INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE :
CONTRIBUTION DU LABORATOIRE DE BIOLOGIE
AU DI PISTAGE ET/ , LA SURVEILLANCE CLINIQUE
Dominique Chauveau a
1, Les outils biologiques ~ti~e~
initiaiement
,&.tout instant, la caracterisation d'une maladie renale repose sur un
marqueur clinique, la pression arterielle, et trois indices biologiques,
la mesure de la creatininemie, la quantification de la proteinurie des
24 h, et la recherche d'hematies dans I'urine.
I .t. Cr~.atininemie et classification d e s m a l a d i e s renale~
Le dosage de la concentration plasmatique de la creatinine represente
I'approche la plus simple de I'evaluation de la fonction renale. La crea-
tininemie resulte de deux facteurs principaux :la masse museulaire & la
source de la production, et I'¢limination renale. Celle-ci r¢sulte princi-
palement de la filtration glomerulaire de la creatinine, et accessoirement
d'une secretion tubulaire dont la contribution cro~ Iorsque la filtration dimi-
nue. La creatinin~mie est egalement influencee par les apports proti-
diques alimentaires, et I'usage des medicaments qui interferent avec
son elimination renale. Ces considerations ont des consequences pra-
tiques : beaucoup de patients ayant une maladie renale chronique
conservent une creatininemie dans les valeurs normales, bien que leur
fonction r~nale soit significativement alteree. Si I'on choisit eomme seuil
de valeur normale de creatinine 125 i~mol/L, soit 14 mg/L, il faut que
la reduction de filtration glom~rulaire depasse 50 O/opour que la crea-
tinin~mie s'eleve au-del& du seuil.
Un progres notable a ere accompli depuis 10 ans pour sensibiliser bio-
Iogistes et cliniciens aux nuances utiles & I'interpretation de la cr~atini-
nemie, et se familiariser avec les algorithmes utiles pour obtenir une esti-
mation de la clairance de la creatinine (par la formule de Cockcroft et
Gault), ou directement une approximation du d~bit de filtration glom~-
rulaire (formule du M DRD chez radulte, eu de Schwartz chez renfant).
l'emploi regulier de I'une ou I'autre de ces formules est largement recom-
mande, et depuis 2 ans les biologistes fran?ais sont sollicites pour assor-
tir systematiquement les resultats de creatinininemie d'une estimation
de la clairance de la creatinine calculee & I'aide de la formule de
Cockcroft. Bien entendu, la fiabilite de ces equations depend etroite-
ment de la precision de la mesure de la creatinininemie, et en premier
lieu de la calibration du dosage.
Une controverse vigoureuse a recemment secoue la communaute
nephrologique americaine autour de rimprecision de la mesure de la
creatininemie et de son impact individuel et collectif. La probl~matique
est similalre en France. Quels sont les enjeux ? Individuellement, le depis-
tage, puis le diagnostic et le traitement precoce des maladies renales,
et I'adoption precoce d'une posologie appropriee des medicaments.
Colleetivement, l'estimation adequate du poids de I'insuffisance renale
chronique dans la hierarchie des priorites de Sante publique.
aService de nephrologieet d'immunologieclinique
CHU de Rangueil
31059 Toulousecedex 9
© ElsevierSAS.
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Quels s o n t les fails ?
IIs sont de deux ordres, run 6pidemiologique, I'autre bio-technique.
Concernant I'epidemiologie, un travail mene aux I~tats-Unis dans la
population generale indique la grande frequence de I'abaissement du
debit de filtration glomerulaire en-dessous de 60 mL/mn/1,73 m2 au
fur et & mesure du vieillissement : 1 O/oavant 50 ans, 2 O/oentre 50 et
59ans, 5% entre 6 0 e t 6 9 a n s , 17% e n t r e ? 0 e t ? 9 a n s e t 3 ? ° / 0
au-det& de 80 ans. Dans I'interpretation de ces donnees, les inquiets
tirent argument de rincidence croissante de I'insuffisance renale ter-
minale dans les pays developpes pour suggerer une epidemie de mala-
die renale chronique, qu'il convient de depister et de traiter agressi-
vement. Les sereins retorquent que les donnees disponibles sugg6rent
fort heureusement que la majorite des personnes &gees ayant une fil-
tration glomerulaire diminuee n'evolue pas vers I'insuffisance renale,
et que les donnees alarmantes sur la progression de I'insuffisance
renale sont biaisees par le fait que les cohortes de patients surveilles
en nephrologie ont une 6volutivit6 plus grande que les patients sui-
vis par leurs generalistes. En d'autres termes, la diminution du debit
de filtration glomerulaire ne doit pas ~tre syst~matiquement consideree
comme une maladie, mais plutet comme un facteur de risque, notam-
ment chez le sujet &ge de plus de 70 ans.
