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El síndrome metabólico y

riesgo cardiovascular
Dr. Alberto Maiz G. (*)

(*) Profesor Titular


Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo
Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

Hace 15 años, Reaven describió la Patogenia (Figura 1) el metabolismo de la glucosa. Esto se


asociación entre hiperinsulinemia y La resistencia a la insulina se define como manifiesta en órganos y tejidos como
enfermedad cardiovascular (ECV). Estos una condición caracterizada por una el hígado, tejido adiposo y muscular y
pacientes presentaban lo que denominó menor actividad biológica de la hormona también en el endotelio. Un cierto grado
síndrome X, formado por un conjunto que se expresa en sus diferentes acciones de resistencia a la insulina es fisiológica
de alteraciones patológicas, destacando metabólicas, siendo la más evidente en durante la pubertad, en el embarazo y con
entre ellas la intolerancia a la glucosa y
la diabetes mellitus tipo 2, hipertensión
arterial y una dislipidemia caracterizada
por hipertrigliceridemia y niveles bajos de SINDROME METABÓLICO
colesteriol de HDL (C-HDL). En los últimos
Edad
años, este síndrome ha recibido diversas Factores causales: RN pbeg
denominaciones, siendo la más aceptada Obesidad abdominal
sedentarismo
tabaco
la de síndrome metabólico. Se le han drogas
agregado otros atributos: obesidad víscero- Genética
abdominal, aumento de lipoproteínas
RESISTENCIA INSULÍNICA
LDL pequeñas y densas, hiperuricemia, Consecuencias: Hiperinsulinemia
aumento del factor inhibidor del
DM tipo 2 SOP, NASH
activador del plasminógeno (PAI-1) y del
intol glucosa
fibrinógeno, hiperandrogenismo y ovario Dislipidemias
poliquístico en mujeres en edad fértil, Hipertensión - TGs
arterial Disfunsión endotelial - C-HDL
hígado graso con estrato-hepatitis no - Pro - Inflamación: PCR, ICAM, ROS - LDL p&d
alcohólica, marcadores pro-inflamatorios - Pro - Trombosis: PAI-1, Fibrinógeno
- Pro - Proliferación: MAPk
y de disfunción endotelial (1,2) - Pro - Vascoconstricción: NO, ET-1

En la actualidad, podemos definir


el síndrome metabólico como una Arterosclerosis - Trombosis
condición patológica asociada
a resistencia a la insulina e
hiperinsulinemia que presenta un alto Figura 1: Patogenia y consecuencias del Sindrome Metabólico
(RNpbeg = Recién nacido con peso bajo para su edad gestacional; SOP = Síndrome de Ovario
riesgo de desarrollar diabetes mellitus Poliquístico; NASH = Esteatohepatitis no alcohólica; PCR = Proteína C reactiva; ICAM = Moléculas
tipo 2 y enfermedad cardiovascular de adhesión intercelular; ROS = Especies reactivas de Oxígeno; PAI - 1= Inhibidor del activador del
plasminógeno-1; MAPk= Kinasas de proteínas mitogénicas activadas; NO = Óxido nítrico; ET-1 =
ateroesclerótica. Endotelina 1; TGs = Triglicéridos; C-HDL = Colesterol de HDL; LDL p&d = LDL pequeñas y densas)

