ПОДАГРА
Определение
На протяжении двух с половиной тысячелетий – со времени описания
Гиппократом синдрома острых болей в области большого пальца стопы,
который он назвал подагрой (дословно с латыни "капкан на стопе"), интерес
к этой болезни всегда носил волнообразное течение, как правило, связанное с
открытием какого-то нового взгляда.
Но особенно интересны данные по изучению кристаллов, вызывающих
подагрический артрит. Показано, что это мононатриевые уратные кристаллы,
обнаружение которых имеет абсолютное диагностическое значение. В
сущности, к концу XX века подагру стали рассматривать как болезнь
накопления уратных кристаллов в структуре сустава, подкожной клетчатке и
костях, почках в виде уролитиаза или тубулярной нефропатии.
Итак, подагра - это заболевание, в основе которого лежит нарушение
пуринового обмена с повышением содержания мочевой кислоты в крови,
избыточным отложением солей мочевой кислоты, прежде всего в тканях
опорно-двигательного аппарата и внутренних органов и с развитием в них
воспалительных, а затем и деструктивно-склеротических изменений.
Относится к мультифакторным заболеваниям.
Эпидемиология
I. В Европе и США частота подагры составляет 0,3% общей
заболеваемости, среди ревматических болезней на её долю приходиться 5%,
у нас – 7-8%.
II. В нашей стране в послевоенные годы, по-видимому, в связи с
ограниченностью белкового питания частота подагры снизилась, но в
последующем значительно возросла и приобрела большую социальную
значимость.
В нашей стране подагра выявлена у 0,1% населения; вероятно, истинный
2
процент выше, так как диагностируется подагра поздно. 3аболеваемость
подагрой во всем мире растет.
Подагрой болеют в основном мужчины (в 95-98%), обычно старше 30
лет.
Однако в последние годы ряд исследователей отмечает повсеместный
рост численности больных подагрическим артритом среди женщин.
Выявлена обратная зависимость между уровнем эстрагенов и концентрацией
мочевой кислоты. Снижение уровня этих гормонов в крови во время
менопаузы способствует появлению гиперурикемии и образованию
депозитов в тканях.
III. Важно также и то, что у большей части больных диагноз
устанавливается не своевременно.
IV. Особенностями заболевания в последние десятилетия являются
возникновение его в более молодом возрасте, ранее формирование
осложнений. Частое вовлечение в процесс почек и сердечно - сосудистой
системы. У молодых чаще наблюдается тяжелое течение заболевания со
множественным поражением суставов, частыми и длительными
обострениями, множественными тофусами и более выраженной
гиперурикемией.
Этиопатогенез
I. Мочевая кислота – это конечный продукт распада пуринов у человека.
В плазме, внеклеточной и синовиальной жидкости она содержится главным
образом в виде солей (уратов). При рН 7,4 мочевая кислота на 98%
представлена мононатриевой солью, которая легко удаляется из плазмы при
гемофильтрации или диализе. Мочевая кислота практически не связывается с
белками плазмы.
3
ОБМЕН ПУРИНОВ И ОБРАЗОВАНИЕ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ
Нуклеотиды
Пуриновые основания
Моча Кал
Выведение
Классификация.
1. По этиопатогенетическому признаку выделяют:
первичную (идиопатическую) подагру,
вторичную подагру (вызванную другим заболеванием или
медикаментами).
2. По механизму накопления мочевой кислоты подагра может
быть:
метаболического типа,
гипоэкскреторного типа,
смешанного типа.
18
3. По клиническому течению выделяют следующие формы
заболевания (Американская ассоциация ревматологов):
бессимптомная гиперурикемия,
острый подагрический артрит,
подагра с развитием тофусов,
мочекаменный уролитиаз и другая, ассоциированная с подагрой
патология почек.
4. По течению заболевания среди суставных вариантов выделяют:
острый подагрический артрит,
интермиттирующий артрит,
хронический артрит с отложением параартикулярных тофусов.
5. По течению.
Лёгкое
Средне-тяжёлое.
Тяжёлое течение.
Клиника
Клиническая картина складывается из поражений суставов и
подагрических висцеропатий.
контрактуры,
грубый хруст в коленных и голеностопных суставах.
Такие больные с трудом передвигаются, трудоспособность их снижена, а
иногда утрачена.
Рентгенологические изменения
Характерные для подагры рентгенологические изменения развиваются
обычно не ранее 3 лет с начала заболевания. При этом одновременно можно
наблюдать признаки деструкции, дегенерации и регенерации. При остром
артрите специфических изменений не рентгенограммах не выявляется.
36
1. Крупные штампованные дефекты эпифизов костей, окружённые
склеротической каймой, симптом «пробойника».
2. Кистовидные (крупной или овальной формы) дефекты, которые могут
разрушать кортикальный слой кости, симптом «вздутия костного края».
Наличие этих патологических явлений связывают с образованием костных
тофусов.
3. Иногда обнаруживают костные эрозии – интраартикулярные и
периартикулярные, центральные и краевой локализации.
4. В редких случаях наблюдается крупные эрозии костей с остеолизом
эпифиза и диафиза, возможно замещение их уратными массами.
Все выше указанные изменения находят чаще всего в первом
плюснефаланговом суставе и фалангах пальцев, однако их можно встретить и
в любых суставах.
Однако указанная рентгенологическая картина подагры встречается в
настоящее время редко – при большой длительности заболевания, а также
при тяжёлых формах болезни у лиц молодого возраста.
В большинстве же случаев при достоверной подагре рентгенологическая
картина соответствует явлениям остеоартроза или не обнаруживает каких-
либо изменений.
5. Утолщение и расширение тени мягких тканей при подагре
обусловлены отложением в них уратов и образованием подагрических
узелков.
На основании этих изменений выделяют три рентгенологические
стадии хронического подагрического артрита (Кавеноки—Минц Э., 1987):
I стадия. Крупные кисты в субхондральной зоне кости или в более
глубоких ее слоях, иногда уплотнение мягких тканей.
II стадия. Крупные кисты вблизи сустава и мелкие эрозии на суставных
поверхностях, постоянное уплотнение околосуставных мягких тканей,
иногда с кальцификатами.
