Вы находитесь на странице: 1из 44

Конференция GEP-Kyiv 2017

Определение критических точек


процесса производства для
последующей валидации и
стратегии контроля
Шотурма П.В.
Эксперт
FAVEA GROUP
shoturma@favea.org
1
Взаимосвязь разработка-валидация
Продукт Оборудование Процесс
Фармацевтическая Квалификация Валидация
оборудования процесса
разработка

Протоколы Результаты Протоколы Результаты


Документация
отражающая Подтверждение, что
требования к Подтверждение, что технология и все что ее
составу, оборудование обеспечивает
технологии обеспечит требования гарантирует воспроиз-
получения и фармацевтической водство фармацевти-
точек контроля, разработки ческой разработки
от которых
зависит качество
ГЛС

Результаты контрольных серий. Окончательный отчет по валидации.


ПРОИЗВОДСТВО соответствует требованиям GMP
2
Стандарты качества
таблеток
 фармакопейные требования
 однородность массы, распадаемость, содержание лекарственного
/действующего/ вещества, однородность содержания,
растворение

 технологические требования
 твердость, высота, распадаемость, внешний вид и пр.

• требования GMP
• стабильный технологический процесс (валидированный), постоянство,
воспроизводимость качества, отсутствие перекрестного загрязнения и
пр.
Ожидания потребителя таблеток (пациента)???
3
Общие сведения о растворах
Раствор –гомогенная система, в состав которой входит
одно или более действующих веществ.
Раствор состоит из растворенного вещества и
растворителя.
Растворитель – вещество, которое не меняет агрегатного
состояния, преобладает по количеству
Жидкие растворы
Жидкость в жидкости
Твердое тело в жидкости

4
Растворение (1)

При растворении имеет место физико-химическое взаимодействие


вещества с молекулами растворителя. При этом может:
•Выделяться тепло / поглощаться тепло
•Уменьшаться / увеличиваться объем раствора

Растворитель нагревают до температуры растворения.


В случае приготовления раствора, содержащего несколько
ингредиентов, существенное значение имеет очередность растворения.

Стабилизаторы, солюбилизаторы, компоненты буферов, как правило,


растворяют до растворения активного вещества.

5
Стерилизация раствора

Варианты получения стерильного раствора:


 Раствор стерилизуют в конечной упаковке.
 Раствор готовят в асептических условиях и фильтруют.
 Раствор готовят в асептических условиях из стерильных
компонентов
 Комбинация перечисленного выше.

6
Стандарты качества
раствора для инъекций
 фармакопейные требования
 содержание лекарственного /действующего/ вещества, профиль
примесей, бактериальные эндотоксины, стерильность

 технологические требования
 Растворимость субстанции, плотность и вязкость раствора,
температура раствора, бионагрузка и пр.

• требования GMP
• стабильный технологический процесс (валидированный), постоянство,
воспроизводимость качества, отсутствие перекрестного загрязнения и
пр.
Ожидания потребителя инъекции (пациента)???
7
Что означает
Валидированный процесс?

Документально подтвержденная способность процесса,


функционирующего в пределах заданных параметров,
обеспечивать эффективное и воспроизводимое изготовление
лекарственного средства, соответствующего утвержденным
спецификациям и характеристикам качества.

8
Новые термины
Спланированное качество, Критический
параметр процесса (cРР), Критический
показатель качества (cQA), Технологическое
пространство, Стратегия контроля, Брекетинг,
Непрерывная верификация процесса,
Управление знаниями, Жизненный цикл,
Текущая верификация процесса (непрерывная
верификация процесса), Управление рисками
для качества, Имитирующий продукт,
Состояние управляемости, Традиционный
подход к валидации, Наиболее
неблагоприятные условия
9
Что такое целевой профиль?
целевой профиль качества препарата (quality
target product profile — QTPP) -
предварительный набор показателей качества
лекарственного препарата, который в идеале
должен быть достигнут для гарантии желаемого
качества с учетом безопасности
и эффективности этого лекарственного
препарата.
Примечание: QTPP еще не является спецификацией качества препарата

10
Спланированное качество
(QbD)
Системный подход
Предварительная Определить QTTP
цель Найти все cQA
Понимание Определить критические свойства
продукта и процесса материалов и параметры процесса и
их взаимосвязь с cQA
Контроль процесса Разработать и обосновать стратегию
контроля
Научный подход Научная литература, предварительные
знания, спланированный эксперимент
Управление рисками Разработка, основанная на оценке
для качества рисков (Q9)

11
Создание целевого профиля
качества
Таблетки для детей от 1 года
Все показатели качества по фармакопее?

