UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MICROBIOLOGÍA Y
PARASITOLOGÍA

BIOTECNOLOGÍA
TEMA:
Seminario 2: ‘INSTRUMENTACIÓN Y CONTROL DE LOS BIOPROCESOS’’

INTEGRANTES:
- Rojas Llaury Yuriko
- Ruiz Fernández Kelly
- Rojas Suárez, Melissa
- Siguenza Ríos Evelyn
- Tantte Rengifo Juan
- Veneros Torres Alejandra
- Villagaray Sánchez Anderson

DOCENTE:

 - Mg. QUINTANA DIAZ, ANIBAL

TRUJILLO-PERU

2020
 INSTRUMENTACIÓN Y CONTROL DE LOS
BIOPROCESOS
1. INSTRUMENTACIÓN PARA EL MONITOREO DE LOS BIOPROCESOS
(SENSORES Y BIOSENSORES)
- SENSOR:
Un sensor es básicamente un dispositivo capaz de transformar un cambio físico
(temperatura, viscosidad) o químico (concentración de una especie química) en una
señal eléctrica procesable. La IUPAC define un sensor químico como un dispositivo
capaz de transformar la información química, que puede ir desde la concentración de
un componente específico de una muestra, hasta el análisis de su composición total, en
una señal analíticamente útil.
Los sensores químicos contienen básicamente dos unidades funcionales: un elemento
de reconocimiento y un transductor. El elemento de reconocimiento le otorga
selectividad para una determinada especie química y la información química obtenida
se convierte en una forma de energía que puede ser medida por el transductor. El
elemento de reconocimiento puede estar basado en diferentes principios:
 Principios físicos, donde no se lleva a cabo una reacción química. Ejemplos
típicos son los sensores basados en la medición de absorbancia, el índice de
refracción, la conductividad, la temperatura o la masa.
 Principios químicos, en los que una reacción química con la participación del
analito da lugar a la señal analítica. Como ejemplos podemos mencionar los
sensores amperométricos, como de oxígeno, basado en la reducción de este
gas.

Los sensores más empleados en biotecnología a escala industrial, son para

cuantificar el ambiente físico-químico de los bioprocesos. Variables como pH,
temperatura, presión, nivel del líquido, espuma, potencia de entrada y velocidad del
impeler son monitoreadas en la mayoría de bioprocesos. Variables
frecuentemente importantes, pero monitoreadas en menor cantidad, son: la
viscosidad, la velocidad del fluido y las cantidades de gases. Variables como las
concentraciones de sustrato, metabolitos y biomasa son poco monitoreadas por su
 variabilidad y complejidad. Aunque estas últimas variables pueden ser medidas
mediante instrumentos que incluyen electrodos, sensores ópticos (absorbancia y
fluorescencia), cromatógrafos y biosensores (Becker et al., 2007).

- BIOSENSOR:
Cuando la reacción química involucra un proceso o una especie de origen biológico,
entonces el elemento de reconocimiento se basa en un principio bioquímico. En este
caso los dispositivos son llamados biosensores.
La IUPAC define un biosensor como un dispositivo capaz de proporcionar una
información analítica específica cuantitativa o semicuantitativa, utilizando un receptor
o elemento de reconocimiento biológico que está en contacto directo con el elemento
transductor (Fig. 1). Los biosensores pueden diferenciarse en función de los elementos
biológicos de reconocimiento utilizados. Éstos pueden ser: anticuerpos, células,
enzimas, microorganismos, etc. (Vargas et al., 2012)

Figura 1. Esquema de un biosensor.

