Вы находитесь на странице: 1из 93

Семинар

GET4113

«Производство стерильных
лекарственных средств»

отель «Братислава»
г. Киев, ул. А. Малышко, 1
3-4 апреля 2018 года
Введение

Содержание
1 Новый проект Приложения 1 - Производство стерильных ЛС 4
2 Процессы стерилизации и валидация 30
3 Квалификация установленного и функционирующего оборудования 41
4 Валидация лиофилизатора 50
5 Эксплуатация чистых помещений 56
6 Управление рисками - асептические процессы 69
7 Валидация асептических процессов 75
8 Управление рисками – микробиологический мониторинг 83
Расследование отклонений и результатов OOS/OOT – микробиологический
9 мониторинг 89

Программа
Первый день (03.04.2018)
09:00 – 9:30 Регистрация участников
09:30 –11:30 Стерильное производство – актуализация приложения 1
11:30 – 12:00 Перерыв
12:00 – 13:30 Процессы стерилизации и валидация
13:30 – 14:30 Обед
14:30 – 15:45 Квалификация установленного и функционирующего оборудования
15:45 – 16:15 Перерыв
16:15 – 17:15 Валидация лиофилизатора
17:15 – 17:30 Дискуссия
Второй день (04.04.2018)
09:30 – 10:30 Эксплуатация чистых помещений
10:30 – 11:30 Управление рисками - асептические процессы
11:30 – 12:00 Перерыв
12:00 – 13:30 Валидация асептических процессов
13:30 – 14:30 Обед
14:30 – 15:45 Управление рисками – микробиологический мониторинг
15:45 – 16:15 Перерыв
16:15 – 17:15 Расследование отклонений и результатов OOS/OOT –
микробиологический мониторинг
17:15 – 17:30 Дискуссия

2 GET4113
Введение

Лекторы
Зденек Павелек с 2009 – 2014 гг. Зденек занимал
должность Директора по качеству в компании TEVA
CZECH INDUSTRIES. В обязанности Зденека входило
введение и контроль норм GxP в процедурах и процессах
в соответствии с международными правилами и
директивами, регулирующими фармацевтическое
производство. Также, г-н Павелек принимал участие в
подготовке системы качества для проверок FDA, которые
были проведены в 2010, 2011 и 2014 годах.
С 1994 по 2009 гг. работал в компании G.M.Project,
где был ответственным за консультации, проведение аудитов, обучение,
валидацию компьютерных систем и валидацию процессов, аналитических
методов и очистки.
С 1982 по 1994 был аналитиком, начальником аналитической лаборатории и
директором по обеспечению качества в компании Galena.
На протяжении своей профессиональной деятельности Зденек разработал и
провел более 2500 обучений для европейских фармацевтических компаний, а
также производств Украины, России, Казахстана, Китая и Бразилии. Для этих
компаний он проводил аудиты и активно участвовал в валидации аналитических
методов, валидации технологических процессов, валидации очистки,
квалификации оборудования, валидации чистых помещений, систем
водоподготовки, чистого пара и валидации компьютерных систем и т.д.

Иржи Никель закончил Химико-технологический


институт в г. Прага, Чехия
По окончании института работал 11 лет в должности
программиста, системного администратора, специалиста
по сопровождению баз данных и аналитика.
Иржи имеет 14 летний опыт работы в качестве
инженера по валидации, он занимался проблематикой
термической валидации, валидацией систем и
оборудования, валидацией небольших и средних систем
управления на фармацевтическом производстве. Иржи
также специализируется в валидации производства медицинских газов.
Осуществлял свою деятельность в таких странах как Чехия, Словакия,
Польша, Литва, Латвия и Россия.
В компания FAVEA Иржи занимается квалификацией технологического
оборудования, систем вентиляции и кондиционирования, участвует в FAT и SAT
испытаниях основного и вспомогательного технологического оборудования
Также проводит различные семинары и тренинги по проблематике
валидации систем водоподготовки.

GET4113 3
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

1. Сфера применения
• Относиться к производству стерильных ЛС
– Типы продуктов (стерильные АФИ до готового продукта)
– Размеры серий (от одного блока до несколько юнитов)

– Процессы (от автоматических до ручных)


– Первичные упаковочные материалы
– Технологии (биотехнология, производство классических маленьких
молекул, закрытые системы)

• Принципы QRM следует использовать для


уменьшения
Новый проект Приложения 1 – МБ контаминации
Производство стерильных ЛС – Контаминации частицами
– Контаминации пирогенами
Z. Pavelek
04/2018 2

1. Сфера применения 2. Принципы

• Следующие принципы могут использоваться • Следует учитывать ключевые области:


a) Проект участка, оборудование, процесс должны быть
для поддержки производства других продуктов оптимизированы, квалифицированы и валидированы
(контроль МБ контаминации, контаминации частицами и пирогенами) (Приложения 11, 15); соответствующие технологии должны быть
– Стратегия контроля контаминации (CCS) реализованы для обеспечения защиты и контроля продукта от
• персонала
– Квалификация помещения • материалов
– Классификация • окружающей среды
b) Персонал должен обладать соответствующими навыками,
– Мониторинг
должен быть обучен и иметь особый упор в отношении
– Переодевание защиты стерильных продуктов
c) Процессы и системы мониторинга должны быть
спроектированы, введены в эксплуатацию, квалифицированы
и контролироваться персоналом с соответствующими
технологическими, инженерными и знаниями по МБ

3 4

2. Принципы 2. Принципы
• Процессы, оборудование, участки и • Элементы CCS
a) Проектирование как предприятия, так и процесса
производственные операции должны b) Оборудование и участки
управляться в соответствии с QRM c) Персонал
• Производство и контроль стерильных d) Инженерные системы
e) Контроль исходных материалов – включая контроль в
продуктов должны строго следовать процессе производства
– Тщательно разработанным методам f) Контейнеры для продукта и укупорочные средства
– Валидированным методам g) Утверждение поставщика (поставщики компонентов,
стерилизация компонентов и систем одноразового
• CCS (периодический обзор) должны быть внедрены использования и услуг)
на участке h) Для аутсорсинговых услуг (стерилизация) - необходимо
– Для оценки эффективности всех мер контроля и предоставить доказательства для обеспечения правильной
работы процесса
мониторинга персонала
i) Оценка технологического риска
– Внедрение CAPA j) Валидация процесса
5 6

4 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

2. Принципы 3. PQS
• Элементы CCS • PQS для производителей стерильных ЛС
k) Профилактическое обслуживание – – эффективная для обеспечения безопасности, качества и
эффективности (SAL)
плановое/внеплановое поддержание стандарта,
– достаточные знания и опыт в отношении выпускаемой продукции
который не добавит значительного риска и используемых методов
контаминации – Анализ ключевых причин (понимание риска, соответствующая
l) Очистка и дезинфекция CAPAs)
– Оценка риска
m) Мониторинг систем - включая оценку осуществимости • Выявление, оценка, устранение и контроль риска контаминации
внедрения научно обоснованных современных • Должна быть документирована
• Должна включать обоснование решений
методов, которые оптимизируют обнаружение • Должна регулярно пересматриваться
загрязнения окружающей среды – отделка и транспортировка не должны ставить под угрозу готовый
n) Предупреждающие меры – тренды, исследования, стерильный продукт (целостность контейнера, риск контаминации)
– QP должны иметь соответствующие
CAPA, определение причины
• доступ к информации о производстве и качестве
o) Непрерывное улучшение • обладать достаточными знаниями и опытом
7 8

3. PQS 4. Персонал
• Несоответствия • Достаточное количество персонала, имеющего
– Тесты на стерильность квалификацию и опыт работы в производстве и
– Обзор мониторинга окружающей среды контроле качества
– Отклонения от утвержденных процедур • Минимально необходимое количество персонала
• Исследования должны проводиться с особым должно присутствовать в чистых помещениях
акцентом на потенциальное воздействие на – Максимальное количество операторов в критических
зонах должно быть
стерильность • Основано на принципах управления рисками для качества
– Конкретной специфической серии • Документировано в CCS
– Любые другие потенциальные влияния на серию • Валидировано в течение квалификации и APS
• Причины включения/исключения продукта из – Инспекция и контроль должны проводиться
вне чистых зон
области расследования должны быть
– Четко задокументированы
– Определены 9 10

