Вы находитесь на странице: 1из 12

“Журнал НАМН України”, 2014, т. 20, № 1. — С. 62-73.

УДК 616.12+577.21

В. Н. Коваленко, Е. Б. Кучменко, Л. С. Мхитарян

Государственное учреждение "Национальный научный центр


"Институт кардиологии им. акад. Н. Д. Стражеско" НАМН Украины", 03680 Киев

РОЛЬ ОДИНОЧНЫХ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ


И микроРНК В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
(обзор литературы)

Представлены современные данные о генетических и эпигенетических факторах риска возник-


новения и развития патологий сердечно-сосудистой системы. Приведены сведения об одиночных
нуклеотидных полиморфизмах различных генов, вовлеченных в патогенез сердечно-сосудистых
заболеваний, что в будущем может дать возможность идентифицировать пациентов с высоким
риском развития такой патологии, а также проводить эффективную терапию в зависимости от
генотипа пациента. Обсуждаются механизмы контроля развития сердечно-сосудистой патологии
на посттранскрипционном уровне с помощью поэтапной и многокомпонентной регуляции
экспрессии генов с участием микроРНК.

Ключевые слова: одиночные нуклеотидные полиморфизмы, микроРНК, сердечно-сосудистые


заболевания.

Современные достижения молекулярной биоло- Согласно современным представлениям, сердеч-


гии, генетики и биохимии в корне изменили мно- но-сосудистые заболевания человека являются след-
гие аспекты клинической практики. Использова- ствием комплексного взаимодействия генетических,
ние информации о геноме человека в кардиологии эпигенетических и средовых факторов [41, 54]. Фи-
открывает возможность для более глубокого пони- зиологический ответ организма на определенный
мания процессов инициации и прогрессирования стимул определяется генетическими вариациями,
заболеваний, ранней диагностики риска их раз- большинство которых (именуемых полиморфиз-
вития при отсутствии характерной симптоматики, мами) включают тандемные повторы, замены/встав-
проведения профилактических мероприятий, а ки/дупликации малых и больших сегментов ДНК, а
также направленной и эффективной терапии. Дру- также одиночные нуклеотидные полиморфизмы
гим немаловажным направлением является усо- (SNP — Single Nucleotide Polymorphism). Именно SNP
вершенствование терапевтических подходов и являются наиболее часто встречаемыми полимор-
снижение токсичности лекарственных средств. Ис- физмами, которые составляют около 90 % всех из-
следования генетических особенностей каждого вестных вариаций и встречаются через каждые 100-
пациента (так называемого генетического профи- 300 пар нуклеотидов в пределах кодирующих по-
ля), их анализ совместно с результатами клиничес- следовательностей генов, в некодирующих участках
ких, лабораторных и инструментальных методов или в участках между генами.
позволят индивидуализировать подбор лекар- SNP возникают в результате точечных мутаций
ственных средств и тем самым повысить их эф- и могут влиять на экспрессию генов во всех
фективность и безопасность. регионах генома. SNP кодирующих участков генов
_______________________________________________________
В. Н. Коваленко — директор института, акад. НАМН Украины
Отдел биохимии
Л. С. Мхитарян — руководитель отдела, д.м.н., профессор
Е. Б. Кучменко — с.н.с., д.б.н. (kuchmeb@yahoo.com)

 В. Н. Коваленко, Е. Б. Кучменко, Л. С. Мхитарян, 2014.

62 "Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


РОЛЬ ОДИНОЧНЫХ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ И МИКРОРНК В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ... 63

бывают 2 типов — синонимические и несинони- руются ядерными генами, но 7 субъединиц І фер-


мические. Синонимические SNP оставляют амино- ментного комплекса (НАДН-убихинон-оксидоре-
кислотную последовательность белка без измене- дуктазы — 1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), 1 субъединица III
ний, а несинонимические SNP могут приводить к ферментного комплекса (убихинон-цитохром с-
включению другой аминокислоты в структуру син- оксидоредуктазы) (цитохром с), 3 субъединицы IV
тезируемого белка с последующим нарушением ферментного комплекса (цитохромоксидазы —
процесса сборки белка и его функциональной ак- СОI, COII, COIII) и 2 субъединицы V ферментного
тивности. SNP в регуляторных участках генов комплекса (АТФазы — 6 и 8) кодируются струк-
(rSNP) будут влиять на регуляцию экспрессии ге- турными генами митохондриальной ДНК [9].
нов, сплайсинг (созревание мРНК), деградацию Поскольку митохондрии играют центральную
мРНК, связывание транскрипционных факторов. роль в энергетическом обмене клетки, любое на-
SNP используют в генетическом картировании рушение в них может негативно воздействовать на
как маркеры с высоким разрешением благодаря их основные функции организма. В настоящее время
количеству и стабильной наследуемости [22, 32, 47, выявлено множество генетических заболеваний,
63, 65]. связанных с нарушениями митохондриальных про-
Различные генетические вариации, в том числе цессов, многие из которых обусловлены дефектами
и SNP, могут быть причиной развития множества митохондриального генома. Многие митохондри-
как моногенных, так и мультифакторных заболева- альные дефекты приводят к нарушению работы
ний. Описано около 2,5 тыс. моногенных наслед- сердечной мышцы, часто причиной этого является
ственных синдромов, при которых наблюдается недостаток или снижение активности цитохром-с-
вовлечение в патологический процесс сердца оксидазы и уменьшение пула функционально ак-
и/или сосудов [11]. тивного убихинона. Поскольку состояние миокар-
Показана роль генетических изменений в да зависит от окислительного метаболизма мито-
патогенезе таких мультифакторных заболеваний хондрий, неудивительно, что генетические нару-
сердечно-сосудистой системы, как атеросклероз, шения митохондриальной функции приводят к
ишемическая болезнь сердца, артериальная гипер- кардиомиопатиям. Большинство митохондриаль-
тензия, сердечная недостаточность. Генетические ных кардиомиопатий представляют собой мульти-
факторы предрасположенности к развитию забо- системные нарушения, где патология сердца яв-
леваний более надежны по сравнению с пато- ляется основным компонентом. Кроме того, нару-
физиологическими, так как их можно обнаружить шения митохондриальной функции могут приво-
до появления патологических изменений. В по- дить к нарушениям сердечного ритма и развитию
следние десятилетия было выявлено множество аритмий [6, 54].
полиморфизмов генов, претендующих на роль ген- Одним из социально значимых заболеваний
етических маркеров сердечно-сосудистых заболе- является атеросклероз, лежащий в основе возник-
ваний. новения и развития ишемических заболеваний
Мутации генов, в том числе однонуклеотидные сердца, мозга. Атеросклероз имеет комплексную
полиморфизмы, присутствуют как в ядерном, так этиологию, включающую ряд генетических и сре-
и в митохондриальном геномах, где частота их по- довых факторов. К генетическим факторам можно
явления выше. Митохондриальная ДНК накапли- отнести полиморфные варианты генов, отвечаю-
вает мутации более чем в десять раз быстрее по щих за липидный обмен, воспалительные реакции,
сравнению с ядерным геномом; это обусловлено адгезию и факторы ремоделирования сосудов [22,
отсутствием защитных гистонов и достаточно 58]. Показано, что мутации Т3336С, G13513А,
большим количеством активных метаболитов кис- G14459А митохондриальных генов субъединиц 1, 5
лорода, а также малой эффективностью механиз- и 6 НАДН-убихинон-оксидоредуктазы ассоцииро-
мов репарации. Пенетрантность митохондриаль- ваны с атеросклеротическими поражениями. Му-
ных мутаций варьирует в широких пределах и за- тация С5178А, локализованная в гене субъеди-
висит от уровня гетероплазмии (смеси мутантных ницы 2 НАДН-убихинон-оксидоредуктазы, преоб-
и нормальных молекул митохондриального гено- ладает в нормальной интиме, что указывает на ее
ма), что обусловливает необходимость количест- антиатерогенный эффект [13]. Мутация в сигналь-
венной оценки мутантного аллеля [13]. ной последовательности СОД2 (митохондриаль-
Митохондриальная ДНК человека содержит ный изофермент) Ala16Val у человека является
37 генов, продукты которых участвуют в процессе минорным маркером атеросклероза сонной арте-
образования энергии в цепи транспорта электро- рии [4, 34], ишемической болезни сердца (ИБС) на
нов в митохондриях. Большинство субъединиц фоне развития диабета [31, 45]. Мутации гена
ферментных комплексов дыхательной цепи коди- СОД3 (экстрацеллюлярный изофермент) связаны с

