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J. Haleng (1), J. Pincemail (2), J.O. Defraigne (3), C. Charlier (4), J.P. Chapelle (5)
tions physiologiques de l’organisme (maintien pour former un radical peroxyle (ROO•), suffi-
du tonus vasculaire, neurotransmission, fonc- samment réactif pour arracher un H+ à un AGPI
tionnement rénal,…) (2). Toutefois, le NO• peut voisin, propageant ainsi la réaction (3).
former avec l’anion superoxyde le peroxynitrite Il en résulte une altération de la fluidité mem-
(HOONO), un oxydant puissant et diffusible, branaire qui conduit inévitablement à la mort
capable d’endommager de nombreuses molécu- cellulaire. Les peroxydes générés seront neutra-
les organiques. lisés par la glutathion peroxydase ou continue-
Formés en trop grande quantité, les EOA ront à s’oxyder et à se fragmenter en aldéhydes
deviennent «pathologiques» en activant l’ex- (malondialdéhyde, 4-hydroxynonénal) dont les
pression de gènes codant pour des cytokines activités pro-athérogènes sont bien connues.
pro-inflammatoires ou des protéines d’adhésion.
En outre, leur nature instable les rend très réac- Les lipoprotéines
tifs vis-à-vis de substrats biologiques et capables L’attaque radicalaire des lipoprotéines circu-
d’induire des modifications oxydatives délétères lantes aboutit à la formation de LDL oxydées,
potentiellement impliquées dans l’apparition de qui seront captées par des récepteurs spécifiques
pathologies. des macrophages. L’activité de ces récepteurs
n’étant pas régulée par la concentration intracel-
P r i n c i pa l e s cibles biologiques des lulaire en cholestérol, les macrophages se trans-
EOA forment petit à petit en cellules spumeuses (rôle
important dans les premières étapes de l’athéro-
L’acide désoxyribonucléique ou ADN sclérose) (4). En outre, ces LDL oxydées sont
immunogènes et les immuns complexes formés
L’ADN est une cible privilégiée pour les peuvent activer la voie classique du complément
EOA. La guanine, par exemple, peut réagir avec et générer la sécrétion de cytokines proinflam-
•
OH pour former la 8-hydroxy-2’-déoxyguano- matoires par les macrophages (5).
sine (8-OH-dG) qui, au lieu de s’apparier avec la
cytosine, s’associera avec l’adénine, entraînant
des mutations au sein de l’ADN et conduisant à Les défenses antioxydantes
des altérations du message génétique impliquées Pour se protéger des effets délétères des EOA,
dans le déclenchement du cancer et le vieillis- l’organisme dispose d’un ensemble complexe de
sement. défenses antioxydantes (Fig. 1). On distingue
deux sources d’antioxydants : l’une est appor-
Les protéines tée par l’alimentation sous forme de fruits et
légumes riches en vitamines C, E, caroténoïdes,
Les acides aminés possèdent des susceptibili-
ubiquinone, flavonoïdes, glutathion ou acide
tés différentes vis-à-vis des EOA. Les plus réac-
lipoïque; l’autre est endogène et se compose
tifs sont l’histidine, la proline, le tryptophane, la
d’enzymes (superoxyde dismutase, glutathion
cystéine et la tyrosine. Toute attaque radicalaire
d’un acide aminé provoquera l’oxydation de cer-
tains résidus avec, pour conséquences, l’appa-
rition de groupements carbonylés, des clivages
de chaînes peptidiques et des ponts bi-tyrosine
intra- et inter-chaînes. La plupart des domma-
ges sont irréparables et peuvent entraîner des
modifications fonctionnelles importantes (non-
reconnaissance d’un récepteur par un ligand,
perte d’activité enzymatique). Certaines protéi-
nes oxydées sont peu dégradées et forment des
agrégats qui s’accumulent dans les cellules et
dans le compartiment extracellulaire.
peroxydase, catalase), de protéines (ferritine, Elle intervient dans la dégradation des peroxy-
transferrine, céruléoplasmine, albumine) et de des lipidiques et du peroxyde d’hydrogène, ainsi
systèmes de réparation des dommages oxyda- que dans la régénération du radical ascorbyl en
tifs comme les endonucléases. A cela s’ajoutent acide ascorbique.
quelques oligoéléments comme le sélénium, le
cuivre et le zinc qui sont des cofacteurs d’enzy- Systèmes antioxydants non enzymatiques
mes antioxydantes.