Ces donnees epidemiologiques ont deux consequences dans cette
tranche d'&ge. Pour le medecin, Iorsque I'abaissement de la clairance
de la creatinine est isole - sans proteinurie, ni hematurie, ni diab~te,
ni maladie cardiovasculaire grave - et que la pression arterielle est nor-
male ou que I'HTA est moderee, c'est davantage 1'evolutivit~ de la crea-
tininemie appr~ciee sur une periode de 3 & 6 mois qu'il convient de
considerer, que la valeur absolue du deficit eventuel. Pour le biologiste,
il est judicieux de ne pas assortir la clairance de creatinine d'un com-
mentaire evaluant le degre d'insuffisance renale, fussent-ils retenus par
I'ANAES (,, maladie renale chronique, ; <<insuffisance renale chronique
moderee ~ ; << insuffisance renale severe >, ; , insuffisance renale ter-
minale ,,), tant il est vrai que I'application de cette classification requiert
des nuances : I'interpretation des donn~es revient au medecin pres-
cripteur, et permet bien souvent d'eviter au patient une inquietude ille-
gitime. Guidee par un souci de Sante publique, I'echelle de gravite a
une pertinence individuelle mediocre. Ceci ne retire rien & I'impact
didactique de la formule de Cockcroft.
1.2. C r e a t i n i n e m i e :
n e c e s s i t e d'u~e sta~da:'disation de l ' e t a l o n n a g e
La fiabilit~ insuffisante de la mesure de la creatinine demeure une pierre
d'achoppement : si la variabilite n'a guere d'importance pratique
Iorsque la fonetion renale est significativement deterioree (clairance
de creatinine < 30 mL/mn), la dispersion s'accrott au fur et & mesure
que I'on s'approche des valeurs plus elevees de la clairance. A titre
d'exemple, la difference de calibration atteignait 2,3 mg/L (20,3 Fmol/L)
entre les deux laboratoires nord-americains de reference dont sont
issues les donnees biologiques publi~es dans deux etudes majeures
concernant la frequence de I'insuffisance renale aux I~tats-Unis. En
France, la section Assurance qualite de la Societe franqaise de bio-
Iogie clinique a evalu6 recemment la dispersion existant entre 17 tech-
niques de dosage, et montr~ que rinexactitude atteint 8 O/oIorsque la
creatininemie est superieure ~. 250 l~mol/I, et 14 % pour une ereati-
Supplementau N° 369, RevueFran?aisedes Laboratoires,janvier2005
ninemie comprise entre 48 et 150 t~mol/L. Les techniques enzyma-
tiques contribuent bien plus que les mesures colorimetriques & la dis-
persion. Plusieurs pistes techniques doivent ¢tre explorees par bio-
Iogistes et industriels pour circonscrire ces difficultes, et le clinicien
se rejouirait d'etre debarasse des difficultes liees aux dosages dans
ses tentatives pour depister I'insuffisance renale debutante.
2. Les outils biologiques utiles
dans la surveillance :
I'exemple de la parathormone
2.1. Effets b i o l o g i q u e s des fragments de la p a r a t h o r m o n e
La parathormone (PTH 1-84) secretee par les cellules parathyrdl'diennes
subit dans le foie une proteolyse rapide qui degrade I'extremite N-termi-
nale et genere une serie de fragments C-terminaux (CPTH). Ceux-ci retro-
diffusent dans la circulation systemique, o~ ils constituent la forme pre-
dominante de peptides parathyrdfdiens circulants, avant d'etre
principalement elimines par filtration glomerulaire. Les CPTH s'accumu-
lent donc dans I'insuffisance renale. Parallelement & la proteolyse hepa-
tique, differents CPTH (PTHT-84, PTH24-84, PTH28-84) sont co-secre-
tes par les cellules parathyrdidiennes, en meme temps que rhormone
native. Le rapport des formes secretees CPTH/PTH1-84 est regule, et
s'eleve avec la calcemie.
Les actions hormonales classiques de la PTH1-84 sur I'os et le rein sont
mediees par le recepteur PTH1 R, qui est couple aux proteines G, et peut
etre active par la PTH ou la PTHrR I 'activation de PTH1R et des deux
voles de signalisation d'aval (adenylate cyclase/AM Pc/proteine kinase A
et phospholipase C/diacylglycerol/proteine kinase C) requiert la presence
d'une extremite N-terminale intacte, incluant la serine et la valine Iocali-
sees respectivement en position 1 et 2. Une serie de travaux anciens s'ai-
dant de la fixation competitive avait suggere rexistence de sites de liai-
son de la PTH35-84 distincts du PTH1R. Plus recemment, la culture de
lignees cellulaires d'osteoblastes et d'osteocytes issues de souris inva-
lidees pour le PTH1R ont confirme I'existence d'un site de liaison pour
les CPTH, et identifie la region PTH24-27 comme un site capital pour raf-
finite & I'egard de ce site. Les recepteurs CPTHR sent couples & des
canaux calciques, et les voies de signalisation qu'ils activent sont inde-
pendants des proteines G.