Инъекции (прививки) для детей от 1 месяца


Все показатели качества по фармакопее?

12
Создание целевого профиля
качества таблеток для детей
Пример

1. Дозированная форма – таблетка немедленного


высвобождения для детей
2. Дозировка: 20 мг, небольшой объем таблетки (свободно
глотать)
3.Дизайн- двояко-выпуклая, без риски, маскирующее
покрытие шоколадного цвета (дети любят шоколад)
4. Субъективные характеристики: без постороннего
выраженного вкуса, без постороннего запаха, без
механических включений, сладкая, однородного цвета,
пригодна для торговли в разных странах
5.Фармакокинетика: немедленное высвобождение,
Тмакс=не более 2,5 часа; биоэквивалентен к препарату M
13
Создание целевого профиля
качества таблеток для детей
Пример

6.Безопасность – химическая чистота


7.Эффективность для пациента – распределение частиц
субстанции/вспомогательных веществ
8.Химическая стабильность – срок годности 2 года (для
разных стран до 30 градусов Цельсия)
9.Микробиологическая стабильность - срок годности 2
года (для разных стран до 30 градусов Цельсия) в
упаковке
10. Защитная упаковка – невозможность вскрытия
ребенком
11. Возможность транспортировки

14
Что такое кПК (cQA)?
Физические, химические, биологические или
микробиологические свойства или
характеристики, которые должны находиться в
соответствующих пределах для обеспечения
требуемого качества препарата. Критические
показатели определяются для
фармацевтической субстанции*, полупродуктов
и готовой лекарственной формы.
Пример: время растворения таблетки, объем наполнения флакона…

* также применяется cMA (critical material attribute). Примеры: размер частиц АФС,
полиморфизм

15
Выбор cQA

показатели из целевого профиля качества трансформируют


в показатели качества препарата; что служит основой также
для установления показателей качества исходного сырья,
вспомогательных материалов и упаковки
возможность транспортировки = твердость, истираемость
для таблеток или надежная первичная и вторичная упаковка
для инъекций
на основании существующих знаний (напр., экспериментов
по разработке)
cQA могут быть ранжированы по значимости
для обеспечения валидируемости процесса
16
Подход к определению cQA
 Принимайте во внимание все показатели качества:
физические, подлинность, количественное содержание,
однородность содержания, растворение, продукты
распада, остаточные растворители, влага, МБЧ и др.
 Определите cQA на основании серьезности вреда
потребителю, в том случае, если данный показатель не
будет соответствовать
 без учета как управлять рисками
 неизменны вследствие управления рисками

17
Спланированное качество
(QbD)
Системный подход
Предварительная Определить QTTP
цель Найти все cQA
Понимание Определить критические свойства
продукта и процесса материалов и параметры процесса и
их взаимосвязь с cQA
Контроль процесса Разработать и обосновать стратегию
контроля
Научный подход Научная литература, предварительные
знания, спланированный эксперимент
Управление рисками Разработка, основанная на оценке
для качества рисков (Q9)

18
Что такое кПП (cPP)?
Параметр процесса, вариабельность которого
влияет на критические характеристики
качества, и, в связи с этим, подлежащий
мониторингу или контролю для обеспечения
желаемого качества препарата (ICH Q8).
Пример: давление прессования для таблеток, время растворения для раствора,
энергия диспергирования для суспензий …

19
Взаимосвязь между
cMA, cQA и cPP
Критические
параметры cPPs

Критические Критические
Единица
показатели cMAs показатели cQAs
оборудования

Исходное сырье и Полупродукт или


материалы продукт

Доказательная база - эксперименты


20
Пример cQA и cPP для
таблеток

cQAs в продукте cQAs в Критические


полупродукте параметры:
Содержание АФС 1.Объем загрузки
Однородность смеси 2.Скорость мешалки
смесителя и время,
допустимые
границы

