Les traitements

ANTIFONGIQUES

Patricia Pavese
JP BRION DU TAI
Maladies infectieuses
Grenoble

14/02/2019
Augmentation des infections fongiques sévères
immunodéprimés…
10% des infections nosocomiales

Candidémies
x 2 en 10 ans, FR : neutropénie et ATBie large spectre
C krusei et C glabrata++
C albicans à sensibilité diminuée au fluconazole

Aspergillose invasive
aplasie de longue durée : induction LA et greffe de moëlle
corticothérapie au long cours

Arsenal thérapeutique réduit pendant longtemps

amphotéricine B, 5 FC, itraconazole, fluconazole
effets secondaires++, interactions, résistances

Nouveaux agents anti-fongiques depuis 2004

R aux antifongiques
Historique des antifongiques
 4 grandes classes d’antifongiques

Azolés
Polyène Itraconazole
Amphotéricine B Fluconazole
Voriconazole
Nystatine Posaconazole
Isavuconazole

Inhibiteurs de la Échinocandines
biosynthèse des Caspofungine
acides nucléiques Mycafungine
5 fluorocytosine anidulafungine
 Mode d ’action des antifungiques
ECHINOCANDINE

- AMPHOTERICINE B et tous les polyènes

Membrane cellule fongique

glucane

(1,3) béta-D-glucane synthase

- C14-a-déméthylase

TRIAZOLES
 polyènes

14/02/2019
 Amphotéricine B

Toxicité ++
– Rénale : tubulopathie, IRA, hypokaliémie
– Veineuse
– Intolérance immédiate : frissons, hypoTA
Dose
– 0,5 à 1 mg/kg/j
 Mode d ’action des antifongiques

Division nucléaire
griseofulvine

Synthèse Ac nucléique
Paroi fongique
5 Fluorocytosine
Echinocandines
Nikomycines

Réticulum endoplasmique Membrane cytoplasmique

Synthèse ergosterol Ergostérol +++

Squalènes Lanostérol ergostérol polyènes Amphotéricine B

Epoxydase cytoP450

Allylamines Azolé
(Terbinafine) Fluconazole
Itraconaxole
Voriconazole
 Pôle hydrophile

Pôle hydrophobe
Micosamine
C47 H73 NO17

Forme aqueuse (desoxycholate de Na)

agrégée oligomérique monomérique

toxicité toxicité efficacité

phase aqueuse phase lipidique
 Mode d ’action Amphotéricine B

de l ’amphotéricine B

Paroi fongique
Membrane fongique

Ergostérols membranaires

C14a
demethylase

Réticulum endoplasmique
« Ergosterol sponge »
 Amphotéricine B : spectre

Candida albicans Histoplasmose

Candida non albicans Cryptococcose
Aspergillus Coccidioïdomycose
Leishmanie blastomycose
mucor

Résistance : C lusitaniae, A
terreus, scedosporium
 Ambisome®

Forme LIPOSOMALE
 Abelcet ®

Ne pas confondre avec formes

LIPIDIQUES
Amphotéricine : AMM
 ANCOTIL

Forme orale et IV
Toujours en association (Amphotericine B)
Indication : candidémies
EI : troubles digestifs, hématologiques,
hépatiques
200mg/kg
 Azolés

14/02/2019
 Mode d ’action des
antifongiques azolés Paroi fongique

Membrane fongique

Ergostérols membranaires

C14a Accumulation
demethylase d ’ergostérols toxiques
Triazolés Triazolés

Réticulum endoplasmique
 Principaux azolé

Fluconazole Voriconazole
Triflucan® Vfend®
– Candidose, sauf krusei – Candidose : toute
et glabrata – Aspergillose
– Cryptococcose – EI : toxicité hépatique,
– EI : inducteur rénale pour la forme IV,
enzymatique, toxicité ophtalmologique,
hépatique inducteur enzymatique
– Excellente – 6 mg/kg/12h
biodisponibilité – Prix
– 50 à 800 mg/j
fluconazole