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el envejecimiento, siendo normalmente hiperglicemia y de la hiperinsulinemia Ester Transfer Protein (CETP), las VLDL
compensada por una mayor secreción de compensadora. (3) reciben colesterol esterificado desde las
insulina por las células beta del páncreas. LDL y desde las HDL, transfiriéndoles, a
La resistencia a la insulina patológica su vez, triglicéridos. Las HDL y las LDL
puede ser secundaria a defectos del Consecuencias fisiopatológicas ricas en triglicéridos son sustrato de la
receptor de insulina o por trastornos cardiovasculares lipasa intravascular hepática aumentando
de su acción a nivel post-receptor. Las La resistencia a la insulina se asocia el catabolismo de las HDL, mientras las
mutaciones del receptor (se han descrito significativamente a reconocidos factores LDL se transforman en partículas más
más de 30 a nivel de sus subunidades a y de riesgo cardiovascular como la diabetes, pequeñas y densas. Estas LDL pequeñas
ß) son muy severas, muy poco frecuentes la hipertensión arterial, la dislipidemia y densas son más aterogénicas porque son
y a veces incompatibles con la edad adulta aterogénica y otros factores relacionados a más susceptibles a la oxidación, siendo
(Leprechaunismo, S. Rabson-Mendenhall, la disfunción endotelial. especialmente captadas por los receptores
S. Seip-Berardinell).(3) La resistencia a la insulina es el defecto SR-A1 de los macrófagos del espacio
más importante en la patogenia de subendotelial, generando una respuesta
En la gran mayoría de los pacientes
la intolerancia a la glucosa y de la inflamatoria a medida que se transforman
que tienen resistencia a la insulina, hay
diabetes mellitus tipo 2. Cuando la en células espumosas cargadas de
defectos a nivel post-receptor derivados de
célula beta claudica en compensar la colesterol. Además, la resistencia a la
alteraciones genéticas, que son múltiples
resistencia con hiperinsulinemia, se insulina reduce la actividad de la lipasa
(sustrato del receptor de insulina-1 -IRS-
desarrolla la hiperglicemia postprandial lipoproteica intravascular, reduciendo
1, proteinkinasas, glicógeno sintetasa, etc),
y, posteriormente, la hiperglicemia de la remoción de IDL y remanentes
cuya expresión clínica es favorecida por
ayuno. La resistencia a la insulina y la de quilomicrones, que también son
la concurrencia de factores ambientales,
hiperinsulinemia preceden por años a la lipoproteínas aterogénicas.
entre los que destaca la obesidad tóraco-
abdominal. El sedentarismo, tabaquismo, aparición de la diabetes en una condición En los últimos años, ha habido una extensa
algunos medicamentos (diuréticos, que se puede considerar como pre- investigación sobre los efectos moleculares
betabloqueadores, progestágenos, diabetes y que clínicamente ya se puede asociados a la resistencia a la insulina en
corticoides) también facilitan la resistencia diagnosticar como sindrome metabólico. la célula endotelial. Estos son múltiples y
a la insulina. Haffner et al, demostraron en el estudio complejos, pero en conjunto producen un
La obesidad es el principal factor de San Antonio que el 82,4% de los estado pro-inflamatorio y pro-trombótico
patogénico y más del 80% de los obesos son individuos que desarrollaron diabetes eran que explicarían el incremento en el riesgo
insulino-resistentes La expansión de los previamente insulino-resistentes. (4) cardiovascular. Un elemento importante
adipocitos viscerales modifica su actividad En el estudio de Bruneck, Bonora et sería el aumento del estrés oxidativo por
endocrino-metabólica con aumento de al encontraron insulino-resistencia mayor producción de especies reactivas de
secreción y niveles plasmáticos de ácidos evaluada por HOMA (Homeostasis oxígeno debido a la mayor oferta de AGL
grasos libres (AGL), del factor de necrosis Model Assessment) en el 60% de los y de glucosa (cuando hay hiperglicemia),
tumoral (TNFå) y otras citoquinas hipertensos y en más del 80% del los directamente o a través de la activación de
pro-inflamatorias y disminución de individuos con aumento de triglicéridos factores de transcripción (Protein Kinasa
la adiponectina. Los AGL generan (TGs) y C-HDL bajo (no hubo C, MAP kinasas). La mayor actividad del
resistencia a la insulina en el músculo al asociación con hipercolesterolemia)(5). factor nuclear NFkB (por disminución de
promover la fosforilación del IRS-1 en Esta dislipidemia, llamada dislipidemia su inhibidor) produce una mayor expresión
posición serina (en vez de en tirosina), lo aterogénica, se explica por un aumento de decenas de genes pro-inflamatorios.
que se traduce en menor traslocación de de la síntesis hepática de triglicéridos Como consecuencia de ello, se producen
los transportadores de glucosa -GLUT- (por la mayor disponibilidad de AGL e múltiples cambios, como alteraciones del
4- dependientes de la fosfatidilinositol-3- hiperinsulinemia), mayor secreción de tono y flujo vascular (menor actividad
kinasa. La menor utilización de la glucosa lipoproteínas VLDL y mayor catabolismo de la óxido nítrico sintetasa –eNOS-,
a nivel de adipocitos y células musculares, de las HDL con aumento de la excreción aumento de la endotelina-1), aumento
junto a una mayor producción hepática, renal de apoA1. Por una mayor actividad de moléculas de adhesión (VCAM-1,
por neoglucogenia, son la causa de la de la enzima intravascular Cholesteryl ICAM-1), mayor permeabilidad vascular

