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12 (01/03/2002 13:00)

Agranulocytoses iatrogéniques Q 314

(étio, diagnostic, ttt)

Immuno allergique Toxique Chimiothérapie Arrêt de tous les médicaments

Neutropénie majeure : PNN < 500 / mm3, aigue en rapport avec prise médicament

Etiologies des agranulocytoses aigues iatrogéniques

 MÉCANISMES
 Immuno allergique
 Après un 1ier contact sans incident
 lors de la réintroduction
 délai minimum 8 j
 en quelques heures : brutale
 Dose indépendante
 Signes périphériques liés à la libération d'enzymes protéolytiques par lyses des PNN (arthralgies, crampes)
 3 mécanismes distincts :
 Fixation initiale du médicament (se comporte comme un hapténe) sur le PN  synthèse d’Ac.
 Liaison médicament-Ac spécifique  forme un complexe immun qui va s’adsorber de façon non spécifique
sur les PN  lyse PN après activation par le complément.
 Induction d’auto-Ac par le médicament.
 Mise en évidence
 Ac leuco-agglutinants ds le sérum
 Inhibition in vitro de la granulopoïèse par le sérum
 Toxique
 possible dès la première prise
 dose dépendante
 ttt prolongé
 apparition progressive
 thrombopénie, anémie associées, rares.
 cytotoxicité directe du médicament ou de ses métabolites sur les progéniteurs granuleux
 meé : inhibition in vitro de la granulopoïèse par le médicament
 EN PRATIQUE : SVT DIFFICILE DE DISTINGUER LES DEUX MÉCANISMES. Il n'existe aucun critère clinique ou
biologique suffisamment fiable de différenciation
 MÉDICAMENTS
 Immuno-allergie
 Largactil® (chlorpromazine)
 Noramidopyrine Q+++
 Pénicillines
 Antithyroïdiens de synthése
 Toxiques
 Antalgiques : AINS, acide acétylsalicylique, kétoproféne, ibuproféne, phénylbutazone Q, sels d'or
 Antibiotiques : pénicillines D, pénicillamine, céphalosporines, chloramphénicol Q, vancomycine
 Sulfamides hypoglycémiants, anti bactériens
 Antiacides : cimétidineQ
 Antithyroïdiens de synthèseQ : carbimazole benzylthiouracile
 AVK : phénindione
 Antiagrégants : ticlopidine
 Antiarythmiques : ajmaline quinidine procaïnamide
 Antihypertenseurs : captopril, diazoxide
 ß- : propranolol
 Diurétiques : acétazolamide, thiazidiques
 Anticonvulsivants, antiD : Phénytoïne, Ethosuccimide, carbamazépine, diazépam, méprobamate, imipramine
 Neuroleptiques : clozapine (Leponex®), chlorpromazine, lévomépromazine
 Antipaludéens : quinine, pyriméthamine, amodiaquine, hydroxychloroquinine
 Chimiothérapies (affectent ts les sujets exposés)
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Diagnostic
 CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE
 Fortuite 
Fortuite : hémogramme de surveillance
 Accident infectieux brutal
 Angine ulcéro-nécrotiqueD
 PneumopathieD
 Cellulite périnéale
 septicémieQ
 Choc septique

 CLINIQUE
 Brutal
 Fiévre 40°C, frissons, choc septique
 Signes infectieux décapités car Ø PNN  Ø de pus
 Foyers infectieux 
infectieux : pulmonaire, cutané, urinaire, digestif

 BIOLOGIQUE
 NFS
 leucopénie
 PNN < 500 /mm3Q
 Pq et Hb  sf parfois ds mécanisme toxique
 hémostase complète, bilan rénal, bilan hépatique, CRP
 Bilan infectieux
 HAA
 ECBU
 Copro et parasito des selles
 Prélevts bacterio de gorge
 Rx thorax

 MYÉLOGRAMME EN URGENCE AVEC LECTURE IMMÉDIATE

 Moëlle riche (normale)
(normale) : pas d'envahissment médullaire
 Aplasie élective de la lignée granuleuse ou pseudo-blocage de la maturation de la lignée
granuleuse.
 Seuls les éléments jeunes sont présents : myéloblastes, promyélocytes
 Témoins de la destruction isolée des éléments matures ou début de régénération médullaire
 Pas d'atteinte des autres lignées normales (érythroblastique et mégacaryocytaires)
 Elimine une LAM (principal diagnostic différentiel)
 Pas de corps de Auer, pas de granulation intracytoplasmique
 Réaction des myeloperoxydases négatives
 Pas d'atteinte des autres lignées
 Réaction lymphoplasmocytaire relative (plasmocytose médullaire modérée possible)