Tipos de biosensores
Los biosensores se dividen generalmente en tres tipos principales, a saber: (1) biosensores
electroquímicos; (2) biosensores de masa; y (3) biosensores de base óptica. Los principios
de funcionamiento de cada uno de los tres biosensores son diferentes y, por lo tanto,
pueden implementarse en una variedad de aplicaciones. La siguiente sección describe
diferentes tipos de biosensores y ofrece una breve descripción de sus mecanismos de
trabajo.
1. Biosensores electroquímicos
Los sensores electroquímicos (potenciométricos, amperométricos, impedimétricos y
conductimétricos) miden la diferencia de potencial eléctrico (fuerza electromotriz,
EMF) causada por una interacción entre un analito y la superficie de la membrana /
sensor. Existe proporcionalidad entre la diferencia de potencial eléctrico y el
logaritmo de la concentración electroquímicamente activa del material. Los
biosensores electroquímicos proporcionan una alta especificidad con un análisis
rápido a un costo razonable. Existen cuatro tipos de biosensores electroquímicos, a
saber, biosensores potenciométricos, biosensores amperométricos, biosensores
conductimétricos/ capacitivos y biosensores impedimétricos.

 Los biosensores potenciométricos detectan cambios en el pH y las concentraciones de

iones en la interacción antígeno / anticuerpo.
 Los biosensores basados en amperometría detectan la diferencia en los potenciales de
corriente durante las reacciones redox cuando se produce el emparejamiento de
antígeno / anticuerpo.
 Los biosensores conductimétricos / capacitivos detectan el cambio de carga eléctrica
en una solución bajo voltaje constante. Este método no se recomienda debido a la
mala relación señal-ruido.
 Los biosensores de base impedimétrica detectan cambios en las impedancias tras la
interacción antígeno / anticuerpo3.

2. Biosensores de masa
Los biosensores piezoeléctricos se consideran biosensores basados en masas. Los
biosensores piezoeléctricos producen una señal eléctrica cuando se aplica una fuerza
mecánica. Se pueden utilizar para la detección sin etiquetas de secuencias específicas
de ácidos nucleicos para la detección de antibióticos en alimentos. El tipo más común
de biosensor piezoeléctrico es el modelo de microbalanza de cristal de cuarzo
(QCM). Utiliza oligonucleótidos específicos, que se restringen en la superficie del
cristal de cuarzo y se introducen en una solución que contiene ácidos nucleicos diana
 potenciales. Tras la interacción entre los ácidos nucleicos diana y su oligonucleótido
complementario, hay un aumento en la masa del biosensor piezoeléctrico, que es
proporcional a la disminución en la frecuencia de resonancia de la oscilación del
cuarzo. Las principales ventajas de utilizar biosensores piezoeléctricos incluyen
salida en tiempo real, rentabilidad y practicidad para uso a gran escala. Los
inconvenientes son la falta de especificidad y sensibilidad, así como la posibilidad de
interferencia en la superficie del sensor.
QCM opera a su nivel óptimo si se usa con un procedimiento de impresión
molecular. Como su nombre indica, esta técnica depende del reconocimiento
molecular mediante el cual la polimerización ocurre alrededor de la molécula
diana. En consecuencia, este enfoque asegura que se desarrollen cavidades
específicas en las matrices poliméricas reticuladas. Este nuevo método se puede
utilizar en nanofilms poliméricos en el chip sensor QCM utilizando un enfoque de
impresión molecular, lo que resulta en una plataforma de detección en tiempo real
mejorada3.
3. Dispersión Raman mejorada en superficie (SERS
Un desarrollo reciente en la detección de antibióticos es la técnica de dispersión
Raman mejorada en la superficie (SERS). La particularidad del sistema SERS es la
adición de una nanoestructura metálica para mejorar las señales débiles y reducir el
riesgo de interferencia de fluorescencia. Los beneficios de SERS se pueden explicar
utilizando los principios de mejora electromagnética y mejora química. En la mejora
electromagnética, está presente un campo electromagnético extenso que promueve la
excitación de la resonancia de plasmón de superficie localizada. Como resultado, hay
una mejora en las señales débiles y, por lo tanto, se obtiene una mayor
sensibilidad. La mejora química se logra aumentando la probabilidad de una
transición Raman cuando hay absorción de moléculas en las superficies rugosas de la
nanoestructura metálica.3
4. Biosensores ópticos
Los biosensores de fibra óptica se consideran biosensores ópticos ya que utilizan las
propiedades reflectantes de la luz para detectar numerosos analitos
simultáneamente. Los biosensores de fibra óptica constan de un núcleo (n 1), un
revestimiento (n 2) y una camisa (n 3), cada uno con un índice de refracción
diferente. El núcleo y el revestimiento son fundamentales para la transmisión de
luz. Los biosensores de fibra óptica son excelentes por su alta especificidad,
practicidad (debido a la ausencia de un reactivo en contacto con la fibra óptica) y
rentabilidad. Algunos de los inconvenientes de los biosensores de fibra óptica
incluyen una vida útil corta de los reactivos bajo la luz incidente y un tiempo de
respuesta lento como resultado de la difusión de analitos3.