Pfaller AAC 2002

fluconazole
Itraconazole

Ravuconasole
Posaconasole
 Pharmacocinétique des azolés systémiques

Kétoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole

Administration Per os Per os Per os = IV IV, per os

(IV en cours)

Biodisponibilité Repas, pH Repas, pH Excellente Excellente

Liaison
protéique 99 % 99,8 % 12 % 58 %
Distribution LCR < 10 % LCR < 1 % LCR = 80 % LCR = 80 %
dans Peau, glandes Poumons, Urines 80 %, Cerveau +++
l’organisme sébacées +++ muscles, os, tous tissus
peau +++

Demi-vie (h) 8 20-30 30 6 – 24

(enfants : 18)
Hépatique Hépatique
Métabolisme Hépatique (métabolites #0 (8 métabolites)
actifs)
Urines (80 %) +
Elimination Bile Bile Rein fécès (20 %)
Tr GI et
Toxicité Hépatotoxicité hépatites Faible ?
Voriconazole, effets secondaires

Toxicité hépatique
Troubles digestifs
Troubles visuels, hallucinations
Insuffisance rénale (forme IV)
Interactions médicamenteuses
Voriconazole (VFEND) en pratique
 Voriconazole : indications

Aspergillose invasive
Infections invasives graves à candida
résistant au fluconazole
Infection à scedosporium
Infection à fusarium
Posaconazole
Triazolé proche de l’itraconazole
Per os uniquement 10 ml x 2 = 400 mg x 2
EI : céphalées et nausées
Lancet Infect Dis 2005; 5: 775-85
 Posaconazole : spectre

LARGE
Aspergillus : CMI 0,03 mg/ml
– A fumigatus
– A terreus (qui est R à amphotéricine B)
– A niger : le moins sensible
Fusarium
Zygomycètes
– Mucor CMI 0,03-0,25 mg/ml
– Absidia CMI 0,03-1 mg/ml
Coccidioïdomycose 0,25-1 mg/ml
Histoplasmose 0,01-2 mg/ml
cryptocoque
 N Posaconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole amphotéricine
MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90

A fumigatus
AMB R 15 NA 0,25 NA NA 0,5 NA 1 NA 8
ITZ R 25 NA 0,5 NA NA 16 NA 1 NA 0,5
VOR R
12 NA 0,5 NA NA 0,5 NA 8 NA 0,5
C species
12
C glabrata 18 1 2 8 64 1 4 0,25 2 1 1
18
C krusei 9 0,5 1 32 64 1 1 0,25 0,5 1 2
C guilliermodii 26 0,25 1 4 32 0,5 4 0,063 8 0,5 1
16
C dubliniensis 4 0,031 0,125 0,25 32 0,063 0,5 0,016 0,125 0,5 1
Zygomycètes
TOUS 86 0,5 4 NA 1 32 16 128 0,25 2
Rhizopus 32 1 8 NA 4 32 16 128 1 2
Mucor 18 1 16 NA 2 32 64 128 0,25 1
Absidia 16 0,125 0,25 NA 0,125 0,5 16 128 0,25 0,5

Activité contre isolats résistants aux autres antifongiques

Lancet infectious disease 2005
 Posaconazole : pharmacologie

2 administrations par jour

Biodisponibilité augmente si absorbé avec repas
Si à jeun : 4 x par jour
Bonne pénétration dans tissus vascularisés
½ vie : 15-35h
Métabolisme hépatique++
interactions médicamenteuses :
– Immunosuppresseurs (ciclo-tacro-sirolimus, augmentation de leur
concentration)
– Idem pour IP
– CI avec rifabutine, rifampicine
Pas chez enfant, femme enceinte
Pas d’adaptation si insuffisance rénale
Lancet infectious disease 2005
Posaconazole : Résultats cliniques