4. Персонал 4. Персонал
• Весь персонал должен • Персонал, работающий в помещениях
– Регулярно обучаться класса чистоты A/B должен быть
– Быть квалифицированным – обучен
(включая отбор проб, бионагрузки операторов) • правилам переодевания
– Разбираться в дисциплинах, имеющих отношение к • правилам работы в асептических условиях
надлежащему производству стерильных продуктов – Иметь разрешение входа в любой класс чистоты A/B
• Обучение должно включать – Контроль поведения персонала, выполняющего
– гигиену асептические операции
• сразу после завершения критического вмешательства
– правила работы в чистых помещениях
• на каждом выходе из чистой комнаты
– контроль контаминации
• Процедуры переодевания должны
– асептические аспекты работы
– Быть оценены и утверждены
– безопасность пациента (потеря стерильности продукта)
– Периодически пересматриваться (1 раз в год)
– основы микробиологии
– Включать как визуальную так и МБ оценку
11 12

GET4113 5
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

4. Персонал 4. Персонал
• система дисквалификации персонала от входа в • Необходимы высокие стандарты личной гигиены и чистоты
чистые помещения должна основываться на • Персонал должен быть проинструктирован о необходимости
– Текущей оценке сообщения о состоянии здоровья или заболеваниях
– Выявление неблагоприятной тенденции из программы • Следует проводить периодические медицинские осмотры
мониторинга • Действия, которые необходимо предпринять в отношении
• Повторное обучение и переподготовка (например, APS) персонала, который может быть источником МБ
требуется, прежде чем, разрешить контаминации, должны быть описаны в СОП, утвержденной
дисквалифицированному оператору быть уполномоченным на это персоналом
вовлеченным в асептические работы • Запрещен вход для сотрудников, которые задействованы в
– процессах
• SOP должен установить правила для внешнего • Работы с материалами ткани человека или животных
персонала (без обучения), который должен попасть • Культур МО

в зоны А/В: – и любых других действий, которые могут оказать негативное


влияние на качество
– исключить
– в соответствии с записями PQS
13 14

4. Персонал 4. Персонал

• Персонал нельзя допускать • Технологическая одежда


– Должна быть визуально проверена на
в чистые помещения с • чистоту
• целостность
– Наручными часами
– После стерилизации должна быть
– Макияжем • идентифицирована
• упакована в цельную упаковку
– Ювелирными украшениями
• Могут быть использованы многоразовые
– Мобильными телефонами...
предметы одежды
• СОП смены и ручной стирки должен содержать, – Основаны на заданной чистоте, которая определена
как минимум в течение квалификации
– Если обнаружены повреждения
- Контаминацию чистой зоны одеждой • Одежда и ее качество должны соответствовать
– Перенос загрязняющих веществ в чистые зоны - Процессу
- Классу чистоты рабочего помещения
15 16

4. Персонал 4. Персонал
• Класс чистоты D • Класс чистоты A/B
– Волосы, борода и усы должны быть закрыты – Стерильный головной убор (полностью закрывающий волосы и
усы) должен быть заправлен в горловину стерильного костюма
– Основной костюм
– Стерильная маска для лица и стерильные очки должны
– Дезинфицированные тапочки или бахилы покрывать
– Следует принять соответствующие меры, чтобы избежать • Всю кожу лица
любого типа контаминации с окружающих чистых зон • Предотвратить попадание капелек и частиц
– Стерильные, неопудренные резиновые или пластиковые
• Класс чистоты C перчатки и стерильная обувь
– Волосы, борода и усы должны быть закрыты – Брюки должны быть заправлены внутрь обуви и рукава в
– Брючный костюм собранный на запястьях и с высокой перчатки
горловиной – Технологическая одежда не должна быть источником волокон
– Дезинфицированные или прошедшие стерилизацию или твердых частиц и удерживать частицы источником,
которых может быть персонал
тапочки или бахилы – Технологическая одежда должна быть упакована и сложена
– Они не должны быть источником волокон или твердых таким образом, чтобы одежда при ее смене не касалась
частиц окружающих поверхностей, это должно быть сведено к
минимуму
17 18

6 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

4. Персонал 4. Персонал
• Верхняя одежда не должна переноситься в • Тех. одежду следует очищать, обрабатывать и
помещения класса чистоты B и С носить
– Костюмы, сменная обувь, которые – без дополнительной контаминации
нужно носить перед входом – придерживаясь письменных процедур
– повторно используемая одежда
должна быть квалифицирована
• Желательно организовать отдельные
• Для каждого рабочего в классе чистоты А/В прачечные
– Стерильные защитные костюмы (включая очки и маски) • Не правильное обращение с одеждой может
должны быть рассчитаны на каждую рабочую смену – повредить волокна
– Перчатки должны регулярно дезинфицировать – увеличить риск выделения частиц
во время технологических операций
• После мойки или перед стерилизацией одежду
– Технологическая одежда и перчатки должны
меняться каждую смену следует проверять на предмет целостности
19 20

4. Персонал 5. Помещения
ZP1
• Активная деятельность в чистых помещениях • Вход в чистые помещения должен
должна быть сведена к минимуму осуществляться через шлюзы для
• Движение персонала должно контролироваться – Персонала
(во избежание частиц/МО)
– Оборудования и материалов
• Операторы должны придерживаться
• Чистые помещения должны
строгих правил асептики
– Отвечать соответствующему стандарту чистоты
• Для предотвращения изменения воздушных потоков – Быть обеспечены воздухом, который прошел через
– Движение персонала смежное с критической областью
фильтры
должно быть ограничено
– Необходимо предотвратить однонаправленный поток • Различные операции (подготовка материалов, приготовление
• Окружающая среда T/RH должна быть настроена так, раствора и наполнение) должны
быть выполнены с
чтобы предотвратить негативное воздействие на соответствующими техническими и операционными
персонал, если очень холодно/жарко мероприятиями
21 22

5. Помещения 5. Помещения
ZP3
• Класс A
– Локальная зона для операций с высоким риском
(наполнение, укупоривание, открытые ампулы и флаконы, • Класс чистоты B
выполнение асептических соединений) – Это окружающая среда зоны А
– Условия обеспечивающие локальную защиту воздушным
потоком – Как правило, только чистые помещения класса С
• LAF рабочая область должны прилегать к асептическому технологическому
• изолятор
– Однонаправленный воздушный поток = руководящий участку класса В
норматив 0.36 – 0.54 м/с – Более низкий класс чистоты может быть предложен в
• Может измеряться либо близко к фильтру, либо на рабочей
высоте случае использования изолятора
• Визуализация воздушных потоков должна демонстрировать
движение воздуха, которое поддерживает защиту продукта и • Класс чистоты C и D
открытых компонентов однонаправленным воздухом на
рабочей высоте
– Чистые помещения для проведения менее критических
• Поддержание однонаправленного воздушного потока должно стадий технологического процесса производства
быть продемонстрировано и валидирована вся зона А
• Вход в зону А операторами должен быть сведен к минимуму стерильной продукции
при помощи процедур, процесса и проектирования
23 24

GET4113 7
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

5. Помещения 5. Помещения
ZP5
• Все открытые поверхности должны быть гладкими, • Подвесные потолки должны быть спроектированы
непроницаемыми и стойкими к повреждениям и герметизированы для предотвращения
– чтобы минимизировать утечки или накопление частиц/МО
– Разрешают повторное применение контаминации с пространства окружающей среды
моющих и дезинфицирующих средств • Раковины и стоки
• Для уменьшения накопления пыли – должны быть запрещены в классах А/В
и для облегчения очистки должны быть – воздушные затворы
– Отсутствие углублений труднодоступных для очистки (между машиной или раковиной/стоками)
(особенно дверей)
• Пол должен быть
– Минимум выступающих конструкций,
полок, шкафов и оборудования – с ловушками или водными уплотнителями (обратный поток)
– Материалы способные генерировать волокна, – регулярно очищаться и дезинфицироваться
не должны допускаться в чистые помещения

25 26

5. Помещения 5. Помещения
ZP7
• Воздушный шлюз должен быть • Персональный шлюз (PAL)
– Спроектирован и применяться для – Каскад перепада давления должен
• Обеспечения физического барьера
быть выполнен для персонала
• Минимизировать контаминацию частицами/МО
(D→C→B)
– Раздельное перемещение персонала и материалов
(отдельно) – Мойки для рук должны быть
– Эффективно омываются фильтрованным воздухом установлена в первой части комнаты
• Вторая часть шлюза должна быть того же класса для переодевания
чистоты, что и комната, в которую она ведет
(в оснащенном состоянии)

