Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ.
7. Пентоксифилин
Пентоксифилин (трентал) – ингиботор ксантиновой фосфодиэстеразы,
который улучшает доставку кислорода к тканям при перифирических
сосудистых заболеваниях человека.
Этот препарат широко применяется для лечения системных
васкулитов, особенно при вазоспастическом и ишемическом синдромах,
поражениях кожи и почек. В настоящее время получены клинические и
экспериментальные факты, свидетельствующие о его
противовоспалительном иммуномодулирующем эффекте, снижение
нефротоксичности и потенцирование эффекта ЦСА, а также усиление
противовоспалительного действия метотрексата. Является важным
дополнением к терапии ГК и ЦФ. Некоторые рассматривают его как
базисный препарат для лечения геморрагического васкулита.
Лечение пентоксифиллином обычно начинают с внутривенных
капельных инфузий по 200-300 мг/сутки в 200 мл физиологического
раствора. Курс лечения состоит из 10 - 15 инъекций. Непосредственно после
окончания инфузионной терапии переходят на пероральный прием препарата
по 600-800 мг/сутки в течение 30-40 дней с последующим снижением дозы
до 200-300 мг/сутки и ее приемом в течение длительного времени (6-12 мес).
Нередко внутривенное введение пентоксифиллина сочетают с
реополиглюкином, который снижает вязкость крови, уменьшает агрегацию
тромбоцитов и эритроцитов, а также обладает антитромботическим
эффектом.
Е.Н. Семенкова и О.Г. Кривошееев при геморрагическом васкулите
считают наиболее эффективным использование пентоксифиллина в дозе
1000-1200 мг/сутки в сочетании с дапсоном (100-200 мг/сутки).
8. Циклоспорин А
1) Наряду с имуносупрессивной активностью, ЦСА в
фармакологических концентрациях проявляет определенные
противовоспалительные эффекгы, ингибируя высвобождение гистамина,
20
триптазы и синтез лейкотриенов базофилами и тучными клетками.
2) В начале лечения ЦСА назначают в дозе 2-3 мг/кг/сутки в 1 или 2
приема в течение 4-8 недель. При неэффективности препарата его дозу
постепенно увеличивают на 0,5 - 1,0 мг/кг/сутки до максимальной 5
мг/кг/сутки. При стабилизации процесса в течение 3 месяцев рекомендуется
очень медленное ее снижение (по 0,5 мг/кг за 1 месяц) до минимально
эффективной. При отсутствии эффекта в течение 6 месяцев на фоне приема
оптимально переносимой дозы препарата продолжение лечения
нецелесообразно.
3) В процессе лечения особое внимание следует уделить динамике
уровня креатинина в сыворотке, увеличение которого более чем на 30% от
исходного диктует необходимость немедленного уменьшения дозы ЦСА.
Препарат не следует назначать больным с нарушенной функцией почек,
тяжелой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями и
злокачественными новообразованиями.
В то же время, на фоне лечения ЦСА наблюдается развитее некоторых
специфических осложнений, наиболее тяжелым из которых является
поражение почек.
ЦСА вызывает так называемую функциональную нефротоксичность,
приводящую к увеличению концентрации креатинина и мочевины. Она
связана с вазоконстрикцией афферентных артериол клубочков, ведущей к
снижению почечного кровотока и четко коррелирует с дозой препарата, но
обычно не сопровождается явными морфологическими нарушениями.
У 5-15 % больных ЦСА вызывает зависимое от дозы повышение
диастолического артериального давления в среднем на 2-3 мм рт. ст. при дозе
2,5 мг/кг/сутки и на 5 мм рт. ст. при дозе 5 мг/кг/сугки.
Препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии
вызванной ЦСА, являются антагонисты Са: нифедипин или исрадипин,
которые в отличие от дилтиазема и верапамила существенно не влияют на
фармакокинетику ЦСА.
21
К другим побочным реакциям относятся гипертрихоз, гиперплазия
слизистой полости рта, парастезии, тремор, желудочно-кишечные
расстройства, умеренная гипербилирубинемия, анемия. Обычно они
развиваются через несколько дней после начала лечения ЦСА и затем
исчезают, несмотря на его продолжение. При синдроме Бехчета у больных с
активным увеитом ЦСА в дозе 2,5 мг/кг/сутки более эффективен, чем пульс-
терапия. Имеются сообщения об успешном применении ЦСА (5 мг/кг/сутки)
в сочетании с ГК у больных, резистентных к ЦФ. Создается впечатление, что
ЦСА в ряде случаев может быть альтернативой ЦФ, который, хотя и
обладает высокой клинической эффективностью при гранулематозе
Вегенера, нередко вызывает инфекционные осложнения.