Доказательная база - эксперименты


21
Оценка рисков процесса
Вариабельность качества
Величина риска:
•Частота колебаний
• Способность к
обнаружению
колебаний (уровень Колебания
входного, in-process и Колебания
характеристик характеристик
выходного контроля) АФС (API) вспомогательных
•Серьезность влияния Колебания веществ
на характеристики характеристик
продукции и на продукта
потребителя

Колебания характеристик процесса

Переменные процесса (оборудование, Переменные, связаные с работой оператора


этапы процесса и параметры) (этапы, выполняемые вручную, обучение)

22
Принципы обеспечения качества
Для последовательного решения проблематики
процессов и качества необходимо разбить
технологический процесс на отдельные шаги
(например, отдельные операции) и определить:
 где формируется каждый показатель качества?
 где на каждый показатель качества могут
действовать различные факторы?
 каким образом можно контролировать показатель
качества?
 каким образом можно использовать показатель
качества для управления процессом?
23
Технологическое пространство
(Design Space)
Многомерная комбинация и взаимодействие
входных переменных (например характеристик
материала) и параметров процесса,
обеспечивающие требуемое качество препарата.
(ICH Q8).

Разработка Design Space является


добровольной, а разработка стратегии контроля
– обязательной!

24
Принципы определения
cQA, cPP
На практике это означает, что производитель должен выполнить
анализ всего технологического процесса на этапе
фармацевтической разработки и четко определить:
 критические показатели качества (cQA)
 критические шаги (стадии, операции)
 критические параметры процесса (cPP)
 критерии приемлемости по критическим параметрам
 критические единицы оборудования и критические функции
для последующей квалификации и валидации

25
Управление рисками для
качества
Сферы применения при производстве :
- разграничение критических и некритических стадий
процесса при планировании валидационных мероприятий
- оценка частоты и масштаба контрольных испытаний в
процессе производства (например, для обоснования
уменьшения объема испытаний)

ICH Q9 Приложение II

26
Спланированное качество
(QbD)
Системный подход
Предварительная Определить QTTP
цель Найти все cQA
Понимание Определить критические свойства
продукта и процесса материалов и параметры процесса и
их взаимосвязь с cQA
Контроль процесса Разработать и обосновать стратегию
контроля
Научный подход Научная литература, предварительные
знания, спланированный эксперимент
Управление рисками Разработка, основанная на оценке
для качества рисков (Q9)

27
Что такое стратегия
контроля?
Совокупность запланированных контрольных
мер, определенных на основании имеющихся
знаний о препарате и процессе, а также
направленных на обеспечение эффективности
процесса и качества препарата. Стратегия
контроля определяет меры контроля
параметров и характеристик субстанции и
препарата, их материалов и компонентов,
условий эксплуатации объекта и оборудования,
меры внутрипроизводственного контроля,
спецификации на готовый препарат, а также
методы и частоту мониторинга и контроля.
28
кПК (сQA) и технологические операции
для таблеток с низкой дозой (матрица
риска) Пример

Просеивание Смешивание Опудривание Дозирование

Содержание Низкий Средний Средний Средний

Однородность Высокий Высокий Высокий Высокий


дозы

Растворение Низкий Низкий Высокий Низкий

Стабильность Низкий Низкий Низкий Низкий

29
Подход анализа рисков с акцентом на
критические показатели качества (cQA, КПК) Пример
Стадии процесса
Показатели качества
Навеска Грануляция Сушка Смешивание Таблетирование

Растворение Сильное
влияние
Истираемость
Первая оценка
Твердость

Кол.опр-е
Существу-
Однородность ющие знания
содержания
1я и 2я оценка
Распадаемость

Стабильность Формуляция
и знание
Внешний вид процесса

Подлинность 3я оценка

Влажность
Стратегия
контроля
МБЧ
30
Причинно-следственная диаграмма
(производство таблеток)

Смешивание Сушка Опудривание Пример

Скорость Кол-во Скорость


Размер
Время
Время
Гомогенизация Продукт
Гомогенизация
Время
Температ.
Кол-во
Очередн. Размер
Режим
Скорость
Введ. компон-в Однородность
содержания
Размер таблеток
Скорость
Скорость
Оснастка Компрессия
Время
Размер Режим
Гомогенизация
Подача
Размер
Измельчение Пуансоны
Размер
Порцион.
Кол-во Оснастка
Размер Кол-во Продукт
Сыпучесть
Увлажнение
Просев Продукт
Высокий
риск
Подготовка
Гранулирование Калибровка Таблетирование31
сырья
Низкий риск
Процесс фильтрации (1)

Операции фильтрации являются частью операций по


приготовлению нерасфасованного продукта.
Данная операция (механическая фильтрация) является
достаточно простой и не обязательно должна быть
валидирована.