• Отдельные раздевалки для входа и выхода из


чистых помещений
27 28

5. Помещения 5. Помещения
ZP9

• Материальный шлюз (MAL) • Обе двери в воздушном шлюзе


– Следует избегать отсутствие активной фильтрации воздуха на не должны открываться одновременно
подаче в чистое помещение (какие-либо контаминации поступающим
– Система блокировки воздушных шлюзов
материалом или попаданием через воздух)
– Воздушные шлюзы ведущие в классы чистоты А и В ведущих в зоны А/В
• Следует передавать материалы и оборудование, – Визуальная и/или звуковая система предупреждения
прошедшее квалификацию
для воздушных шлюзов, ведущих в класс С и D
• Класс А следует поддерживать в асептических условиях
в течение передачи – Должно быть установлено время закрывания и
• Стратегии риска и смягчения последствий должны применяться и открывания дверей там где это необходимо, для
регистрироваться как CCS (специфическая санитизация, мониторинг)
– Перемещение материала с CNC в класс С должен быть основан
поддержания сегрегации зон
на анализе рисков (очистка, дезинфекция)

29 30

8 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

5. Помещения 5. Помещения
ZP11
• HEPA/ULPA фильтрованного воздуха должна поддерживать • Следует продемонстрировать характер
– Положительное давление
– Воздушный поток относительно окружающих зон воздушных потоков от источника (персонал, операции,
• Смежные комнаты разных классов чистоты должны иметь
разницу давления 10-15 Па машины) в зоны с высоким риском для продукта
• Особое внимание следует уделять защите зоны • Схемы воздушного потока должны быть
наибольшего риска (экспозиции продукта, компонентов)
• Расход воздуха и перепады давления могут потребоваться – визуализированы
изменить для некоторых материалов/продуктов • Классы чистоты А/В оценены относительно одно
- Патогенных МО направленности воздушного потока (в проект должны
– Высокотоксичных
– Радиоактивных
быть внедрены усовершенствования)
– Живых вирусов или бактерий • Другие классы чистоты/зоны для демонстрации
• Деконтаминация объектов (чистые помещения и HVAC) воздушного потока не являются риском
и обработка воздуха в чистой зоне может потребоваться
– Демонстрируется в динамических условиях (видео)
для некоторых операций
– Учитывается при создании программы мониторинга
31 32

5. Помещения 5. Помещения – Барьерные технологии


ZP13
• Должна быть предусмотрена система • Изолятор или RABS (Restricted Access Barrier System)

предупреждения, указывающая на, технологии


– подачу воздуха – Обеспечение максимальной защиты класса A
– уменьшение перепада давления (QRM, записи) – Передача материалов является наибольшим
• Следует рассмотреть возможность потенциальным источником контаминации - его

разработки объектов, позволяющих следует минимизировать


– Любые действия, которые потенциально могут
наблюдать за деятельность извне
поставить под угрозу безопасность стерильность
– через окно
критической зоны, должны быть
– удаленный доступ к камере
• оценены
• контролируемы/устранены

33 34

5. Помещения - Барьерные технологии 5. Помещение – Барьерные технологии


ZP15
• Факторы проектирования RABS или изолятора • RABS
– Качество воздуха
• внутри – Окружающая среда - класс B
• окружающей среды
– Материалы и передача компонентов
– Открытые RABS – следует провести исследование,
– Деконтаминация, дезинфекция и процессы стерилизации чтобы продемонстрировать отсутствие
– Производственные операции и материалы проникновения воздуха (открытие двери)
• Критическая зона RABS или изолятор - класс A с
– Однонаправленным потоком воздуха – Открытые, изоляторы с положительным давлением
– Турбулентный воздушный поток в закрытом изоляторе без или закрытые с деконтаминацией (спороцидный агент)
воздействия продукта
– Окружающее помещение – как минимум класс D
• Конструкция RABS и открытые изоляторы
обеспечивают положительный поток воздуха из – Режим дезинфекции следует оценивать
критических зон в прилегающие помещения в пределах CCS
• Изоляторы с отрицательным давлением следует
использовать только тогда, когда сдерживание
продукта считается существенным
35 36

GET4113 9
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

5. Помещения – Барьерные технологии 5. Помещения – Барьерные технологии


ZP17
• Окружающая среда • Перчаточная система
– может варьироваться в зависимости – может быть подвержена проколам и утечкам
от изолятора – используемые материалы должны иметь хорошую
• проект механическую и химическую стойкость
• применение • Должна выполняться проверка
• методы использования
целостности/утечки
– должна быть задокументирована оценка рисков
– использование
(изоляторы с отрицательным давлением)
• Визуальных методов
• Где предметы вносятся в изолятор после • Механических методов
• Физических методов
дезинфекции, следует учитывать более
– в определенные периоды, как минимум
высокий класс окружающей среды • в начале и в конце каждой серии
• в течение каких-либо вмешательств
37 38

5. Помещения
5. Помещения – Барьерные технологии Квалификация чистых помещений и оборудований
ZP19
• Процессы деконтаминации • Квалификация должна быть выполнена в
в изоляторе или RABS соответствии с
– Должны быть валидированы и контролироваться – требуемыми характеристиками окружающей среды
в соответствии с определенными параметрами – приложение 15 GMP EU
– Данные должны демонстрировать, что агент не • Классификация
влияет на какой-либо процесс – Для оценки уровня концентрации частиц
• производство продукта
– Часть квалификации
• испытания на стерильность
– Выполнение в соответствии с ISO 14644

39 40

5. Помещения 5. Помещения
Квалификация чистых помещений и оборудований ZP21
Квалификация чистых помещений и оборудований

Классификация: Максимально допустимое количество частиц • Для начальной квалификации


равных или больше чем 0.5 мкм – не асептических помещений
• минимальное количество точек отбора проб в соответствии с
Класс Оснащенное Эксплуатируемое ISO класс
ISO 14644-1
чистоты состояние состояние оснащенное/ • места отбора проб должны распределяться равномерно по
эксплуатируемое всей площади чистого помещения
– асептические помещения
A 3 520 3 520 5/5 • большое количество точек отбора проб и объема образца
B 3 520 352 000 5/7 • все критические места процесса (наполнение и укупорка)
• Для последующих этапов квалификации (PQ)
C 352 000 3 520 000 7/8
и место положений классификации
D 3 520 000 Не определен* 8/-
должна быть основаны на
– документированной оценке рисков
*должен быть установлен на основе анализа рисков и исторических данных
– знаниях процесса и операций
41 42

10 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

5. Помещения 5. Помещения
Квалификация чистых помещений и оборудований Квалификация чистых помещений и оборудований
ZP23

a) «в эксплуатируемом» и «оснащенном» состоянии должны быть • МБ нагрузка чистых помещений должна определяться
определены требования для каждого чистого помещения как часть квалификации чистого помещения
или комплекса чистых помещений
b) «оснащенное состояние» это состояние, при котором, система чистого Квалификация: Рекомендуемые пределы МБ контаминации в
помещения готова, производственное оборудование полностью
установлено и готово к работе, но персонал отсутствует
эксплуатируемом состоянии
c) “эксплуатирумое состояние” это состояние, при котором система Класс Проба Седиментация на Контакная пластина
чистого помещения и оборудования функционирует в установленном
режиме с определенным количеством работающего персонала
чистоты воздуха пластину (Ø 55 мм)

КОЕ/m3 (Ø 90 мм) КОЕ/пластина


d) “в эксплуатируемом” состоянии классификация, квалификация и
реквалификация должны быть выполнены в течение нормальных КОЕ/4 часа*
операций, которые симулируют операции или APS A** 1 1 1
e) пределы по частицам, указанные для «оснащенного» состояния должны
быть достигнуты после «очистки» при завершении операций (которые B 10 5 5
должны быть выполнены во время первоначальной классификации)
f) Для того чтобы соответствовать состоянию «эксплуатируемому» C 100 50 25
помещения должны быть спроектированы таким образом, чтобы
достичь определенных уровней чистоты воздуха в «оснащенном»
D 200 100 50
состоянии *Отдельные чашки могут быть выставлены менее чем на 4 часа
43 44
**Ожидаемый результат = 0 КОЕ; результат 1 cfu или больше должен быть расследован