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


64 В. Н. КОВАЛЕНКО, Е. Б. КУЧМЕНКО, Л. С. МХИТАРЯН

нарушениями сердечно-сосудистой системы. Му- кина, принимающего участие в реакциях воспале-


тация СОД3 (Arg213Gly) ухудшает сродство изо- ния и аутоиммунных заболеваниях, может высту-
фермента к поверхности эндотелия, ослабляя ан- пать предиктором развития ИБС [44]. Полимор-
тиоксидантную защиту сосудистой стенки [4]. У физм гена рецептора к глюкокортикоидам NR3C1
людей с наследуемой акаталазимией, обусловлен- Tth111I ассоциируется с протективным эффектом
ной тремя мутациями (вставкой GA в экзон 2, развития ИБС [40]. Риск развития ИБС связывают и
вставкой G в экзон 2 и заменой Т на G в интроне с полиморфизмом гена васпина — ингибитора се-
7), обнаруживаются аномальный липидный про- риновых протеаз, образующегося в висцеральной
филь, повышенный уровень в плазме крови гомо- жировой ткани. Так, аллель А при полиморфизме
цистеина и низкий — фолиевой кислоты. В ре- rs2236242 является независимой детерминантой
зультате этого происходит повышение уровня развития ИБС [48]. ИБС ассоциирована также с по-
Н2О2 в крови, усиливающему адгезию тромбо- лиморфизмом гена гидроксиметилглутарил-коэн-
цитов и нейтрофилов с эндотелием, и вызываю- зим А редуктазы С911А [21]. Полиморфизм гена
щего окислительный стресс, к которому такие ин- PPARα L162V связан с повышенным уровнем об-
дивидуумы высокочувствительны, а также способ- щего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов
ствует риску более раннего развития у них ате- с ИБС и диабетом и может компенсироваться
росклероза и диабета [4]. Гипергомоцистеинемия присутствием полиморфизма PPARγ C161T [77].
является фактором риска развития заболеваний Продемонстрирована ассоциация 17 мутаций мито-
сердечно-сосудистых заболеваний. Полиморфиз- хондриального генома, локализующихся в 6 генах
мы гена метилентетрагидрофолатредуктазы С677Т транспортных РНК, генах субъединицы 12S-рибосо-
и A1298C ассоциированы с повышенным уровнем мальной РНК, генах 2 и 5 субъединиц НАДН-
гомоцистеина вследствие снижения образования убихинон-оксидоредуктазы [9].
метилтетрагидрофолиевой кислоты, донора ме- Обратный транспорт холестерина является
тильных групп в реакции образования метионина процессом, осуществляемым преимущественно с
из гомоцистеина [60, 79]. Показана роль полимор- помощью ЛПВП и заключающимся в его транс-
физма гена метилентетрагидрофолатредуктазы порте из периферических тканей в плазму крови с
C677T и матричной металлопротеиназы-3 5A/6A в последующим поступлением в печень. Ключевым
развитии стеноза артерий [67]. Генетический дефи- белком-ферментом, обеспечивающим обратный
цит глутатионпероксидазы-1 (мутация Pro197Leu), транспорт холестерина, является белок, пере-
приводящий к уменьшению активности фермента, носящий эфиры холестерина — СЕТР (Cholesteryl
связан с развитием окислительного стресса в мио- Ester Transfer Protein) [2]. Механизм захвата ЛПВП
карде и сосудах, которые проявляются в виде сер- опосредован скавенджер-рецепторами класса BI
дечной недостаточности, дисфункции эндотелия (SR-BI) гепатоцитов. У экспериментальных живот-
[4, 61]. Мутация в промоторе гена глутатионперок- ных сверхэкспрессия SR-BI интенсифицирует об-
сидазы-3 может быть ответственна за уменьшение ратный транспорт холестерина, снижает феноти-
ферментативной активности и тем самым быть пическое проявление атеросклероза несмотря на
генетическим фактором риска предрасположенно- снижение уровня ЛПВП. СЕТР играет ключевую
сти к тромбозам мозговых сосудов [4]. роль в метаболизме липопротеинов, осуществляя
ИБС является одним из распространенных перенос эфиров холестерина с ЛПВП на аполипо-
полигенных многофакторных заболеваний и кли- протеин В-содержащие липопротеины, с после-
ническим проявлением атеросклероза. Нарушения дующим их захватом гепатоцитами. Высокая кон-
метаболизма липидов и апобелков являются важ- центрация/активность СЕТР, как правило, связана
ными факторами развития ИБС. Согласно данным с низким уровнем холестерина ЛПВП. Активность
литературы, полиморфизм гена эндотелиальной СЕТР находится в обратной зависимости с риском
NO-синтазы Glu298Asp ассоциируется с развитием атеросклероза коронарных артерий [70]. Tag1B-по-
атеросклероза и ИБС [18]. ИБС ассоциируется с лиморфизм в первом интроне гена СЕТР связан с
мутациями генов UCP2 и UCP3, продукты которых концентрацией СЕТР, холестерина ЛПВП и с вы-
имеют антиатерогенный эффект в сосудистой стен- раженностью атеросклероза коронарных артерий
ке, повышают толерантность сердца к ишемии и [2]. Известны также полиморфизмы G2708A,
защищают кардиомиоциты от проявлений ок- G971A, С629А, CCC784A, распространенность каж-
сидативного стресса. Полиморфизм гена UCP2 дого из них довольно высока (от 31 % до 49 %). В
(Uncoupling Protein 2) A55V связан с дисфункцией частности, полиморфизм С629А в промоторном
белка и риском развития сердечно-сосудистых со- участке гена проявляется в снижении уровня СЕТР
бытий у пациентов с ИБС [39]. Полиморфизм гена и повышении уровня холестерина ЛПВП [37].
IL-16 rs8034928 T/C, иммунномодуляторного цито- Фармакологические ингибиторы СЕТР повышают

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


РОЛЬ ОДИНОЧНЫХ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ И МИКРОРНК В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ... 65