Кроме того, имеется наблюдение успешного лечения
некротизирующею ревматоидного васкулита этим препаратом в дозе 4
мг/кг/сутки на фоне применения преднизолона в комбинации с
вазапростаном в течение 16 недель.
В ряде работ отмечается положительный эффект от назначения ЦСА
при рецидивирующем полихондрите, синдроме Вебера-Крисгена и
гангренозной пиодермии.
9. Аминохинолиновые препараты
По данным токсилогических исследований, хлорохин примерно в 2-3
раза токсичнее плаквенила.
Эти препараты редко используются для лечения васкулитов. Они не
относятся к препаратам первого ряда. Однако многочисленные
противовоспалительные эффекты делагила и гидроксихлорохина
(плаквенила) позволяют рекомендовать их к включению в комбинированную
терапию васкулитов.
В недавних исследованиях было показано, что плаквенил обладает
определенной антивирусной активностью.
Аминохинолиновые препараты подавляют агрегацию и адгезию
тромбоцитов, снижают вязкость крови и уменьшают размер тромба.
22
Антималярийные препараты обладают гиполипидемическим
действием. Эти данные свидетельствуют о том, что препараты следует
включать в комбинированную терапию больных васкулитами с повышенным
риском развития сердечно-сосудистых осложнений и, вероятно, длительно
получающих ГК. Обычно, суточная доза плаквенила 400 мг (6,5 мг/кг), а
хлорохина – 250 мг (4,0 мг/кг). Препараты хорошо переносятся. Частым
осложнением является кожная сыпь. Наиболее грозным побочным эффектом
этих препаратов является поражение глаз (ретинопатия). К ним относятся:
центральная скотома, сужение периферических полей зрения, позднее общее
ухудшение зрения. Однако плаквенил реже вызывает ретинопатию, чем
хлорохин.
10. Энзимные препараты
В последнее время для лечения сосудистых заболеваний используют
препараты, которые являются комбинацией ферментов растительного и
животного происхождения. К ним относятся вобэнзим, флогензим, мульсал.
Имеются данные о том, что они снижают вязкость крови, ускоряют
фибринолиз, повышают деформируемость эритроцитов, подавляют
агрегацию их и тромбоцитов, ингибируют выработку ИЛ-1 и ФНО-.
Обнаружен их иммуномодулирующей эффект на субпопуляции Т-
лимфоцитов, проявляющийся в нормализации существующего дисбаланса
этих клеток в организме человека. Однако при системных васкулитах эти
препараты следует назначать в комбинации с ГК и ЦФ.
11. Противовирусные препараты.
Как уже отмечалось, при некоторых формах васкулитов важное
значение в патогенезе имеет инфекция вирусами гепатита В и С. При
наличии маркеров репликации этих вирусов показано назначение препаратов
интерферона (реальдерон, ИФ-) в сочетании с ГК и плазмаферезом. В
отдельных клинических наблюдениях описаны положительные результаты
лечения ИФ- язвенного поражения слизистой полости рта при болезни
Бехчета и глазных проявлениях заболевания.
23
12. Аспирин
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) является одним из основных
фармакологических средств, применяющихся для терапии различных
состояний с повышенной агрегацией тромбоцитов. После однократного его
приема значительный дезагрегирующий эффект на тромбоциты длится в
течение 4-7 дней. Он обусловлен блокадой аспирином циклооксигеназного
пути метаболизма арахидоновой кислоты и более выражен в тромбоцитах,
чем в эндотелии сосудов. Применение аспирина при васкулитах связано со
следующими его механизмами:
дезагрегирующим действием на тромбоциты в результате
подавления низкими (меньше 100 мг/сутки) дозами этого препарата
тромбоцитарной циклооксигеназы-1;
противовоспалительным действием в результате ингибиции ИЛ-1-
зависимой экспрессии циклооксигеназы-2 в культуре
эндотелиальных клеток;
иммуномодулирующим действием (?) через стимуляцию синтеза
ИЛ-3.
В настоящее время при васкулитах этот препарат в дозе 3-5
мг/кг/сутки в сочетании с ВВИГ назначают в острую стадию болезни
Кавасаки для профилактики тромбоза коронарных артерий. Однако все-таки,
при этом заболевании монотерапия аспирином как в высоких, так и в низких
дозах не предотвращает прогрессирования поражения артерий.
Низкие дозы аспирина широко применяются для профилактики
тромбозов при АФС.
13. Дипиридамол
Дипиридамол наиболее часто применяется в сочетании с аспирином
для увеличения эффекта последнего. Обычно дозировка препарата составляет
200-400 мг/сутки. Длительное применение дипиридамола в дозе 5 мг/кг/сутки
показано при стенозе коронарных артерий при болезни Кавасаки.
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме
24
данного препарата: головные боли, головокружение, тошнота.