4.1. Biosensores de absorbancia de fibra óptica

Este tipo de biosensor mide la luz transmitida y dispersa a través de la fibra y luego
mide los valores de absorbancia usando la Ley de Lambert Beer.3

1. Biosensores de fibra óptica de fluorescencia

El uso de biosensores de fibra óptica de fluorescencia conduce a la detección de

señales transfiriendo la luz de excitación a través de una fibra óptica; luego, la luz
emitida se mide mediante un detector. El cambio en la intensidad de la
fluorescencia está relacionado con la concentración de analito. Los biosensores de
fibra óptica de fluorescencia son una mejor opción en comparación con los
sensores de absorción debido a su capacidad para medir concentraciones bajas de
analito3.

2. Biosensores de luminiscencia de fibra óptica

Los biosensores de fibra óptica de luminiscencia detectan la emisión de luz de una

reacción química mediante la cual las especies excitadas regresan al estado
fundamental. Los biosensores de fibra óptica de luminiscencia se pueden clasificar
además en quimioluminiscencia y bioluminiscencia. Asimismo, existen dos tipos
de biosensores de bioluminiscencia: bioluminiscencia de trifosfato de adenosina
(ATP) y bioluminiscencia bacteriana3.

3. Bioluminiscencia de ATP

El uso de la bioluminiscencia en la realización de pruebas para determinar los

niveles de antibióticos consiste en frotar una muestra y mezclarla en una solución
 de luciferasa / luciferina (enzima / sustrato). A continuación se ilustra un resumen
de las reacciones:

luciferina + ATP => adenilato de luciferilo + pirofosfato inorgánico (PPi)

La luz se produce una vez que el adenilato de luciferilo reacciona con el

oxígeno. Otros productos de esta reacción incluyen oxiluciferina y AMP.

adenilato de luciferilo + O 2 => oxiluciferina + AMP + luz

Los principales beneficios asociados con la bioluminiscencia incluyen alta

sensibilidad, detección rápida y fácil implementación en dispositivos portátiles.

El inconveniente implica principalmente la no especificidad de los ensayos de

ATP, ya que este último se encuentra en todas las células vivas. Para resolver este
problema, los sensores de bioluminiscencia se combinan con otros sensores y
técnicas de detección3.

Bioluminiscencia bacteriana

El principio detrás de la bioluminiscencia bacteriana implica la transferencia del gen

lux a la bacteria huésped en el caso de una infección. La reacción resultante hace que
se produzca bioluminiscencia; Luego se utilizan luminómetros para detectar la
emisión de luz, como se ilustra en Figura 2 3.
 Figura 2. El principio de bioluminiscencia bacteriana

2. EL CONTROL DE LOS BIOPROCESOS (MÉTODOS Y SOFTWARES

DISPONIBLES EN EL MERCADO).
El Control de Bioprocesos está basado en el modelado matemático y la simulación
computacional. Además, las herramientas de la teoría de control permiten monitorear,
controlar, optimizar, automatizar y detectar fallas en bioprocesos, desde micro-procesos
hasta plantas industriales. El Control de Bioprocesos se centra en la selección y aplicación
de técnicas para satisfacer restricciones de seguridad (como temperatura y presión),
especificaciones (como la calidad del producto), regulación ambiental (como las
emisiones contaminantes), operación (como los niveles de tanques, la potencia de
bombas) y economía óptima (como la variación en los costos de materias primas y
energía). Estos factores permiten diseñar, analizar, validar e implementar estructuras de
estimación y control que permitan el monitoreo en línea del bioproceso mediante la
utilización de variables de fácil adquisición (pH, O2, CO2, T, entre otras). Estos esquemas
son conocidos como observadores de estado o estimadores (Virtual Software), los cuales
son desarrollados en paralelo a los esquemas de control incorporando una interface con
el usuario en donde se verifica el estado del sistema en tiempo real5,6.

