МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА

для студентов 3-го курса лечебно-профилактического факультета

по патофизиологии по теме: «Патофизиология крови: анемии.
Нарушения метаболизма железа в организме».

1. Анемия хронических болезней (анемия хронического

воспаления)

Анемии, механизм развития которых имеет много общего с

патогенезом ЖДА (железодефицитной анемии), но, тем не менее,
лабораторные признаки которых отличаются от таковых при ЖДА,
развиваются чаще всего при следующих формах патологии:
 аутоиммунных заболеваниях, реакциях отторжения трансплантата
 острых и хронических инфекциях (бактериальной и вирусной
этиологии, а также при гельминтозах и протозойных инфекциях)
 злокачественных новообразованиях
 васкулитах, саркоидозе
 воспалительных заболеваниях кишечника
 хронической почечной недостаточности.
Анемия хронических болезней является 2-й наиболее
распространенной формой анемии среди всех анемий. Важнейшим
фактором, вызывающим развитие анемии хронических болезней, является
острая или хроническая активация клеток иммунной системы.
Механизмы возникновения анемий при хроническом воспалении
следующие:
1. Уменьшение доступности всосавшегося железа для эритроидного
ростка. Это происходит из-за накопления значительных количеств
железа в виде ферритина в клетках ретикулоэндотелиальной
системы. Накопление ферритина в макрофагах обусловлено
действием провоспалительных цитокинов ФНО- и ИЛ-1, а также
влиянием цитокинов с противовоспалительным действием (ИЛ-4, ИЛ-
10 и ИЛ-13). Эти цитокины, взаимодействуя с IRPs (Iron Regulatory
Proteins), увеличивают скорость трансляции ферритина. Такое
влияние цитокинов может быть как прямым (через IRPs), так и
непрямым, опосредованным H2O2, O2-. и NO, которые модулируют
активность IRPs. Кроме того, цитокины стимулируют образование
белка DMT-1 (Divalent Metall Transporter) в макрофагах. Этот белок
доставляет большие количества железа из крови в макрофаги и
моноциты. В этих условиях также уменьшается образование
ферропортина в макрофагах – протеина, ответственного за удаление
железа из этих клеток.
2. Под влиянием провоспалительных цитокинов, а также эндотоксина в
печени увеличивается синтез белка острой фазы воспаления
гепцидина. Этот белок оказывает прямое ингибирующее влияние на
образование ферропортина в энтероцитах тонкого кишечника,
гепатоцитах и макрофагах. Поэтому железо накапливается в этих
 2
клетках, а содержание его в крови снижается. Гепцидин также
нарушает процессы всасывания железа в тонком кишечнике.
3. Провоспалительные цитокины ФНО- и –ИФН подавляют
образование эритропоэтина, тем самым нарушая эритропоэз. Эти
цитокины подавляют образование эритроцитов в костном мозге и
через активацию индуцированной NО-синтазы в макрофагах. Высокие
концентрации NO угнетают процессы синтез гема. Кроме того,
цитокины нарушают образование колониестимулирующих факторов и
подавляяют ответ эритрона на стимулирующее влияние
эритропоэтина.
4. При хроническом воспалении ускоряются процессы разрушения
эритроцитов макрофагами.
Упрощенно патогенез анемии при хронических болезнях можно
представить в виде следующей схемы:

Воспаление, цитокины

↑ экспрессии DMT-1 в макрофагах;

↓ высвобождения Fe из макрофагов
↑ фагоцитоза
↑ синтеза
посредством
эритроцитов
гепцидина
↓ →
макрофагами
нарушение всасывания железа в тонко
↑ захвата железа клетками РЭС и ↑
Синтеза ферропортина
синтеза в них ферритина

Уменьшение доступности железа для

↓ образования
клеток-предшественниц
эритропоэтина;
эритроцитов
нарушение ответа клеток-пред-шественниц эритроцитов на действие эритроп

Анемия

Возникновение анемии при хроническом воспалении, с одной

стороны, имеет положительное значение. Это обусловлено тем, что в
условиях дефицита железа нарушаются процессы жизнедеятельности
патогенных микроорганизмов. Известно, что железо совершенно
необходимо микроорганизмам для протекания ферментативных реакций в
цикле лимонной кислоты; для процессов клеточного деления, синтеза ДНК,
а также для функционирования кислородно-транспортных систем и др. В
условиях гемической гипоксии также несколько снижается скорость
пролиферации опухолевых клеток. С другой стороны, при накоплении
запасов железа в виде ферритина в макрофагах значительно снижается их
 3
фагоцитарная активность. Такие макрофаги значительно хуже отвечают на
действие -ИФН, они образуют гораздо меньшие количества
провоспалительных цитокинов. Эти обстоятельства объясняют ослабление
механизмов иммунной защиты против патогенных микроорганизмов и
опухолевых клеток при анемиях.
Лабораторные ЖДА Анемия
показатели хронических
(концентрация в болезней
сыворотке крови)
Железо ¯ ¯ или N