5. Помещения 5. Помещения - Дезинфектанты


Квалификация чистых помещений и оборудований
ZP25
• Программа дезинфекции
• Квалификация чистого помещения (включая классификацию)
– Больше одного типа дезинфицирующего средства
должна четко отличаться от мониторинга
– Периодическое использование спорицидного агента
• Чистые помещения необходимо
– Дезинфектанты должны быть эффективными
реквалифицировать • на протяжении срока годности
– периодически • времени действия
• 6 месяцев - класс A и B • поверхностей
• 12 месяцев - класс C и D
• мониторинг
– После изменений (QRM)
– Эффективность программы дезинфекции
• Другие характеристики (T, RH)
– Для обнаружения устойчивых и/или
– зависят от
• Продукта спорообразующих штаммов
• Природы выполняемых операций • Очистка должны быть эффективной при
– не должно быть несоответствий стандарту чистоты
45 удалении дезинфицирующих остатков 46

5. Помещение - Дезинфектанты 6. Оборудование


ZP27
• Дезинфектанты и детергенты должны • Письменный дизайн оборудования должен быть
– Подвергаться мониторингу на МБ контаминацию – Воспроизводим (включая диаграммы)
– Храниться в предварительно очищенных контейнерах – Постоянно обновляться
– Храниться определенный период
• Он должен описывать пути
– Должны стерилизоваться перед использованием
в классе А и В и средства управления для
– Демонстрировать эффективность – продукта
при использовании на конкретном – критических газов и жидкостей
• участке • Требования к мониторингу оборудования
• оборудовании
• процессе должны определяться во время квалификации
• Фумигация или VHP чистых помещений может • Ситуации с уровнем тревоги должны быть
быть полезна для снижения МБ загрязнения в – Рассмотрены и утверждены
недоступных местах 47
– Оценены для трендов 48

GET4113 11
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

6. Оборудование 6. Оборудование
ZP29
• Услуги, техническое обслуживание и ремонт • Очистка должна быть подтверждена для демонстрации
могут проводиться вне чистых помещениях – Удаление любых остатков, которые создают барьер между
стерилизующим агентом и поверхностями оборудования
• Когда техническое обслуживание
– Предотвращение химической контаминации и контаминации
было проведено в чистых зонах
частицами продукта во время процесса и до дезинфекции
– Для оборудования
• Следует рассмотреть дополнительную дезинфекцию и мониторинг
• Все критические поверхности, которые вступают в
• Стерилизация должна проводиться после полной повторной сборки непосредственный контакт со стерильным материалом,
– Следует очищать, дезинфицировать и/или стерилизовать должны быть стерильными
участки перед началом процесса (не в течение работы)
• Не запланированное тех.обслуживание критического
оборудования необходимого для стерильности должно
быть
– выполнено
– оценено с точки зрения влияния на стерильность
49 50

6. Оборудование 6. Оборудование
ZP31
• Все оборудование (стерилизаторы, HVAC, системы фильтрации, • Должна быть проведена квалификация
системы водоподготовки, ...) должно быть счетчика частиц (включая трубки пробоотборника)
– подвержено
• Портативный счетчик частиц (короткая длина трубки
• квалификации
• мониторинга для отбора проб) должны использоваться для
• планового тех.обслуживания
целей квалификации
– одобрено для использования
• Изокинетические пробоотборники должны
• Конвейерная лента не должна проходить через
использоваться в однонаправленных
перегородку между классами А и В и
производственной зоной с более низкой чистотой системах воздушного потока
воздуха, за исключением случаев, когда сама лента
непрерывно стерилизуется (стерилизующий тоннель)
51 52

7. Инженерная служба 7. Инженерная служба


ZP33
• QRM используется для создания элементов • Текущие чертежи должны быть
управления, связанных с утилитами на основе идентифицированы принятой системой
– Прямого контакта с продуктом (сжатые газы)
– Контактные материалы, которые в конечном итоге станут обозначений (направление потока в трубопроводе, склоны
трубопроводов, диаметр трубопровода и его длина, накопительные
частью продукта
емкости, клапаны, фильтры, водостоки и точки отбора проб)
– Контролировать загрязнения поверхностей,
которые контактируют с продуктом • Трубопроводы, воздуховоды и другие
– Прямое влияние на продукт утилиты должны быть установлены так,
• Утилиты должны быть
чтобы они не создали
– Установлены, эксплуатироваться и поддерживаться
таким образом, чтобы обеспечить их функционирование
– выемки
– При условии регулярного анализа трендов критических – незакрытые отверстия
параметров – поверхности, которые трудно очищать
53 54

12 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

7. Инженерные службы – система 7. Инженерные службы – Система


водоподготовки водоподготовки
ZP35

• Водоочистные сооружения и системы • Вода для инъекций должна


– Производиться с воды очищенной
распределения должны быть спроектированы
– Храниться и распределяться таким образом,
и сконструированы
который предотвращает рост МБ
– Минимизируя риск (постоянная циркуляция при >70 °С)
• МБ контаминации
• Воду для инъекций получают способами,
• размножения
– Обеспечить надежный источник воды которые отличаются от дистиляции, следует
соответствующего качества учитывать дальнейшие методы после
• Вода должна соответствовать мембраны RO
требованиям Фармакопеи – нанофильтрация
– ультрафильтрация
55 56

7. Инженерные службы – Система 7. Инженерные службы – Система


водоподготовки водоподготовки
ZP37
• Система водоподготовки должна быть • Там где фильтры включены в систему,
– Валидирована и поддерживаться соответствующими особое внимание следует уделять их
методами контроля Ph\Ch\MB (сезонные изменения) - мониторингу
– Использование турбулентного потока воды для
– Техническому обслуживанию
предотвращения адгезии МБ
• гидрофобные фильтры установленные
– Сконфигурированный для предотвращения
распространения МО
на емкости подготовки воды для инъекций
• наклон трубопровода для обеспечения полного дренажа должны быть
• избегание мертвых зон - стерильными
– Тестированы на целостность
перед использованием и после
57 58

7. Инженерные службы – Система 7. Инженерные службы – Система


водоподготовки водоподготовки
ZP38
• Стерилизация или дезинфекция или • Мониторинг системы водоподготовки
– График отбора проб
регенерация системы водоподготовки должна • Все точки отбора и точки доступа
– Предотвращать образование биопленки • На возврате в систему распределения (наихудший случай, каждый раз)
• Репрезентативные пробы
– Согласно заранее определенному графику
– Химический и МБ контроль
– Определять МБ контаминацию по установленным – Пределы тревоги
пределам действия и пределам тревоги • Основаны на квалификации (неблагоприятные тенденции)
• Обзор и последующий контроль за нарушениями
• Дезинфекция системы водоподготовки (расследование, САРА)
химическими веществами – Любое нарушение предела действия
• Расследование первопричины
– Должна быть выполнена в соответствии с • Анализ рисков
валидированными процедурами ополаскивания • Непрерывный мониторинг системы WFI
– Воду следует анализировать после дезинфекции/ – TOC
– електропроводность
регенирации (утвержденные результаты до начала использования)
59 60

GET4113 13
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

7. Инженерные службы – Пар, используемый 7. Инженерные службы


для стерилизации Сжатые газы и системы вакуума
ZP41
• PW = питающая вода для парогенератора • Параметры качества (прямой контакт продукта)
• Пар, используемый для процессов – химический
– частицы
стерилизации должен
– MB чистота
– Поддерживать соответствующие параметры – Отсутствие масел
качества – точка Росы
• Неконденсируемые газы – Соответствие Фармакопее
• Сухость (фракция сухости)
• Перегрев
• Фильтрация POU
• Качество парового конденсата – Минимум 0.22 μm
– Быть периодически валидированным – Целостность фильтра является частью процесса
выпуска серии (для асептических процессов)
– Не содержит добавок на уровне, который может
вызвать загрязнение продукта или оборудования • Должна предотвращать обратный поток
61 62

