, N., McHugh, K., Sawant, A., Quinkert, D., Terraube, V., et al.
(2018). La eritroferrona inhibe la inducción de hepcidina por BMP6. Sangre
132, 1473–1477. doi: 10.1182 / sangre-2018-06-857995
Aschemeyer, S., Qiao, B., Stefanova, D., Valore, EV, Sek, AC, Ruwe, TA,
et al. (2018). El análisis de estructura-función de la ferroportina define el sitio de unión y un mecanismo
de acción alternativo de la hepcidina. Sangre. 131, 899–910. doi: 10.1182 / sangre-2017-05-786590
Babitt, JL, Huang, FW, Wrighting, DM, Xia, Y., Sidis, Y., Samad, TA,
et al. (2006). La señalización de la proteína morfogenética ósea por la hemojuvelina regula la expresión de
hepcidina. Nat. Gineta. 38, 531–539. doi: 10.1038 / ng1777
Beguin, Y. (2003). Receptor de transferrina soluble para la evaluación de la eritropoyesis
y estado del hierro. Clin. Chim. Acta 329, 9-22. doi: 10.1016 / S0009-8981 (03) 00005-6
Bondu, S., Alary, AS, Lefevre, C., Houy, A., Jung, G., Lefebvre, T., et al.
(2019). Una variante de eritroferrona altera la homeostasis del hierro en el síndrome mielodisplásico
mutado SF3B1. Sci. Transl. Medicina. 11: pii: eaav5467. doi: 10.1126 / scitranslmed.aav5467
Camaschella, C. (2013). Cómo manejo a los pacientes con anemia microcítica atípica.
Br. J. Haematol. 160, 12-24. doi: 10.1111 / bjh.12081
Camaschella, C. (2019). Deficiencia de hierro. Sangre 133, 30–39. doi: 10.1182 / sangre-2018-05-815944
Camaschella, C. y Nai, A. (2016). Eritropoyesis y regulación ineficaces
del estado del hierro en las anemias por carga de hierro. Br. J. Haematol. 172, 512–523. doi:
10.1111 / bjh.13820
Camaschella, C. y Pagani, A. (2018). Avances en la comprensión del hierro
metabolismo y su diafonía con la eritropoyesis. Br. J. Haematol. 182, 481–494. doi: 10.1111 /
bjh.15403
Canali, S., Wang, CY, Zumbrennen-Bullough, KB, Bayer, A. y Babitt, JL
(2017). La proteína morfogenética ósea 2 controla la homeostasis del hierro en ratones independientemente
de Bmp6. A.m. J. Hematol. 92, 1204-1213. doi: 10.1002 / ajh.24888
Casu, C., Nemeth, E. y Rivella, S. (2018). Agonistas de hepcidina como terapéuticos
herramientas. Sangre 131, 1790-1794. doi: 10.1182 / sangre-2017-11-737411
Colucci, S., Pagani, A., Pettinato, M., Artuso, I., Nai, A., Camaschella, C., et al.
(2017). La inmunofilina FKBP12 inhibe la expresión de hepcidina al unirse al receptor ALK2 de
BMP tipo I en los hepatocitos. Sangre 130, 2111–2120. doi:
10.1182 / sangre-2017-04-780692
Crielaard, BJ, Lammers, T. y Rivella, S. (2017). Dirigirse al metabolismo del hierro
en el descubrimiento y la entrega de fármacos. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 400–423. doi:
10.1038 / nrd.2016.248
De Falco, L., Sánchez, M., Silvestri, L., Kannengiesser, C., Muckenthaler, MU,
Iolascon, A. y col. (2013). Anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro. Hematologica
98, 845–853. doi: 10.3324 / haematol.2012.075515
De Falco, L., Silvestri, L., Kannengiesser, C., Moran, E., Oudin, C., Rausa, M.,
et al. (2014). Impacto funcional y clínico de las nuevas variantes de TMPRSS6
Fronteras en fisiología | www.frontiersin.org
Hepcidina y anemia
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
AP redactó el documento. CC desarrolló la versión final. AN y LS
contribuyeron a la redacción y revisión crítica del manuscrito. Todos los
autores aprobaron la versión final.
FONDOS
Este documento fue apoyado en parte por una Beca de Investigación Avanzada de
EHA en 2018 para AP. Beca Joven Investigador Fundación Cariplo n ° 2017-0916 a
AN.
en pacientes con anemia ferropénica refractaria al hierro y estudios de genotipo-fenotipo. Tararear.
Mutat. 35, 1321-1329. doi: 10.1002 / humu.22632
Donker, AE, Schaap, CC, Novotny, VM, Smeets, R., Peters, TM,
heterogénea que no siempre es refractaria al hierro. A.m. J. Hematol.
