Вы находитесь на странице: 1из 57

От дизайна до производства

На примере Завода-изготовителя твердых


лекарственных форм АФС высокой мощности

1
Активность – это степень активности препарата, определяемая
дозой, необходимой для оказания эффекта необходимой
интенсивности

Источник: Международный Союз Фармакологического коммитета по классификации номенклатуры рецепта и


лекарственного препарата(Декабрь 2003).

2
ФАКТЫ ОБ АФС ВЫСОКОЙ МОЩНОСТИ

• Ожидается, что международный рынок АФС высокой мощности достигнет


13 миллиардов Евро до 2018. АФС высокой мощности способны более
селективно влиять на заболевание и очень эффективны при малых дозах.
• Ряд АФС высокой мощности утратят патентную защиту с последующие
несколько лет, что станет толчком к тому, что больше фармацевтических
компаний-генериков будут инвестировать в производство АФС высокой
мощности или сотрудничество с целью разработок этих продуктов.

Source: Molly Bowman of Thomson Reuters examines trends in high potency API manufacturing (July 2013).

3
GROW OF CONTAINMENT REQUIREMENTS

• Количество высокоактивных веществ постоянно увеличивается.

• АФС высокой мощности и ожидаемые активы:

1980 – 5%

1990 – 20%

2000 – 50%

2010 – 90%

2020 – 100% ?

Source: ISPE - 2014

3
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ППВ
ППВ (Предел производственного воздействия): безопасный уровень
предельного допустимого значения концентрации в воздухе для 8-ми
часового рабочего дня.

КАТЕГОРИИ ПРОДУКТА В СООТВЕТСТВИИ С ПРЕДЕЛОМ


ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ (Источник: LONZA)

КОНЦЕНТРАЦИЯ

КАТЕГОРИЯ 1 ППВ > 10 mg/m3

КАТЕГОРИЯ 2 1 mg/m3 > ППВ > 100 µg/m3

КАТЕГОРИЯ 3 100 µg/m3 > ППВ > 10 µg/m3

КАТЕГОРИЯ 4 10 µg/m3 > ППВ> 1 µg/m3

КАТЕГОРИЯ 5 ППВ < 1 µg/m3

Source: Chem. Today 2007

5
ДИАГРАММА ПРОЦЕССА

Распределение порошка

Смешивание Прямое сжатие

Наполнение капсул Грануляция Сжатие

Капсулы Гранулы Таблетки


(саше)

Покрытие

6
ТРЕБОВАНИЯ ГИБКОСТИ

ГИБКОСТЬ обычно является основным требованием для


фармацевтической индустрии.
Все большим и большим спросом пользуются полностью гибкие низко
затратные системы производства..
В то же время АФС становятся более мощными и нормативы – более
строгими.

ПРОСТЫЕ И ПОЛНОСТЬЮ САМОДОСТАТОЧНЫЕ СИСТЕМЫ ПРОИЗВОДСТВА


необходимы во избежание рисков перекрестного загрязнения в особенности
при многономенклатурном производстве.

7
КАК ОБЕСПЕЧИТЬ ЭКОНОМИЧЕСКИ
ЭФФЕКТИВНОЕ ПРОИЗВОДСТВО ДЛЯ
ТЛФ для приема внутрь

Концептуальный дизайн для нового завода для производства ТЛФ для


приема внутрь должен разрабатываться, принимая во внимание:

Фармацевтические требования

Условия на производстве

8
КЛЮЧЕВЫЕ АСПЕКТЫ ДЛЯ
ПРОИЗВОДСТВА ТЛФ ДЛЯ ПРИЕМА
ВНУТРЬ

принятие во
Регуляторный внимание
аспект продукта/процесса

Контрольно-
измерительные Архитектура
приборы

Утилиты/
Электричество/HVAC

9
НАЗНАЧЕНИЕ МОЩНОЩНОСТЕЙ
ПРОИЗВОДСТВА
Тип Производство Методология работы

1. Ориентировано на - Осуществляется производство из


определенный одной активной фармацевтической
продукт субстанции (АФС)
- Все время одна и та же АФС
- Оборудование и мощности
производства ориентированы на один
продукт
-Ориентированная работа
2. Мульти- - Завод производит продукты из
использование разных АФС, но используют
ориентированное оборудование
-На производстве есть микс АФС
-Ориентированное оборудование для
разностороннего использования
-Совмещенное производство

3. Многоцелевое -Завод производит продукт из разных


АФС, но специфическое оборудование
не ориентировано на какой-то продукт
-Разные продукты/смены
-Мультифункциональный завод и
многоцелевое оборудование
- И совмещенное, и комплексное
производство.