уровень холестерина ЛПВП, хотя существуют дан- тия сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с
ные, свидетельствующие о том, что ингибирование гипертонией [5].
активности этого фермента увеличивает риск раз- Сахарный диабет 2 типа характеризуется нару-
вития сердечно-сосудистых заболеваний. Комби- шением взаимодействия инсулина с клетками тка-
нация ингибиторов СЕТР со статинами может ней организма как следствием изменения структу-
приводить к повышению смертности. Высокие до- ры или уменьшения количества специфических
зы статинов являются потенциальными ингибито- рецепторов для инсулина, изменения структуры
рами, и поэтому их назначение пациентам с низ- инсулина или нарушения внутриклеточных меха-
кой активностью СЕТР может привести к негатив- низмов передачи сигнала от рецепторов к органел-
ным последствиям [2]. СЕТР играет также роль в лам клетки. Эти события обусловливают высокий
гомеостазе холестерина макрофагов, эту функцию суммарный уровень дальнейших кардиоваскуляр-
рассматривают как антиатерогенную при нормо- ных осложнений. PPAR (Peroxisome Proliferators-
липидемии [56]. Очевидно, баланс активности СЕТР Activated Receptors — PPARα, PPARβ/δ, PPARγ)
является критическим в физиологии сосудов. являются ядерными рецепторами, принимающи-
Важными факторами регуляции обмена липи- ми участие в регуляции липидного и углеводного
дов и развития в результате нарушений этого про- обменов, модуляции экспрессии генов во многих
цесса дислипопротеинемий являются микросо- тканях — адипоцитах, эпителиальных клетках,
мальный триглицеридтранспортирующий белок, гладкомышечных клетках, эндотелиальных клет-
пробелок конвертаза субтилизин/кексин типа 9 ках и макрофагах [1]. Так показано, что полимор-
(PCSK9 — Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9,) физм гена PPARγ Pro12Ala ассоциируется с более
и ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3 — высоким уровнем систолического артериального
ANGioPoieTin-Like 3 protein), мутации в генах кото- давления и индекса массы тела, нарушением уг-
рых ассоциируются с развитием гипо- и гипер- леводного обмена и повышением атерогенности
холестеринемий, α- и гипобеталипопротеинемий, плазмы крови со снижением уровня холестерина
гиполипидемией, а также могут быть использо- ЛПВП и повышением общего холестерина, что мо-
ваны для оценки эффективности применения раз- жет обусловливать более выраженные гемодина-
личных лекарственных средств, в частности ста- мические и метаболические нарушения. В целом,
тинов. Так, показано, что полиморфизмы PCSK9, рецепторы семейства PPAR значимо экспрессиру-
приводящие к снижению уровня белка, будут ас- ются в миокарде, играют важную роль в его мета-
социироваться с увеличением гиполипидемичного болизме и могут служить в качестве маркеров по-
эффекта статинов [10]. ражения и терапевтических мишеней при различ-
Параоксоназа-1 является ЛПВП-связанным фер- ных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в
ментом, который гидролизирует большое количество частности атеросклероза, метаболического синдро-
ароматических эфиров карбононых кислот (в том ма, сердечной недостаточности [1, 14].
числе липидные гидроперекиси), предотвращая SNP в местах связывания микроРНК могут мо-
окисление ЛПНП. Полиморфизм Gln192Arg ассоци- дулировать взаимодействие микроРНК-мРНК, при-
ируется с эффективностью фермента гидролизовать водя к изменению регуляции генов-мишеней.
окисленные липиды и противодействовать перокси- Полиморфизмы rs5750146 и rs5999924 в 3'UTR гена
дации ЛПНП. Кроме того, этот полиморфизм будет APOL6 и полиморфизм rs11724758 в 3'UTR гена
определять аффинность аллозима к апоА-І [5]. Па- FABP2 ассоциируются с развитием метаболического
раоксоназу-1 рассматривают в качестве кардиопро- синдрома. У носителей полиморфизма rs11724758
тективного фермента. Определение уровня актив- гена FABP2 наблюдается повышенный уровень
ности фермента может быть использовано в качестве холестерина ЛПВП, сниженный уровень триглице-
диагностического теста для выявления нарушений ридов и глюкозы в плазме крови натощак [76].
сердечно-сосудистой системы, при развитии кото- Полиморфизм гена гаптоглобина в промоторной
рых активность его в плазме крови значительно сни- области ассоциируется с развитием сердечно-сосу-
жается, что ведет к усилению атерогенеза. Понижен- дистых заболеваний у пациентов с сахарным диа-
ный уровень ферментативной активности выяв- бетом 2 типа [19]. Адипонектин играет важную роль
ляется у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в развитии гипертензии, атеросклероза, гипертрофии
причем снижение активности обнаруживается в те- миокарда, сахарного диабета 2 типа. Сниженный
чение 2 часов после начала симптомов приступа и ос- уровень адипонектина и SNP+45 играет важную роль
тается на таком уровне в течение 1,5 месяцев. Сни- в развитии фиброза миокарда у пациентов с ги-
жение активностей (параоксоназной и арилэстераз- пертензией [74]. Также важным генетическим факто-
ной) фермента указывает на наличие окислительного ром развития сахарного диабета 2 типа являются му-
стресса и может служить маркером прогноза разви- тации митохондриального генома, локализующиеся

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


66 В. Н. КОВАЛЕНКО, Е. Б. КУЧМЕНКО, Л. С. МХИТАРЯН

в транспортной РНК лейцина, генах субъединицы торов (β-АР) вследствие их широкого применения
16S-рибосомальной РНК, генах 1, 2 и 6 субъединиц в лечении пациентов с сердечной недостаточно-
НАДН-убихинон-оксидоредуктазы [9]. стью. Известно двенадцать полиморфизмов β1-АР
Инфаркт миокарда, являясь клиническим про- и девять полиморфизмов β2-АР в кодируемом
явлением атерокслероза коронарных артерий, имеет участке гена. Из них для гена β1-АР известно два
комплексную этиологию [22]. Показано участие клинически значимых полиморфизма гена, свя-
полиморфизмов генов PECAM 1 (Platelet/Endothelial занных с однонуклеотидными заменами, приводя-
Cell Adhesion Molecule 1) Leu125Val и фактора VII A/A щими к аминокислотной замене: Ser49Gly (внекле-
в развитии инфаркта миокарда [67]. Полиморфизмы точный N-терминальный сайт) и Arg389Gly (внут-
генов факторов II и V, метилентетрагидрофолатред- риклеточный карбокситерминальный сайт); для
уктазы C677T, β-фибриногена G455A могут выступать гена β2-АР значимыми являются Gly16Arg, Gln27Glu
факторами риска развития инфаркта миокарда у мо- (внеклеточное окончание рецептора), Val34Met
лодых женщин [71]. Полиморфизм гена коннексина (первый трансмембранный портальный домен),
37 С1019Т потенциально играет роль в развитии ост- Thr164Ile (трансмембранный домен) [11, 12]. Учи-
рого инфаркта миокарда [68]. Полиморфизм гена глу- тывая роль β1-АР в регуляции сердечного ритма,
татион-S-трансферазы GSTµ1 ассоциируется с про- полиморфизм гена влияет на частоту сердечных
тективным эффектом при развитии инфаркта мио- сокращений и может определять ответ на лечение
карда, тогда как полиморфизм GSTθ1 ассоциируется с β-адреноблокаторами. Полиморфизм гена β2-АР
увеличением риска развития инфаркта миокарда [33]. Gln27Glu связан с повышением уровня артериаль-
В развитии эссенциальной артериальной гипер- ного давления. Полиморфизм гена β3-АР Thr64Arg
тензии генетический фактор является одним из ос- связан с меньшим количеством секретируемого
новных факторов риска. Центральное место в регу- инсулина в ответ на введение глюкозы, что может
ляции солевого и жидкостного гомеостаза и под- лежать в основе раннего развития сахарного диа-
держании сосудистого тонуса занимает ренин-ангио- бета 2 типа. Генетический полиморфизм β-АР по-
тензиновая система. Продемонстрирована взаимо- зволяет выделить среди пациентов с сердечной не-
связь полиморфизмов гена ангиотензиногена (М235Т достаточностью чувствительных к β-адреноблока-
и Т174М) [9] и гена рецептора к ангиотензину II 1-го торам, а высокая степень распространенности в
типа (А1166С) [16] с развитием артериальной популяциях отдельных видов полиморфизма ге-
гипертензии. Полиморфизм гена SLC7A1 (cationic нов β-АР делает возможным разработку инди-
amino acid transporter) (rs41318021) — транспортера видуальных схем лечения [11, 12].
аргинина и лизина в клетках млекопитающих — ассо- Кардиомиопатии являются первичными нево-
циируется с изменением продукции NO и функции спалительными поражениями миокарда, не свя-
эндотелия, что может играть определенную роль в занными с клапанными пороками или внутри-
патогенезе гипертензии [51]. Полиморфизм гена сердечными шунтами, артериальной или легочной
параоксоназы-1 Met55Leu ассоциируется с развитием гипертензией, ИБС или системными заболевания-
гипертензии у пациентов с системной красной вол- ми. Продемонстрирована роль трех функциональ-
чанкой [23]. Как независимый маркер развития эссен- ных полиморфизмов эндотелиальной NO-синтазы
циальной гипертензии может рассматриваться поли- (T786C в 5'-фланкирующем регионе, 27bp VNTR в
морфизм гена CD36 — А273G [50]. Полиморфизм интроне 4 и G894T в экзоне 7) в развитии дила-
гена ангиотензинпревращающего фермента связан с тационной кардиомиопатии, в результате чего
повышением систолического давления [57]. С арте- надпродукция NO в кардиомиоцитах может при-
риальной гипертензией ассоциируется также 12 мута- водить к уменьшению сократительной возможно-
ций митохондриального генома, локализующихся в 3 сти миокарда, систолической дисфункции и сер-
генах транспортной РНК (изолейцина, глутамина и дечной недостаточности [3, 55]. Также с развитием
метионина) [9]. У пациентов с семейными и споради- дилатационной кардиомиопатии связаны мутации
ческими формами идиопатической легочной арте- в генах СОД2 Ala16Val [4, 29], глутатионперокси-
риальной гипертензии были обнаружены мутации дазы-1 Pro197Leu [34]. Показана связь гипертро-
гена BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor, type фической кадиомиопатии с мутациями в генах
2), приводящие к нерегулируемому росту ендотели- тяжелых цепей β-миозина и α-миозина, связы-
альных клеток легочной артерии и их блокированию вающего миозин белка С, сердечных тропонинов
[9]. Мутация гена каталазы С262Т [34] и ксантинде- Т, I и С, α-тропомиозина, легких цепей миозина
гидрогеназы G172R и N1109T [75] ассоциируется с (обязательных и регуляторных), сердечного α-ак-
развитием гипертензии. тина, тайтина [9]. Кардиомиопатии также ассо-
Особое влияние привлекает полиморфизм ге- циируются с 11 мутациями митохондриального
нов, которые влияют на семейство β-адренорецеп- генома, локализующихся в гене 12S-субъединицы