7. Инженерные службы – Охлаждающие 8. Производство и специфические технологии


системы Термически стерилизуемые продукты
ZP44
• Основные части оборудования должны быть • Анализ рисков основан на характеристиках
– Расположены вне зоны наполнения
выпускаемой продукции
– Соответствующие средства контроля для наполнения
и/или перекрестной контаминации, если они – Обычные продукты – нет или небольшой риск при
расположены внутри приготовлении компонентов и фильтруемых
• Для системы охлаждения требуется продуктов (фильтрация для уменьшения бионагрузки и твердых
– Обнаружение любых утечек частиц перед наполнением)
• периодически – Продукты риска – высокий или незначительный
• после любого обслуживания
риск МБ контаминации
– Приемлемый поток охлаждающей жидкости
• Поддерживает микробный рост
• Периодическая очистка/дезинфекция • Должны храниться в течение длительного времени перед
требуется для стерилизацией
– Вакуумной системы • Не обрабатываются в закрытых сосудах
– Охлаждающей системы – Мази, крема, суспензии и емульсии
63 64

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Термически стерилизуемые продукты Асептическое приготовление
ZP45
Класс Мази, крема, • Асептическая обработка
чисто Обычные продукты суспензии и Продукты риска
– Представляет собой обработку стерильного
ты емульсии
продукта, контейнеров и/или устройств в
Наполнение
A - - контролируемой среде для предотвращения МБ
продукта
Наполнение Приготовление и Приготовление контаминации
C
продукта наполнение растворов – Должны быть четко определены риски и т.д.
Приготовление • Идентификация
растворов и • Оценка
D компонентов для - - – CCS должны быть минимизированы
последующего • МБ контаминация
наполнения
• пирогены
• частицы
65 66

14 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Асептическое приготовление Асептическое приготовление
ZP50
• RABS, изоляторы или закрытые системы, Класс Применение стерилизующей фильтрации
следует рассматривать в целях A Критическая зона обработки
Асептическая сборка оборудования для наполнения
– Уменьшение необходимости вмешательств в зону А Асептические соединения (SIP)
Асептическое сведение и смешивание
– Минимизация риска контаминации
Добавление стерильного продукта, контейнеров и пробок
• Следует рассмотреть возможность Снятие и охлаждение форматных частей с парового стерилизатора
Перемещение и передача стерильных компонентов первичных
автоматизации процессов, чтобы исключить упаковочных материалов
Асептическое наполнение, завальцовка, передача открытых или
риск контаминации через вмешательства частично укупоренных флаконов включая вмешательства.
Загрузка и выгрузка лиофилизатора
– Сухожаровой туннель
– Автоматическая загрузка лиофилизатора
– SIP

67 68

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Асептическое приготовление Асептическое приготовление
ZP47
Класс Применение стерилизующей фильтрации • Изоляторы используются как минимум
B Прилегающая зона критических стадий тех. процесса в классе D (QRM)
(зона A)
Транспортировка и подготовка упакованного оборудования, • Зона А с окружающим классом В требуется
компонентов и вспомогательных предметов для передачи в зону А
– Для подготовки оборудования,
Удаление герметично укупоренного продукта из зоны класса А
C Вспомогательная зона компонентов/форматных частей и продуктов,
Приготовление растворов подлежащих фильтрации которые не подлежат стерилизующей фильтрации
D Вспомогательная зона – Приготовление и наполнение мазей, кремов,
Мойка оборудования.
Обработка компонентов, оборудования и форматных частей после суспензий и эмульсий, когда продукт не фильтруется
мойки. и не стерилизуется
Сборка очищенного оборудования, подлежащего стерилизации.

69 70

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Асептическое приготовление Асептическое приготовление
ZP52
• Соединение устройств должно проводиться
• Асептические манипуляции должны быть
– После валидации процесса стерилизации (SIP)
– Асептические соединения должны выполняться сведены к минимуму с использованием
в классе A/B (или изоляторе) инженерных решений
• Они должны быть надлежащим образом оценены
– Предварительно собранное оборудование
• Их эффективность должна быть проверена APS
– очищенное и стерилизованное
• Частично закрытые контейнеры
оборудование на месте
следует перенести в лиофилизатор
– финишная стерилизующая фильтрация
– в условиях без вмешательств оператора
проводиться как можно ближе к наполнению
– портативные системы передачи (мобильный LAF)
– «Downstream» асептические соединения

71 72

GET4113 15
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Асептическое приготовление Окончание процесса производства стерильных ЛС
ZP54
• Продолжительность каждой стадии должна быть • Частично укупоренные флаконы или предварительно
ограничена (валидация) наполненные шприцы должны поддерживаться
в условиях класса А
– Временем между оборудованием, компонентом, мойкой
– изолятор
контейнеров, сушкой и стерилизацией – A/B с физическим разделением от операторов (RABS/LAF)
– Время удерживания стерильного оборудования, компонентов, • Контейнеры должны быть укупорены с помощью
и контейнеров до и во время наполнения/сборки валидированного метода
– Время между началом приготовления раствора и его – 100% проверка целостности требуется для
• Form-Fill-Seal of SVP/LVP
стеризацией или фильтрацией
• Стеклянные или пластиковые ампулы
(максимально допустимое время для каждого продукта) – Образцы других контейнеров должны быть проверены на
– Асептическая сборка целостность
– Хранение стерильного продукта перед наполнением • В соответствии с QRM (статистически обоснованный план отбора
проб)
– Наполнение • Частота должна быть основана на знаниях и опыте системы
– Максимальное время экспонирования стерильных контейнеров контейнер/укупорочный элемент
и пробок в критической зоне обработки до укупорки – Визуальная инспекция не считаеться приемлемым методом
проверки целостности
73 74

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Окончание процесса производства стерильных ЛС Окончание процесса производства стерильных ЛС
ZP56
• Контейнеры герметизированные под вакуумом • Для чистого процесса укупорки с защитой зоны А
должны быть испытаны – Флаконы, где пробка отсутствует или сместилась
– После предопределенного периода
должны быть отбракованы до укупорки
– В течение срока годности
• Валидация целостности системы – Должны быть валидированные,
контейнер/укупорочный элемент должна включать автоматизированные методы определения
требования к транспортировке или отгрузки высоты пробки
• Укупорка флакона – MB исследования должны включать определение
– Может быть выполнена как приемлемой высоты смещения стоппера
• Асептический процесс с использованием стерильных колпачков
• Чистый процесс за пределами асептической зоны – Машина завальцовки должна располагаться в
– Условия зоны А должны применяться физически отдельной зоне с адекватной системой
• Вплоть до выхода из асептической зоны обработки
• Пока крышечка не будет обжата
вытяжной вентиляции
– Ручная укупорка должна выполняться в классе А/В 75 76

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Окончание процесса производства стерильных ЛС Окончание процесса производства стерильных ЛС
ZP58
• Следует использовать соответствующую • все заполненные контейнеры парентеральными ЛС
должны проверяться индивидуально на
технологию для минимизации вмешательства – посторонних контаминантов
– другие дефекты
человека в качестве защиты перед
• разные типы дефектов
– прямым контактом с флаконами – должны быть разбиты на категории(QRM)
– MБ контаминации – поддерживаться в библиотеке дефектов (обучение)
• серии
• RABS и изоляторы могут быть полезны в – должны анализироваться
– обеспечении требуемых условий – необычные уровни дефектов должны приводить к
• расследованию
– минимизации прямого • рассмотрению к частичному или полному отклонению
вмешательства человека • критические дефекты определяют в течение отбора
проб приемлемое количество контейнеров =
отказ от процесса проверки
77 78

16 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Окончание процесса производства стерильных ЛС Окончание процесса производства стерильных ЛС
ZP60
• Ручная проверка должна быть • автоматические инспекции должны быть
– выполнена в подходящих и контролируемых условиях
освещения и фона
– валидированы на обнаружение известных дефектов
– выполнена с с чувствительностью равной или лучше ручных
• подходящими валидированными пределами методов контроля
• частыми перерывами
• отсутствием отвлекающих факторов – проверяется перед запуском
• квалифицированными операторами
и через равные промежутки времени
• Квалификация операторов должна
– записывают результаты
– проводиться ежегодно
– выполняться с наборами образцов – тренды по
и по сценарию наихудшего случая • типам дефектов и уровней
• время инспекции • ставки на разные типы дефектов
• скорость линии
• размер компонента или усталость • расследование должно выполняться при
• в конце смены
– неблагоприятных трендах
– включая проверку зрения
79 – обнаружении новых типов дефектов 80