Трансферрин ¯ или N
% насыщения ¯ ¯ или N
трансферрина железом
Ферритин ¯ N или
Растворимый N
трансферриновый
рецептор
Сравнительная характеристика лабораторных показателей при ЖДА и
анемии хронических болезней

Исходя из особенностей патогенеза анемий при заболеваниях,

сопровождающихся хроническим воспалением, становится понятным, что, в
отличие от ЖДА, применение препаратов железа не может быть
эффективным. При этих формах патологии патогенетически обоснованным
является использование рекомбинантного эритропоэтина.

Достаточно часто анемии встречаются у пациентов с хронической

почечной недостаточностью (ХПН). В основе развития анемии при этой
форме патологии лежат три патогенетических механизма:
1. ХПН сопровождается снижением выработки эритропоэтина в почках.
Вследствие этого нарушаются процессы созревания эритроцитов в
костном мозге.
 4
2. При ХПН с мочой может наблюдаться потеря белков – факторов
свертывания крови, что повышает вероятность возникновения
кровотечений. В результате хронических потерь даже небольших
количеств крови (например, при программном гемодиализе, заборе
крови для биохимического исследования и т.п.) развивается дефицит
железа.
3. Уремия, сопровождающая терминальную стадию ХПН, приводит к
анорексии и нарушению всасывания железа. Таким образом, дефицит
железа усугубляется.
4. При повторных процедурах гемодиализа при соприкосновении с
мембранами происходит активация макрофагов и образование ими
провоспалительных цитокинов. Они нарушают уменьшают
доступность железа для клеток-предшественниц эритроцитов.
Патогенетическим методом лечения анемии при ХПН является
применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