32
Процесс фильтрации (2)

Параметры, влияющие на фильтрацию:


• тип, материал фильтра
• Размер пор,
• Выход фильтрата, производительность
• Давление/вакуум (перепад давления),
• Температура,

могут быть критическими параметрами

33
Процесс фильтрации (3)

Показатели качества фильтрата:


• Однородность ГФУ изд.1, стр.511,
• Описание (внешний вид) ГФУ изд.1, стр.510,

34
Этап процесса (стадия или операция):

Определение ККТ
Метод HACCP

35
35
Пример

Этап процесса (стадия или операция):

Фильтрация раствора
Цель: удаление
микробов
(биологический
фактор), удаление
механических частиц
(физический фактор)

36
36
Процесс транспортирования (1)

Операции по физическому перемещению


нерасфасованного продукта (транспортирование)
являются достаточно критичными и должны быть
валидированы.
В зависимости от способа перемещения выделяют:
• Передавливание приготовленного продукта в передвижные
емкости, транспортирование к месту наполнения и
передавливание на машину наполнения
• Передавливание приготовленного продукта в стационарные
емкости для хранения и затем на машину расфасовки
• Передавливание приготовленного продукта непосредственно
на машину расфасовки
37
Процесс транспортирования (2)

Параметры, влияющие на транспортирование:


• Способ передавливания (насос, давление газом)
• Температура
• Производительность (скорость)
• Давление/вакуум (перепад давления),
• Максимальное время хранения перед фасованием

могут быть критическими параметрами

38
Процесс транспортирования (3)

Показатели качества:
• Оценить влияние транспортирования и хранения на качество
нерасфасованного продукта можно с помощью следующих
показателей (подбираются индивидуально в каждом случае):
• Однородность (ГФУ изд.1, стр.511),
• Описание/внешний вид (ГФУ изд.1, стр.510),
• Количественное содержание (до/после транспортирования,
разные этапы транспортирования)
• Бионагрузка
Испытания должны доказывать отсутствие значимого влияния
транспортирования и хранения на качество продукта

39
Наполнение контейнеров
Операции неполнения , чаще всего, являются
критическими и должны быть валидированы.
Для МЛФ: чтобы гарантировать сохранение однородности,
особая тщательность требуется в начале и в конце процесса
фасования, а также после перерывов в работе.
Для инъекций: максимальное время наполнения подлежит
валидации, включая наполнение питательной средой

40
Почему важно правильно
выбрать cQA, cPP?

обеспечение качества «каждой таблетки»/ «каждой


инъекции», начиная с первой упаковки коммерческой серии
для правильного подбора оборудования, приемки и
квалификации оборудования
для обеспечения валидируемости процесса

41
Заключение
Для надлежащего определения критических
точек требуются теоретические знания о
процессе, данные фармацевтической
разработки, опыт производства, анализ
рисков. Обычно определение критических
точек должно проводиться на этапе
фармацевтической разработки.
Основываясь на критических точках должно
быть выбрано оборудование и предложена
стратегия контроля в процессе
производства.

42
Библиография
 ICH Q8(R2) (CHMP/ICH/167068/04) Pharmaceutical
Development, 2009
 ICH Q9 Quality Risk Management (Часть 3 Правил GMP)
 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
 EU GMP Приложение 15, 2015
 EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012-Rev1 «Руководство
по валидации процессов для готовых ЛС»
 U.S. FDA. Guideline on General Principles of Process
Validation, 2011
 ISPE Baseline Guide: Volume 2 - Oral Solid Dosage Forms
(Твердые лекарственные формы), 3е издание

43
Библиография
 Европейская Фармакопея
 Книга «Технология и стандартизация лекарств», ГНЦЛС,
том.1,2, Харьков
 Материалы курса «Валидация производства твердых
лекарственных форм», Z.Pavelek
 I.K.Berry, K.A.Nash „Pharmaceutical Process Validation”,1993

44