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


РОЛЬ ОДИНОЧНЫХ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ И МИКРОРНК В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ... 67

рибосомальной РНК, 7 генах транспортных РНК, которым можно отнести метилирование ДНК, мо-
гене 1 субъединицы НАДН-убихинон-оксидоре- дификацию гистонов, РНК-интерференцию (регу-
дуктазы и гене циклооксигеназы 2 [9]. ляцию на транскрипционном или посттранскрип-
С риском развития дисфункции левого желу- ционном уровне при помощи малых регуляторных
дочка ассоциируется полиморфизм гена апобелка некодирующих РНК, в частности микроРНК).
Е [35] и гена NF-κB1 (p50 субъединица) 94АТТG МикроРНК — это небольшие, длиной 19-
вставка/делеция (rs28362491) в промоторном участке 25 нуклеотидов, некодирующие молекулы РНК,
[78], что может приводить к развитию сердечной которые контролируют экспрессию около 60 %
недостаточности, а также наблюдается при врож- всех генов млекопитающих. Свое действие мик-
денных заболеваниях сердца. Полиморфизм гена роРНК проявляют путем связывания с 3'-нетранс-
KCNE G38S может рассматриваться как фактор лируемым участком (3'-UTR) специфических
риска развития фибрилляции предсердий [42]. мРНК, приводя к их деградации или репрессии
Патология сердечно-сосудистой системы явля- трансляции. Существуют данные, что микроРНК
ется одной из важных причин ухудшения со- могут также взаимодействовать с 5'-UTR, промо-
стояния и смертности пациентов с ревматоидным торным участком или даже с кодирующей после-
артритом. Неотъемлемой частью патогенеза ряда довательностью гена-мишени [3, 8, 15, 17]. Боль-
сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, шинство генов микроРНК находятся в интронах и
атеросклероза) и воспалительных заболеваний приблизительно одна треть — в межгенных участ-
опорно-двигательной системы (в частности, рев- ках. На первом этапе микроРНК транскрибируется
матоидного артрита как системного аутоиммун- при помощи РНК-полимеразы II с образованием
ного заболевания) является хроническое воспа- при-микроРНК, которая затем при помощи
ление [46, 73]. Одним из основных генетических комплекса, состоящего из фермента Drosha с
маркеров риска развития ревматоидного артрита РНКаза III активностью и DGCR8 (DiGeorge Critical
является HLA-DRB1 [3]. Не менее важную роль в Region 8), превращается в пре-микроРНК. Экспорт
этиологии и патогенезе ревматоидного артрита пре-микроРНК из ядра в цитоплазму опосредуется
играют провоспалительные цитокины — TNFα, IL- экспортином 5 и его кофактором RAN-GTP (RAs-
1β. Риск развития ревматоидного артрита ассо- related Nuclear protein-Guanosine-5'-TriPhosphate) с
циирован с полиморфизмами в генах TNFα [20], последующим расщеплением, опосредуемым Dicer
IL-β [36], IL-1 [36], CD247 (ζ цепь Т-клеточного (РНКаза III эндонуклеаза) и ее партнером TRBP
рецептора Т3) [69], Dectin-2 и DC-SIGN (лектины (Transactivator RNA Binding Protein), и образова-
С-типа) [26], MCP-1 (Monocyte Chemoattractant нием двухцепочечной микроРНК. После этого
Protein 1) [26], FOXJ3 [24]. Функциональный поли- микроРНК связывается с RISC (RNA-Induced
морфизм Q192R гена параоксоназы-1, приводя- Silencing Complex), в результате чего расщепляется
щего к снижению активности фермента, ассоци- на две цепи. Одна цепь, как правило, деградирует,
ируется с возрастанием риска формирования бля- тогда как лидирующая цепь и ассоциируемый с
шек в сонной артерии у пациентов с ревматоид- ней RISC связывается с мРНК-мишенью, приводя
ным артритом и может использоваться в качестве к ее деградации (в редких случаях) или блокиро-
биомаркера риска развития нарушений функцио- ванию трансляции (рисунок) [3, 8, 15, 17].
нирования сердечно-сосудистой системы у паци- Для микроРНК характерна тканеспецифичес-
ентов с ревматоидным артритом [28]. Кроме того, кая экспрессия. Например, в кардиомиоцитах на-
продемонстрировано, что полиморфизм гена па- блюдается экспрессия микроРНК-1, let7, микро-
раоксоназы-1 L55M ассоциируется с риском раз- РНК-133, микроРНК-126-3р, микроРНК-30с, мик-
вития ревматоидного артрита [43]. У пациентов, роРНК-26а, в гладких мышцах артерий экспресси-
гомозиготных по Arg16 гена β2-адренорецептора в руются микроРНК-145, микроРНК-125а, мик-
комбинации с HLA-DRB1*04, наблюдается повы- роРНК-125b, микроРНК-23, микроРНК-143, let7,
шенный риск развития ревматоидного артрита. микроРНК-1, микроРНК-133 [7].
Интересно, что у пациентов, имеющих Arg16 ал- Различные кластеры микроРНК количествен-
лель, первые признаки заболевания проявляются в но изменяют экспрессию генов, подавляя или ак-
более молодом возрасте по сравнению с пациен- тивируя основные процессы, связанные с развитием
тами, не имеющими этого аллеля [53]. патологии. Каждая отдельная микроРНК регулирует
Кроме генетических вариаций, связанных с из- отдельный каскад генов, активируя экспрессию од-
менением первичной структуры молекулы ДНК, них генов каскада и подавляя экспрессию других. Не-
важной причиной возникновения и развития которые группы микроРНК могут участвовать в ре-
патологических состояний являются эпигенети- гуляции нескольких процессов на клеточном уровне
ческие факторы регуляции генной экспрессии, к (таблица) [3, 7, 15, 17].