Algunas aplicaciones del control de procesos se encuentran en el área de medio ambiente,

tecnología de fermentaciones y salud. El uso de lodos activados es el tratamiento
biológico de más amplia implantación para la depuración de aguas residuales. Para este
bioproceso es imprescindible la obtención de información actualizada de los parámetros
básicos (como concentraciones, constantes cinéticas) de la planta para lograr una
operación eficiente para lo cual se integran sensores en línea con el modelado del proceso
y las técnicas de identificación y control. Por otro lado, el proceso de elaboración de vinos
a partir de la fermentación es muy sensible a variaciones de temperatura, pH,
concentración de levaduras, etc. Por lo que la detección temprana de problemas en la
fermentación y la implementación de acciones de control, ayuda a mantener u optimizar la
calidad del vino7,8.

A. Métodos para el control de bioprocesos

1. Realimentación de pH (pH-stat):
Utilizado en procesos continuos y batch alimentado. Existe un consumo de
sustrato y actividad metabólica lo que va a generar variaciones en el pH.
Entonces, utilizando al pH como variable de realimentación, se alimenta el medio
de manera de estabilizar el pH en un valor que sea el indicado para el proceso. En
algunos procesos, la regulación del pH puede implicar la regulación del
nitrógeno. Si bien esta técnica ha sido muy utilizada se debe mencionar que la
respuesta del pH usualmente es lenta con lo que la regulación puede ser deficiente
8
.

2. Realimentación de oxígeno disuelto (do-stat):

Este modo de operación está basado en el uso de sensores de oxígeno disuelto
para definir la alimentación de sustrato en procesos aeróbicos. A un inicio, se
busca mantener el oxígeno disuelto en un valor apenas encima del crítico ya que
es en este punto donde se obtiene la máxima tasa de crecimiento (o producción) 8.
3. Realimentación directa de sustratos y metabolitos (auxostat):
En caso de disponer de un sensor que mida la concentración de sustratos o de
metabolitos se puede controlar directamente la concentración de los mismos. En
este caso se regula la misma variable que es medida y los cambios se realizan
sobre el caudal de entrada8.
Por ejemplo, si se dispone de un sensor de glucosa la misma puede regularse
directamente utilizando un controlador PID (nutristat). O bien, si se puede medir
la turbidez del medio se puede regular la concentración de microorganismos
(turbidostat)8.
4. Control con sensores virtuales (software sensors):
Herramientas permiten estimar variables no medidas. Esas estimaciones se
pueden utilizar para el diseño de leyes de control, linealizar por realimentación,
hacer controles adaptivos o para seguimiento de máximos. Además se abre la
posibilidad de regular directamente las tasas de reacción, en lugar de hacerlo
indirectamente a través de la regulación de un sustrato8.
B. Software disponible en el mercado

SCADA

La palabra "SCADA" se compone de la abreviatura del nombre en inglés " Supervisory

Control And Data Adquisition", que en nuestro idioma sería "Control de supervisión y
adquisición de datos". Se trata de un sistema que puede obtener y procesar información
sobre procesos industriales dispersos y puede operarlos de forma remota. Esto significa
que puede monitorear simultáneamente procesos e instalaciones industriales distribuidas
grandes áreas. El sistema SCADA también puede mostrar gráficos con registros
históricos, tablas con alarmas y eventos, permisos y derechos de acceso de los usuarios 9.