In vivo chez le rat, I'activation des CPTHR abaisse la calcemie et s'op-
pose puissamment & I'effet hypercalcemiant de la PTH. Cet antagonisme
est constate au cours de perfusion des fragments PTH7-84, PTH39-84
et PTH53-84. In vitro, la PTHT-84 inhibe la resorption osseuse induite par
la forme active de la vitamine D (1,25(OH)2D3) ou la PTH1-34, en inhi-
bant directement les precurseurs osteoclastiques d'origine hemato-
pd/etique.
En r~.sum~, les cellules osseuses expriment des recepteurs pour les frag-
ments C-terminaux de la PTH ; I'activation des CPTHR a une activite direc-
tement opposee & ractivation des recepteurs classiques PTH1 R. la resul-
tante biologique observee est donc une suppression de I'effet de la PTH
sur le renouvellement osseux et la calcemie. La secretion privilegiee de
CPTH observee Iorsque la calcemie s'eleve suggere que le systeme
CPTH/CPTHR joue un rele modulateur dans I'homeostasie du calcium
et de I'os. La concentration des fragments CPTH s'eleve au cours de I'in-
suffisance renale. Leur rele potentiellement plus important encore dans
cette situation reste & bien evaluer chez les patients uremiques. C'est avec
ces donnees hormonales recentes qu'il faut considerer la place et I'inter¢t
des nouvelles techniques de dosage de la parathormone.
2.2. M e s u r e de la p a r a t h o r m o n e " p r o g r e s et incertitudes
Le renouvellement osseux est considerablement modifie au ceurs de rin-
suffisance renale chronique, et expose le patient & une pathologie corn-
Supplementau N° B69, RevueFrangaisedes Laboratoires,janvier2005
plexe intitulee ,, osteodystrophie renale ,,, or3 I'hyperparathyrdl'die secon-
daire joue un rele important. Deux avancees cliniques notables ont ete
identifiees ces dernieres annees dans ce domaine :
• d'une part, la coexistence possible d'une anomalie de la densite
osseuse (osteoporose),
• d'autre part, I'identification de processus d'ossification extra-
osseuse, survenant electivement dans la media des arteres et contribuant
& des calcifications vasculaires.
Une comprehension integree des relations liant metabolisme mineral, os
et vaisseaux s'ebauche. La biopsie osseuse reste I'examen de reference
pour evaluer le renouvellement osseux chez I'uremique, mais la
standardisation imparfaite des parametres histomorphometriques et la
penibilite de I'examen rendent sa diffusion difficile, et sa repetition com-
pliques. S'appuyant sur les correlations entre histomorphometrie osseuse
et mesure de PTH intacte (iPTH), des Societes savantes nationales et
des Groupes de travail ont emis des recommandations distinctes mais
& peu pres convergentes pour baliser les concentrations de parathor-
mone qu'il convenait d'avoir pour cible au cours de I'insuffisance renale
chronique : dans I'insuffisance renale moderee ou severe (clairance de
creatinine entre 15 et 60 mL/mn), les recommandations europeennes
fixent une fourchette un peu plus eleves que la K/DOQI nord-ameficaine
(85 & 170 pg/mL et 35 a 110 pg/mL, respectivement). En insuffisance
renale terminale (clairance < 15 mL/mn), la fourchette de recomman-
dation europeenne n'est pas modifiee, la K/DOQI recommande que la
concentration d'iPTH soit entre 150 et B00 pg/mL. Uemergence de nou-
veaux dosages de parathormone a donc suscite un vif interet.
La mesure de iPTH repose depuis deux decennies sur un dosage
incluant I'emploi de deux anticorps, I'un dirige contre I'extremite C-ter-
minale, rautre contre I'extremite N-terminale ; on salt aujourd'hui que ce
test mesure egalement le fragment PTH7-84 qui ne stimule pas I'ade-
nylate cyclase et dont le r61e biologique est incertain. Tout recemment
ont ete developpes deux dosages specifiques pour la PTH1-84, Bio
Intact PTH (Nichols Institute Diagnostics, Sante, Californie) et Whole
PTH (Scantibodies Inc, San Clemente, Californie). La correlation entre
les deux dosages est excellente dans un tr~s vaste spectre de concen-
tration (15-700 pg/ml). Uun et I'autre n'ont pas de reaction croisee avec
les fragments CPTH. Dans I'hyperparathyrdidie primaire, il est possible
que ces tests augmentent la sensibilite pour le diagnostic. En revanche,
dans la surveillance de rhyperparathyrdidie secondaire chez I'insuffisant
renal chronique, il est premature de recommander leur usage aussi long-
temps que des correlations ne sont pas etablies entre le renouvellement
osseux evalue par biopsie osseuse et la concentration de PTH 1-84.
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