37
III стадия. Большие эрозии, но менее чем на 1/3 суставной
поверхности; остеолиз эпифиза, значительное уплотнение мягких тканей с
отложением извести.
Лабораторные данные
1. При повышении активности: в-липопротеинемия, ↑ СОЭ, лейко-
цитоз, ↑ 2-глобулинов, ↑ фибриногена, ДФА-пробы, серомукоидов.
2. Гиперурикемия.
Для подагры характерна гиперурикемия свыше 6-7 мг%, особенно на
фоне диеты с ограничением пуринов в течение 3-5 дней.
Однако, необходимо отметить, что в 10% случаев при подагре
содержание мочевой кислоты не превышает физиологических величин,
поэтому этот показатель не считают специфичным для острого
подагрического артрита.
3. В синовиальной жидкости находят уратные кристаллы.
Причём, наибольшее диагностическое значение имеют игольчатые
кристаллы, расположенные внутриклеточно и двоякопреломляющие свет при
исследовании в поляризационном микроскопе. Кристаллы обычно
наблюдаются в нейтрофилах в период острого подагрического артрита.
Цитоз 10000-60000 клеток на мм3 (преимущественно нейтрофилы).
4. Аспирация содержимого тофусов позволяет обнаружить кристаллы
мочевой кислоты.
5. В моче – кристаллы уратов.
Диагноз
Диагноз подагры основывается на клинических, лабораторных и
рентгеновском методах исследования.
38
Клинико-лабораторные критерии.
В 1963 г. в Риме на международном симпозиуме были разработаны
критерии диагностики подагры.
1. Повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови (более
0,42 ммоль/л у мужчин и 0,36 ммоль/л у женщин).
2. Наличие подагрических узлов (тофусов).
3. Выявление при микроскопическом или химическом исследовании
кристаллов натрия урата в синовиальной жидкости суставов или в тканях.
4. Острые приступы артрита, возникающие внезапно с полной
клинической ремиссией в течение 1.- 2 нед.
Диагноз подагры считается достоверным при наличии, по крайней мере,
двух из четырех приведенных критериев.
Критерии SL.Wallace и соавт. (1997 г.), рекомендованные ВОЗ в 2000 г
В последнее время данные критерии все большее распространение
приобретают для широкой клинической практики в связи с решением ООН и
ВОЗ о проведении международной декады костей и суставов (2000-2010),
основная цель которой – раннее распознавание, лечение и предупреждение
наиболее распространенных костно-суставных болезней.
Классификационные критерии диагноза подагры
(Wallace и соавт., 1997г.)
А. Наличие характерных мононатриевых уратных кристаллов в
синовиальной жидкости.
В. Подтвержденный тофус (химическим анализом или поляризационной
микроскопией).
С. Наличие 6 из 12 клинических, лабораторных и рентгенологических
признаков:
1. Максимальное воспаление сустава в 1 день.
2. Наличие более чем 1 атаки артрита.
3. Моноартрит.
4. Покраснение суставов.
39
5. Боль и воспаление плюснефалангового сустава (ПФС) 1 пальца.
6. Асимметричное воспаление ПФС.
7. Одностороннее поражение тарзальных суставов.
8. Подозрение на тофусы.
9. Гиперурикемия.
10.Асимметричное воспаление суставов.
11.Субкортикальные кисты без эрозий при рентгенологическом
исследовании.
12.Отсутствие микроорганизмов в культуре синовиальной жидкости.
Обсуждая представленные критерии диагноза подагры, необходимо
обратить внимание, что наиболее достоверное диагностическое значение
предоставлено обнаружению характерных кристаллов в синовиальной
жидкости. В то время как в Римских критериях диагноза подагры (1961 г.) на
первое место выдвигалась гиперурикемия, «передвинутая» по
диагностическому значению к концу XX века практически в конец
перечисленных клинических, лабораторных, рентгенологических признаков.
К ошибкам в диагностике подагры ведет незнание того факта, что во
время острого приступа уровень мочевой кислоты у многих больных (39-
42%) снижается до нормальных цифр.
Среди инструментальных методов диагностики рентгенологическое
исследование имеет наибольшее значение.
Незаменимое значение в диагностике подагры имеет исследование
состава синовиальной жидкости. Обнаружение кристаллов уратов в
синовиальной жидкости, и особенно в лейкоцитах, является специфичным
для подагры. Частота внутриклеточно расположенных уратов ассоциируется
с остротой заболевания. Наличие кристаллов мочевой кислоты в свежей
синовиальной жидкости определяется с помощью поляризационного
светового микроскопа. Кристаллы имеют иглообразную форму и
отличительные светооптические свойства – отрицательное двойное
лучепреломление. Пороговая концентрация кристаллов уратов в
40
синовиальной жидкости, доступная для идентификации, составляет около 10
мкг/мл. Таким образом, исследование синовиальной жидкости позволяет
более достоверно устанавливать диагноз подагры даже в атипичных случаях.
Но нужно принимать во внимание относительно невысокую
чувствительность этого метода исследования (69%), зависимость результатов
от опытности и тщательности микроскописта, а также от количества
кристаллов и их размеров. Кристаллы моноурата натрия в синовиальной
жидкости можно обнаружить (как правило, вне клеток) у больных с
поражением суставов другой этиологии при одновременно существующей
бессимптомной гиперурикемии, например, при псориатическом артрите,
гиперпаратиреозе, саркоидозе, злокачественных опухолях, почечной
недостаточности.
Яркий эффект колхицина, ранее считавшийся диагностическим
признаком подагры, теперь в качестве такового не рассматривается, так как
может наблюдаться при псевдоподагре и ряде других острых артритах.
Дифференциальный диагноз
При типичном дебюте диагноз подагры не вызывает трудностей.
Затруднения при диагностике возникают тогда, когда острый подагрический
артрит в дебюте протекает атипично (примерно 1/3 пациентов), еще
отсутствуют тофусы, не развились типичные рентгенологические признаки.