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


68 В. Н. КОВАЛЕНКО, Е. Б. КУЧМЕНКО, Л. С. МХИТАРЯН

шени для действия лекарственных средств. Кроме


того, существует возможность использования ан-
тагонистов микроРНК для ингибирования дей-
ствия соответствующих микроРНК.
Таким образом, с развитием технологий гене-
тического анализа становится возможным коли-
чественная дифференциальная диагностика гене-
тической предрасположенности к развитию опре-
деленной патологии. Оценка характера взаимодей-
ствий микроРНК и генов-мишеней позволяет со-
ставить картину вовлеченности того или иного
гена в возможность развития патологического со-
стояния и облегчить поиск мишеней для профи-
лактических и терапевтических воздействий.
Результаты исследований в этой области могут
быть перспективными для:
– изучения присутствия и распределения поли-
морфизмов в популяции жителей Украины и
установления их индивидуального генетичес-
кого профиля для выявления групп риска раз-
вития сердечно-сосудистой патологии;
– расширения представлений о механизмах раз-
Схема биогенеза микроРНК [3]. вития патологических состояний сердечно-
сосудистой системы;
Нарушения в процессе экспрессии микроРНК, – использования полиморфизмов и микроРНК
ведущие к снижению или повышению уровня оп- как биомаркеров для прогноза течения забо-
ределенных микроРНК, или присутствие полимор- левания, а также эффективности лечения;
физмов в участке связывания микроРНК с мРНК- – разработки подходов фармакогенетики к на-
мишенью могут быть причиной возникновения значению лекарственных препаратов и оцен-
различных патологических состояний или сопро- ки эффективности проводимого лечения;
вождать их. Поэтому микроРНК могут быть ис- – разработки лекарственных средств, специфи-
пользованы как потенциальные диагностические чески направленных на полиморфные вари-
или прогностические биомаркеры, а также как ми- анты молекул белка и микроРНК.

Некоторые типы микроРНК, принимающие участие в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы

микроРНК Мишень Биологическое действие Источник


микроРНК-1 Bcl-2, HSP60, HSP70, Индукция апоптоза, инфаркт миокарда, [7, 38, 52]
кальмодулин, MEF2a, IGF1 дилатационная кардиомиопатия
PPP2R5a, CX43, KIR2.1 Электрическое ремоделирование сердца,
желудочковая тахикардия
микроРНК-15a BCL-2/MCl1, DLK1, PDCD4, TIA1, Апоптоз, пролиферация [30]
микроРНК-16 Bim-1, MYBA, циклин-D1, циклин-E1
микроРНК-15 ARL2, BCL-2 Уровень АТФ, апоптоз [52, 72]
микроРНК-16 ARL2 Уровень АТФ [72]
микроРНК-16-1 Bcl-2/Mcl1 Апоптоз [30]
микроРНК-17-92 (17-5р, 17- TSP-1, CTGF, HIF-1б, ITGA5 Индукция ангиогенеза, участие в регуляции [7, 52]
3р, 18а, 19а, 20а, 19b-1, 92-1) гипоксии, фиброз
микроРНК-17-92 (15-b, VEGF, HIF-1б Блокирование ангиогенеза, уход от гипоксии [7]
16, 20а, 20b)
микроРНК-18b миостатин Гипертрофия миокарда [15]
микроРНК-21 PDCD4, AP1, PTEN, FasL, AKT, Снижение апоптоза в краевых областях инфаркта [7, 52, 72]
MMP-2, SPRY1 миокарда, деградация молекул межклеточного
матрикса, инфильтрация фибробластами,
контроль за распространением фиброза
PINK1 Митофагия

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


РОЛЬ ОДИНОЧНЫХ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ И МИКРОРНК В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ... 69

Продолжение таблицы.

микроРНК Мишень Биологическое действие Источник


микроРНК-23а/b GLS Метаболизм митохондрий [72]
микроРНК-23/27/24 MuRF1 Ангиогенез, апоптоз эндотелиоцитов, гипертрофия [25, 52]
миокарда
микроРНК-24 Bcl-2/XIAP, Bim, GATA2, PAK4 Апоптоз, ангиогенез [52, 72]
микроРНК-26b GATA4, PLCв1 Гипертрофия миокарда [52]
микроРНК-27 THRB Переключение миозина (α-миозин → β-миозин) [52]
микроРНК-27a PPARγ Гипертрофия миокарда, метаболизм углеводов и [52]
липидов
микроРНК-29 Коллаген Регуляция фиброза, уменьшение повреждения миокарда [7, 52]
микроРНК-29 Коллаген 1А1 Фиброз [52]
микроРНК-30 Слияние митохондрий Динамика митохондрий [72]
микроРНК-30а Митофагия [72]
микроРНК-30c CTGF Фиброз [52]
микроРНК-33, 33a, 33b SREBP-1, -2 Метаболизм липидов [52]
микроРНК-34а СОД2, тиоредоксинредуктаза 2 Ингибирование продукции АФК митохондриями [72]
микроРНК-101 Митофагия [72]
микроРНК-124а CDK-1, MCP-1 Апоптоз, воспаление [30]
микроРНК-126 SPRED-1, VCAM-1, интегрин б6, Регулирование развития коллатеральных сосудов [7, 52, 72]
VEGF, FGF, IRS-1
Каталаза, СОД2 Метаболизм митохондрий
Ингибирование продукции АФК митохондриями
Митофагия
микроРНК-130а GAX HOXA5 Регуляция сигналинга в эндотелиоцитах [7]
микроРНК-132 Воспаление, нейротрансмиссия, ангиогенез, фиброз [30, 52]
микроРНК-133 Каспаза-9, TGF-β Блокирование апоптоза, [7, 52]
PP2Ac электрическое ремоделирование сердца,
желудочковая тахикардия,
CTGF, коллаген 1А1 фиброз
микроРНК-145 Bnip3 Блокирование апоптоза, продукции АФК [49, 52, 72]
митохондриями, нарушение структуры митохондрий
микроРНК-146а TRAF6, IRAK1, IRAK2, FADD, Воспаление, апоптоз, ингибирование [15, 27,
IRF-5, Stat-1, PTC1, FAF1 остеокластогенеза 30, 64]
микроРНК-155 MMP-1, MMP-3, c-MAF, Bach-1, Воспаление, противовирусный иммунитет [30]
PU1, CEBP, SHIP-1, ZIC3, HIVEP,
ZNF652, ARID2, SMAD5
микроРНК-195 ARL2 Уровень АТФ [72]
BCL-2 Апоптоз
микроРНК-199а HIF-1б, SIRT1 Апоптоз [52]
микроРНК-199b DYRK1a Гипертрофия миокарда [52]
микроРНК-203 MMP-1, IL-6 Воспаление [30]
микроРНК-204 Митофагия [72]
микроРНК-208a GATA4 Аритмия, электрическое ремоделирование сердца, [52, 62]
гипертрофия миокарда
микроРНК-208b THRAP1 Переключение миозина (α-миозин→β-миозан), [38, 52]
инфаркт миокарда
микроРНК-210 HIF-1б, EPH-3 Регуляция развития гипоксии, контроль ангиогенеза [7, 52, 72]
BCL-2 Апоптоз
компоненты цепи транспорта Метаболизм митохондрий
электронов в митохондриях
микроРНК-221 c-KIT Блокирование пролиферации эндотелиоцитов, [7, 52]
блокирование ангиогенеза
микроРНК-223 E2F1, CEBP Метаболизм глюкозы, гранулопоэз [30]
микроРНК-320 HSP20 Активация апоптоза, увеличение зоны инфаркта [7, 52]
миокарда

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


70 В. Н. КОВАЛЕНКО, Е. Б. КУЧМЕНКО, Л. С. МХИТАРЯН

Окончание таблицы.