Le glutathion et les protéines-thiols
Systèmes de défense enzymatiques
Le glutathion est un tripeptide (acide glutami-
que-cystéine-glycine). Il est le thiol (-SH) majo-
Les superoxyde dismutases (SOD) ritaire au niveau intra-cellulaire (l’albumine
Ces métalloprotéines, qui représentent une étant son équivalent plasmatique) où il est pré-
des premières lignes de défense contre le stress sent sous forme essentiellement réduite (GSH).
oxydant, assurent l’élimination de l’anion super- Dans des conditions physiologiques, sa forme
oxyde O2•- par une réaction de dismutation, en oxydée (GSSG) est en concentration très faible.
le transformant en peroxyde d’hydrogène et en Le rapport GSH/GSSG est considéré comme un
oxygène. Chez l’homme, on décrit 3 isoenzy- excellent marqueur de la peroxydation lipidique
mes : la Cu/Zn-SOD1 cytosolique, la Mn-SOD2 et permet d’objectiver l’importance du stress.
mitochondriale et la Cu/Zn-SOD3, qui diffèrent Au cours du vieillissement et lors d’un exercice
par la localisation chromosomique du gène, leur intense, ce rapport tend à diminuer. Les autres
contenu métallique, leur structure quaternaire et propriétés antioxydantes du GSH sont nombreu-
leur localisation cellulaire. La SOD3 est sécrétée ses : cofacteur de la GPx, chélateur des métaux
par les cellules musculaires lisses et constitue de transition, régénérateur final des vitamines E
le système antioxydant majeur de la paroi arté- et C, à partir de leur forme radicalaire. L’apport
rielle : son expression et sa sécrétion sont aug- recommandé journalier est d’environ 300 mg
mentées par les facteurs vasoactifs (histamine, (agrumes).
endothéline 1, angiotensine II) et diminuées par La plupart des protéines dont l’albumine
l’homocystéine. contiennent des groupements « thiols » qui pos-
sèdent des propriétés réductrices et piègent faci-
Les glutathion peroxydases (GPxs) lement les espèces oxygénées activées.
La GPx est une sélénoprotéine (cinq isofor-
mes) qui réduit les peroxydes aux dépens de son La vitamine C
substrat spécifique, le glutathion réduit (GSH). La plupart des mammifères sont capables
Son rôle principal consiste en l’élimination de synthétiser la vitamine C dans leur foie ou
des peroxydes lipidiques résultant de l’action dans leurs reins. Ce n’est pas le cas de l’homme
du stress oxydant sur les acides gras polyinsa- qui doit assurer un apport journalier d’environ
turés. La GPx est effondrée en cas de déficit 100 mg via une alimentation riche en fruits. La
majeur en sélénium, elle est donc un bon reflet vitamine C est, avant tout, un excellent piégeur
de cette carence. Toutefois, pour un apport adé- des EOA (HO• ou O2•-). Elle inhibe également
quat en sélénium, les teneurs en GPx atteignent la peroxydation lipidique en régénérant la vita-
un plateau. Le dosage en GPx ne peut donc être mine E à partir de la forme radicalaire issue de
utilisé comme marqueur d’une intoxication en sa réaction avec des radicaux lipidiques. Ses
sélénium. Cependant, sa synthèse étant rénale fonctions sont nombreuses : contribution au bon
et hépatique, d’autres facteurs tels que l’insuf- fonctionnement du système immunitaire, impli-
fisance rénale ou la cytolyse hépatique peuvent cation dans la synthèse du collagène et des glo-
modifier sa concentration. bules rouges ainsi que dans les mécanismes de
métabolisation du fer.