SCADA también se refiere al sistema central que monitorea y controla un sitio completo
o parte del sitio que deseamos controlar (el control se puede sobre máquinas en general,
depósitos, bombas, etc.), o un sistema que se extiende sobre una gran distancia (km /
milla). De hecho, la mayor parte del control del sitio se realiza automáticamente
mediante unidades terminales remotas (RTU), controladores lógicos programables
(PLC), y actualmente, se realizan automáticamente mediante controladores de
automatización programables (PAC). Las funciones de control del servidor casi siempre
se limitan a funciones básicas de ajuste del sitio o de nivel de supervisión. Por ejemplo,
el PLC puede controlar el flujo de agua fría durante todo el proceso, pero el sistema
SCADA puede permitir que el operador cambie el punto de ajuste de control del flujo y
puede registrar y mostrar cualquier condición de alarma, tal como la pérdida de flujo o
alta temperatura 9.

Lucullus PIMS

Lucullus PIMS es el software para el control eficiente de bioprocesos y la gestión de

datos en toda la empresa. Todos los equipos se pueden integrar en Lucullus PIMS para
permitir una interacción sencilla con fines de supervisión y control. Permite el diseño,
preparación, ejecución y evaluación de bioprocesos completos 10.

Según Applikon Biotechnology (s.f.), el sistema de gestión de información de procesos

de Lucullus proporciona un nuevo campo para la gestión de datos de bioprocesos.
Cuando la solución SCADA clásica se limita a la recopilación de datos y las funciones
 de control de supervisión, Lucullus integra actividades funcionales en torno a la
planificación de recetas, la asignación de reactores, el diseño experimental, la
preparación del medio y la trazabilidad de los componentes del medio, análisis de datos,
informes y modelado automático. La integración de todas estas funciones en una
solución de software completa porque todos los datos se almacenan en una base de datos
central de Oracle ©, lo que ahorra tiempo a los científicos 11.

El software Lucullus PIMS permite a los usuarios monitorear y controlar los bioprocesos
y proporciona una amplia caja de herramientas para analizar plataformas cruzadas de
datos de proceso. La información del proceso se puede generar en base a los datos
generados en diferentes marcas de tipos de biorreactores y una amplia gama de
diferentes volúmenes de cultivo 11.

TruBio DV

Pharmaceutical Business Review. (s.f.) señala que el software TruBio®DV es una

interfaz altamente configurable e independiente del hardware de la plataforma de control
DeltaV, que se ha desarrollado utilizando el método GAMP4 y se ha validado para
aplicaciones cGMP 7.

El software TruBio DV está preconfigurado con algoritmos para controlar parámetros de

bioprocesos como pH, oxígeno disuelto, temperatura, agitación, presión, espuma, nivel,
flujo de líquido/gas y peso, y admite bucles de sensores redundantes, como pH,
temperatura u oxígeno disuelto. El software TruBio DV se puede utilizar con recipientes
de vidrio, biorreactores de ondas y la mayoría de los tipos de biorreactores de un solo
uso, para proporcionar soluciones integradas desde la I + D hasta la producción 12.

Además, TruBio tiene como objetivo proporcionar a los usuarios la capacidad de utilizar
una amplia gama de biorreactores o recipientes de mezcla, desde pequeños sistemas de
desarrollo de sobremesa hasta recipientes de fabricación de gran volumen 13.

3. CASOS APLICADOS

Aplicaciones de Biosensores
a. En la elaboración de alimentos, monitorización, autenticidad, calidad y
seguridad de los alimentos

Ghasemi-Varnamkhasti et al. trabajaron en el monitoreo del añejamiento de la

cerveza utilizando biosensores enzimáticos, basados en ftalocianina de cobalto.
Estos biosensores demostraron una buena capacidad para controlar el
envejecimiento de la cerveza durante el almacenamiento14.

Los biosensores se utilizan para la detección de patógenos en los alimentos. La

presencia de Escherichia coli en las verduras es un bioindicador de la
contaminación fecal en los alimentos. E. coli se ha medido mediante la detección
de la variación del pH causada por el amoníaco (producido por el conjugado de
anticuerpos de ureasa-E. coli) utilizando sistemas potenciométricos15.