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация Стерилизация
ZP62
• Термическая стерилизация обеспечивает большую • Все процессы стерилизации
гарантию стерильности, чем стерилизующая должны быть валидированы
фильтрация + асептические процессы
• Тепловая стерилизация должна быть
• Если невозможно использовать термическую
стерилизацию, следует использовать элементом выбора (MA)
этапы снижения бионагрузки (пастеризация) • Особое внимание следует уделять
комбинированные с асептическими процессами – Не фармакопейным методам
• Критические параметры должны быть (QRM) – Не водным растворам
– определены • Эффективность условий стерилизации
– контролируемы
– подвергаться мониторингу
во всех частях каждого типа загрузки
– учету должна быть продемонстрирована
• Любая неудачная или нетипичная стерилизация – физическими измерениями
должна быть расследована – BIs
81 82

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация Стерилизация
ZP64
• Валидность стерилизации должна проверяться • BIs
через определенные промежутки времени – Могут рассматриваться как
(не реже одного раза в год)
дополнительный метод мониторинга
• ревалидация должна проводиться
– следует хранить и использовать в соответствии
с изменениями
– продукта с инструкциями производителя
– упаковки продукта – Качество каждой серии/ партии BI следует
– конфигурации загрузки на стерилизацию проверять, подтвердив жизнеспособность
– стерилизационного оборудования количество спор и подлинность
– параметров процесса стерилизации – Положительные контроли BIs должны быть
• Должны быть установлены и соблюдаться тестированы для каждого цикла загрузки
обычные эксплуатационные параметры – Необходимы строгие меры предосторожности,
для всей стерилизации
(физические параметры, схемы загрузки и т.д.) чтобы избежать переноса МБ-контаминации
83 из BIs в процессы 84

GET4113 17
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация Стерилизация
ZP66
• продукты, оборудования, компоненты, которые не • Защита компонентов/материалов после стерилизации
прошли стерилизацию необходимо различать должна быть такой чтобы предотвратить повторную
контаминацию
– каждая корзинa, лоток или другaá емкость для
• Стерильные компоненты должны храниться
продуктов, части оборудования должны быть – с использованием надлежащей герметичной упаковки
четко маркированы – как минимум в окружающей среде класса В
• название материала – в пределах максимального времени,
• номер серии которое должно быть установлено
• указание была ли стерилизована • Компоненты, которые были упакованы с несколькими
– CHIs может использоваться стерильными упаковочными слоями, не должны
(показывать только то, где была проведена стерилизация) храниться в классе В, если целостность и
• Записи о стерилизации, должны быть конфигурация стерильной упаковки позволяет
– доступны для каждой стерилизационной партии легко дезинфицировать предметы
– рассмотрены и одобрены в рамках выпуска серии во время переноса в зону класса А
85 86

8. Производство и специфические технологии 8. Производство или специфические технологии


Стерилизация Стерилизация
ZP68
• Сдерживание в герметичной упаковке должно • Стерилизация и передача материалов,
проводиться до стерилизации оборудования, компонентов и предметов
• Передача материалов, оборудования и в закрытой упаковке в пом. А/В должны быть
компонентов в зону асептической обработки – выполнены с использование соответствующего
должна осуществляться однонаправленно через валидированного метода (воздушные шлюзы, проходные люки)

– двухдверный автоклав – демонстрировать отсутствие


– печь для депирогенизации риска контаминации зоны А/В
– эффективная дезинфекция при передачи – демонстрировать эффективность
– фильтрация для газообразных в снижении любого загрязнения
или жидких материалов • Упаковка может быть многослойной, что позволяет
удалить один слой за другим с повышением класса
87 88

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация Стерилизация паром
ZP70
• материалы, оборудование, компоненты и съемные части • Стерилизация влажным паром
должны стерилизоваться в герметичной упаковке или
– использует чистый пар при более низких температурах
контейнере чтобы обеспечить его целостность
– квалификация на максимальное время хранения и более короткую продолжительность,
– осмотр каждой стерильной упаковки до ее использования чем процессы сухого пара
• если материалы, оборудование, компоненты и съемные – в первую очередь зависит
части могут быть простерилизованы должны от скрытой теплоты конденсации
использоваться
– является предпочтительным методом стерилизации
– эффективные валидированные методы дезинфекции и
передачи • Сухожаровая стерилизация
– защита для предотвращения повторного загрязнения – могут быть использованы для стерилизации или
– программа мониторинга
контроля бионагрузки термически стабильные
• следует провести валидационные исследования
депирогенизации, чтобы продемонстрировать, что процесс материалов (асептических наполненные компоненты)
приведет к минимуму 3 log уменьшение эндотоксина – используется для удаления термически устойчивых
89 контаминантов (пирогенов) 90

18 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация паром Стерилизация паром
ZP73
• В случае выпуска по параметрам • Расположение температурных зондов
следует применять надежную систему используемые для управления/записи
– валидации жизненного цикла продукта – должны быть определены во время валидации

– регулярный мониторинг – должны быть проверены на втором независимом T-образном


зонде, расположенном в том же месте (если применимо)
– периодический обзор
• CHIs/BIs не должны заменять физические измерения
• Системы мониторинга и записи должны
• Необходимо достаточное время для полной загрузки для
– используются для записи графика достижения требуемой температуры перед стерилизацией
времени/температуры для каждого цикла • В течение охлаждения загрузки, прошедшей стерилизацию
стерилизации (правильность и точность) – принять меры предосторожности от контаминации
– независимо от управляющей системы – охлаждающая жидкость/газ, контактирующие с продуктом,
должны быть стерильны

91 92

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация влажным паром Стерилизация влажным паром
ZP75
• t, T, p следует использовать для контроля процесса • Валидация должна включать рассмотрение
• каждый предмет, подлежащий стерилизации, должен – время удержания
быть проверен на – время воздействия
– повреждение, герметичность и целостность упаковочного
– корреляция давления и температуры
материала (перед использованием, расследование)
– влажность при удалении из автоклава – максимальный температурный диапазон во время
• системные и циклические неисправности должны быть экспозиции для прерывистых циклов
– Зарегистрированы и записаны – температура, время и F0 для жидкосных циклов
– Соответствующие действия • Критические параметры должны быть
предприняты до выпуска процесса
– с учетом определенных ограничений
• может потребоваться записать температуру на
– нижнюю часть камеры для стерилизаторов,
– быть подтвержденным как часть
• валидации стерилизации
оснащенных сливом
• критерии приемлемости обычного цикла
– слив конденсата для систем SIP
93
• Ревалидация должна проводиться ежегодно 94

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация влажным паром Стерилизация влажным паром
ZP77
• Испытания на герметичность • Предметы, подлежащие стерилизации должны быть
– Должен быть выполнен когда завернуты в материал, который
• Вакуумная фаза является частью цикла – Позволяет удалить воздух и проникнуть пару
• Система возвращается, после стерилизации, давление – Предотвращает повторную контаминацию после
эквивалентно или ниже, чем окружающая среда стерилизации
– Периодичность должна быть основана на QRM • Сухость загрузки должна быть подтверждена
• Когда стерилизация включает очистку воздуха • Искривление и повреждение гибких контейнеров (BFS,
(пористые нагрузки, камеры лиофилизатора), должны иметь FFS) следует предотвратить, установив правильное
достаточную гарантию удаления воздуха до и во противодавление и образцы загрузки
время стерилизации • Чтобы материалы или оборудование не были
• Нагрузки, подлежащие стерилизации, должны быть контаминированы после стерилизации, в камеру
разработаны для обеспечения эффективного вводиться только стерильный отфильтрованный
воздух
удаления воздуха и свободного слива 95 96

GET4113 19
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация влажным паром Стерилизация сухим паром
ZP79
• SIP системы должны быть • Комбинация t / T должна обеспечивать адекватный
и воспроизводимый уровень
– Надлежащим образом спроектированы – все части – летальность
системы подвергаются необходимой обработке – пирогены (эндотоксины) инактивация/удаление
– контролируетсяT, p, t в соответствующих • Туннели стерилизации/депирогенизации
– должны быть сконфигурированы таким образом, чтобы
критических местах гарантировать, что образцы воздушного потока защищают
• Во время рутинного использования (все области стерилизуются) целостность и производительность зоны стерилизации,
• Продемонстрированные во время валидации (холодные точки) поддерживая
• Стабильный перепад давления
• Время выдержки (hold time) после стерилизации • Схема воздушного потока (от высокого класса чистоты до менее
низкого)
системы SIP должно быть валидировано – воздух должен проходить через HEPA фильтр
(периодически проводить тест на целостность)
– любые части туннеля, которые контактируют со
стерилизованными компонентами, должны быть
соответственно стерилизованы или дезинфицированы
97 98