Le système thiorédoxine
Le milieu intracellulaire est plutôt réducteur, La vitamine E
les protéines contiennent des groupements thiols Ce terme désigne un ensemble d’isomères, les
libres et les ponts disulfures sont rares. L’an- tocophérols (constitués d’un noyau chromanol
tioxydant majeur responsable du maintien des et d’une chaîne latérale saturée à 16 atomes de
protéines à l’état réduit est la thiorédoxine qui carbone) et les tocotriénols (qui diffèrent des
sera régénérée par le NADPH sous l’action de tocols par la présence de 3 doubles liaisons sur
la thiorédoxine réductase (TrxR) qui possède un cette chaîne latérale). D’un point de vue biolo-
groupement sélénocystéine dans son site actif. gique, deux isomères sont particulièrement inté-
ressants, l’α- et le γ-tocophérol. Leur caractère antioxydant, il semble toutefois qu’il soit néces-
hydrophobe leur permet de s’insérer au sein des saire d’en ingérer au moins 30 mg par jour.
membranes riches en acides gras polyinsatu- Il est à noter que la synthèse de cet antioxy-
rés, où ils jouent un rôle protecteur en réagis- dant est, en tout point, parallèle à celle du cho-
sant avec les radicaux peroxyles (ROO•) pour lestérol. La formation de ces deux molécules
former un radical tocophéryle, empêchant ainsi dépend, en effet, de l’acide mévalonique formé
la propagation de la peroxydation lipidique. Si à partir de la transformation de la HMG CoA (
l’α-tocophérol est le plus abondant, il semble 3-hydroxy-3 methylglutaryl-CoA) par la HMG-
que le γ-tocophérol soit le plus efficace à ce CoA réductase. Or, les agents hypocholestérolé-
niveau. Les apports journaliers d’α-tocophérol miants comme les statines agissent en inhibant
sont de l’ordre de 10 mg : il se retrouve en quan- cette dernière enzyme, ce qui a comme effet
tité variable dans les huiles (soja, maïs, olive) et secondaire une réduction significative du taux
dans les noix et noisettes. Le γ-tocophérol est plasmatique d’ubiquinone. Connaissant le rôle
présent essentiellement dans l’huile de sésame. de cette dernière au niveau de la chaîne respi-
ratoire mitochondriale, on comprend pourquoi
Les caroténoïdes
les personnes prenant des statines se plaignent
Plus de 600 caroténoïdes différents ont été régulièrement de douleurs musculaires (7).
isolés à partir de sources naturelles, mais seul
un petit nombre d’entre eux se retrouvent dans le L’acide urique
sang et les tissus animaux. Les fruits et les légu-
Produit terminal majeur du métabolisme des
mes en sont les principales sources alimentaires.
purines chez l’homme, il est à pH physiologi-
De façon formelle, tous les caroténoïdes dérivent
que majoritairement ionisé sous forme d’urate,
d’une structure linéaire (C40H56) avec de nom-
un piégeur puissant de radicaux (OH•, ROO•,
breuses doubles liaisons, le lycopène, pigment
NOO•…). Ces réactions conduisent à des espè-
rouge présent notamment dans la tomate et le
ces radicalaires qui seront à leur tour réduites
pamplemousse. Le chef de file des caroténoïdes
(notamment par la vitamine C). Les propriétés
est cependant le β-carotène, également appelé
antioxydantes de l’urate in vivo peuvent être
provitamine A car, après hydrolyse hépatique, il
donne naissance à deux molécules de vitamine appréciées indirectement par le fait qu’un pro-
A. Tous les caroténoïdes ne possèdent toutefois duit de réaction de l’urate avec les EOA, l’al-
pas cette propriété particulière. Le β-carotène lantoïne, est présent à des taux élevés lors d’un
se retrouve dans l’abricot, le melon, la carotte, stress oxydant.
les légumes verts (épinards, laitue…) : l’apport
La bilirubine
journalier recommandé est de 1 à 5 mg.