10
КОНЦЕПЦИЯ-ПЛАН: ОДНО- ИЛИ
НЕСКОЛЬКО УРОВНЕВЫЙ

11
ПОТЕНЦИАЛ РИСКА МАТЕРИАЛОВ

Предварительный анализ риска необходим для идентификации критического


уровня и потенциала риска.

Горизонтальный поток –
пневматический трансфер

Горизонтальный поток –
гравитационный трансфер
РАБОТА С МАТЕРИАЛАМИ
посредством колонны-
подъемника.

Вертикальный поток –
гравитационный трансфер

12
ПОТЕНЦИАЛ РИСКА, КОТОРОМУ ПОДВЕРГАЕТСЯ
ПЕРСОНАЛ.

Предварительный анализ риска необходим для идентификации критического


уровня и потенциала риска.

СИЗ (ср-ва индив. защиты) –


при работе с приборами,
которые не сдерживают
вредное воздействие

УРОВЕНЬ Менее серьезные СИЗ – при


СДЕРЖИВАНИЯ работе с
ППВ пыленепроницаемыми узлами

Без СИЗ – при


сдерживающих
клапанах/изоляторах

13
Иллюстрирующий пример

14
ИЛЛЮСТРИРУЮЩИЙ ПРИМЕР: ОБЗОР
ПРОЕКТА
IMA Active недавно представила полный завод для производства таблеток
с полной изоляцией.

Покрытие

Мойка Грануляция

Таблетиров
ание
Смешивание
бина

15
ИЗУЧЕНИЕ ПРИМЕРА: ПОТРЕБНОСТИ И
ТРЕБОВАНИЯ

URS ДИЗАЙН
• Новое мелкомасштабное • Полностью закрытые
производственное предприятие по операционные узлы,
производству таблеток, для отдельные комнаты
развития/расширения, поставки в • Гравитационная
клинику и запуска загрузка/разгрузка
• Соответствие нормативам и порошка подъемной
техническим стандартам для продуктов колонной.
OEB 4/5 • Парный клапан
• ППВ до 1 µg/m3 обеспечивает высокий
• Универсальное произв. предприятие уровень сдерживания
• Производство реализовано в имеющемся в узлах связи.
строении(1 уровень) • Все оборудование
• Без пневматического трансфера оснащено системой
порошка Очистки на месте
(CIP).
• Полная очистка на месте(CIP)
• Система SCADA для контроля процесса

16
ИЗУЧЕНИЕ ПРИМЕРА: РАБОЧИЙ
ПРОЦЕСС

Подача
Грануляция Подача
АФС&вспомог Покрытие
Сушка Экстра-гран Смешивание Сжатие Мойка
веществ оболочкой
Измельчение вспом. веществ

Процессор Установка
Изолятор Изолятор Таблеточный Мойка
Одно- Бин тамблер Для нанесения
С перчаткой с перчаткой пресс Для бинов
резервуарный оболочки

17
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА
От дизайна к производству

18
ПОДАЮЩИЙ ИЗОЛЯТОР

Изолятор для подачи


предусматривает сдерживание для тех
операций, где зачастую
предусматривается тесный контакт
оператора с активными веществами.

Изолятор с портами с
перчатками

PH-
барабан

19
ПОДАЮЩИЙ ИЗОЛЯТОР

Пластиковый мешок, содержащий


активный продукт, вставляется в PH-
барабан, который опустошается
внутри изолятора посредством
использования портов с перчатками.

PH-бин

PH-
барабан

20
ПОДАЮЩИЙ ИЗОЛЯТОР

Пластиковый пакет взвешивается и


открывается внутри изолятора и
затем продукт переводится в
the PH-бин.