91, E482 – E490. doi: 10.1002 / ajh.24561
Du, X., She, E., Gelbart, T., Truksa, J., Lee, P., Xia, Y., et al. (2008). La serina
Se requiere la proteasa TMPRSS6 para detectar la deficiencia de hierro. Ciencias 320, 1088–1092. doi: 10.1126 /
science.1157121
Finberg, KE, Heeney, MM, Campagna, DR, Aydinok, Y., Pearson, HA,
Hartman, KR y col. (2008). Las mutaciones en TMPRSS6 causan anemia por deficiencia de hierro refractaria
al hierro (IRIDA). Nat. Gineta. 40, 569–571. doi: 10.1038 / ng.130
Ganz, T. (2019). Anemia de inflamación. N. Engl. J. Med. 381, 1148-1157. doi: 10.1056 /
NEJMra1804281
Gupta, R., Musallam, KM, Taher, AT y Rivella, S. (2018). Ineficaz
eritropoyesis: anemia y sobrecarga de hierro. Hematol. Oncol. Clin. North Am.
32, 213-221. doi: 10.1016 / j.hoc.2017.11.009
Heeney, MM y Finberg, KE (2014). Deficiencia de hierro refractaria al hierro
anemia (IRIDA). Hematol. Oncol. Clin. North Am. 28, 637–652. doi: 10.1016 / j. hoc.2014.04.009
Heeney, MM, Guo, D., De Falco, L., Campagna, DR, Olbina, G., Kao, PP,
et al. (2018). La normalización de la hepcidina predice el estado de la mutación TMPRSS6 en pacientes con
deficiencia crónica de hierro. Sangre 132, 448–452. doi: 10.1182 / sangre-2017-03-773028
Kautz, L., Jung, G., Valore, EV, Rivella, S., Nemeth, E. y Ganz, T. (2014).
Identificación de la eritroferrona como regulador eritroide del metabolismo del hierro.
Nat. Gineta. 46, 678–684. doi: 10.1038 / ng.2996
Koch, PS, Olsavszky, V., Ulbrich, F., Sticht, C., Demory, A., Leibing, T., et al.
(2017). La señalización angiocrina de Bmp2 en el hígado murino controla la homeostasis normal del hierro. Sangre
129, 415–419. doi: 10.1182 / sangre-2016-07-729822
Kovac, S., Boser, P., Cui, Y., Ferring-Appel, D., Casarrubea, D., Huang, L.,
et al. (2016). El anticuerpo anti-hemojuvelina corrige la anemia causada por niveles
inapropiadamente altos de hepcidina. Hematologica 101, e173 – e176. doi:
10.3324 / haematol.2015.140772
Lakhal, S., Schodel, J., Townsend, AR, Pugh, CW, Ratcliffe, PJ y Mole, DR
(2011). Regulación de la serina proteinasa transmembrana tipo II TMPRSS6 por factores inducibles por
hipoxia: nuevo vínculo entre la señalización de hipoxia y la homeostasis del hierro. J. Biol. Chem. 286,
4090–4097. doi: 10.1074 / jbc.M110.173096
Meynard, D., Kautz, L., Darnaud, V., Canonne-Hergaux, F., Coppin, H. y
Roth, diputado (2009). La falta de la proteína morfogenética ósea BMP6 induce una sobrecarga masiva de
hierro. Nat. Gineta. 41, 478–481. doi: 10.1038 / ng.320
Muckenthaler, MU, Rivella, S., Hentze, MW y Galy, B. (2017). Un rojo
alfombra para el metabolismo del hierro. Célula 168, 344–361. doi: 10.1016 / j.cell.2016.12.034
Nemeth, E., Tuttle, MS, Powelson, J., Vaughn, MB, Donovan, A., Ward, DM,
et al. (2004). La hepcidina regula la salida de hierro celular al unirse a la ferroportina e inducir su
internalización. Ciencias 306, 2090–2093. doi: 10.1126 / science.1104742
Pagani, A., Colucci, S., Bocciardi, R., Bertamino, M., Dufour, C., Ravazzolo, R.,
et al. (2017). Una nueva forma de IRIDA debido a mutaciones heterocigotas combinadas de TMPRSS6 y
ACVR1A que codifican el receptor ALK2 de BMP. Sangre 129, 3392–3395. doi: 10.1182 /
sangre-2017-03-773481
6 Octubre de 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294
Pagani y col.
Pagani, A., Vieillevoye, M., Nai, A., Rausa, M., Ladli, M., Lacombe, C., et al.