микроРНК Мишень Биологическое действие Источник


микроРНК-328 CD44 Блокирование образования капиллярных структур, [7, 52]
L-Ca2+-канал (1с, 1 субъединица) Электрическое ремоделирование сердца
микроРНК-335 СОД2, тиоредоксинредуктаза 2 Ингибирование продукции АФК митохондриями [72]
микроРНК-338 COXIV Уровень АТФ [72]
микроРНК-346 BTK, RIP140 Воспаление, гормональные и метаболические [30]
процессы
микроРНК-363 Воспаление, нейротрансмиссия, [30]
микроРНК-365 BCL-2 Апоптоз [72]
микроРНК-378 PGC1β Метаболизм митохондрий [72]
микроРНК-424 ARL2, Уровень АТФ, [52, 72]
куллин2 ангиогенез
микроРНК-494 Биогенез митохондрий Динамика митохондрий [52, 72]
PTEN, ROCK1, CAMKIIδ Апоптоз
микроРНК-498 Воспаление, нейротрансмиссия, [30]
микроРНК-499-5р SOX6 Переключение миозина (α-миозин → β-миозин), [38, 52]
инфаркт миокарда

Список использованной литературы

1. Бабак О. Я., Фадєєнко Г. Д., Ярмиш Н. В. та ін. Вплив 9. Митрофанов К. Ю., Желанкин А. В., Сазонова М. А.
поліморфізму гена PPARг на клінічні вияви хворо- и др. Хронические заболевания невоспалительного
би у пацієнтів з інсулінорезистентністю та арте- генеза и мутации митохондриального генома чело-
ріальною гіпертензією // Укр. терапевт. журн. — века // Кардиологический вестник. — 2012. — 7,
2010. — № 2. — С. 12-17. № 1. — С. 57-61.
2. Бабак О. Я., Хайсам А. Эффективность статинов в 10. Панчишин Ю. М., Комариця О. Й. PCSK9, мік-
зависимости от полиморфизма гена СЕТР // Укр. росомний тригліцеридтранспортний протеїн і ген
терапевт. журн. — 2010. — № 1. — С. 11-18. ANGPTL3 як причини дисліпопротеїнемій та нова
3. Воронков Л. Г., Городенко Н. Г., Мазур І. Д. та ін. мішень їх лікування // Рациональная фармакоте-
Поліморфні варіанти Т(-786)С і G(894)Т гена ендо- рапия. — 2013. — № 2. — С. 19-21.
теліальної NO-синтази та стан вазодилатуючої 11. Рудык Ю. С. Сердечная недостаточность и фар-
функції ендотелію у хворих із хронічною серцевою макогенетика: в фокусе — бета-адреноблокаторы //
недостатністю // Серце і судини. — 2012. — № 4. — Укр. терапевт. журн. — 2010. — № 1. — С. 49-59.
С. 21-27. 12. Рудык Ю. С., Пивовар С. Н. Прикладное значение
4. Ефимцева Э. А., Челпанова Т. И. Генетическая ре- фармакогенетики в лечении больных с сердечной
гуляция активности антиоксидантных ферментов. недостаточностью // Укр. терапевт. журн. — 2013. —
Генетически обусловленный дефицит ферментов № 1. — С. 84-92.
антиокислительной защиты // Успехи совр. биол. — 13. Сазонова М. А., Нурбаев С. Д., Желанкин А. В. и др.
2009. — 129, № 5. — С. 440-453. Ассоциация мутаций митохондриальных генов
5. Ефимцева Э. А., Челпанова Т. И. Параоксоназа: мо- субъединиц 1, 2, 5 и 6 NADH-дегидрогеназы с липо-
лекулярно-генетические аспекты и клиническое зна- фиброзными бляшками аорты человека // Кардио-
чение // Успехи совр. биол. — 2012. — 132, № 3. — логический вестник. — 2013. — 8, № 1. — С. 32-35.
С. 282-296. 14. Терещенко С. Н., Жиров И. В., Масенко В. П. и др.
6. Капелько В. И. Редокс-регуляция ритма сердца // Рецепторы, активируемые пролифераторами перок-
Биохимия. — 2012. — 77, вып. 11. — С. 1491-1503. сисом, и кардиоваскулярная патология: связь с ги-
7. Коробов Г. А., Сазонова М. А., Собенин И. А., Пост- пертрофией миокарда и синдромом ишемии-репер-
нов А. Ю. Ишемическая болезнь сердца: регулиро- фузии // Кардиологический вестник. — 2010. — 5,
вание с помощью микроРНК // Кардиологический № 2. — С. 70-75.
вестник. — 2011. — 6, № 2. — С. 5-9. 15. Хуанг Й., Цанг Д. Л., Ксюе Л. Ю. и др. Молекулярные
8. Лутай М. И., Лысенко А. Ф., Телегеев Г. Д., Дыб- функции малых регуляторных некодирующих РНК //
ков М. В. Значение микрорибонуклеиновых кислот Биохимия. — 2013. — 78, вып. 3. — С. 303-313.
при сердечно-сосудистой патологии // Укр. кар- 16. Целуйко В. И., Брегвадзе Т. Р., Мищук Н. Е., Ваша-
диол. журн. — 2012. — № 6. — С. 17-24. кидзе З. С. Полиморфизм гена рецептора ангиотен-

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


РОЛЬ ОДИНОЧНЫХ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ И МИКРОРНК В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ... 71