I. Острый суставной ревматизм, палиндромный ревматизм.
Ревматизмом чаще болеют дети и подростки. Заболевание начинается,
как правило, через 2 нед после перенесенной ангины. Типично наряду с
явлениями артрита и поражение сердца. В крови обнаруживается повышение
титра противострептококковых антител. Суставной синдром быстро
ликвидируется под влиянием терапии салицилатами.
При подагре – отсутствие ревмокардита, кристаллы мочевой кислоты –
везде.
41
II. Ревматоидный артрит.
Для РА характерно постепенное развитие болезни с поражением
проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов кистей. При
нем наблюдается симметричность вовлечения суставов в патологический
процесс, утренняя скованность, быстро развивающиеся мышечные атрофии,
нарушение функции суставов, ревматоидная кисть. Из лабораторных
показателей для РА характерно стойкое и отчетливое СОЭ, выявление
ревматоидного фактора, через несколько месяцев от начала заболевания –
типичные рентгенологические признаки I стадии РА. Необходимо учитывать,
что ускорение СОЭ может быть и на фоне подагрической атаки, кроме того, у
30% больных подагрическим артритом выявляется ревматоидный фактор в
низких титрах.
1. При подагре нет утренней скованности.
2. Иногда с тофусами путают и ревматоидные узелки, чаще
располагающиеся периостально вблизи локтевого отростка.
3. Случаи сочетания РА и подагры (сосуществование двух форм)
встречаются редко, описания их весьма немногочисленны. Высказывается
мнение, что гиперурикемия и подагра препятствуют развитию РА.
Сочетание подагры и ревматоидного артрита (чаще серонегативного)
характеризуется более мягким клиническим течением, что объясняется
иммунодепрессивньгм действием мочевой кислоты. Аналогичный вариант
течения болезни имеет место при сочетании подагры с болезнью Бехтерева.
4. Отсутствие эффекта от применения колхицина.
III. Рожистое воспаление.
Рожистое воспаление обычно начинается с лихорадки, озноба, головной
боли, миалгии, и только через 10—24 ч от начала заболевания появляется
боль в пораженной конечности. Решающее значение имеет определение
уровня мочевой кислоты в крови.
Против «рожи» свидетельствуют:
1. Нечёткость воспаления при подагре.
42
2. Отмечается бесполезность антибактериальной терапии при подагре.
3. Незаинтересованность лимфатических сосудов при подагре.
IV. Остеоартроз.
1. Одной из важных отличительных особенностей подагры от ОА
является отсутствие при последнем выраженных воспалительных явлений в
суставах и местной гиперемии кожи. Болевой синдром при остеоартрозе
нарастает к вечеру, после физических нагрузок, наблюдаются «стартовые»
боли, часто встречаются геберденовские узелки.
2. Иногда типичные для остеоартроза узлы Гебердена расценивают как
подагрические узлы, тофусы.
3. При остеоартрозе – остеофиты, локализующиеся на боковых
поверхностях эпифизов, признаки субхондрального остеосклероза, сужение
суставных щелей, отсутствует стойкая и значительная гиперурикемия.
V. Инфекционные артриты.
VI Псориатический артрит.
Как для подагры, так и для псориатической артропатии, характерна
гиперемия пораженных суставов. Однако при псориазе поражение суставов
симметрично, характерны мышечные атрофии, быстрое нарушение функции
сустава. В патологический процесс вовлекаются дистальные межфаланговые
суставы кистей, болевой синдром не носит приступообразный характер,
характерны псориатические высыпания на коже.
VII. Реактивные артриты.
При реактивном артрите суставной синдром обычно стойкий, но при
этом отсутствует гиперурикемия. Реактивные артриты обычно развиваются
на фоне инфекционного заболевания или сразу после него. Важным в
диагностическом плане является выявление в крови больного повышенного
титра антител к таким инфекционным возбудителям, как, иерсиния,
токсоплазма, гонококк, хламидия и др.
VIII. Гонорейный артрит.
IX. Травматический артрит.
43
X. Интермиттирующий гидроартроз.
XI. Псевдоподагра (хондракальциноз).
Дифференциальная диагностика подагры и хондрокальциноза наиболее
трудна.
1. Это пирофосфатная артропатия (ПФА).
2. Накопление кристаллов пирофосфата кальция в хрящах и
околосуставных тканях может приводить к возникновению гаммы суставных
проявлений – от асимптоматических до острого или хронического артрита.
При этом заболевании также отмечаются приступообразные боли в
суставах. Однако суставные кризы при хондрокальцинозе более
продолжительные (от 1 до 5 - 6 нед). Редко отмечается гиперемия
пораженных суставов. Чаще поражаются коленные, лучезапястные и
голеностопные суставы. Отсутствует гиперурикемия.
3. Итак, псевдоподагра – острая форма болезни отложения кристаллов
пирофосфата кальция. Абсолютным признаком хондрокальциноза является
обнаружение в синовиальной жидкости или в синовиальной оболочке сустава
кристаллов кальция пирофосфата.
Следовательно, для диагностики необходима пункция сустава и
микроскопическое исследование синовиальной жидкости и/или биопсия
синовиальной оболочки.
4. Рентгенологически псевдоподагра проявляется и кальцификацией
менисков коленных суставов или отложением кальция на гиалиновое
вещество суставного хряща (обызвествление хрящей). В подобных случаях
на рентгенограмме виден двойной контур края кости. Отложение кальция
может быть и в сухожилиях.
ХII. С подагрой иногда отождествляют деформацию стопы типа
halux valgus,
При этом заболевании с внешней стороны I пальца, возле
плюснефалангового сустава, обычно образуются омозолелости и бурсит.
ХIII. Подагру следует дифференцировать с ксантоматозом,
44
При этом заболевании наблюдаются сходные с тофусами мелкие узелки.
Биопсия узелков и их гистологическое исследование позволяют в подобных
случаях уточнить диагноз.
Лечение
Цели лечения:
быстрое и безопасное купирование острого подагрического
артрита,
предупреждение рецидивов,
предотвращение перехода болезни в хроническую стадию,
сопровождающуюся образованием тофусов, поражением почек и
деструкцией суставов.