14. Тиклопидин (тиклид)
Тиклопидин является дезагрегирующим препаратом. Его эффект
обусловлен ингибицией агрегации тромбоцитов, наступает через 24-48 часов
после его приема per os.
Среди побочных эффектов тиклопидина выделяют диарею,
аллергические кожные реакции и нейтропению, которая считается наиболее
неблагоприятным осложнением от терапии этом препаратом. Она
встречается у 0,9 % больных.
Средняя доза тиклопидина составляет 500 мг/сутки. Он применяется в
лечении геморрагического васкулита и болезни Кавасаки.
15. Гепарин
При некоторых формах васкулитов коррекция нарушений
микроциркуляции достигается назначением гепарина. Этот препарат
особенно показан при геморрагическом васкулите. Его вводят в дозе 15000 -
20000 ЕД в сутки подкожно в течение трех недель при кожной пурпуре и не
менее 4-6 недель при нефрите. При низком уровне антитромбина III гепарин
назначается в сочетании со свежезамороженной или нативной плазмой.
В последнее время в терапии васкулитов используют фраксипарин
(Sanofi) и другие низкомолекулярные гепарины.
16. Простациклин
При УП после введения стабильного аналога простагландина 2 –
илопростата отмечали полное исчезновение дигитальных некрозов малых
размеров без последующих дефектов мягких тканей.
17. Вазапростан
(альпростадил, простагладин Е)
Вазапростан – препарат, обладающий многочисленными
биологическими свойствами. Он регулирует и модифицирует процессы
синтеза других гормонов и медиаторов. Существует несколько механизмов
25
действия вазапростана:
усиление кровотока путем прямого расширения кровеносных
сосудов;
активация фибринолиза через стимуляцию синтеза тканевого
активатора плазминогена;
блокада активации тромбоцитов, вызываемой АДФ, тромбином или
коллагеном, посредством уменьшения в них количества ионов
свободного кальция;
подавление агрегации тромбоцитов и их адгезии к субэндотелию,
уменьшение выброса из них -тромбоглобулина, серотонина и
АДФ, торможение синтеза тромбоксана;
подавление активации нейтрофилов, высвобождения ими
супероксидных ионов, лейкотриена В4; торможение агрегации
нейтрофилов, уменьшение их адгезии к эндотелию;
повышение способности эритроцитов к изменению своей формы,
уменьшение агрегации эритроцитов;
восстановление нормального метаболизма в ишемизированных
тканях путем улучшения утилизации кислорода и глюкозы (переход
от анаэробного к аэробному клеточному дыханию);
подавление митотической активности и пролиферации клеток
гладкой мускулатуры.
Препарат вводится внутривенно или внутриартериально. При
внутривенном введении его дозировка составляет 60-80 мкг/сутки, а при
внутриартериальном –20 мкг/сутки. Курс лечения длится не менее трех
недель.
В настоящее время вазапростан широко применяется для лечения
критических степеней ишемии при облитерирующем атеросклерозе сосудов
нижних конечностей и диабетической ангиопатии. Имеются данные о его
использовании в терапии ОТА (облитерирующего тромбангиита). При
васкулитах его введение, по-видимому, необходимо сочетать с назначением
26
ГК или ЦФ.
18. Периферические вазодилататоры
1) Для уменьшения вазоконстрикции при васкулитах используются
периферические вазодилататоры и блокаторы медленных кальциевых
каналов типа коринфара (нифедипина) и их аналогов. Препарат применяется
по 10 мг 3-4 раза в день. При наличии артериальной гипертензии доза
увеличивается до 60-80 мг/сут. Показаниями для назначения коринфара
служат: вазоспатический и ишемический синдромы; артериальная и
вазоренальная гипертензия; бронхоспатический синдром; коронарная
патология; начальная стадия сердечной недостаточности. На фоне
применения препарата отмечается значительное уменьшение выраженности
вазоспастического синдрома, ускоряется заживление трофических язв. Для
усиления эффекта эти препараты комбинируются с дезагрегантами.
2) При синдроме перемежающейся хромоты применяют антагонист
серотониновых рецепторов 2-го типа: нафтидрофурил и перитол.
19. Сульфаметоксазол / триметоприм
Это сочетание двух препаратов, оказывающих бактериостатическое
действие, обеспечивает бактерицидную активность в отношении
грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Имеются
данные и об иммуносупрессивной активности этого препарата, подавлении
им функциональной активности нейтрофилов.
Имеются сообщения об использовании сульфаметоксазола/
триметоприма в дозе 160/800 мг 2 раза в день для лечения гранулематоза
Вегенера. Препарат обычно назначается при ограниченных формах этого
заболевания, а также в период индукции ремиссии для профилактики
инфекционных осложнений.