зиногена II 1-го типа и его влияния на эффектив- 30. Chatzikyriakidou A., Voulgari P. V., Georgiou I.,
ность терапии олмесартаном у пациентов с гипер- Drosos A. A. miRNA and related polymorphisms in
тонической болезнью // Укр. кардиол. журн. — rheumatoid arthritis susceptibility // Autoimmunity
2013. — № 4. — С. 21-27. Revs. — 2012. — 11. — P. 636-641.
17. Шевелев А. Я., Каширина Н. М., Руткевич П. Н. и 31. Chen H., Yu M., Li M. et al. Polymorphic variations in
др. РНК-интерференция: система тестирования эф- manganese superoxide dismutase (MnSOD),
фективности мишеней // Кардиологический вест- glutathione peroxidase-1 (GPX1), and catalase (CAT)
ник. — 2010. — 5, № 2. — С. 22-30. contribute to elevated plasma triglyceride levels in
18. Abdel-Aziz T. A., Mohamed R. H. Association of Chinese patients with type 2 diabetes or diabetic
endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms cardiovascular disease // Mol. Cell Biochem. — 2012. —
with classical risk factors in development of premature 363, № 1-2. — P. 85-91.
coronary artery disease // Mol. Biol. Rep. — 2013. — 32. Chorley B. N., Wang X., Campbell M. R. et al. Discovery
40, № 4. — P. 3065-3071. and verification of functional single nucleotide poly-
19. Adams J. N., Cox A. J., Freedman B. I. et al. Genetic morphisms in regulatory genomic regions: Current and
analysis of haptoglobin polymorphisms with cardio- developing technologies // Mutat. Res. — 2008. — 659,
vascular disease and type 2 diabetes in the diabetes № 1-2. — P. 147-157.
heart study // Cardiovasc. Diabetol. — 2013. — 12. — 33. Cora T., Tokac M., Acar H. et al. Glutathione S-
P. 31-39. transferase M1 and T1 genotypes and myocardial
20. Aguillon J. C., Cruzat A., Aravena O. et al. Could single- infarction // Mol. Biol. Rep. — 2013. — 40, № 4. —
nucleotide polymorphisms (SNPs) affecting the tumour P. 3263-3267.
necrosis factor promoter be considered as part of 34. Crawford A., Fassett R. G., Gereghty D. P. et al.
rheumatoid arthritis evolution? // Immunobiology. — Relationships between single nucleotide polymor-
2006. — 211. — P. 75-84. phisms of antioxidant enzymes and disease // Gene. —
21. Akadam-Teker B., Kurnaz O., Coskunpinar E. et al. The 2012. — 501. — P. 89-103.
effect of age and gender on the relationship between 35. El-Tagui M. H., Hamdy M. M., Shaheen I. A. et al.
HMGCR promotor-911 SNP (rs33761740) and serum Apolipoprotein E gene polymorphism and the risk of
lipids in patients with coronary heart disease // Gene. — left ventricular dysfunction among Egyptian в-
2013. — 528, № 2. — P. 93-98. thalassemia major // Gene. — 2013. — 524, № 2. —
22. Anderson J. L., Carlquist J. F., Horne B. D., Hopkins P. N. P. 292-295.
Progress in unraveling the genetics of coronary artery 36. Ferraccioli G., Carbonella A., Gremese E., Alivernini S.
disease and myocardial infarction // Curr. Atheroscler. Rheumatoid arthritis and Alzheimer's disease: genetic
Rep. — 2007. — 9, № 3. — P. 179-186. and epigenetic links in inflammatory regulation //
23. Bahrehmand F., Vaisi-Raygani A., Ahmadi R. et al. Discov. Med. — 2012. — 14, № 79. — P. 379-388.
Paraoxonase (PON1) 55 polymorphism and association 37. Gao J., Mao Y. M., Cong H. L. et al. Relationship
with systemic lupus erythematosus // Iran J. Allergy between cholesteryl ester transfer protein gene -
Asthma Immunol. — 2013. — 12, № 3. — P. 211-219. 629C→A mutation with HDL-C levels and coronary
24. Ban J. Y., Park H. J., Kim S. K. et al. Association of heart disease // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. —
forkhead box J3 (FOXJ3) polymorphisms with rheuma- 2013. — 41, № 5. —P. 399-405.
toid arthritis // Mol. Med. Rep. — 2013. — 8, № 4. — 38. Gidlof O., Smith J. G., Miyazu K. et al. Circulating
P. 235-241. cardio-enriched microRNAs are associated with long-
25. Bang C., Fiedler J., Thum T. Cardiovascular importance term prognosis following myocardial infarction // BMC
of microRNA-23/27/24 family // Microcirculation. — Cardiovascular Disorders. — 2013. — 13. — P. 12. —
2012. — 19, № 3. — P. 208-214. doi: 10.1186/1471-2261-13-12.
26. Caliz R., Canet L. M., Lupianez C. B. et al. Gender- 39. Gioli-Pereira L., Santos P. C. J. L., Sugaya L. S. et al.
specific effects of genetic variants within Th1 and Тh17 Association between UCP2 A55V polymorphism and
cell-mediated immune response genes on the risk of risk of cardiovascular events in patients with multi-
developing rheumatoid arthritis // PLoS ONE. — 2013. — vessel coronary arterial disease // BMC Med. Genetics. —
8, № 8. — e72732. — doi: 10.1371/journal.pone.0072732. 2013. — 14. — P. 40-46.
27. Chan E. K., Ceribelli A., Satoh M. MicroRNA-146a in 40. Gorący I., Gorący J., Safranow K. et al. Association of
autoimmunity and innate immune responses // Ann. glucocorticoid receptor gene NR3C1 genetic variants
Rheum. Dis. — 2013. — 72, Suppl. 2. — P. ii90-95. with angiographically documented coronary artery
28. Charles-Schoeman C., Lee Y. Y., Shahbazian A. et al. disease and its risk factors // Arch. Med. Res. — 2013. —
Association of Paraoxonase 1 gene polymorphisms and 44, № 1. — P. 27-33.
enzyme activity with carotid plaque in rheumatoid 41. Gvozdjakova A. Mitochondrial Medicine. Mitochondrial
arthritis // Arthritis Rheum. — 2013. — 65, № 11. — metabolism, diseases, diagnosis and therapy. — Springer-
P. 2765-2772. Verlag GmbH, 2008. — 600 p.
29. Charniot J. C., Sutton A., Bonnefont-Rousselot D. et al. 42. Haijun M., Xiaohui Z., Ting M., Renner W. Association
Manganese superoxide dismutase dimorphism relation- between KCNE1 (G38S) genetic polymorphism and
ship with severity and prognosis in cardiogenic shock non-valvular atrial fibrillation in an Uygur population //
due to dilated cardiomyopathy // Free Radical Res. — Wien Klin. Wochenschr. — 2012. — 124, № 21-22. —
2011. — 45, № 4. — P. 379-388. P. 737-741.