2. Этиология и патогенез гемохроматоза

Гемохроматоз – заболевание, характеризующееся избыточным

всасыванием железа и его накоплением в клетках паренхиматозных
органов с последующим их повреждением.
Впервые термин «гемохроматоз» был предложен в XIX в. фон
Реклингхаузеном. Частота встречаемости гемохроматоза в европейской
популяции –1/300, причем чаще встречается у испанцев и потомков
кельтов.
Классификация гемохроматоза (Beutler E., 2003):
1. Наследственный (идиопатический, первичный) гемохроматоз
 Тип 1 – классический гемохроматоз
 Тип 2 - ювенильный гемохроматоз
 Тип 3 – гемохроматоз, обусловленный дефицитом рецепторов к
трансферрину 2-го типа
 Тип 4 – гемохроматоз, связанный с недостаточным
образованием ферропортина-1
 Тип 5 – африканский гемосидероз (гемосидероз банту)
2. Вторичный гемохроматоз
А) встречающийся при наследственных заболеваниях
 талассемии
 дефиците пируваткиназы
 анемиях вследствие нарушения эритропоэза
 дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы
 наследственном сфероцитозе
 сидеробластных анемиях
б) наблюдающийся при приобретенных формах патологии
 сидеробластных и других дисэритропоэтических анемиях
 анемиях, при лечении которых используются частые
гемотрансфузии (за исключением острых и хронических
постгеморрагических анемий).
 5
Классическим наследственным гемохроматозом (тип 1) чаще
страдают мужчины. Заболевание чаще выявляется у них после 40 лет.
Классический гемохроматоз обусловлен мутацией гена HFE. Этот ген
расположен в коротком плече 6-й хромосомы и связан с генами 1-го класса
молекул гистосовместимости. Ген HFE экспрессирован в клетках,
расположенных в криптах слизистой оболочки тонкого кишечника, а также в
макрофагах. Ген HFE кодирует образование соответствующего белка. Этот
белок в эндоплазматическом ретикулуме клеток формирует комплекс с 2-
микроглобулином. Образовавшийся гетеродимер перемещается к
клеточной мембране, при нейтральных значениях рН образуя стабильный
комплекс с рецептором для трансферрина и снижая аффинность
трансферрина к этому рецептору.
Описано несколько видов мутаций гена HFE, наследуемых по
аутосомно-рецессивному типу – C282Y, H63D, S65C и др. Чаще всего
встречается миссенс-мутация, при которой в 282-м положении
аминокислотной последовательности полипептидной цепи цистеиновый
остаток заменяется на тирозиновый. В результате изменяется
конформация белка HFE и он утрачивает свои свойства, что
сопровождается увеличением сродства трансферрина к его рецептору. В
кишечнике всасываются большие количества железа, и в виде ферритина и
гемосидерина оно депонируется в клетках паренхиматозных органов и
макрофагах.
Ювенильный гемохроматоз (тип 2) обусловлен мутацией гена,
кодирующего образование белка гепцидина, либо мутацией пока
неидентифицированного гена, расположенного в длинном плече 1-й
хромосомы. Заболевание начинается в юношеском возрасте и быстро
прогрессирует. Железо откладывается преимущественно в миокарде и
эндокринных железах. Пациенты не доживают до 4-го десятилетия, так как
погибают от сердечной недостаточности.
3-й тип гемохроматоза связан с дефицитом рецепторов к
трансферрину 2-го типа. В физиологических условиях эти рецепторы
обеспечивают эндоцитоз трансферрина, несущего Fe3+.
4-й тип гемохроматоза обусловлен недостаточным образованием и /
или нарушением функций белка ферропортина-1. Этот гликопротеин в
физиологических условиях транспортирует железо к базолатеральной
мембране энтероцитов, а также удаляет железо из цитоплазмы макрофагов
и гепатоцитов.
Африканский тип гемохроматоза особеннно широко распространен
среди мужчин народности банту. Он возникает в результате мутаций генов,
кодирующих образование железо-транспортных белков (чаще –
ферропортина). Существенная роль в его патогенезе принадлежит также
увеличению поступления железа с пищей. Это происходит при
употреблении мужчинами банту местных сортов пива, хранящегося в
негальванизированных стальных бочках, которое, в соответствии с
местными обычаями, принято запивать свежей кровью животных.
При гемохроматозе увеличивается концентрация железа в сыворотке
крови, повышается степень насыщения трансферрина железом и
увеличивается содержание ферритина в сыворотке крови. Резко возрастает
 6
содержание депонированного железа в организме. Если у здоровых людей
объем депонированного железа составляет 1-3 г, то при гемохроматозе
запасы депонированного железа возрастают до 20-40 г. Железо
откладывается в виде водорастворимого ферритина, а также
нерастворимого в воде гемосидерина. Увеличивается содержание в клетках
паренхиматозных органов и кожи меланина и липофусцина. Это приводит к
развитию пигментных дистрофий и повреждению клеток. Накопление в
клетках железа также способствует повреждению их вследствие
«окислительного» стресса:
Fe2+ +H2O2Fe3+ + OH. + OH-
Fe3+ + O2-.Fe2+ + O2
Увеличенное образование АФК приводит к повреждению ДНК, нарушению
целостности клеточных мембран и процессов пролиферации клеток,
приводя вначале к обратимому повреждению клеток, а затем – к
необратимому.
При накоплении Fe3+ в лизосомах печени возникает дистрофия этих
клеток, часть гепатоцитов погибает и замещается соединительной тканью,
то есть развивается цирроз печени. Гемохроматоз часто осложняется
развитием гепатоцеллюлярной карциномы из-за повреждения
генетического аппарата гепатоцитов АФК.
Увеличение содержания железа в клетках кожи в виде гемосидерина
придает ей характерный оттенок, что послужило основанием называть
гемохроматоз «бронзовой болезнью». Кроме того, гемосидерин
стимулирует накопление меланина в меланоцитах.
Накопление железа в поджелудочной железе сопровождается
гибелью части -клеток островков Лангерганса и уменьшением выработки
инсулина. Страдает также экзокринная функция поджелудочной железы.
При увеличении содержания ферритина, гемосидерина и
липофусцина в сердце (особенно в кардиомиоцитах желудочков сердца)
возникает фиброз и кардиомегалия; появляются признаки сердечной
недостаточности. Часто у таких пациентов возникают фатальные аритмии.
Избыточные количества железа откладываются также в эндокринных
железах – чаще в гипофизе, надпочечниках, щитовидной железе и
паращитовидных железах. Особенно часто поражается гипофиз.
Характерным проявлением такого нарушения является уменьшение
продукции гонадотропных гормонов, что приводит к нарушению половой
функции у мужчин.
При гемохроматозе также поражаются суставы. Гемосидерин
накапливается в синовиальной полости сустава и хрящах, что приводит к
развитию артропатий и артритов.
Накопление железа в виде ферритина в макрофагах способствует
ослаблению механизмов фагоцитоза. Поэтому пациенты, страдающие
гемохроматозом, подвержены различным инфекционным заболеваниям,
особенно вызванными Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia
enterocolitica, Salmonella enteridis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и
Rhizopus arrhizus.
Патогенетические принципы лечения гемохроматоза основаны на
ограничении потребления пищи с высоким содержанием железа и
 7
аскорбиновой кислоты, регулярных кровопусканиях, а также использовании
препаратов, образующих хелатные комплексы с железом и выводящих его
избыток из организма.

Методическую разработку подготовила

доцент кафедры патофизиологии,
к.м.н. Беляева Л.Е.