20. Дапсон
Е.Н. Семенкова и О.Г. Кривошеев считают наиболее эффективным
использование препарата сульфонового ряда дапсона в дозе 100-200 мг/сут
длительно в сочетании с пентоксифиллином для лечения геморрагического
27
васкулита.
21. Колхицин
Препарат подавляет подвижность и хемотаксис нейтрофилов их
прилипание к эндотелию и диапедез в зону воспаления.
Колхицин препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток,
блокирует синтез ими хемотаксических факторов, в том числе лейкотриена
В4.
При болезни Бехчета назначение колхицина (0,5-1,5 мг/сут) уменьшает
частоту и тяжесть обострения заболевания, и его прогрессирование.
22. Иммунотерапия
1) В настоящее время разрабатываются новые подходы к
иммунотерапии системных васкулитов. Они связаны с использованием
моноклональных антител к широкому спектру мембранных антигенов
мононуклеарных клеток и эндотелия, цитокинам, естественным лигандам
цитокиновых рецепторов и растворимых антагонистов цитокинов или
химических веществ, обладающих иммуномоделирующей активностью.
Предполагается, что введение антител может не только вызывать
элиминацию соответствующих клеток-мишеней, но и вести к изменению их
функциональной активности (см. приложение).
а) При РА после введения моноклональных анти-СD4+ антител в
некоторых случаях наблюдается положительная динамика со стороны
внесуставных (язвы голени) проявлений заболевания.
Использование антител позволяет достигнуть длительной ремиссии у
больных с тяжелым ревматоидным васкулитом, при гранулематозе Вегенера.
б) При системных васкулитах (гранулематоз Вегенера, артериит
Такаясу, узелковый периартериит, гигантоклеточный артериит), по-
видимому, наибольшее значение будет иметь введение антител к ФНО- и
молекулам адгезии – инфликсимаб (Ремикейд).
2) В последнее время в клинической практике широко применяются
иммунокорректоры животного происхождения, а именно препараты
28
тимуса и их синтетические аналоги.
В нашей стране при васкулитах апробирован препарат тимуса –
тактивин который оказался гетерогенным по функциональным свойствам.
Тактивин восстанавливает число Т-лимфоцитов у больных со сниженным их
содержанием, повышает киллерную активность. В зависимости от дозы
влияет на функции естественных киллерных клеток, в низких дозах
стимулирует продукцию ИФ-, Однако его применение в качестве
монотерапии при васкулитах неэффективно. Наиболее обосновано
назначение этого препарата в сочетании с ГК и ЦФ.
3) В целом новые направления иммунотерапии системных васкулитов
связаны с применением биотехнологических препаратов, позволяющих
селективно влиять на функциональную активность иммунокомпетентных
клеток, синтез цитокинов, экспрессию молекул адгезии и др.
23. Диета
Важное значение в лечении геморрагического васкулита имеет
гипоантигенная диета. При эссенциальной криоглобулинемической пурпуре
иногда эффективна диета с низким содержанием белка.
24. Местное лечение
1) В ряде случаев при язвенных поражениях кожи важное значение
имеет местное лечение, которое должно быть этапным. Возможно наложение
примочек или мазей с протеолитическими ферментами. Для примочек
используют 0,5 % раствор новокаина с добавлением химопсина (100 мг на
100 мл). Эффективна мазь «Ируксол», которую наносят на очаги поражения
1-2 раза в день на салфетке. Для достижения дезинфицирующего эффекта
перед каждой сменой повязки язвенную поверхность промывают перекисью
водорода или раствором перманганата калия.
2) После полного очищения язвенных поверхностей от гнойно-
некротического струпа используют эпителизирующие и дезинфицирующие
средства при сильных болях – с добавлением анестетиков (5%
анестезиновая или 5% дерматол-анестезиновая мази, левомеколь, левосин,
29
мазь Вишневского, 10% метилурациловая мазь, пена «Пантенол»,
коллагеновые губки и т.п.)
3) Для местного лечения целесообразно использовать и препарат
аргосульфан (Jelfa), который представляет собой крем с 2% серебряной
солью сульфатиазола. Он оказывает выраженное местное антимикробное и
болеутоляющее действие. Он эффективен для лечения трофических язв
голеней различного генеза.
Препарат аргосульфан хорошо переносится больными. Его необходимо
включать для местного лечения язвенных дефектов кожи, развивающихся на
фоне различной сосудистой патологии, в том числе системных васкулитов.
25. Другие аспекты васкулитов
Другие аспекты ведения больных с васкулитами связаны с
привлечением для их лечения специалистов различного профиля. Развитие
осложнений при этих заболеваниях, как правило, требует согласованных
действий терапевтов, нефрологов, отоларингологов, невропатологов,
хирургов, окулистов и др. В этих ситуациях особенно важен единый подход к
лечению васкулитов.