También se emplean en la industria láctea. Un biosensor, basado en un electrodo

de carbono serigrafiado, se integró en una celda de flujo. Las enzimas se
inmovilizaron en los electrodos por inmersión en un polímero fotocruzable. El
biosensor automatizado basado en el flujo podría cuantificar los tres plaguicidas
organofosforados de la leche16.

b. En procesos de fermentación

En las industrias de fermentación, la seguridad del proceso y la calidad del

producto son cruciales. Por lo tanto, el control eficaz del proceso de fermentación
es imprescindible para desarrollar, optimizar y mantener los biorreactores con la
máxima eficacia. Los biosensores pueden ser utilizados para monitorear la
presencia de productos, biomasa, enzimas, anticuerpos o subproductos del proceso
para medir indirectamente las condiciones del proceso16.

Hoy en día, varios tipos de biosensores comerciales son accesibles, capaces de

detectar parámetros bioquímicos (glucosa, lactato, lisina, etanol, etc.) y son
ampliamente utilizados en China, ocupando alrededor del 90% de su mercado16.

En los últimos años, los biosensores han atraído mucha atención en el monitoreo
en línea del proceso de fermentación debido a su simplicidad y rápida respuesta17.
 Gracias a las tecnologías de biosensores también pueden determinarse y
cuantificarse online diversos compuestos de gran importancia como, azúcares:
fuentes de carbono y factores limitantes del crecimiento de las levaduras que
participan en los procesos fermentativos (glucosa). Concentraciones bajas de los
mismos disminuyen la productividad del biorreactor. Otro ejemplo es la aparición
de lactulosa que indica un tratamiento térmico excesivo de la leche durante la
pasteurización18.

c. Tecnología de biosensores para una seguridad alimentaria sostenible

Los biosensores se emplean para percibir la toxicidad general y la toxicidad

específica de metales, debido a su capacidad de reaccionar sólo con las fracciones
peligrosas de iones metálicos19.

Los plaguicidas representan una grave amenaza para el medio ambiente. Los
pesticidas comunes utilizados son los organofosfatos y las especies de insecticidas
carbámicos. Los inmunosensores han demostrado mérito por su sensibilidad, su
alta velocidad en el control agroalimentario y medioambiental. Los biosensores de
la enzima acetilcolinesterasa (AChE) y de la butirilcolinesterasa han sido
concebidos para el aldicarb, el carbaril, el paraoxón, el clorpirifós-metilo, etc.
Arduini y sus colegas desarrollaron un tipo similar de biosensor para detectar
pesticidas en el vino y el jugo de naranja20,21,22.

d. En el campo de la medicina

Los biosensores se utilizan de forma generalizada en el campo médico para

diagnosticar enfermedades infecciosas. Se está estudiando una prometedora
tecnología de biosensores para el diagnóstico de infecciones del tracto urinario
(IU), junto con la identificación de patógenos y la susceptibilidad antimicrobiana16.

e. Biosensores fluorescentes

Los biosensores fluorescentes pueden detectar iones, metabolitos y biomarcadores

de proteínas con gran sensibilidad y también pueden reportar la presencia,
actividad o estado del objetivo (suero, extractos celulares) en soluciones
complejas. La indicación de artritis, enfermedades inflamatorias, enfermedades
 cardiovasculares y neurodegenerativas, infecciones virales, cáncer y metástasis se
realiza mediante estos sensores16.

4. CONCLUSIONES
 La instrumentación y el control de procesos es una especialidad que combina, distintas
ramas, como control, informática, etc. Su principal aplicación y propósito es el análisis,
diseño, automatización de procesos de manufacturas de las áreas industriales
 El control se refiere al uso de varias herramientas de la ingeniería y las matemáticas
aplicadas para lograr que un sistema se comporte como lo desea el usuario a pesar de
todas la perturbaciones externas e internas a las que está expuesto, garantizando así la
seguridad y productividad de la industria biotecnológica
 La instrumentación y el control de bioprocesos es una línea de investigación horizontal
está presente en casi todos los proyectos de investigación, tanto en bioprocesos
biotecnológicos como también en casi toda la tecnología que nos rodea, desde un
automóvil o un avión hasta nuestros teléfonos celulares

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