Aspergillose invasive : essais principaux en «

sauvetage »
– Hachem. Cancer 2004; 101: 1594-600
AI : étude rétrospective chez échec
53% de réponse
– Walsh. Blood 2003; 195 a
Essai ouvert chez AI en échec : 107 patients
Réponse 42%
ICAAC 2005
193 AI échec ou intolérant
Posaconazole vs amphoB lipo+
caspo
Lancet infectious disease 2005
 Posaconazole : Indications

 Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à

l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements
 Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients traités pour une
LAM ou un syndrome myélodysplasique
 Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients recevant une
greffe de cellules souches ou sous tt IS forte dose pour une GVH
 Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients
intolérants à l’amphotéricine B
 Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à
l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole
 Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à
l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces
médicaments
 Candidose oropharyngée chez le patient immuno-déprimé
 Patient Specific Factors:
considerations during treatment
Increased likelihood of resistance?

Duration of
Site of Antifungal Pre- neutropenia, ongoing
sepsis
PK/PD concerns infection/source exposure Anticipated course
control
Renal Dose adjust triazoles
Geography function
Local infection rates

Concurrent Comorbidi QTc, etc

Medications ties
P450 interactions
- cyclophosphamide
- vincristine Sex Weight
Dose adjust triazoles;
echinocandins?

Need for Ethnicity

Itraconazole, Voriconazole,
Posaconazole??
TDM Cost CYP2C19
Isavuconazole
 Extended spectrum mould-active triazole

FDA approved for invasive aspergillosis and

mucormycosis

 Available in IV and oral formulations

 IV and Oral:
372 mg Q8 hr x 6 doses; then 372 mg once daily
(these are equivalent to 200mg isavuconazole)
 Isavuconazonium
sulfate Cleavage product

Plasma
esterases
Water-soluble pro-
drug Isavuconazole
Specifically designed to
avoid cyclodextrins in IV
formulation
 CYP3A4 substrate
 No effect on CYP2C9 or CYP2C19
Effect of ISA and VOR on CYP substrates

CYP Substrate Isavuconazole Voriconazole

3A4 Midazolam ↑ 2.05-fold ↑ 10.3-fold

Sirolimus ↑ 1.84-fold ↑ 11.0-fold
1A2 Caffeine NCS NCS

2C8 Repaglinide NCS NCS

2C9 Warfarin NCS ↑ 2-fold (PT)

2C19 Omeprazole NCS ↑ 4-fold

2B6 Buproprion ↓ 42% ↑ 1.3-fold

2D6 Dextromethorphan NCS NCS

Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing Document

 Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconaole

Formulation IV/PO PO IV/PO IV/PO IV/PO

TDM No Yes Yes Yes* ?? ND
Oral >90% 50% 96% 54% >98%
bioavailabilit
y
Food effect None ES ES Food None
Cmax 6.7 1.1 3.0 7.8 7.5

Half-life 30 24 6 25 130
Vd 0.7 11 4.6 250 450L
CSF 50-90% <10% 60% <10% ??
penetration
Vitreal 27% 10% 38% 26% ??
penetration
Urine >80% 1-10% <2% <2% ND
unchanged
 Invasive Aspergillosis
A Phase III, Double Blind, Randomized Study to Evaluate Safety and
Efficacy of Isavuconazole Versus Voriconazole for Primary
Treatment of Invasive Fungal Disease Caused by Aspergillus Species
or Other Filamentous Fungi (SECURE study).

Enrolled (n=532)
Excluded (n=5)

Randomized (n=527)

Isavuconazole (n=263) Voriconazole (n=263)

258 Received drug 258 Received drug

Maertens J et al. ECCMID 2015, Oral presentation: O230a

 Non-inferior to voriconazole in treatment
of invasive aspergillosis

 Fewer side effects (17% difference; p<0.05) than

voriconazole treated patients
 Hepatobiliary (9 v 16%; p<0.05)
 Skin (33 v 42%; p<0.05)
 (Rash)
 Eye (15 v 26%; p<0.05)
 Visual hallucinations (1 v 4%)

 Less frequent treatment discontinuation (14 v 23%;

p<0.05)

Maertens J et al. ECCMID 2014, Barcelona, Spain.