Порт с перчаткой

Пластиковый пакет,
содержащий активный
продукт

Трансфер в PH-бин
через парный клапан

21
ПОДАЮЩИЙ ИЗОЛЯТОР

Трансфер продукта в
PH-бин производится с
использованием
сильно сдерживающего
клапана (Парного
клапана).
Парный клапан

PH-бин

22
ПОДАЮЩИЙ ИЗОЛЯТОР - ФИЛЬМ

Нажмите ЗДЕСЬ, чтобы


посмотреть фильм.

23
ГРАНУЛЯЦИЯ
Технология единого резервуара

Парный клапан

Парный клапан

24
ГРАНУЛЯЦИЯ
- ROTO CUBE

• Сухое смешивание
• Влажная грануляция
• Вакуумная сушка с отдувкой газа,
наклоном чаши и сушкой с
помощью MW
• Разгрузка и сухое измельчение в
линии

25
ГРАНУЛЯЦИЯ - ROTO CUBE

Roto Cube оснащен автоматической системой очистки


«Clean In Place», которую очень легко валидировать.
Кроме того, машина разработана для простой
интеграции в заводы, где необходим высокий
уровень изоляции.

Крышка машины

Чаша продукта

26
ГРАНУЛЯЦИЯ - ROTO CUBE
Система подъема и наклона

Roto Cube может адаптироваться


для достижения наилучших
результатов в процессе работы.

• Возможность устанавливать
величину чаши в соответствии с
каждой фазой процесса, включая
фазу разгрузки в соответствии с
высотой принимающего бина.
• Система наклона чаши для
сокращения времени сушки,
аккуратное обращение с
гранулами.

27
ГРАНУЛЯЦИЯ - ROTO CUBE

PH-бин поднимается
посредством колонны-
подъемника Hercules для
подачи продукта в
смеситель гранулятор и
вакуумную сушку Roto
Cube

Hercules

Roto Cube

PH-бин

28
ГРАНУЛЯЦИЯ - ROTO CUBE

У Roto Cube есть система наклона для


сокращения времени сушки (микроволны) и
система подъема для легкой загрузки
продукта в PH-бин.

Roto Cube поднят

PH-бин расположен
под Roto Cube

Парный клапан между


Roto Cube и PH-бин

29
ГРАНУЛЯЦИЯ – ФИЛЬМ

Нажмите ЗДЕСЬ для того, чтобы


посмотреть фильм.

30
СМЕШИВАНИЕ В БИНЕ И ТРАНСФЕР ИЗ БИНА
В БИН

31
СМЕШИВАНИЕ В БИНЕ

Смешивание в бине осуществляется посредством


использования колонны Hercules Midi Mix.

• Система Тригон (система блокировки бина


в целях безопасности) с двойным
наклоном смешивания.

• Панель управления интегрирована в раму


колонны и позволяет управлять машиной,
программировать рабочие циклы,
выводить на дисплей параметры процесса
и сигнальные оповещения.

32
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ
От дизайна к производству

33
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ – COMPRIMA
Внутренний вид турели

Отверстия радиальных
каналов для подачи
порошка: один
радиальный канал для
каждой станции
прессования.

34
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ – COMPRIMA
Изоляция зоны компрессии

Дизайн Comprima предусматривает


систему герметических перегородок для
гарантирования полного отделения зоны
сжатия от механической зоны.

Уплотнительное кольцо V-
образной формы для
откидного лотка

Силиконовые мембраны для


штамповальных штифтов

Уплотнительные
кольца V- образной
формы для турели

35
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ – COMPRIMA
Разделение и очистка

Полное разделение Машина может быть


между зоной сжатия и оборудована полностью
механической зоной. автоматической системой
очистки на месте «Clean In
Place».

36
TABLETING – COMPRIMA
Система WIP/CIP

Оператор должен
отсоединить
наконечники-
штемпели и
установить моющие
устройства. После
этого машина
проводит полную
очистку на месте без
последующего
вмешательства
оператора.

37
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ – COMPRIMA
Цикл мойки

• Пред-мойка (10 мин)

• Мойка с детергентами(10 мин)


Стандартный цикл
мойки может быть • Полоскание деминерализованной
адаптирован для водой (10 мин)
каждого продукта
и сохраняться в
компьютере. • Сушка горячим воздухом (2
часа 30 мин)

38
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ – COMPRIMA

Машина соединена с насосом


Hydro Wash для проведения
процесса очистки на месте
непосредственно после
производства.