Вопросам лечения подагры посвящено множество трудов, начиная с
работ Гиппократа. Казалось бы, в лечении подагры – все ясно и понятно. На
самом деле, за последнюю четверть века не было создано ни одного нового
противоподагрического препарата. Тем не менее, далеко не все вопросы
терапии решены. До сих пор не существует единых унифицированных
терапевтических рекомендаций ни по проведению собственно подагрической
терапии, ни по купированию острого приступа. На это есть ряд причин,
основными из которых, на наш взгляд, являются следующие:
1. Индивидуальные особенности каждого пациента, обусловленные:
гетерогенностью собственно заболевания (течение болезни с/без поражения
почек, наличие сопутствующей патологии, уровень гиперурикемии и
клиренса креатинина, частота артритов и т.д.), образом жизни, питания и
послушанием пациента.
2. Особенность препаратов, применяющихся для лечения подагры: в
частности, изменение их фармакодинамики при наличии поражения почек и
печени и побочные реакции, частота которых увеличивается при указанных
состояниях.
3. Индивидуальное пристрастие врача к тому или иному препарату.
45
Демонстрацией последнего факта являются исследования, проведенные
в Америке, Канаде, Франции, в которых было показано, что в острую стадию
большинство американских и канадских ревматологов назначают
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и, наоборот, 63%
ревматологов Франции отдают предпочтение колхицину. Тем не менее, при
всей индивидуальности терапии, на современном этапе разработаны
определенные подходы к методам купирования острого приступа, каждый из
которых имеет свое место и показывает эффективность при соблюдении
конкретных правил назначения и непременном контроле побочных эффектов.
Различия заключаются только в скорости наступления эффекта и
переносимости, а общая закономерность – отсутствие влияния на
гиперурикемию.
46
Бессимптомная гиперурикемия.
Многие годы страх перед мнениями заставлял врачей назначать
гипоурикемические средства при бессимптомной гиперурикемии. В наши
дни такая тактика признана неоправданной и слишком дорогостоящей.
Единственное исключение составляет профилактика острой мочекислой
нефропатии у больных с некачественными новообразованиями при
назначении цитостатиков.
Несмотря на высокий риск подагрического артрита при гиперурикемии,
особенно при очень высокой концентрации мочевой кислоты в сыворотке,
профилактическое применение гипоурикемических средств не имеет смысла,
так как в большинстве случаев гиперурикемии подагра так и не развивается.
Более того, структурные изменения в почках и тофусы никогда не
выявляются до первого приступа подагры. Бессимптомную гиперурикемию
нельзя считать причиной нарушения функции почек, и назначение
гипоурикемических средств не влияет на течение заболеваний почек. Хотя
подагра часто сопровождается мочекаменной болезнью, а у многих больных
мочекаменной болезнью имеется гиперурикемия, риск образования камней
при бессимптомной гиперурикемии не установлен. Нельзя также считать
гиперурикемию независимым фактором риска атеросклероза.
Таким образом, ввиду высокой стоимости и токсичности
гипоурикемических средств их назначение при бессимптомной
гиперурикемии оправдано только при риске острой мочекислой нефропатии.
Массовые обследования для выявления бессимптомной гиперурикемии
также не оправданы. Однако если гиперурикемия выявлена, следует
установить и по возможности устранить ее причину. Кроме того, необходимо
лечить сопутствующие болезни, такие, как артериальная гипертония,
гиперхолестеринемия, сахарный диабет и ожирение.
Выводы:
1. Итак, асимптоматическая гиперурикемия не служит показанием к
назначению соответствующего лечения.
47
2. У пациентов с длительно повышенным (до 10 мг%) уровнем мочевой
кислоты в крови риск развития острого приступа подагры увеличен на 90%,
однако многие врачи назначают лечение до развития подагрической атаки.
3. Необходима только коррекция предрасполагающих факторов. На этой
стадий подагры, как и на всех других стадиях, необходимо контролировать
вторичную гиперурикемию.
4. На этой стадии (особенно) правильное питание – основа лечения.
Диета
Диета при подагре преследует целью ограничить поступление пуринов в
организм с пищей, что позволяет уменьшить дозы лекарственных
препаратов. Предпочтительна преимущественно молочно-растительная диета
(стол № 6 по Певзнеру).
1. Потребность организма в калориях должна удовлетворяться в
основном за счет углеводов, однако, общую калорийность пищи у тучных
больных следует ограничить.
2. Из рациона исключают богатые пуринами продукты (печень, почки,
мозги, легкие, крепкие мясные бульоны, жареное мясо). Ограничивают
употребление бобовых, шпината, салата, щавеля, баклажанов, редиса,
цветной капусты, отварного мяса, рыбы, шоколада, кофе, какао.
3. Ограничивают употребление жира (не должно превышать 1 г/кг).
Мясо или рыбу употребляют не больше 1 раза в день, в более тяжёлых
случаях – 2 -3 дня в неделю.
В небольших количествах в рационе могут присутствовать яйца,
мучные и крупяные блюда, нежирные сорта рыбы, говядина, баранина. Рыбу
и мясные блюда следует употреблять в отварном виде. В минимальном
количестве пуриновые основания и мочевая кислота содержатся в молоке и
молочных продуктах, хлебе, картофеле, моркови, капусте, орехах, яблоках,
грушах, сливах, вишнях, арбузах, дынях, огурцах, луке, апельсинах,
абрикосах, персиках, лимонах и винограде. Пища должна содержать
необходимое количество витаминов, особенно аскорбиновой кислоты,
48
рутина, рибофлавина. Поэтому полезны отвары шиповника, лимоны, яблоки,
черная смородина.
4. Количество белков уменьшают до 0,5-1г/кг, поваренную соль
ограничивают до 2-4 г в день.
5. Показано обильное питьё 1,5-2 литра жидкости в день с включением
щелочных минеральных вод или ощелачивающих средств. В отдельных
случаях количество жидкости желательно увеличить до 2-3 литров в день
(рецидивирующая почечная колика, острый подагрический артрит).
6. Категорически запрещаются алкогольные напитки, поскольку
алкоголь увеличивает образование мочевой кислоты в организме и блокирует
её экскрецию почками.
Однако хочется ещё раз подчеркнуть, что соблюдение диеты для
снижения уровня урикемии бывает достаточно лишь в начальных фазах
болезни.
