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UMBB/FS L3 PHYSIOLOGIE SFCB RAAF L.

(2019-2020)

L e cholestérol

1. Structure du cholestérol

Le cholestérol est un lipide composé de 27 atomes de carbones dont 4 noyaux stérols.


La présence d’un groupement alcool (OH) libre permet l’acylation ou l’estérification
de la molécule de cholestérol et la formation d’ester de cholestérol. Cette réaction est
catalysée par la LCAT ou lecithin cholesterol acyl transferase (voir cours
lipoprotéines) ou par l’ACAT ou acyl choletérol acyl transferase (figure 1).

Figure 1: Estérification du cholestérol par l’ACAT (Chang et al., 2009)

Le cholestérol est transformé par l’ACAT ou acyl cholestérol acyl transferase en ester de
cholestérol (le groupement acyle, RCO est transféré sur le groupement alcool libre). L’ester
de cholestérol constitue la forme de mise en réserve du cholestérol (la forme estérifiée étant
moins toxique que la forme libre) au niveau de différentes cellules notamment celles de tissus
stéroïdogènes (qui synthétisent les stéroïdes). Aussi, le cholestérol est estérifié lors de la
synthèse des VLDLs par le foie ou les chylomicrons par l’intestin. Le cholestérol incorporé
par les macrophages est également estérifié, son accumulation aboutit à la formation des
cellules spumeuses. CE: ester de cholestérol.

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2. Rôles du cholestérol

Le cholestérol est un constituant des différentes membranes biologiques (membrane


plasmique et endomembranes, il est toutefois absent au niveau des membranes
smitochondriales). Aussi, le cholestérol est le précurseur des hormones stéroïdiennes
et de la vitamine D3 (Figure 2).

Figure 2: Sources et devenir du cholestérol (Hu et al., 2010).

Le cholestérol et un lipide composé de longue chaine carbonnée caractériée par la


présence de 4 noyaux sterols et d’un groupement OH. Il est synthétisé par les cellules,
libéré à partir des formes de réserves (les gouttelettes lipidiques des adipocytes) ou apporté
par l’alimentation. Le cholestérol est utilisé par l’ensemble des cellules de l’organisme
dans la biogenèse des bicouches lipidiques membranaires, comme précurseur des
différentes hormones stéroïdiennes (gonadiques comme la testostérone, l’œstrogène et la
progestérone et corticosurrénaliennes à savoir le cortisol et l’aldosterone) ou de la vitamine
D3 (1, 25 dihydroxycholécalciférol) et des acides biliaires dont l’acide cholique.

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3. Synthèse du cholestérol

Le cholestérol est synthétisé essentiellement au niveau du foie et de l’intestin.

Le cholestérol est synthètisé à partir de l’acétyl coenzyme A ou ACoA par une


cascade réactionnelle régulée au niveau de la réaction catalysée par l’enzyme HMG
CoA rédutase ou hydrxy- méthyl- glutaryl coenzyme A. La HMG CoA réductase qui
constitue donc l’enzyme clé du métabolisme du cholestérol, catalyse la transformation
du HMG CoA en mévalonate (Figure 3).

Figure3: Etapes de synthèse du cholestérol (Sato et Takano)

Le cholestérol est synthètisé à partir de l’acétyl CoA. La condensation de 3 molécules d’ACoA


génère le HMG CoA, transformé en mévalonate par l’enzyme clé de la synthèse du cholestérol, la
HMG CoA réductase. L’activité de cette enzyme est négativement régulée par l’augmentation de
la concentration intracellulaire en cholestérol au niveau trancriptionnel et posttranscriptionnel.
Aussi, un taux élevé en cholestérol intracellulaire diminue le taux d’expression du récepteur des
LDL. Il et à noter que la voie de synthèse du cholestérol aboutit également à des composants non
stérols à l’exemple de l’hème, de l’ubiquinone et des groupements isoprènes. PP: pyrophosphate
La régulation de l’activité de l’enzyme HMG CoA réductase a lieu au niveau:

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Post-traductionnel par la phosphorylation de l’enzyme par l’AMP Kinase. La


phosphorylation inhibe l’enzyme HMG CoA réductase;
Aussi, l’augmentation de la concentration intracellulaire en cholestérol
stimule la dégradation de la HMG CoA réductase par le protéasome.

Transcriptionnel: l’expression du gène codant la HMG CoA réductase est


controlée par le facteur transcriptionnel SREBP2a (sterol response element
bining protein).
La diinution du taux intracellulaire en stérols (le cholestérol et ses dérivés à
l’exemple du 27 hydroxycholestérol, du 24hydroxycholestérol) active le
SREBP2a, ce dernier inhibe la transcription du gène codant la HMG CoA
réductase et donc la synthèse du cholestérol (Figure 4).

Figure 4: Régulation de l’activité du facteur transcriptionnel SREBP2a (Ye., DeBose-Boyd).

L’activité du SREBP2a est modifée en fonction du taux intracellulaire en stérols. En présence d’un
taux élevé en stérols, le SREBP est séquestré au niveau du réticulum endoplasmique. La diminution du
taux des stérols stimule la translocation du SREBP2a vers l’appareil Golgi, lieu de son clivage en
forme active, par les enzymes S1P et S2P. Laforme mature migre vers le noyau et interagit avec les
gènes cibles dont le gène codant la HMG CoA réductase.

S1P: site 1 protease, S2P: site 2 protease, SRE: SREBP response element, SREBP: sterol response element binding protein

4. Transport du cholestérol

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Au niveau plasmatique, le transport du cholestérol est médié par les lipoprotéines (se
référer au cours lipoprotéines).

De nombreuses molécules exprimées à la surface de la membrane plasmique sont


impliquées dans l’efflux du cholestérol (le transport du cholestérol vers le milieu
extracellulaire) ou au contraire dans son entrée (Figure 5). Ainsi:

ABCA1 assure l’efflux du cholestérol des différentes cellules de l’organisme vers


l’apoprotéine A1,

ABCG1 assure l’efflux du cholestérol des différentes cellules de l’organisme vers les
HDL,

ABCG5 et ABCG8 exprimés à la surface des entérocytes (la cellule intestinale)


assurent le transport du cholestérol de la cellule vers la lumière intestinale afin de
l’éliminer,

NPC1L1 est un transporteur exprimé au niveau du pole apical de l’entérocyte,


impliqué dans l’absorption du cholestérol c.a.d. son passage de la lumière intestinale
vers la circulation sanguine.

Figure 5: Transporteur cellulaires du cholestérol (Silva Afonso et al., 2018).

Le cholestérol apporté par l’alimentation entre au niveau de l’entérocyte à travers le


transporteur NPC1L1. Il est estérifié par l’enzyme ACAT. Les esters de cholestérol sont
incorporés au niveau des chylomicrons (CM) secrétées par la cellule intestinale.
L’efflux du cholestérol est médié par les transporteurs ABCG5, ABCG8 et ABCA1
dont l’expression est stimulée par le facteur tarnscriptionnel LXR.

ABC: ATP bindin cassette, CE: ester vde cholesterol, CM : chylomicrons, GC: appareil Golgi, FA: acide
gras, FC : cholestérol libre, PL: phospholipide, MTTP: microsomal triglyceride, transfer protein,
NPC1L1 : Niemann-Pick C1-Like 1, TG: triglycérides,

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Chang T. Y., Li B. L., Chang C. C. Y., Urano Y.. 2009. Acyl-coenzyme


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Ye J., DeBose-Boyd R. A. (2011). Regulation of cholesterol and fatty Acid synthesis.


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