Plusieurs études, dont l’étude YALTA (Young La bilirubine est un produit terminal de la
Adult Longitudinal Trends in Antioxidants), dégradation de l’hème et résulte essentiellement
ont montré que l’effet bénéfique du β-carotène du catabolisme de l’hémoglobine par les cellu-
ne survenait qu’à des doses physiologiques ou les réticuloendothéliales. Composé non hydro-
alimentaires, alors qu’il est plutôt délétère à soluble, elle se lie à l’albumine dans un rapport
doses pharmacologiques, particulièrement chez stœchiométrique 1/1, ce qui empêche sa péné-
le fumeur (6). Le tabagisme expose à des taux tration dans des tissus riches en lipides tels que
élevés d’EOA endogènes et exogènes et pourrait le cerveau. La bilirubine est capable de piéger
altérer le métabolisme de certains caroténoïdes, ROO• et l’oxygène singulet. Ainsi, elle protège
libérant des métabolites pro-carcinogènes. l’albumine et les acides gras liés à l’albumine
des attaques radicalaires.
Le Coenzyme Q10
Les polyphénols
Le coenzyme Q10, appelé ubiquinone en raison
de son ubiquité dans les cellules, est un dérivé Ils constituent une famille importante d’an-
benzoquinolique avec une longue chaîne latérale tioxydants présents dans les végétaux. L’alimen-
isoprénique. Cette chaîne latérale confère à la tation fournit environ 1g de polyphénols par jour
molécule un caractère lipophile qui lui permet principalement par l’apport en fruits et, dans une
de s’insérer dans les membranes et les lipopro- moindre mesure, en légumes et en céréales. Ils
téines. Il joue un rôle essentiel dans la chaîne sont présents sous forme d’anthocyanine dans
mitochondriale de transport d’électrons et est un les fruits rouges et le vin rouge, sous forme de
puissant inhibiteur de peroxydation lipidique, flavonoïdes dans les agrumes, l’huile de lin et
en synergie avec la vitamine E. S’il n’existe sous forme d’épicatéchine dans le vin, le thé, le
pas d’apport journalier recommandé pour cet chocolat, les pommes, les oignons et les algues
brunes. Globalement, ce sont d’excellents pié- Tableau I : Sources de stress oxydant endogènes et exogènes
geurs des EOA et de très bons chélateurs des
métaux de transition comme le fer et le cuivre. Mode de vie
Tabagisme
Les oligoéléments Faible consommation en fruits et légumes
Alcool
Le sélénium Médicaments `
Pilule contraceptive
Le sélénium n’est pas un anti-oxydant en tant Exposition au soleil
Exercice intense ou mal géré
que tel, car il ne peut piéger les radicaux libres,
mais il joue un rôle primordial comme cofacteur Environnement
de la GPx. Dans l’alimentation, on retrouvera
Pollution
essentiellement du sélénium organique, lié à un Ozone
acide aminé, la cystéine. Le sélénium organi- Amiante
Radiations
que est mieux absorbé, il subit une métabolisa- Contacts avec des substances cancérogènes
tion hépatique qui conduit à des intermédiaires
Mécanismes biochimiques
nécessaires à la synthèse de dérivés physiologi-
quement actifs comme la GPx. Xanthine-oxydase (ischémie-reperfusion)
Inflammation
La dose journalière recommandée est de 50- Altération de la fonction endothéliale
70 µg/jour. Les aliments riches en sélénium Surcharge en fer
sont, notamment, les noix de Brésil, les broco- Oxydation de l’hémoglobine
Altérations mitochondriales
lis, l’ail… Biosynthèse des prostaglandines
Interventions chirurgicales
Le cuivre (Circulation extra-corporelle, transplantations)
ANTIOXYDANTS
OLIGOELEMENTS
sélénium co - facteur des différentes GPx 94-130 µg / litre
rôle dans l’immunité
cuivre co - facteur de la SOD F : 0,8-1,55 mg / litre
facteur prooxydant à forte concentration H : 0,7-1,40
MARQUEURS d’OXYDATION
peroxydes lipidiques marqueur des dommages oxydatifs au niveau 10-400 µMol / litre
des lipides
implication dans le développement de
l’athérosclérose
LDL oxydées facteur de risque cardiovasculaire < 500 ng / ml
(LDL petites et denses plus susceptibles
à l’oxydation)
anticorps contre les réponse de l’organisme à la production 200-600 UI / litre
LDL oxydées de LDL oxydées