Острый подагрический артрит.
Наиболее эффективно лечение острого подагрического артрита в самом
раннем периоде.
1. Начало — с принятия общих мер, направленных на смягчение
проявлений суставного синдрома: полный покой, возвышенное положение
конечности, местно — холод. Обильное питье (2-2,5 л жидкости в день) —
щелочные растворы, разведенный лимонный сок, молоко, кефир, кисели,
компоты. Рекомендуются овощные супы, жидкие каши.
2. Ограничить все субпродукты (печень, почки, мозги, язык), все сорта
мяса, особенно молодых животных, рыбы и птицы, копчености, консервы,
мясные и рыбные бульоны; растительные белки (бобовые, грибы), редис,
цветная капуста, шоколад. Стоит также ограничить употребление чая, кофе,
какао, всех алкогольных напитков, особенно шампанского. Назначают
обычный приём щелочных вод, диету с ограничением пуринов. Следует
предостеречь больных от полного голодания из-за опасности увеличения
урикемии вторичного характера (усиленный распад белков при голодании).
49
3. Как и во всех других случаях артритов, важно обеспечить покой и
иммобилизацию больного сустава.
Существует два классических медикаментозных подхода к
купированию приступа подагры:
I. Назначение колхицина
II. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов
(НПВП).
В настоящее время признано, что в целом эффективность этих двух
методов одинакова. Различия заключаются только в скорости наступления
эффекта и переносимости. Колхицин начинает действовать быстрее: между
12 и 48 ч (НПВП - между 24 и 48 ч), но несомненно чаще вызывает побочные
явления.
Колхицин
Колхицин является мощным ингибитором фосфатазы, тормозит
процессы деления клеток. Показано, что при контакте нейтрофилов с
уратными кристаллами происходит фосфорилирование остатков тирозина в
белках этих клеток. Колхицин, традиционно применяемый для лечения
подагры, препятствует активации нейтрофилов, угнетая фосфорилирование
тирозина.
1. Назначение колхицина в первые часы подагрического криза позволяет
купировать последний либо значительно ослабить его.
2. Препарат обладает способностью блокировать фагоцитоз и деление
клеток, что препятствует высвобождению медиаторов воспаления из
нейтрофилов и синовиоцитов.
3. Его назначают в/в, но из-за токсичности препарата следует соблюдать
осторожность при лечении пожилых людей и больных с заболеваниями
почек и печени. Поэтому его назначают при неэффективности НПВП или при
наличии противопоказаний для их назначения.
Разовую дозу (1 - 2 мг) разводят в 20 мл физиологического раствора (в/в
– в течение 20-30 мин). Через 6 - 12 ч можно ввести еще 1 мг. Абсолютные
50
противопоказания к в/в введению колхицина — это угнетение
кроветворения, нарушение функции почек (СКФ менее 10 мл/мин, олигурия
или анурия), болезни печени (биохимические показатели функции печени в 2
раза превышают верхнюю границу нормы) и сепсис.
Колхицин можно назначать и перорально по 0,6 - 1,2 мг каждый час или
каждые 2 часа в 1-е сутки до исчезновения симптомов или появления
побочных эффектов со стороны ЖКТ. В отсутствие эффекта препарат
отменяют через 10 ч (в этом случае диагноз подагры ставится под сомнение)
или более безопасная схема:
первый день — Колхицин внутрь по 1 мг 3 р/сут после еды
второй день — Колхицин внутрь по 1 мг утром и вечером
затем — Колхицин внутрь по 1 г/сут
Нередко уже к концу первого дня наступает терапевтический эффект,
после чего дозу препарата уменьшают до 1-0,5 мг в сутки.
4. Длительность лечения может быть непродолжительной – 2 - 4 суток.
5.При пероральном назначении колхицина возможны также побочные
явления:
Токсическое влияние на ЦНС, печень, почки, костный мозг.
Тошнота.
Рвота.
Диарея.
Боли в животе, что связано с воздействием препарата, на гладкую
мускулатуру ЖКТ.
Длительное его применение может приводить к развитию
нейромышечных нарушений, в частности миопатии, напоминающей
полимиозит.
Необходимо отметить, что эти явления могут возникать иногда до
появления клинического эффекта. Кроме того, при длительном лечении
возможны гематологические осложнения:
лейкопения,
51
тромбоцитопения.
6. Чтобы избежать этих явлений, рекомендуется строго придерживаться
следующих правил (S.Wallace и J.Singer):
однократная доза не должна превышать 2 мг, а суммарная – 4 мг
(обычно сначала вводят 1 мг колхицина, растворенного в 20 мл
изотонического раствора хлорида натрия, в течение не менее 10 мин);
если накануне данный пациент получал колхицин внутрь,
применять этот препарат внутривенно не следует; после внутривенного
введения полной дозы нельзя применять колхицин ни в каком виде как
минимум 7 дней;
при наличии заболеваний почек или печени доза колхицина должна
быть уменьшена (наполовину, если клиренс креатинина ниже 50 мл/мин;
если же этот показатель ниже 10 мл/мин, колхицин не применяют); у
пациентов пожилого возраста перед внутривенным применением колхицина
желательно исследовать клиренс креатинина (если это невозможно, дозу
снижают вдвое);
Абсолютным противопоказанием для его назначения является сочетание
почечной и печеночной недостаточности, выраженное снижение
клубочковой фильтрации и внепеченочная биллиарная обструкция.
Следует принимать меры предосторожности для устранения опасности
попадания колхицина вне вены. Начало действия внутривенно вводимого
колхицина отмечается в пределах 6-12 ч.
7. Действие колхицина настолько специфично для подагры, что в
сомнительных случаях назначают пробное лечение этим препаратом: его
положительный эффект сам по себе является диагностическим критерием.
Однако, колхицин эффективен и при других болезнях, особенно при
псевдоподагре (с отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция) и
апатитной болезни (с отложением основного фосфата кальция или
гидроксиапатита). Эти болезни клинически неотличимы от подагрического
артрита, причем могут наблюдаться и у больных с гиперурикемией.
52
НПВС.