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EL SÍNDROME METABÓLICO Y RIESGO CARDIOVASCULAR

(aumento de VEGF), menor fibrinolisis


(aumento del PAI-1), mayor reclutamiento EFECTOS MOLECULARES EN EL S. METABÓLICO
de monocitos (aumento de MCP-1),
aumento de citoquinas (IL-6, TNFa) y - Hiperinsulinemia - Dislipidemia
proteína C reactiva (PCR). (Figura 2) (6, - Hiperglicemia - Citoquinas

7)

Diagnóstico y prevalencia
El diagnóstico clínico del síndrome ROS VCAM-1, ICAM-1
metabólico se hace por la presencia Transducción de señales
de sus atributos. La OMS definió un (MAPK, PKC) PCR, TNF-a, IL-6
criterio en pacientes diabéticos tipo 2 o p65 p50

intolerantes a la glucosa o resistentes a LkB


Fibrinógeno, PAI-1
Activación Transcripcional
la insulina con 2 o más de las siguientes
MCP-1, M-CSF
características: obesidad según IMC o
relación de perímetro de cintura y cadera,
p65 p50
dislipidemia según triglicéridos o C-HDL, Elk-1 c-fos (+) EXPRESIÓN
GÉNICA
hipertensión arterial y microalbuminuria. NFkB

Esta definición que ha sido aplicada


en estudios epidemiológicos tiene la
limitación de exigir la realización de
exámenes de test de tolerancia a la glucosa Figura 2: Algunos efectos moleculares pro-inflamatorios, pro-proliferativos y
pro-trombóticos del Sindrome Metabólico (colaboración de la Dra. Rocío Foncea)
y determinaciones de insulinemia y
(ROS= Especies reactivas de oxígeno; IkB= Inhibidor del factor nuclear kapa B; NFkB= Factor
microalbuminuria.(8) nuclear kapa B; MAPk= Kinasas de proteínas mitogénicas activadas; PKC= Protein kinasa C;
Elk-1= Factor de transcripción símil a ETS; c-fos= Factor de trancripción pro-crecimiento; VCAM-
El National Cholesterol Education 1= Molécula de adhesión de células vasculares; ICAM-1= Moléculas de adhesión intercelular;
PCR= Proteína C reactiva; TNF-a= Factor de necrosis tumoral alfa; IL-6= Interleuquina 6; PAI-1=
Program-Adult Treatment Panel III Inhibidor del activador del plasminógeno-1; MCP-1= Proteína quimiotáctica de monocitos)
(NCEP-ATP III) reconoce por primera vez
que el síndrome metabólico condiciona un
mayor riesgo de enfermedad coronaria,
plantea su diagnóstico y tratamiento
como un objetivo secundario después Chile en el año 2003, sobre una población El riesgo cardiovascular en el
de alcanzar las metas para el C-LDL y de 3.619 individuos mayores de 17 años síndrome metabólico. Estudios
señala los criterios de diagnóstico que son y representativa del país, aplicando los epidemiológicos
muy simples y de fácil aplicación clínica. mismos criterios diagnósticos del NCEP- Aunque los estudios son escasos, hay dos
(Tabla 1) (9) ATP III, encontró una prevalencia de que muestran resultados importantes.
Ford et al, evaluaron la prevalencia de síndrome metabólico de 22,6%, también
Isomaa et al, en el estudio de Botnia con
síndrome metabólico en población de similar en hombres y mujeres. En rangos
una población de 4.483 individuos entre 35
USA usando los datos de la encuesta de 17 a 24 años la prevalencia fue de 4,6%,
y 70 años, encontraron una prevalencia de
NHANES de 1994 y el criterio diagnóstico llegando a un 36,5% entre 45 y 64 años y
síndrome metabólico (según el criterio de
del NCEP-ATP III. En población adulta 48% en mayores de 64 años. Es decir, 1 de
la OMS) de 12% entre quienes tenían una
se encontró una prevalencia del 23,7%, cada 2 o 3 chilenos mayores de 45 años
tolerancia a la glucosa normal, de 53% en
siendo similar en hombres y mujeres. (10) tiene síndrome metabólico. Esta enorme
los intolerantes a la glucosa y de 82% en los
La Encuesta Nacional de Salud realizada prevalencia es en gran medida explicable
diabéticos. Seguidos por 6,9 años, quienes
por el Ministerio de Salud y ejecutada por por los estilos de vida poco saludables con
presentaban el síndrome presentaron
el Depto. de Salud Pública de la Escuela de altas tasas de sedentarismo y de obesidad.
una mayor morbilidad coronaria con un
Medicina de la P. Universidad Católica de (11)
riesgo relativo de 2,96 (p<0,001) y una