facteur de risque cardiovasculaire
isoprostanes marqueur spécifique de la peroxydation en développement
lipidique
8 hydroxy - déoxyguanosine marqueur d’oxydation de l’ADN 0-16 µg / litre
facteur de risque de développement de cancer 0-20 µg / g creatinine
protéasome système de régulation des protéines oxydées
sensible à la production des radicaux libres
Advanced Glycated marqueur de la glycolisation
Endproducts (AGE) des protéines dans le diabète,
(pentosidine) l’athérosclérose, les maladies rénales
et récepteurs des AGE et l’arthrite rhumatoïde
SOURCES d’OXYDATION
fer libre fer toxique conduisant à une augmentation 0
accrue de radicaux libres
3) la mesure des dommages oxydatifs au études ont montré que les taux plasmatiques de
niveau des lipides, de l’ADN et des protéines; LDL oxydées sont élevés chez les patients pré-
4) l’identification de sources génératrices de sentant un syndrome métabolique ou des trou-
stress oxydant (inflammation, hyperglycémie, bles cardio-vasculaires (angor instable, infarctus
hyperhomocystéinémie). du myocarde) (24, 25). De même, l’instabilité de
la plaque d’athérome est liée à l’accumulation
Parmi tous ces paramètres, pointons quelques
intrinsèque de LDL oxydées (26).
analyses intéressantes :
- La 8-OH-2-désoxyguanosine (8-OH-dG) :
- Le rapport vitamine C / α-tocophérol : ces
ce métabolite résulte de l’action d’EOA sur la
deux antioxydants agissent en synergie et la
guanine et son dosage urinaire correspond à une
valeur optimale du rapport doit être supérieure
évaluation globale des dommages oxydatifs du
à 1,3. Des valeurs inférieures sont clairement
DNA (27).
associées avec un risque accru de développer
des maladies cardio-vasculaires (18). - Les A.O.P.P. ou «Advanced Oxidised Pro-
tein Products» : les modifications des structures
- Le rapport glutathion réduit (GSH) / gluta-
primaire, secondaire et tertiaire des protéines
thion oxydé (GSSG) est un excellent marqueur
sont la base de la formation de dérivés protéi-
du stress oxydant et de son importance. En effet,
ques carbonylés. Des taux élevés de protéines
le GSH réagit très rapidement avec les EOA pour
oxydées ont été observés dans le liquide syno-
former le GSSG ; plus la valeur de ce rapport est
vial et le plasma de patients souffrant d’arthrite
basse, plus le stress oxydant est élevé.
rhumatoïde (28).
- Le rapport Cu/Zn : à concentration élevée,
- La myéloperoxydase ou MPO : c’est un
le cuivre devient pro-oxydant et favorise la for-
marqueur de l’activation des granulocytes et il
mation des EOA. A l’opposé, le zinc inhibe les
joue un rôle fondamental dans les processus de
réactions radicalaires induites par le cuivre. La
défense de l’organisme, via la production d’acide
mesure du rapport plasmatique Cu/Zn est donc
hypochloreux (HOCl). Des études récentes ont
un excellent marqueur du stress oxydant. De
montré que la MPO serait un marqueur potentiel
plus, il existe une corrélation positive étroite
de l’athérosclérose. Les individus déficitaires en
entre la valeur de ce rapport et le taux circulant
MPO présenteraient moins de maladies cardio-
de peroxydes lipidiques (19).
vasculaires alors qu’une élévation des taux de
- Les isoprostanes : ils résultent spécifiquement MPO serait associée avec un risque plus élevé
de l’attaque des radicaux libres oxygénés sur de maladie coronarienne. Une MPO > 350 µg/
l’acide arachidonique et ils sont des marqueurs litre permettrait d’identifier les personnes à ris-
terminaux stables de la peroxydation lipidique que d’infarctus du myocarde dans une période
(«gold standard technique»). Ils sont stables in de 1 à 6 mois avant l’attaque (29).
vivo et in vitro (20) ; ils peuvent être dosés à
- La C-Réactive Protéine ou CRP : c’est une
des concentrations picomolaires (GC/MS), mais
protéine de la phase aiguë de l’inflammation,
il faut une extraction et un appareillage spécifi-
synthétisée dans le foie et régulée par des cyto-
ques; ils ne sont pas affectés par l’alimentation
kines, principalement l’IL-6 et le TNF-alpha.