1. Применяют в больших дозах и коротким курсом.
2. Используют любые препараты этой группы, но рекомендуют
избегать препаратов, влияющих на выведение мочевой кислоты (салицилаты,
дифлунизал). Ацетилсалициловая кислота в малых дозах, блокируя
экскрецию уратов, способствует возникновению гиперурикемии, в связи с
чем при обострениях подагрического артрита её нужно применять в дозе не
менее 4 г в сутки. С осторожностью назначают НПВС при заболеваниях
ЖКТ, печени, почек.
1) Методом выбора при остром подагрическом артрите является
индометацин (в первые сутки - до 300 мг, в дальнейшем суточная доза
может не превышать 75-100 мг.
2) Ингибиторы ЦОГ-2 (найз, мовалис, целебрекс).
3) Пиразолоновые производные:
реопирин;
бутадион (на высоте приступа можно до 0,9 г бутадиона в сутки – он
увеличивает выделение мочевой кислоты). В дальнейшем дозу бутадиона
снижают до 0,15 г 2-3 раза в сутки;
в случае большой интенсивности воспалительных явлений в области
суставов можно применять пиразолоновые производные парентерально.
4) Для снятия острых болей — кеторол (мощный ненаркотический
аналгетический препарат) в/м по 1 мл (30 мг) каждые 4-6 час.
Кортикостероиды.
Хороший эффект применения глюкокортикоидов (ГК) при остром
приступе известен давно, метод считается безопасным и показан при
невозможности применения НПВП или колхицина из-за непереносимости
препаратов, наличия почечной недостаточности, язвенного поражения ЖКТ.
ГК применялись различными способами: наиболее популярно –
внутрисуставное введение их.
1. Внутрисуставное введение глюкокортикоидов с обязательным
53
предварительным промыванием сустава — чрезвычайно эффективный метод
купирования острого подагрического артрита:
В крупные суставы 10—40 мг;
В мелкие суставы 5—20 мг
2. Однако частота применения их парентерально также неуклонно
увеличивается. D.Werlen и соавт. было показано, что эффект от их введения
бывает быстрым и стойким, даже при применении единичных
внутримышечных доз (7 мг бетаметазона) или внутривенном введении 125 мг
метилпреднизолона. Возможен прием их внутрь: преднизолон в начальной
суточной дозе –30-50 мг, через 1-2 дня дозу быстро снижают, примерно через
10 дней препарат отменяют.
Триамцинолон ацетонид в/м 60 мг, при необходимости введение
повторить через 24 ч.
Переносятся препараты хорошо, частота побочных реакций в целом
невелика, возможны единичные случаи преходящей гипергликемии.
3. Наряду с изолированным применением ГК был показан значительный
терапевтический эффект сочетания ГКС с небольшими дозами колхицина,
при этом по сравнению с индометацином побочных эффектов было
значительно меньше.
Препараты, снижающие концентрацию мочевой кислоты
(аллопуринол, пробенецид).
1. В остром периоде подагрического артрита не назначают, так как
любые изменения содержания уратов в крови способны пролонгировать
подагрическую атаку.
2. Но если до развития острого подагрического артрита больной
принимал эти препараты, режим приёма не изменяют.
Местное лечение
Наружно на область воспалённых суставов назначают компрессы с 50%
раствором диметилсульфоксида, оказывающие противовоспалительное
действие (компрессы накладывают на два сустава одновременно,
54
длительностью не более 40 минут).
Межприступный период.
В промежутках между приступами подагры больной не испытывает
никаких неприятных ощущений. Среди врачей нет единого мнения о том,
когда следует назначать гипоурикемические средства. Все авторы
соглашаются, что это нужно делать при рецидивирующем артрите,
хронической подагре и появлении тофусов, а также при остром
подагрическом артрите и мочекаменной болезни. Некоторые настаивают,
что, уже первый приступ подагры — достаточное основание для начала
лечения. По мнению других, поскольку первый приступ подагры
излечивается легко, быстро и с небольшими затратами, то
гипоурикемические средства стоит назначать 1—2 повторных приступов.
Терапия межприступной подагры по существу направлена на
предупреждение прогрессирования болезни. Особое значение придается
отношению к болезни и развитие у страдающего человека понимания
возможности не только прекращения прогрессирования, но и обратного
развития признаков хронизации подагры.
1. В этом отношении большое значение имеют уменьшение массы
тела, умеренность в еде, отказ от алкоголя.
2. Пища должна содержать малопуриновые продукты, с достаточным
питьевым режимом до 2-3 л жидкости в день, умеренной физической
активностью.
3. Таким образом, соблюдение здорового образа жизни – главное
направление лечения в межприступные периоды.
4. Профилактику острого приступа при подагре осуществляют
назначением малых доз колхицина или НПВП. Такая терапия может
использоваться перед назначением гипоурикемических препаратов в целях
уменьшения опасности острой атаки до нормализации уровня мочевой
кислоты в крови.
55
Механизм его действия в данном случае следующий: колхицин снижает
количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости у пациентов в
межприступный период, уменьшая субклиническое воспаление. Тем не
менее, вопросы длительности и необходимости такой терапии не совсем
решены. Сообщалось о развитии побочных эффектов даже на небольшой
дозе препарата, что коррелировало с низким клиренсом креатинина. НПВП
также применяются в этих целях. Серьезного исследования по сравнению
профилактического действия не проводилось, мнения по поводу полезности
такой терапии расходятся, учитывая факт превосходства НПВП по
сравнению с колхицином по побочным эффектам.
Переносимость длительного приема колхицина в этих дозах, как
правило, удовлетворительная, побочные явления (преимущественно диарея)
наблюдаются лишь у 4% пациентов. Частота осложнений возрастает в случае
нарушений функции почек. Именно у таких больных чаще развиваются
угнетение кроветворения, проксимальная миопатия (слабость в
проксимальных группах мышц и повышение креатинфосфокиназы) и
периферическая нейропатия. К 1990 г. известны 16 случаев смерти от
осложнений терапии колхицином в небольших дозах. Рекомендуется
соблюдать осторожность и у пациентов с нарушениями функции печени, а
также при одновременном применении циметидина, толбутамида и
эритромицина (замедляют метаболизм колхицина).