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


72 В. Н. КОВАЛЕНКО, Е. Б. КУЧМЕНКО, Л. С. МХИТАРЯН

43. Hashemi M., Moazeni-Roodi A. K., Fazaeli A. et al. The levels in males from Algeria // J. Renin Angiotensin
L55M polymorphism of paraoxonase-1 is a risk factor Aldosterone Syst. — 2014. — 15, № 1. — P. 1-6.
for rheumatoid arthritis // Genet. Mol. Res. — 2010. — 58. Miller D. T., Ridker P. M., Libby P., Kwiatkowski D. J.
9, № 3. — P. 1735-1741. Atherosclerosis: the path from genomics to therapeutics //
44. Huang H., Zeng Z., Zhang L. et al. The association of J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — 49, № 15. — P. 1589-
interleukin-16 gene polymorphisms with susceptibility 1599.
of coronary artery disease // Clin. Biochem. — 2013. — 59. Mishra A., Srivastava A., Mittal T., Garg N. Role of
46, № 3. — P. 241-244. inflammatory gene polymorphisms in left ventricular
45. Jones D. A., Prior S. L., Tang T. S. et al. Association dysfunction (LVD) susceptibility in coronary artery
between the rs4880 superoxide dismutase 2 (C>T) gene disease (CAD) patients // Cytokine. — 2013. — 61, № 3. —
variant and coronary heart disease in diabetes mellitus // P. 56-61.
Diabetes Res. Clin. Practice. — 2010. — 90. — P. 196- 60. Naghshtabrizi B., Shakerian F., Hajilooi M., Emami F.
201. Plasma homocysteine level and its genotypes as a risk
46. Kerekes G., Szekanecz Z., Dér H. et al. Endothelial factor for coronary artery disease in patients
dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis: undergoing coronary angiography // J. Cardiovasc. Dis.
a multiparametric analysis using imaging techniques Res. — 2013. — 4, № 4. — P. 276-283.
and laboratory markers of inflammation and auto- 61. Nemoto M., Nishimura R., Sasaki T. et al. Genetic
immunity // J. Rheumatol. — 2008. — 35, № 3. — association of glutathione peroxidase-1 with coronary
P. 398-406. artery calcification in type 2 diabetes: a case control
47. Lazaridis K. N., Petersen G. M. Genomics, genetic study with multi-slice computed tomography //
epidemiology? And genomic medicine // Clin. Gastro- Cardiovasc. Diabetol. — 2007. — 6. — P. 23-29.
enterol. Hepatol. — 2005. — 3. — P. 320-328. 62. Oliveira-Carvalho V., Carvalho V. O., Bocchi E. A. The
48. Li H. L., Zhang H. L., Jian W. X. et al. Association of emerging role of miR-208a in the heart // DNA Cell
vaspin gene polymorphisms with coronary artery Biol. — 2013. — 32, № 1. — P. 8-12.
disease in Chinese population and function study // 63. Ouzounian M., Lee D. S., Gramolini A. O. et al. Predict,
Clin. Chim. Acta. — 2013. — 415. — P. 233-238. prevent and personalize: Genomic and proteomic
49. Li R., Yan G., Li Q. et al. MicroRNA-145 protects approaches to cardiovascular medicine // Can. J.
cardiomyocytes against hydrogen peroxide (H2O2)- Cardiol. — 2007. — 23, Suppl. A. — P. 28A-33A.
induced apoptosis through targeting the mitochondria 64. Pauley K. M., Satoh M., Chan A. L. et al. Upregulated
apoptotic pathway // PLoS ONE. — 2012. — 7, № 9. — miR-146a expression in peripheral blood mononuclear
e44907. — doi: 10.1371/journal.pone.0044907. cells from rheumatoid arthritis patients // Arthritis Res.
50. Liu X., Meng F., Yang P. Association study of CD36 Therap. — 2008. — 10, № 4. — P. R101. — doi:
single nucleotide polymorphisms with essential hyper- 10.1186/ar2493.
tension in the Northeastern Han Chinese // Gene. — 65. Ramнrez-Bello J., Vargas-Alarcуn G., Tovilla-Zбrate C.,
2013. — 527, № 1. — P. 410-415. Fragoso J. M. Single nucleotide polymorphisms (SNPs):
51. Maatta K., Kunnas T., Nikkari S. T. Contribution of functional implications of regulatory-SNP (rSNP) and
SLC7A1 genetic variant to hypertension, the TAMRISK structural RNA (srSNPs) in complex diseases // Gac.
study // BMC Med. Genet. — 2013. — 14. — P. 69. Med. Mex. — 2013. — 149, № 2. — P. 220-228.
52. Maha A. Differential expression of microRNAs in 66. Sadee W., Wang D., Papp A. C. et al. Pharma-
different disease state // Circ. Res. — 2012. — 110. — cogenomics of the RNA world: structural RNA
P. 638-650. polymorphisms in drug therapy // Clin. Pharmacol.
53. Malysheva O., Pierer M., Wagner U. et al. Association Ther. — 2011. — 89, № 3. — P. 355-365.
between beta2 adrenergic receptor polymorphisms and 67. Sakowicz A., Fendler W., Lenonek M. et al. Genetic
rheumatoid arthritis in conjunction with human polymorphism and the risk of myocardial infarction in
leukocyte antigen (HLA)-DRB1 shared epitope // Ann. patients under 45 years of age // Biochem. Genet. —
Rheum. Dis. — 2008. — 67, № 12. — P. 1759-1764. 2013. — 51. — P. 230-242.
54. Marin-Garcia J. Mitochondria and the heart. — 68. Seifi M., Fallah S., Ghasemi A. et al. Mutation of the
Springer, 2005. — 418 p. connexin 37 and 40 gap-junction genes in patients with
55. Matsa L. S., Rangaraju A., Vengaldas V. et al. acute myocardial infarction // Clin. Lab. — 2013. — 59,
Haplotypes of NOS3 gene polymorphism in dilated № 3-4. — P. 343-348.
cardiomyopathy // PloS ONE. — 2013. — 8, № 7. — 69. Teruel M., McKinney C., Balsa A. et al. Association of
e70523. — doi: 10.1371/journal.pone.0070523. CD247 polymorphisms with rheumatoid arthritis: a
56. Matsuura F., Wang N., Chen W. et al. HDL from replication study and a meta-analysis // PLoS ONE. —
CETP-deficient subjects shows enhanced ability to 2013. — 8, № 7. — e68295. — doi: 10.1371/journal.pone.
promote cholesterol efflux from macrophages in an 0068295.
apoE- and ABCG1-dependent pathway // J. Clin. 70. Thompson A., Di Angelantonio E., Sarwar N. et al.
Invest. — 2006. — 116. — P. 1435-1442. Association of cholesteryl ester transfer protein
57. Meroufel D. N., Médiиne-Benchekor S., Dumont J. et al. genotypes with CETP mass and activity, lipid levels,
A study on the polymorphisms of the renin-angiotensin and coronary risk // JAMA. — 2008. — 299, № 23. —
system pathway genes for their effect on blood pressure P. 2777-2788.

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1


РОЛЬ ОДИНОЧНЫХ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ И МИКРОРНК В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ... 73

71. Tomaiuolo R., Bellia C., Caruso A. et al. Prothrombotic 76. Ye O., Zhao X., Xu K. et al. Polymorphisms in lipid
gene variants as risk factors of acute myocardial metabolism related miRNA binding sites and risk of meta-
infarction in young women // J. Transl. Med. — 2012. — bolic syndrome // Gene. — 2013. — 528, № 2. — P. 132-138.
10. — P. 235. — doi: 10.1186/1479-5876-10-235. 77. Yilmaz-Aydogan H., Kurnaz O., Kucukhuseyin O.,
72. Tomasetti M., Neuzil J., Dong L. MicroRNAs as Akadam-Teker B. Different effects of PPARA, PPARG
regulators of mitochondrial function // Biochim. and ApoE SNPs on serum lipids in patients with
Biophys. Acta. — 2013. — doi: 10.1016/j.bbagen. coronary heart disease based on the presence of
2013.09.002. [Epub ahead of print]. diabetes // Gene. — 2013. — 523, № 1. — P. 20-26.
73. von Hundelshausen P., Weber C. Chronic inflammation 78. Zhang D., Li L., Zhu Y. et al. The NFKB1 -94 ATTG
and atherosclerosis // Dtsch. Med. Wochenschr. — insertion/deletion polymorphism (rs28362491) contri-
2013. — 138, № 37. — S. 1839-1844. butes to the susceptibility of congenital heart disease in
74. Yan C., Li S., Xiao Q. et al. Influence of serum a Chinese population // Gene. — 2013. — 516, № 2. —
adiponecin level and SNP+45 polymorphism of P. 307-310.
adiponectin gene on myocardial fibrosis // J. Zhejiang 79. Zidan H.E., Rezk N.A., Mohammed D. MTHFR C677T
Univ-Sci B (Biomed and Biotechnol). — 2013. — 14, and A1298C gene polymorphisms and their relation to
№ 8. — P. 721-728. homocysteine level in Egiptian children with congenital
75. Yang J., Kamide K., Kokubo Y. et al. Associations of heart diseases // Gene. — 2013. — 529, № 1. — P. 119-124.
hypertension and its complications with variations in
the xanthine dehydrogenase gene // Hypertens. Res. — Получено 12.11.2013
2008. — 31, № 5. — P. 931-940.

РОЛЬ ОДИНОЧНИХ НУКЛЕОТИДНИХ ПОЛІМОРФІЗМІВ ТА мікроРНК


У ПАТОГЕНЕЗІ ЗАХВОРЮВАНЬ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ
(огляд літератури)

В. М. Коваленко, О. Б. Кучменко, Л. С. Мхітарян

Державна установа “Нациіональний науковий центр “Інститут кардіології


ім. акад. М. Д. Стражеска” НАМН України”, 03680 Київ

Наведено сучасні дані щодо генетичних та епігенетичних чинників ризику виникнення та розвитку
патологій серцево-судинної системи. Наведено відомості про одиночні нуклеотидні поліморфізми
різних генів, залучених до патогенезу серцево-судинних захворювань, що у майбутньому може дати
змогу ідентифікувати пацієнтів з високим ризиком розвитку цієї патології, а також проводити
ефективну терапію у залежності від генотипу пацієнта. Обговорюються механізми контролю
розвитку серцево-судинної патології на посттранскрипційному рівні за допомогою поетапної та
багатокомпонентної регуляції експресії генів за участю мікроРНК.

THE ROLE OF SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS AND microRNA


IN PATHOGENESIS OF CARDIOVASCULAR DISEASES (review of literature)

V. M. Kovalenko, O. B. Kuchmenko, L. S. Mkhitarian

State institution “National Scientific Center “Acad. N. D. Strazhesko Institute of Cardiology”


NAMS Ukraine”, 03680 Kyiv

Presented are the current data on genetic and epigenetic factors of risk of occurrence and development of
cardiovascular pathology, including data on the single nucleotide polymorphisms of various genes
involved in the pathogenesis of cardiovascular diseases, which in the future will allow to identify patients at
high risk for these diseases, as well as to conduct an effective treatment depending on the patient’s
genotype. The mechanisms of control of cardiovascular pathology at posttranscriptional level through a
gradual and multi-component regulation of gene expression with the participation of microRNA are
discussed.

"Журн. НАМН України", 2014, т. 20, № 1