 Resistant Isolates - Aspergillus
 Triazole-resistant isolates
now described – cavitary disease,
also in azole naïve patients

 Specific mutations in CYP51A (azole target)

 Specific “hot-spots”: G54, L98, G138, M220,
G448
 Over expression of cyp51B
 Efflux pumps: cdr1B, atrF

G54 Vori and Isa

lower MICs

M220 variable

Buied A, et al. J Antimicrob Chemother. 2010 Oct;65(10):2116-8. Fraczek MG, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jul;68(7):1486-96.
Buied A, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Mar;68(3):512-4. Gregson L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(11):5778-5780
 Range of MICs
 In vitro – differences than

Isavuconazole is as effective as high-dose

Mucormycosis L-AMB in improving survival; and reducing
fungal burden in neutropenic mice

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313

Luo G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(4):2450-2453.
Mucormycosis
 Open Label Study
(VITAL study)
 ISA in patients as:
 Primary therapy
 Refractory
 Intolerant

 Hematologic
 DM
 Transplant

 Diverse Mucorales
Response to therapy:
 Primary treatment (n=21)
 67% alive at day 42
 32% overall success rate at EOT

 Refractory (=11)
 54% alive at Day 42
 36% overall response at EOT

 Intolerant (n=5)
 60% alive at day 42
 20% overall success at EOT

Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing

 Cryptococcus spp
 128 C. neoformans and C.
gattii
 MIC (<0.015-0.25)
 MIC90 0.06
Group Placebo ISA ISA FLU FLU
Control 120 mg/kg 240 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg

Median 15 days 28 days >30 days >30 days >30 days

Survival *p=0.0002 *p=0.0002 *p=0.0002 *p=0.0022

Percent 0% 40% 70% 60% 60%

Survival *p=0.0867 *p=0.0031 *p=0.0108 *p=0.0108

Animal Model of cryptococcal

meningitis
 Significant improvement in
survival and fungal burden

Thompson GR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Jan;53(1):309-11. Espinel-Ingroff A, et al.
Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jan;53(1):309-11. Najvar LK et al. ICAAC Washington DC 2014; Poster
  Successful
treatment in
small group of
patients (6/9).

 8/9 survived
through day 84

 CSF levels?
CNS levels?

Prolonged half-life (130 hours) offer

advantages over other triazoles?

Queiroz-Telles F et al. ICAAC 2014. Washington DC

 Endemic Mycoses
 Low MICs for most
endemic fungi

 Higher MICs for

Sporothrix

Need CSF data

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313

A

Parameter Paracoccidioides Histoplasma Coccidioides Blastomyces

(n=10) (n=7) (n=9) (n=3)
Age, median 42.5 (24-56) 40 (24-69) 43 (22-69) 54 (36-67)
(range)
Organ
involvement
Pulmonary 8 (80%) 5 71%) 9 (100%) 3 (300%)

CNS 1 (10%) 1 (14%) -

GI - - -

Liver 1 (10%) 2 (29%) -

7 (70%) 4 (57%) 0 2 (67%)

Disseminated

 Successful overall response in 64% of patients with endemic mycoses.

 Drug related TEAE in 38% - vomiting, nausea, headache, dizziness,
diarrhea
 Encouraging results for larger future studies.
Thompson GR, et al. ICAAC 2014; Washington DC. Poster M-1775.
Candidemia

A Phase III, Double-blind, Randomized Study

to Evaluate the Safety and Efficacy of
Isavuconazole Versus Caspofungin Followed
by Voriconazole in the Treatment of
Candidemia and Other Invasive Candida
Infections

 Study closed to enrollment

 DRC assessment ongoing
 Other Difficult pathogens…

 Scedosporium - MIC (0.5-8 µg/mL)

 Fusarium – MIC (0.25->16 µg/mL)

 Exserohilum – MIC (0.5-4 µg/mL)

 Trichosporon – MIC (<0.03 – 0.5 µg/mL)

No clinical data available!