(2015). Regulación del receptor 2 de transferrina de la superficie celular mediante escisión dependiente de hierro y
liberación de una forma soluble. Hematologica 100, 458–465. doi:
10.3324 / haematol.2014.118521
Pasricha, SR, Lim, PJ, Duarte, TL, Casu, C., Oosterhuis, D.,
Mleczko-Sanecka, K. y col. (2017). La hepcidina está regulada por la acetilación de histonas
asociada al promotor y HDAC3. Nat. Comun. 8: 403. doi: 10.1038 / s41467-017-00500-z
Piga, A., Perrotta, S., Gamberini, MR, Voskaridou, E., Melpignano, A.,
Filosa, A. y col. (2019). Luspatercept mejora los niveles de hemoglobina y los requisitos de transfusión de
sangre en un estudio de pacientes con beta-talasemia. Sangre
133, 1279-1289. doi: 10.1182 / sangre-2018-10-879247
Rausa, M., Pagani, A., Nai, A., Campanella, A., Gilberti, ME, Apostoli, P.,
et al. (2015). Expresión de Bmp6 en células no parenquimatosas de hígado murino: ¿un mecanismo para
controlar su alta actividad exportadora de hierro y proteger a los hepatocitos de la sobrecarga de hierro? Más
uno 10: e0122696. doi: 10.1371 / journal.pone.0122696 Sebastiani, G., Wilkinson, N. y Pantopoulos, K.
(2016). Farmacológico
focalización del eje hepcidina / ferroportina. Frente. Pharmacol. 7: 160. doi:
10.3389 / fphar.2016.00160
Sheetz, M., Barrington, P., Callies, S., Berg, PH, McColm, J., Marbury, T., et al.
(2019). Dirigido a la vía hepcidina-ferroportina en la anemia de la enfermedad renal crónica. Br. J.
Clin. Pharmacol. 85, 935–948. doi: 10.1111 / bcp.13877
Shore, EM, Xu, M., Feldman, GJ, Fenstermacher, DA, Cho, TJ, Choi, IH,
et al. (2006). Una mutación recurrente en el receptor ACVR1 de BMP tipo I causa fibrodisplasia
osificante progresiva hereditaria y esporádica. Nat. Gineta.
38, 525–527. doi: 10.1038 / ng1783
Silvestri, L., Pagani, A., Nai, A., De Domenico, I., Kaplan, J. y Camaschella, C.
(2008). La serina proteasa matriptasa-2 (TMPRSS6) inhibe la activación de hepcidina al escindir la
hemojuvelina de la membrana. Cell Metab. 8, 502–511. doi:
10.1016 / j.cmet.2008.09.012
Silvestri, L., Rausa, M., Pagani, A., Nai, A. y Camaschella, C. (2013). Cómo
evaluar la causalidad de las mutaciones TMPRSS6? Tararear. Mutat. 34, 1043-1045. doi: 10.1002 /
humu.22321
Fronteras en fisiología | www.frontiersin.org
Hepcidina y anemia
Sonnweber, T., Nachbaur, D., Schroll, A., Nairz, M., Seifert, M., Demetz, E.,
et al. (2014). La regulación a la baja de hepcidina inducida por hipoxia está mediada por el factor de crecimiento
BB derivado de plaquetas. Intestino 63, 1951-1959. doi: 10.1136 / gutjnl-2013-305317
Sorensen, E., Rigas, AS, Didriksen, M., Burgdorf, KS, Thorner, LW,
Pedersen, OB y col. (2019). Factores genéticos que influyen en los niveles de hemoglobina en 15.567 donantes de
sangre: resultados del estudio danés de donantes de sangre. Transfusión
59, 226-231. doi: 10.1111 / trf.15075
Theurl, I., Schroll, A., Sonnweber, T., Nairz, M., Theurl, M., Willenbacher, W.,
et al. (2011). La inhibición farmacológica de la expresión de hepcidina revierte la anemia por
inflamación crónica en ratas. Sangre 118, 4977–4984. doi: 10.1182 / sangre-2011-03-345066
Weinstein, DA, Roy, CN, Fleming, MD, Loda, MF, Wolfsdorf, JI,
y Andrews, NC (2002). La expresión inapropiada de hepcidina se asocia con anemia refractaria al
hierro: implicaciones para la anemia de enfermedades crónicas.
Sangre 100, 3776–3781. doi: 10.1182 / sangre-2002-04-1260
Weiss, G., Ganz, T. y Goodnough, LT (2019). Anemia de inflamación.
Sangre 133, 40–50. doi: 10.1182 / sangre-2018-06-856500
Weiss, G. y Goodnough, LT (2005). Anemia de enfermedad crónica. N. Engl.
J. Med. 352, 1011–1023. doi: 10.1056 / NEJMra041809
Conflicto de intereses: CC es consultor de Vifor Pharma, Celgene y Novartis.
Los autores restantes declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones
comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de intereses.
Copyright © 2019 Pagani, Nai, Silvestri y Camaschella. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo
los términos de la Licencia de atribución Creative Commons (CC BY). Se permite el uso, distribución o
reproducción en otros foros, siempre que se acredite al autor (es) original (es) y al propietario (es) de los
derechos de autor y se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica
aceptada. No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.
7 Octubre de 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294