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mayor mortalidad cardiovascular con un coronaria, cardiovascular y total en los Tratamiento (Tabla 2)
riesgo relativo de 1,81 (p 0,002), luego de sujetos con Sindrome Metabólico. El El tratamiento del síndrome metabólico
ajustar los datos por edad, sexo, C-LDL riesgo relativo para mortalidad coronaria debe orientarse a mejorar la resistencia
y tabaquismo. Los autores concluyen que fue de 3,3, para mortalidad cardiovascular a la insulina y al control integral de las
el síndrome metabólico aumenta por 2 el de 2,8 y mortalidad total de 1,8, todos patologías asociadas que se relacionan a
riesgo de accidentes vasculares cerebrales ellos altamente significativos. Para esta un mayor riesgo cardiovascular.
y por 3 el riesgo de enfermedad coronaria misma poblacion, usando el criterio del
Tratamiento de la resistencia a la
y que la mortalidad cardiovascular a 6,9 NCEP-ATP III, el riesgo relativo para
Insulina. Esto está muy relacionado con
años se elevó de un 2,2% que tuvieron los mortalidad coronaria fue 4,3 (p<0,001),
la prevención y tratamiento de la obesidad,
sujetos sin el síndrome a un 12% cuando el para cardiovascular 2,3 y para total 1,7,
promoviendo estilos de vida saludables
síndrome estaba presente (p<0,001). (12) aunque estos dos últimos sin alcanzar
que se traducen en una alimentación
El segundo estudio es el Kuopio Ischaemic significación estadística. (13)
apropiada y estímulo a la actividad física.
Heart Disease Risk Factor Study, Ambos estudios son categóricos en Al respecto hay dos estudios (Finnish
publicado por Lakka et al. Se evaluaron señalar al síndrome metabólico como Diabetes Prevention Trial y el Diabetes
1.209 hombres de 42 a 60 años, que fueron un factor de riesgo cardiovascular mayor Prevention Program 2 –DPP 2-) que
seguidos durante 11 años. El diagnóstico e independiente de otros factores. Por demostraron que una intervención de dieta
de síndrome metabólico fue hecho en estos motivos, Grundy et al en un update y ejercicios en individuos intolerantes a la
los individuos en etapas tempranas, sin del ATP III recientemente publicado, glucosa reducen la progresión a la diabetes
incorporar a los diabéticos ni a quienes incluye entre los pacientes de muy alto en un 60%. (15, 16) El tratamiento de la
tenían enfermedad cardiovascular riesgo cardiovascular (mayor al 20% a 10 obesidad con medidas no farmacológicas
clínica. Aplicando el criterio de la OMS años) a quienes tienen una enfermedad y farmacológicas, incluyendo la cirugía
y ajustando los datos por edad, año del cardiovascular establecida y presentan bariátrica en obesos severos, mejora la
examen, C-LDL, tabaquismo, antecedente síndrome metabólico con la dislipidemia sensibilidad a la insulina y el control de las
familiar de enfermedad coronaria precoz, aterogénica, planteando como una opción co-morbilidades que la acompañan.
fibrinógeno, recuento de leucocitos, de tratamiento bajar el C-LDL a menos de
La indicación de drogas insulino-
consumo de alcohol y nivel socioeconómico, 70 mg/dl y tratar la hipertrigliceridemia y
sensibilizadoras es una posibilidad cierta
se encontró una mayor mortalidad el C-HDL bajo. (14)
en algunas circunstancias. La metformina
ha demostrado ser efectiva en reducir la
progresión a diabetes en intolerantes a la
glucosa (31% en el DPP 2) y ha sido usada
SÍNDROME METABÓLICO. DIAGNÓSTICO SEGÚN EL NCEP – ATP III con buenos resultados en el tratamiento
del síndrome de ovario poliquístico con
3 o más de los siguientes factores:
hiperinsulinemia. Un grupo nuevo de
• Obesidad abdominal drogas insulino-sensibilizadoras que
CC(cm) Hombres > 102 se introdujo para el tratamiento de la
diabetes tipo 2 son las tiazoledinedionas
Mujeres > 88
(glitazonas). Son ligandos del PPARy
• Triglicéridos (mg/dl) ≥ 150
(receptor activado de proliferación de
• C-HDL (Mg/dl) peroxisomas) y regulan la transcripción de
< 40 < 40
genes relacionados con el metabolismo de
la glucosa, de lípidos, de lipoproteínas y
Mujeres < 50
de otros involucrados con la inflamación
• P.Arterial (mm Hg) ≥ 130 / ≥ 85 y la función endotelial. Así por ejemplo,
• Glicemia (mg/dl) ≥ 110 además de aumentar la utilización de la
glucosa y reducir la hiperglicemia y la
hiperinsulinemia, disminuyen las LDL
Tabla 1. Diagnóstico del Síndrome Metabólico según el National Cholesterol Education
Program – Adult Treatment Panel III (JAMA 2001; 285:2486-97) pequeñas y densas, aumentan el C-HDL,