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313

 Conclusions
 Aspergillosis – non-inferior to voriconazole and fewer
side effects and treatment discontinuation

 Mucormycosis – useful agent!

 genus level identification and susceptibility testing now that
have choices for these infections

 Candidemia trial results forthcoming

 Need additional data for endemics and traditionally

“difficult” pathogens
 échinocandines

14/02/2019
 Caspofungine

Lipopeptide
dérivés semi-
synthétique de la
pneumocandine B
– produit naturel de la
fermentation de Glarea
lozoyensis
hydrosoluble
 Mode d ’action
de la caspofungine

Membrane fongique

Ergostérols membranaires

Caspofungine

(1,3) bêta D glucane synthase

 Caspofungine : Activité in vitro

ASPERGILLUS AUTRES
– A fumigatus – acremonium
– A flavus – bipolaris
– A niger – pseudallescheria
– A nidulans – scedosporium
– A terreus – blastomyces
– histoplasma

CANDIDA
Résistance naturelle
– TOUS – Cryptococcus neoformans
– Bémol pour C
parapsilosis
Caspofungine : Posologies et modalités
d ’administration

JOUR 1 JOUR 2 et suivants

70 mg/j 50 mg/j

Perfusion d ’une durée de 1 heure

aucune prémédication
poursuivre à 70 mg/j si poids > 80 kg
Ou si association à RIF, inducteur enzymatique, efavirenz,
DXM, phenitoine, carbamazepine, nevirapine
Caspofungine : Effets secondaires

Chez 17 % des
patients traités
– fièvre
– frissons Pas d ’effet secondaire
– nausées grave
– vomissements
– bouffées vasomotrices
– protéinurie
– hyperéosinophilie
– hypercalcémie
 Caspofungine : Interactions

Molécule associée Recommandations

Amphotéricine B -
Itraconazole -
Mycophénolate mofetil -

Tacrolimus Baisse de 26% de la [tacro]p

Ajuster
Ciclosporine Aucune adaptation
Surveillance ASAT/ALAT
Efavirenz Baisse de la [caspo]p
Nevirapine Maintenir dose de 70 mg/j
Rifampicine
Dexamethasone
Phénytoïne
Carbamazepine
Caspofungine : Contre-indications

Femmes enceintes
allaitement
insuffisance hépatique
– limiter la dose à 35 mg si insuffisance hépatique modérée
enfant
hypersensibilité à l ’acétate de caspofungine ou à
l ’un des excipients
 Caspofungine : Indications

Aspergillose invasive
– adulte réfractaire ou intolérant à :
amphotéricine B
formulations lipidiques d ’amphotéricine B
et/ou itraconazole
– état réfractaire : aggravation ou absence d ’amélioration
après 7 jours de traitement

Candidose systémique
Tt empirique si agranulocytose fébrile
 INTERACTIONS
Amphotéricine Abelcett Ambisome Caspofungine Voriconazole
B
+/- Très peu Très peu ++ +++

Produits Produits Produits  tacrolimus  IS (cellcept,

néphrotoxiques néphroto néphrotoxiq  ciclosporine tacrolimus,
xiques ues  inducteur ciclosporine,
enzymatique sirolimus)
(efavirenz,  Inducteurs
nevirapine, enzymatiques
RFP, DXM,  macrolide
phénitoïne,  cimétidine
carbamazépine)  ATC
 Cisapride
 DHE
 NNRTI
 IP
 Phénobarbital
 Quinidine
 Terfénadine
 astémizole
 Anidulafungine
Ecalta®