5. Терапия в этом периоде должна быть направлена на достижение
нормальной урикемии. Цель лечения в этой стадии – снижение концентрации
мочевой кислоты менее 6 мг%.
Собственно противоподагрическая терапия.
При начале собственно противоподагрической терапии важность
приобретают несколько аспектов.
1. У пациентов с частыми (3 - 4 раза в год) приступами острого
подагрического артрита и особенно с хронической подагрой и
56
нефролитиазом абсолютно показано проведение противоподагрической
терапии, направленной на нормализацию уровня мочевой кислоты.
2. Она основана на комбинации немедикамеентозных (снижение веса,
диета, отказ от приема алкоголя, диуретической терапии) медикаментозных
методов лечения (ингибитор ксантиноксидазы — аллопуринол и
урикозурические ЛС).
3. Терапию этими ЛС следует начинать только после полного
купирования приступа острого артрита и для профилактики обострений в
течение первых нескольких месяцев после окончания приступа, сочетать с
приемом небольших доз колхицина или НПВП.
4. Когда начинать терапию? Ответ на этот вопрос отнюдь не
однозначный. Однако существует несколько безусловных показаний. Одно
из них – наличие тофусов. При выявлении тофусов целесообразно относить к
ним не только подкожные узелки, но и тофусы других локализаций. В
частности деструктивные изменения суставов, выявляемые при
рентгенологическом обследовании суставов в виде симптома «пробойника».
Характерные изменения почек (уратная нефропатия, уролитиаз) также
рекомендуется относить к тофусному поражению. Необходимо тщательное
соответствующее обследование пациента для выявления указанных
состояний.
5. При бестофусной подагре решить вопрос о назначении специфической
терапии не всегда просто. Одним из других безусловных показаний является
частота острого артрита в год: 3-4 атаки в течение года являются
обоснованием для назначения специфической терапии.
6.Упомянутые показания для начала терапии являются безусловными, но
не единственными. По мнению некоторых авторов, терапия должна быть
более активной и ранней.
1) Так, например, стойкая гиперурикемия даже при наличии в анамнезе
лишь одного приступа артрита или сокращение светлых промежутков между
приступами являются показаниями для начала терапии.
57
2) Еще одним доводом, говорящим о рациональности раннего начала
терапии, является уже упомянутый нами факт персистенции кристаллов в
межприступный период. При этом, чем дольше проводится специфическая
терапия, тем реже обнаруживаются кристаллы в суставах. Более того,
уровень мочевой кислоты в крови прямо коррелирует с обнаружением
кристаллов в суставах у больных с подагрой. По мнению же Wyngaarden и
Кеlley, сам факт стойкой гиперурикемии уже требует терапевтической
коррекции.
3) Наконец, о целесообразности такого подхода может
свидетельствовать следующий факт. У пациентов с соответствующим
контролем гиперурикемии и атак артрита в течение 1 года после назначения
гипоурикемической терапии, отмечается улучшение почечной функции. Так,
средний клиренс креатинина у 87 пациентов, включенных в это
исследование, вырос с 94 до 104 мл/мин, причем значительное улучшение
клиренса креатинина отмечалось изначальном его значении менее 80 мл/мин.
7. Следующим важным вопросом является правильный выбор между
аллопуринолом и урикозурическими препаратами.
Аллопуринол
Лучше всего подавляет синтез мочевой кислоты у пациентов с ее
гиперпродукцией (> 800 мг/24 ч или 4,76 ммоль в сут). На фоне лечения
аллопуринолом сывороточный уровень мочевой кислоты начинает снижаться
уже в течение первых 2 дней, стабильный максимальный эффект развивается
через 2 недели.
ДОЗА АЛЛОПУРИНОЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИИ ПОЧЕК
Клубочковая фильтрация Доза
> 100 мл/мин 300 мг/сут и при необходимости выше
80 – 100 мл/мин 250 мг/сут
60 – 80 мл/мин 200 мг/сут
40 – 60 мл/мин 150 мг/сут
20 – 40 мл/мин 100 мг/сут
10 – 20 мл/мин 100 мг/сут
< 10 мл/мин 100 мг/сут
Доводы за аллопуринол (является ингибитором ксантиноксидазы):
58
1) Выявление одного камня или более в почках любого типа, так как на
80% они состоят из мочевой кислоты и имеют уратное ядро.
2) Гиперэкскреция мочевой кислоты (более 800 мг в сутки – без диеты и
более 600 мг – на малопуриновой диете).
3) Поражение почек со снижением клиренса креатинина ниже 80
мл/мин (урикозурические агенты неэффективны в этом случае в обычных
дозах, а ниже 30 мл/мин - неэффективны в любых дозах).
4) Тяжелая тофусная подагра, даже если клиренс креатинина выше 80
мл/мин.
5) Подагра, неконтролируемая урикозурическими агентами и
колхицином, манифестирующая продленными атаками и/или
неконтролируемой гиперурикемией.
6) Непереносимость урикозурических препаратов.
7) Выявление признаков подагрической нефропатии:
при мочекаменной болезни и суточной экскреции мочевой
кислоты более 3,6 ммоль (600 мг);
при мочевых камнях, состоящих из 2,8-дигидроксиаденина;
при острой мочекислой нефропатии или угрозе ее развития.
Проведение цитотоксической терапии или рентгенотерапии по
поводу лимфопролиферативных опухолей.
Считается, что у таких больных должен применяться только
аллопуринол, а урикозурические препараты опасны из-за повышенного риска
развития нефропатии и уролитиаза.
Необходимо придерживаться следующих основных принципов при
терапии аллопуринолом:
1) Не рекомендуется начинать терапию аллопуринолом при наличии
острой суставной атаки, необходимо купировать полностью суставной
синдром. Если же приступ артрита развился на фоне терапии аллопуринолом,
то можно снизить дозу и не отменять его полностью.
59
2) Следует помнить, что во время приступа артрита уровень мочевой
кислоты обычно ниже, чем в межприступном периоде, поэтому требуются
повторные исследования ее уровня уже после реализации артрита.