39
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ – COMPRIMA

PH-бин поднимается
колонной-подъемником
Hercules для подачи
продукта в откидной
лоток таблеточного
пресса Comprima.
Трансфер производится
через парный клапан.

Comprima связана с
изолированным узлом
IPC для проверки
таблеток (вес,
толщина, твердость) и
обеспыливающим
узлом с проверкой
таблеток на метал,
IPC unit установленном на
Comprima
выходе.

40
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ-СБОР ТАБЛЕТОК

После
обеспыливания
таблетки
разгружаются в T-
бин, проходя через
парный клапан для
лучшей изоляции.

41
ТАБЛЕТТИРОВАНИЕ – ФИЛЬМ

Нажмите ЗДЕСЬ, чтобы


посмотреть фильм.

42
ПОКРЫТИЕ ОБОЛОЧКОЙ
От дизайна к производству

43
ПОКРЫТИЕ ОБОЛОЧКОЙ – PERFIMA

Перфорированная установка для


нанесения оболочки IMA Perfima имеет
ту же форму и положение
турбулизаторов, что и у установок
Pellegrini Pans. Эта форма
зарекомендовала себя на протяжении
многих лет и гарантирует наилучший
результат смешивания.

44
ПОКРЫТИЕ ОБОЛОЧКОЙ – PERFIMA
Характеристика и гибкость установки

Турбулизаторы всегда
покрыты продуктом в
процессе производства. Таким
способом спрей-пистолеты
распределяют продукт
равномерно на таблетки без
загрязнения турбулизаторов
раствором пленки.
Турбулизаторы также покрыты
даже при работе с
минимальным количеством
продукта (25% возможности
установки).

45
ПОКРЫТИЕ ОБОЛОЧКОЙ – PERFIMA
Изоляция зоны работы

Использование надувных
изоляторов на фронтальной и
боковых дверях создает полностью
закрытую и изолированную зону
работы.

46
ПОКРЫТИЕ – PERFIMA
Очистка

Mixing baffleместе
Валидированная очистка на
detail
месте
Перфорированная
установка для нанесения
оболочки IMA может быть
Форсунки для очистки оборудована полностью
автоматической и
валидированной системой
очистки на месте «Clean
In Place». Машина
оборудована
высокоэффективными
форсунками для очистки и
спрей-болами, которые
обеспечивают полную
очистку даже от самых
сложных продуктов.

47
ПОКРЫТИЕ – PERFIMA
GMP и очистка

Mixing baffle detail

Дизайн GMP: смешивающие


перегородки приварены к
центральному сектору для легкой
очистки.
Отсутствие мертвых зон
предотвращает перекрестное
загрязнение, тк все поверхности
машины могут быть полностью
очищены во время фазы CIP.

48
ПОКРЫТИЕ – PERFIMA

T-bin поднимается колонной Hercules для


загрузки таблеток в перфорированную
установку для нанесения оболочки Perfima,
которая устанавливается через стену.

Perfima

Hercules

49
ПОКРЫТИЕ – PERFIMA

Парный клапан устанавливается на


клапане загрузки продукта для
изолированного трансфера.

T-Bin

Парный клапан

Perfima

Hercules

50
ПОКРЫТИЕ – ФИЛЬМ

Нажмите ЗДЕСЬ, чтобы


посмотреть фильм.

51
МОЙКА
От дизайна к производству

52
МОЙКА – ATLANTIS

Моющая кабина Atlantis


подходит для мойка и сушки
бинов, барабанов и паллет.

Устанавливается через стену


и промывка струей жидкости
происходит по направлению
к полу для легкой загрузки
бина.

53
WASHING – ATLANTIS

Машина оборудована
вращающейся платформой и
двойными дверями для
разделения грязных и чистых
помещений.
Телескопическая
система

Вращающаяся
платформа

54
МОЙКА – ATLANTIS

Автоматическое открытие
верхнего клапана бина

Автоматическое открытие
нижнего клапана бина

55
МОЙКА – ФИЛЬМ

Нажмите ЗДЕСЬ, чтобы


посмотреть фильм.

56
ЕСТЬ ВОПРОСЫ?

57