Pfizer

14/02/2019
 Ecalta® : Caractéristiques

Échinocandine semi-synthétique
– Lipopeptide secrété à partir d’Aspergillus nidulans
Inhibiteur sélectif de la b-1,3-D glucane synthase
– Enzyme spécifique des cellules fongiques
– Inhibe synthèse de la b-1, 3-D glucane, constituant essentiel de
la paroi cellulaire fongique
Fungicide contre Candida sp
Actif contre les sites de prolifération cellulaire activé des
filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus
AMM : 20 septembre 2007
 Ecalta® : en clinique
Traitement des candidoses invasives chez l’adulte non
neutropénique
– Dose de charge 200 mg IVL
– Puis 100 mg/j IVL
– Durée : 14 j au moins après la dernière hémoculture positive

Particularités d’administration
– Après reconstitution, diluer au tiers puis PSE sur 1 heure
– Pas d’adaptation chez l’insuffisant hépatique, l’insuffisant rénal
et y compris en dialyse
 Ecalta® :

Deux études de phase III

– Une comparative vs fluconazole : NEJM
– Une étude non comparative
33 patients avec candidose sévère (y compris c krusei,
tt antérieur..)
Une étude de phase I
Étude multi-centrique, randomisée, en double aveugle, de non
infériorité
245 patients avec une candidémie ou candidose invasive
– 89% de candidémies
– C albicans 62%
– 3% patients neutropéniques
– 127 Anidulafungine (200 J1-100 mg) versus 118 fluconazole (800 J1-
400 mg)
– Efficacité 75,6% vs 61,1% p=0,01
– DC 23% vs 31%
Résultats cliniques
 Ecalta® : Tolérance

Sur les 3 études : 204 patients traités à 100 mg /j pdt en

moyenne 13,5j

Commercialisé aux USA sous le nom d’eraxis depuis avril

2006

– Évènements indésirables d’intensité légère à modérée

Réactions liées à la perfusion
– Bouffées vasomotrices 2,3%
– Prurit 2,3%
– Eruption cutanée (1,5%) et urticaire (0,8%)
Hypokaliémie 3,1%
Diarrhées 3,1%
Cytolyse 2,3%
 Ecalta® : Conclusion

Même si données microbiologiques

semblent intéressantes
Pas de démonstration de l’efficacité dans
candidose très sévère ou à germes
résistants
Pas de démonstration si endocardite,
méningite, ostéomyélite
ASMR V
 Ecalta® : conclusion

À priori: mêmes indications que caspofungine

Mais pas d’AMM si neutropénie
Spectre fait attendre efficacité sur tous les Candida
non albicans mais données cliniques insuffisantes
Comparable caspofungine sur c parapsilosis
Pas de données chez enfants ou pdt grossesse
Peu d’effets indésirables
Pas d’interaction
 Micafungine-mycamine®

AMM récente
Astellas

14/02/2019
ICAAC 2004
 Commission transparence : Indications

Micamine® est un nouvel antifongique de la classe des

échinocandines indiqué pour :

Adulte, adolescent ≥ 16 ans et personnes âgées :

- Traitement de la candidose invasive.
- Traitement de la candidose œsophagienne si traitement
intraveineux approprié.
- Prévention des infections à Candida chez les patients
bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une
neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500
cellules/μl) pendant au moins 10 jours.

Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent < 16 ans :

- Traitement de la candidose invasive.
- Prévention des infections à Candida chez les patients
bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une
neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500
cellules/μl) pendant au moins 10 jours.
Dans le traitement des candidémies/candidoses
invasives
comparable à amphotéricine B liposomale (Ambisome®) et à
caspofungine
quel que soit le statut neutropénique initial des patients
et quelle que soit l’espèce de Candida à l’origine de l’infection.

cette efficacité a été démontrée :

dans des populations de patients réfractaires
sur les espèces de Candida connues comme résistantes au
fluconazole (C.Krusei, C.glabatra).
sur des espèces de Candida (C.parapsilosis et C.tropicalis) dont les
infections sont réputées être plus graves.

profil de tolérance similaire à celui de la caspofungine et meilleur

que celui d’Ambisome®, notamment en ce qui concerne la
fonction rénale, les réactions associées à la perfusion et les
troubles électrolytiques.
Dans le traitement de la candidose
œsophagienne

aussi efficace que le fluconazole, avec

des taux similaires de guérison
endoscopique, résolution clinique de
l’infection, incidence de rechute, et
présente un profil de tolérance
comparable.