3) Для профилактики острых приступов артрита, изредка возникающих в
начале приема препарата, и возникновения аллергических, и тяжелых
побочных реакций рекомендуется начинать терапию с небольшой дозы (чаще
100 мг в сутки и до 300 мг.). Максимальный эффект достигается не позже,
чем через 14 дней.
Рекомендуемая доза зависит от количества и размеров тофусов и от
функции почек. Доза 400 мг почти всегда обладает достаточным
гипоурикемическим эффектом; по достижении эффекта назначается
поддерживающая доза – 100-200 мг/сут. Отсутствие эффекта скорее всего
означает, что больной нерегулярно принимает препарат. Аллопуринол можно
назначать 1 раз в сутки в связи с большим Т 1/2 оксипуринола. При почечной
недостаточности дозу уменьшают.
Отражением правильного подбора дозы препарата является скорость
снижения уровня гиперурикемии – не более 0,6-0,8 мг% или 0,1-0,6 мг/дл,
или 10% от исходных цифр в течение 1 мес. терапии. По мнению многих
авторов, в данном случае правильным является следующий подход: «чем
медленнее, тем лучше».
4) Общепринято адаптировать дозу по клиренсу креатинина:
NB! При уровне ниже 30 мл/мин целесообразно снижение дозы
аллопуринола до 50-100 мг в день из-за замедления периода
полувыведения и увеличения частоты побочных реакций.
5) Для профилактики острого приступа в начале приема аллопуринола
возможно применение низких доз колхицина или НПВП.
6) При отмене аллопуринола уровень мочевой кислоты нарастает быстро
(3-4 дня).
7) При параллельном приеме антикоагулянтов непрямого действия или
цитостатиков дозу этих препаратов целесообразно уменьшить.
60
8) Побочные явления отмечаются примерно у 5-20% пациентов, причем
отмена аллопуринола требуется почти у половины из них.
Наиболее часты аллергические кожные сыпи (обычно
макулопапулезного характера), диспепсические явления, диарея и головная
боль.
Серьезные осложнения редки, они учащаются при почечной
недостаточности и у пациентов, принимающих тиазидные диуретики.
Назначение аллопуринола при почечной недостаточности или в сочетании с
тиазидными диуретиками может вызвать алопецию, лихорадку, увеличение
лимфоузлов, угнетение кроветворения, токсический гепатит,
интерстициальный нефрит, почечную недостаточность, аллергический
васкулит и даже привести к смерти. К счастью, подобные реакции бывают
редко.
Наибольшую опасность представляет симптомокомплекс,
считающийся отражением гиперчувствительности к аллопуринолу:
сочетание дерматита, признаков повреждения печени, нарушений функций
почек, лейкоцитоза, эозинофилии или угнетения кроветворения (по типу
синдрома Лайелла).
При назначении аллопуринола следует учитывать лекарственные
взаимодействия. Меркаптопурин и азатиоприн активируются
ксантиноксидазой, поэтому прием аллопуринола, подавляя метаболизм этих
препаратов, усиливает их терапевтическое и токсическое действие.
Токсичность цигофосфамида также усиливается. У больных, которым
назначают аллопуринол, в 3 раза чаще наблюдается сыпь при лечении
ампициллином или амоксициллином.
9) Поскольку у ряда больных аллопуринол является единственным
эффективным препаратом в лечении подагры, в случае развития
гиперчувствительности к нему может оказаться необходимым проведение
«десенсибилизации», иногда позволяющей возобновить терапию. Такая
процедура целесообразна при развитии нетяжелых реакций,
61
преимущественно рецидивирующего дерматита. Готовят водные суспензии
препарата очень небольших концентраций (0,05 мг в 1 мл). Медленно (1 раз в
3 дня) и постепенно (каждый раз не более чем в 2 раза) концентрации
аллопуринола повышают. Вся процедура "оральной десенсибилизации"
занимает около 30 дней (Т. Gillott и соавт.).
ПРОТОКОЛ ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИИ
Дни Доза аллопуринола Лекарственная форма
1–3 50 мкг 0,75 мл суспензии
4–6 100 мкг 0,5 мл мл суспензии
7–9 200 мкг 1 мл суспензии
10 – 12 500 мкг 2,5 мл суспензии
13 – 15 1 мг 5 мл суспензии
16 – 18 5 мг 25 мл суспензии
19 – 21 10 мг 50 мл суспензии
22 – 24 25 мг 125 мл суспензии (1/4
таблетки 100 мг)
25 – 27 50 мг 125 мл суспензии (1/2
таблетки 100 мг)
28 и далее 100 мг 1 таблетка 100 мг
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ОБЛАДАЮЩИЕ УРИКОЗУРИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
Профилактика.
I. Первичная.
Актуальны выявление бессимптомной гиперурикемии у родственников
больных подагрой и ее коррекция диетическими мероприятиями или при
большой ее величине применение аллопуринола для предупреждения
развития острого подагрического приступа
1. Заключается, прежде всего, в рациональном питании, в первую
очередь в семьях, где имеются случаи подагры.
71
2. Запрещение алкоголя, особенно красных вин, шампанского.
3. Предупреждение ожирения и др.
4. Адекватные физические нагрузки.
5. Избегать переохлаждения.
II. Вторичная.
1. Предусматривает раннее выявление и лечение подагры.
2. Предупреждение повторных подагрических кризов.
3. Борьба с внесуставными проявлениями болезни, особенно с
нефропатиями.
Прогноз.
I. Определяется сопутствующими поражениями сердечно-сосудистой
системы и почечной недостаточностью. Однако в 20-50% случаев
развиваемся уролитиаз, а причиной смерти 18-25% больных подагрой
является почечная недостаточность.
II. Поражение суставов, однако, может значительно снижать
трудоспособность больных, а в отдельных случаях приводить к ин-
валидности.
III. При хорошей экскреции уратов почками подагра многие годы
может протекать легко: без образования тофусов, без формирования
функциональной недостаточности суставов.
IV. В более тяжелых случаях в течение нескольких лет может
наступить инвалидизация больного. Прогрессирующая нефропатия, особенно
в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом, является
наиболее прогностически неблагоприятным фактором.