 ETIOLOGIQUE
 Recherche d'anticorps anti PNN
 Tests d'agglutination en présence du médicament soupçonné et du complément
 Culture des progéniteurs en présence du sérum malade et d'un sérum témoin => recherche d'un pouvoir
inhibiteur du sérum du patient
 Etude in vitro de la sensibilité des précurseurs granulomonocytaires en présence du médoc (recherche
d'une toxicité directe)
 Seule la réintroduction du médicament incriminé serait véritablement probante mais elle reste en
pratique non réalisable !!.
 Démarche de pharmacovigilance : Evaluation des imputabilités intrinsèques (sémio et chrono) et
extrinsèques.
 EVOLUTION
 Une fois le cap infectieux passé, évolution est favorable avec récupération des granuleux ds un délai de 1 à 2
sem . Risque de décés < 10% en cas de prise en charge tttiq précoce.
 La correction de la neutropénie est précédée d'une monocytose sanguine (avec parfois une myélémieD)
avertissant de la réapparition tte prôche des PNN
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 Un risque est l'aggravation brutale du Sd inflam par afflux de PNN : aggravation d'une pneumopathie
(SDRAD, abcésD) ….
Traitement
 HOSPITALISATION EN URGENCE : en hématologie, hyperprotégé
 ARRÊT DE TOUS LES MÉDICAMENTS sauf risque vital
 MESURES GÉNÉRALES
 IsolementQ en surpression
 Asepsie +++ 
+++ : masque, surblouse, surchaussures, désinfection, lavage mains, gants stériles
 Chambre stérile
 Bains de bouche 
bouche : bicarbonates 14 ‰+ Fungizone® 6 fois par jour
 Décontamination digestive 
digestive : antibiotique non absorbé Colimycine Colistine® PO
 ANTIBIOTHÉRAPIE IV : C3G ou Piper + Aminoside +/- Vancomycine
 Systématique, en urgence après prélèvements
 PluriATBthérapie probabiliste à large spectre secondairement adaptée à l'antibiogramme
 β lactamines : C3G Claforan® ou uréidopénicilline piperacilline piperilline®
 + Aminoside amikacine Amiklin® jusqu’à 5ième jour après apyrexie
 Si persistance de la fièvre à 48 h, ajouter de la Vancomycine
 Selon élément d’orientation 
d’orientation :
 + antipyocyanique : C3G ceftazidime Fortum® : si foyer pulmonaire
 + antistaphylococcique : glycopeptide vancomycine Vancocine® : si KTC ou échec à 48h antibiotique initial
 + anti anaérobie : si cellulite périnéale, foyer dentaire
 Réévaluation à 48 - 72h 
72h : Si échec : + antiaspergillaire amphotéricine B ; +/- antiviral Aciclovir pour
certains.
 FACTEURS DE CROISSANCE HÉMATOPOIÉTIQUE GRANULOCYTAIRE
 G ou GM-CSF (granulocyte
( colony stimulating factor) = neupogen® en SC après le myélo
 Permet de réduire la durée de la neutropénie
 Non indispensable, indication discutée, surtt après chimiothérapie
 SURVEILLANCE
 Pq : 1 x/j  f° rénale et vancocynémie si vanco®
NFS, Pq 
 Infectieuse pluriquotidienne
 pouls TA FR t°
 Foyers
 Monitoring cardiotensionnel
 ARRÊT À VIE DU MÉDICAMENT SOUPÇONNÉ
 Contre indiquer toute auto-médication
 Remettre une liste exhaustive de ts les médicaments contenants la substance responsable.
 DÉCLARATION DU CAS AU CENTRE DE PHARMACOVIGILANCE (phase IV)

Source : Fiches Rev Prat, medline, rdp, conf Mothy 2001, Tour de Printemps hippocrate 2002, QCM Intest 2002, 2 dossier ds
les annales