Attention effet dose

Candidose invasive
115 sites
537 candidoses invasives
Efficacité équivalente
Toxicité moindre que Amph B lip
 Phase III rando
882 patients (adultes et
enfants
50 mg mica vs 400 mg
fluco
Fluco mieux que muca

P 0,03
Dans la prévention des infections à Candida

chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules

souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une
neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500
cellules/μl) pendant au moins 10 jours
l’efficacité de micafungine a été significativement supérieure
(p=0,03) à celle du fluconazole dans la prévention des infections
fongiques prouvées probables ou suspectées au cours du
traitement et pendant la période de suivi.
La tolérance de la micafungine a été comparable à celle du
fluconazole, sans interaction notamment avec la ciclosporine.
 Transparence : posologie

Indication Poids corporel Poids corporel

> 40 kg ≤ 40 kg
Traitement de la candidose
100 mg/jour* 2 mg/kg/jour*
invasive
Traitement de la candidose
150 mg/jour 3 mg/kg/jour
œsophagienne
Prévention des infections à
50 mg/jour 1 mg/kg/jour
Candida

•Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en
l’absence d’amélioration du tableau clinique,
•la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez
les patients dont le poids est ≤ 40 kg.
 Transparence : effets secondaires
FOIE Micafungine
N=264 Étude pré-clinique chez le rat
Ensemble 30 (11,4)
LFT anormal 11 (4,2)
Risque de développer tumeur et FHA
Bilirubinémie 8 (3,0)
(foyers d’altération hépatocytaire)
Augmentation des SGOT 7 (2,7)
après 3 mois de tt
Augmentation de l’AP 6 (2,3)
Augmentation de la SGPT 5 (1,9) Micafungine
(n=264)
Insuffisance hépatique 2 (0,8)
Altération du foie 2 (0,8) EI liés aux traitements
Augmentation de la GGT 1 (0,4)

Total EI 43,2%
La décision d'utiliser Mycamine doit tenir compte du EIG 4,2%
risque potentiel de développement de tumeurs EI entraînant un arrêt prématuré du 4,9%
hépatiques (cf Mises en garde et Précautions traitement
d'emploi). Ainsi, Mycamine ne doit être utilisée que
EI hépatiques 11,4%
si l'administration d'autres antifongiques n'est pas
appropriée. EI rénaux 4,9% *
Élévation de la créatininémie 1,9%
Troubles hydroélectrolytiques 8.7%*
EI liés à la perfusion 17% *
EI de type allergique 4,2%
28. Combination antifungal therapy with voriconazole and an
echinocandin may be considered in select patients with documented
IPA (weak recommendation; moderate-quality evidence).
Resistance aux
antifongiques
 Détermination de la résistance

Concentration critiques (EUCAST/CLSI)

méthodes de réferences
Test commercialisés (E test, YeastOne,
Vitek..)
Pas de détermination pour espèces rares
(levures, filamenteux)
Standardisation et difficultés techniques
liées
– À l’antifongique (Caspofungine)
– A l’espèce ( C glabrata)
Mécanismes (1)
Mécanismes (2)
 Resistance aux azole

Levures:
– C glabrata, C Krusei
– ARTEMIS-CANDIPOP: CG augmentation des
candidoses invasives 18% à 25% en 10ans et
augmentation de la R au fluconazole 11, 9% r
au fluco, idem C tropicalis
– C auris

– R acquise sous pression antifongique

 Aspergillus
Prophylaxie et longue durée de traitement
Fongicides agricoles 3,2% souches R (20%
des marchés europeens)
 R aux echinocandines

Mutation gène FKS (glucan synthase)