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EL SÍNDROME METABÓLICO Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Conclusiones
TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABÓLICO
El síndrome metabólico es una condición
Tratamiento de la Resistencia a la Insulina de muy alta y creciente prevalencia, que
se asocia a la obesidad y a estilos de vida
Obesidad: cambios de estilo de vida
Dieta, ejercicio, tabaco (-)
poco saludables. Constituye un factor
Sibutramina, orlistat que aumenta en 2 a 4 veces el riesgo
Cirugía bariática
cardiovascular. Su diagnóstico clínico es
Drogas insulino - sensibilizadotas:
simple y su tratamiento no farmacológico
Metamorfina debiera indicarse en todos los pacientes.
glitazonas
Las patologías constitutivas del síndrome
Tratamiento de patologías asociadas
deben tratarse integralmente. Sin
embargo, aún falta información sobre el
Dislipidemias: estatinas, fibratos, ácido nicotínico impacto en el riesgo cardiovascular, del
uso de fármacos que reducen la resistencia
Hipertensión: IECAs, ARAs, doxazosina, bloq. calcio a la insulina (glitazonas) y del efecto de las
terapias combinadas para las dislipidemias
Diabetes: sulfonilureas, meglitinidas, insulinas
aterogénicas propias del Sindrome.
Pro-trombosis: aspirina

Referencias
Tabla 2. Tratamiento del Síndrome Metabólico
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of insulin resistance in human disease.
Diabetes. 1988; 3:1595-607.
2. Bonora E, Kiechl S, Willeit J et al.
reducen el PAI-1, la PCR, la presión debe tener como primer objetivo la meta Metabolic syndrome: epidemiology and
arterial, la microalbuminuria y aumentan de C-LDL. De necesitar fármacos, los de more extensive phenotypic description.
la reactividad vascular. Son drogas con elección son las estatinas solas o asociadas Cross-sectional data from the Bruneck
efectos múltiples, pero su impacto real en a ezetimibe. Si existe un colesterol no Study. Int J Obes Relat Metab Disord.
la prevención de la diabetes y enfermedad HDL alto con hipertrigliceridemia y C- 2003; 27: 1283-9.
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Tratamiento de las refinados y alcohol, la reducción del implications for insulin resistance and
sobrepeso y la promoción del ejercicio diabetes mellitus. N Engl J Med. 1999;
patologías asociadas.
pueden ser suficientes. Sin embargo, si 341: 248-57.
Con mucha frecuencia el manejo parcial
no se logran los objetivos de triglicéridos 4. Haffner SM, Mykkanen L, Festa A et al.
de la obesidad y aun usando drogas
<150 mg/dl y C-HDL >40 mg/dl, se Insulin-resistant prediabetic subjects have
insulino-sensibilizadoras, las patologías
debe plantear una terapia combinada de more atherogenic risk factors than insulin-
asociadas no se controlan suficientemente.
una estatina con niacina de liberación
Para tener un real impacto en disminuir el sensitive prediabetic subjects: implications
modificada (Niaspan®) o con un fibrato
riesgo cardiovascular de los pacientes con for preventing coronary heart disease
a excepción del gemfibrozilo. Estas
síndrome metabólico, debemos realizar during the prediabetic state. Circulation.
asociaciones logran una mayor efectividad
un tratamiento integral, la mayoría de 2000; 101: 975-80.
en reducir el C-LDL y muy especialmente
las veces con apoyo farmacológico. Esto 5. Bonora E, Kiechl S, Willeit J et
en disminuir los triglicéridos y elevar el
contempla un exigente control de la al. Prevalence of insulin resistance in
C-HDL, pero requieren de una mayor
hiperglicemia en los diabéticos y de la metabolic disorders: the Bruneck Study.
vigilancia por el mayor riesgo, aunque es
presión arterial en los hipertensos. Diabetes. 1998; 47: 1643-9.
bajo, de miopatías y de daño hepático.
El tratamiento de la dislipidemia en (18, 19) 6. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A et
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