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация сухим паром Стерилизация сухим паром
ZP81
• Туннели стерилизации/депирогенизации • Сухожаровые печи
– критические параметры процесса должны быть – Используется для стерилизации/депирогенизации
валидированы • первичных упаковочных материалов
• скорость ленты или время выдержки в зоне стерилизации • готового продукта
• мин./макс. температуры • АФИ
• тепловое проникновение материала/изделия – Положительное давление для более низкого класса чистоты
• распределение тепла/однородность – Воздух поступающий в печь, должен проходить через HEPA
• воздушные потоки – коррелирует с исследованиями фильтр
распределения тепла и проникновения
– Критические параметры процесса должны быть валидированы
– необходимо также продемонстрировать количественную
• температура
оценку эндотоксина и эффективность восстановления • период экспозиции/время
(контейнеры с шипами – тщательно управляемые; полное согласование)
• давление камеры
• проникновение тепла в материалы/изделия (разные типы
загрузки)
• распределение тепла/однородность
99 100

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация радиацией Стерилизация этилен оксидом
ZP83
• Стерилизация радиацией • Следует применять, когда нет другого способа
• Руководство - Приложение 12 GMP EU • В течение валидации следует продемонстрировать
– В основном используется для теплочувствительных – отсутствие вредного воздействия на продукт
материалов и изделий – время дегазации для уменьшения
– Было доказано отсутствие вредных последствий • остатков EtO
• продуктов распада
• UV-облучение не является приемлемым методом
• Прямой контакт между газом и МО
стерилизации
– необходимо избегать МО в
• Валидация должна гарантировать, что
• кристаллах
учитываются эффекты изменения плотности • сухом белке
пакетов – характер и количество упаковочных материалах
значительны
101 102

20 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Стерилизация оксидом этилена Фильтрация
ZP85
• До воздействия газа • Жидкий продукт должен быть
– материалы должны быть равномерно распределены в
– стерилизован фильтрацией
соответствии с влажность и температурой
• 0.22 микрона или меньше
– требуемое время должно быть сведено к минимуму
• или по меньшей мере с эквивалентными удерживающими
• Каждый цикл должен контролироваться с Bis
свойствами МО
• Критический процесс должен быть валидирован
– затем асептически заполняется в предварительно
– EO концентрация газа
стерилизованный контейнер
– RH, T, p, t
• Аерация после стерилизации • Могут использоваться фильтры для снижения
– для достижения приемлемого уровня остатков бионагрузки и/или стерилизации
– может возникнуть
– в нескольких точках во время процесса
• в стерилизационной камере
• в отдельной камере/комнате
– непосредственно перед заполнением
– должна быть валидирована
103 104

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Фильтрация Фильтрация
ZP87
• Система фильтрации (включая газовые и вентиляционные фильтры) • Система фильтрации должна быть спроектирована так:
– необходимо выбирать по критическим параметрам – разрешить работу в рамках проверенных параметров
продукта процесса
– не должны генерировать волокна, примеси или иным – поддерживать стерильность фильтрата
образом изменять качество и эффективность продукта – минимизировать количество асептических соединений
• Характеристики фильтра не должны подвергаться – при необходимости проводить процедуры очистки
– процедуры стерилизации (включая SIP)
неблагоприятному воздействию продукта,
• валидация
подлежащего фильтрации • SAL мин. 10-6
• Адсорбция продукта и экстракция/выщелачивание – тестирование целостности перед фильтрацией
компонентов фильтра должны быть оценены (выполнение на месте) без какого-либо негативного
воздействия на качество продукта

105 106

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Фильтрация Фильтрация
ZP89
• Параметры фильтрации
• Валидация стерилизующей фильтрации (валидированы, которые используются в рутинном процессе)
– промывка разной жидкостью в качестве продукта
жидкостей должна выполняться должна быть частью процесса
– в течение первичной валидации тех. процесса (PV) – смачивающая жидкость, используемая для проверки
целостности фильтра должна быть установлена
– как «наихудший случай» сгруппировать соответствующей спецификацией значения целостности
• сильные стороны – процесс условий фильтрации включает
• время предварительной фильтрации жидкости и воздействие на
• вариации продукта бионагрузку
• создание условий фильтру
• Бактериальный тест на удержание • максимальное время фильтрации / общее время фильтра
находящееся в контакте с жидкостью
– следует использовать продукт • расход
• объем фильтрации
для бактериального удержания • температура
– если это невозможно, подходящий продукт должен • время, необходимое для фильтрации известного
объема раствора и разности давлений
быть исследован для использования в тесте – следует отметить и проанализировать любые существенные
различия результаты этих проверок должны быть включены в BR
– изменения организма должны быть оправданы
107 108

GET4113 21
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Фильтрация Фильтрация
ZP91
• Целостность сборки фильтра • Целостность фильтров стерильного газа
– должны быть проверены путем тестирования
• перед использованием
и воздуха должна быть для
• в случае повреждения во время обработки – критических фильтров, проверенных путем
• после использования тестирования после использования
– должны быть проверены соответствующим методом – не критические фильтры должны быть подтверждены
• точка пузырька
• дифузионный поток
и записаны с соответствующими интервалами
• пропускание воды • Для фильтрации газа используются гидрофобные
• испытание на удерживание давления
– для небольших размеров серий может быть использован
фильтры, чтобы избежать непреднамеренного
альтернативный подход увлажнения или смачивания
– должен быть описан
• в письменной форме (с критериями приемлемости)
• процедура расследования отказа
• обоснованные условия для повторения
– результаты должны входить в BR
109 110

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Фильтрация Form-Fill-Seal (FFS)
• Последовательная фильтрация ZP93

– Фильтр считается стерилизационной установкой


• FFS блоки
– Все стерилизующие фильтры должны – включают
удовлетворительно пройти тест на целостность
• выдувание формы из термопластического гранулята
• Перед использованием
• В случае повреждения во время обработки • термоформование из термопластической пленки
• После использования
– известны как
• Резервный стерилизующий фильтр
– Дополнительный фильтр • выдувание-наполнение-запайка (BFS)
• Не требует тестирования на целостности после использования, если не • вертикальная-Форма-наполнение-запайка (VFFS)
прошел тест первичный стерилизующий фильтр
• Требует тестирования на целостность после использования, если – все контейнеры герметизированы путем запайки
первичный стерилизующий фильтр не сработал
требуют 100% проверки целостности
– Отбор проб для контроля бионагрузки следует осуществлять до
• Первый фильтр
• Стерилизующий фильтр
• Фильтры следует отбраковывать после обработки каждой партии
• Один и тот же фильтр не должен использоваться в течение больше 1
рабочего дня, если такая возможность не прошла валидацию
111 112

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Form-Fill-Seal (FFS) Blow-Fill-Seal технология
ZP95
• параметры процесса касающиеся, целостности запайки • BFS контейнеры
– должны быть
– сформированные
• валидированы
• надлежащим образом контролированы – наполненные
– включать – запаянные
• прочность герметизации • Стратегия контроля загрязнений должна
• однородность запайки
• температуры запайки в себя включать
• давления – определение «критической зоны»
• время запайки
– контроль окружающей среды и мониторинг
• время ожидания наполнения
(BFS машины, техническую зону)
– прочность и однородность запайки должны регулярно
контролироваться – проверка целостности продукта
• образцы наполненных контейнеров – длительность кампании загрузки или наполнения
должны быть тестированы (QRM) на – контроль полимерного исходного материала
• легкость открытия – CIP и SIP оборудование и воздух и пути продукта
• однородность запайки 113 114

22 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Blow-Fill-Seal технология Blow-Fill-Seal технология
ZP97
• Оборудование используется для • Программа окружающей среды и мониторинга
асептического производства должна включать
– эффективный воздушный душ класса А – Комплекс газовых потоков
– Эффект высоких тепловых отводов
– по меньшей мере в окружении класса С
• Челночный тип - зона между резкой и запайкой
– с использованием одежды класса А/В
должна быть покрыта потоком
• Ограничения в – HEPA фильтрованного воздуха
– оборудовании челночного типа – Стерильным воздухом
• жизнеспособные и нежизнеспособные • BFS оборудование используется в производстве
ограничения в состоянии покоя
термически стерилизуемой продукции, которое должно
• жизнеспособный предел в работе
– оборудование ротационного типа быть установлено минимум в классе чистоты D
• жизнеспособные и нежизнеспособные • Контаминация внешней частицей и МБ полимера
ограничения в состоянии покоя должна быть предотвращена
• невозможно выполнить мониторинг - соответствующим проектом
в пределах заготовки во время работы – контролем
• мониторинг должен выполняться в соответствии с QRM – хранением
115
– системой дистрибуции 116