Par ailleurs, leur formation in vivo est corrélée
L’inflammation participe à la pathogénie de
à l’importance du stress. L’étude CARDIA,
l’athérosclérose dès les stades les plus précoces
réalisée chez 2.850 jeunes adultes, a montré la
et pourrait influencer la survenue de syndromes
présence de calcifications des artères coronaires
coronaires aigus.
chez 10% des sujets (21). Les taux plasmatiques
de F2-isoprostanes étaient corrélés à la présence - Le statut en fer de l’organisme : le fer est
de calcifications des artères coronaires, confir- indispensable à la vie, il joue un rôle important
mant ainsi que la peroxydation lipidique pourrait dans le transport de l’oxygène, le transfert des
avoir un rôle initiateur dans le développement électrons et la catalyse enzymatique. A l’état
précoce de la plaque d’athérome (22). Il est à libre, ce Fe2+ est un puissant donneur d’électrons,
noter que ce marqueur est de loin beaucoup plus réagissant notamment avec l’eau oxygénée, pour
spécifique de la peroxydation lipidique que le générer des radicaux hydroxyles hautement réac-
classique dosage (et malheureusement toujours tifs (réaction de Fenton).
utilisé) de la malondialdéhyde par la méthode Dans les conditions physiologiques, la trans-
des TBARS. ferrine possède une capacité importante de
- Les LDL oxydées et les anticorps anti-LDL fixation du fer puisqu’elle est saturée à 30%
oxydées : il existe une relation étroite entre l’élé- environ. En situations pathologiques, le fer peut
vation des taux plasmatiques de ces marqueurs être libéré de ses protéines de transport (ferri-
et la progression de l’athérosclérose (23). Des tine, lactoferrine) sous l’action des EOA et se
retrouver dans le sang sous forme libre, capable tut de stress oxydant chez un individu (33). Ceci
d’initier des réactions radicalaires. repose impérativement sur un traitement parti-
Le dosage du fer, de la transferrine et de sa culièrement soigneux des échantillons sanguins,
saturation donnera une indication sur l’état de qui ne peut se réaliser que dans des laboratoires
stress oxydant du patient. spécialisés dans le domaine.
- L’homocystéine : son élévation est un fac-
teur de risque cardio-vasculaire indépendant. B i b li o g r a p h i e
L’hyperhomocystéinémie altère le phénotype 1. Delattre J, Beaudeux J-L, Bonnefont-Rousselot D.—
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et de dérivés AGE, athérogènes (30). susceptibility of unfractioned serum or plasma : res-
ponse to antioxidants in vitro and to antioxidants sup-
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: il s’agit d’une méthode de mesure globale qui 4. Nakajima K, Nakano T, Tanaka A.— The oxidative
consiste à évaluer l’effet inhibiteur des antioxy- modification hypothesis of atherosclerosis : The compa-
dants plasmatiques sur une réaction radicalaire rison of atherogenic effects on oxidized LDL and rem-
nant lipoproteins in plasma. Clin Chim Acta, 2006, 367,
induite in vitro. De très nombreux tests ont été 36-47.
proposés, mais la vérité oblige à dire qu’ils sont
relativement peu spécifiques. Une méthode 5. Saad A, Virella G, Chassereau Ch, et al.— OxLDL
immune complexes activate complement and induce
émergente semble être le test ORAC («Oxy- cytokine production by MonoMac 6 cells and human
gen Radical Antioxidant Capacity»), mais il est macrophages. J Lipid Res, 2006, 47, 1975-1983.
absolument impératif de corréler sa mesure avec 6. Hozawa A, Jacobs D, Steffes M, et al.— Relationships of
celle des protéines totales et de l’acide urique circulating carotenoid concentrations with several mar-
pour interpréter correctement les données. Ceci kers of inflammation, oxidative stress, and endothelial
dysfunction : the Coronary Artery Risk Developpement
est vrai pour toutes les autres méthodes propo-
in Young Adults (CARDIA)/ Young Adult Longitudi-
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