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Blow-Fill-Seal технология Лиофилизация
ZP99
• Вмешательства должны быть • Все действия = асептические процессы
– четко определены • Лиофилизация должна быть
– хорошо описаны в процедуре асептического наполнения – Выполнена с учетом предупреждения
– включая APS контаминации частицами и МБ
• При валидации процесса (PV) – Стерилизовать перед каждой нагрузкой
следует брать во внимание следующее – Защищена от контаминации после стерилизации
– скорость наполнения • Все средства контроля должны определяться CCS
– температура экструзии • Поверхности закрывающей системы также должны
– время наполнения быть стерилизованы
• Образцы наполненных контейнеров • Лотки для лиофилизации должны быть проверены на
должны быть тестированы на (деформации, повреждения)
– легкость открытия • Максимально разрешенная утечка должна быть
– толщину стен
определена
• Размер и частота выборки • Целостность системы должна периодически
должны быть основаны на QRM контролироваться
117 118

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Лиофилизация Закрытые системы
ZP101
• Загрузка и выгрузка лиофилизатора • Могут быть как
– Одноразовые системы (SUS)
– Шаблон загрузки должен быть указан и задокументирован – Фиксированные системы
– Транспорт и загрузка должны проходить в зоне класса А (такие как контейнеры с фиксированным трубопроводом)
• Применение закрытых систем может снизить риск
• На воздушные потоки не должно отрицательно влиять
– MB контаминации
• транспортные устройства – химической контаминации
• вентиляция зоны загрузки • Дизайн и выбор закрытой системы, используемой
– Отбракованные (несортированные) продукты, удаленные для асептической обработки, должны обеспечить
из лиофилизатора должны оставаться в зоне класса A поддержание стерильности
• Трубопроводы должны
– Вспомогательный инвентарь (лотки, контейнеры, устройства
– Конструкционно обеспечивать асептическое подсоединение
для размещения, пинцеты) должны быть стерильны – Обеспечивать целостность (QRM, тест на целостность)
• Окружающая среда закрытых систем
– Класс A для систем с высоким риском утечки
– Класс D c небольшим риском утечки
119 120

GET4113 23
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Системы одноразового использования Одноразовые системы
ZP103
• SUS обычно состоят из компонентов • Конкретные риски связанные с SUS
– взаимодействие продукта/поверхность
– Мешки/Контейнеры • адсорбция
– Фильтры • выщелачивание
– Трубопроводы • екстрагирование
– более хрупкие, чем стационарные многоразовые системы
– Соединения – увеличение количества и сложности
– Бутли для хранения ручных операций и соединений
– Сенсоры – дизайн сборки
– выполнение тестирование целостности
перед использованием для стерилизационных фильтров
– тестирование целостности
– не большие отверстия и утечки
– компрометация системы в точке открытия внешней упаковки
– оценка поставщиков одноразовых систем (стерилизация)
– Риск контаминации частицами
121 122

8. Производство и специфические технологии 8. Производство и специфические технологии


Одноразовые системы Одноразовые системы
ZP105
• Совместимость поверхностей с продуктами • Должны быть установлены и внедрены
следует оценить процедуры для SUS
– адсорбция, реакционная способность
– осмотра при приеме
– экстракционные материалы и выщелачивание,
• внешний вид картонной коробки, контейнера для продукта
которые не изменяют качества продукта
• извлекаемые данные/исследование профиля • печать этикетки
• выщелачивание профиля данных/исследование профиля • сопутствующая документация (CoA, радиационный сертификат)
(включая проблемы безопасности) – перед использованием - проверка каждой детали
• SUS и асептические соединения должны быть в соответствии со спецификацией
разработаны для поддержания целостности
• Следует использовать ручную обработку SUS
– во время предполагаемых рабочих условий и
продолжительности (сборка, подключение) должны быть
– в экстремальных условий процесса и транспортировки – Под контролем
• процесса замораживания
– Проверено во время APS
• оттаивания 123 124

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


мониторинг окружающей среды и процессов окружающей среды – Мониторинг окружающей среды
ZP107
• Программа мониторинга окружающей среды и • Программа мониторинга
процессов является частью общего CCS окружающей среды включает
– место расположения
– мониторинг окружающей среды – нежизнеспособный
– периодичность мониторинга
– мониторинг окружающей среды – жизнеспособный – условия инкубирования
– моделирование процесса в асептических условиях (APS) • Он должен быть создан на основе
• Информацию следует использовать для подробных знаний (QRM) о
– выпуска серии в рутине – технологические входы
– периодическая оценка во время обзора процесса – участок
– оборудование
– исследования
– специфические процессы
– вовлеченные операции
– знания о типичной МБ флоре
– визуализация воздушный потоков
125 126

24 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды – Мониторинг окружающей среды окружающей среды – Мониторинг окружающей среды
ZP109
• Рутинный мониторинг должен выполняться в
• Должны быть установлены соответствующие
«эксплуатируемом» состоянии
– на всех критических этапах
пределы предупреждения и действия для
• чистые помещения результатов мониторинга частиц и МБ
• устройства для чистого воздуха • Уровни тревоги должны быть
• персонал
– основаны на результатах
– вне операций в пределах зоны
• PQ
• предварительная дезинфекция или после
• данные тренда
• перед началом производства
• после периода остановки – при условии периодического рассмотрения
• класс A: отбор проб должен проводиться в местах, • Уровни тревоги для класса B, C, D должны быть
представляющий наивысший риск контаминации установлены на основе производительности,
– поверхности стерильного оборудования чтобы минимизировать риск процесса
– контейнер-укупоривальный элемент
– продукт 127 128

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг


окружающей среды – Мониторинг окружающей среды
процесса и окружающей среды – Нежизнеспособный
ZP111 мониторинг
• Если пределы действия превышены, СОП должны • Он должен быть установлен для получения
предписывать расследование за которым должна – для оценки потенциальных рисков контаминации
идти CAPA – для поддержания окружающей среды для
• Если превышены лимиты тревоги, СОП должна стерильных операций в квалифицированном
описывать проверку и последующие действия, состоянии

которые могут включать в себя расследование и • Рекомендуемые пределы для концентрации


САРА частиц в воздухе при мониторинге
• Поверхности и персонал должны – пределы в «експлуатируемом» состоянии должны

контролироваться после критических операций быть достигнуты во время выполнения процессов


– пределы в «оснащенном» состоянии должны быть
• Результаты мониторинга должны учитываться при
достигнуты после короткого периода «очистки»
рассмотрении BR для выпуска готовой продукции
– предел 20 (для 5.0 μm) выбирается из-за
ограничений оборудования мониторинга
129 130

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


процесса и окружающей среды – Нежизнеспособный окружающей среды – Нежизнеспособный мониторинг
мониторинг ZP113
• Класс A
Класс Максим.лимит для частиц ≧ 0.5 Максимл. Лимит для частиц≧ 5 μm/m3 – мониторинг (QRM) должен выполняться
μm/m3 • на протяжении всего критического процесса
Оснащенное Эксплуатируемое Оснащенное Эксплуатируемое • при сборке оборудования
состояние состояние состояние состояние – непрерывный мониторинг должен быть
• подходящий размер образца (не менее 28 L/мин)
A 3 520 3 520 20 20 • все вмешательства, переходные события и любое ухудшение системы
B 3 520 352 000 29 2 900 • Класс В
– похожая система мониторинга (QRM)
C 352 000 3 520 000 2 900 29 000
– частота отбора проб может быть уменьшена
D 3 520 000 Не 29 000 Не – фиксировать любые изменения
нормируется* нормируется* • на уровне контаминации
• ухудшения состояния системы
• Классы C и D
– мониторинг (QRM) обеспечивает эффективный анализ тенденций
– пределы действий/тревоги будут зависеть от выполнения
операций
131 132

GET4113 25
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды – Нежизнеспособный мониторинг окружающей среды – Нежизнеспособный мониторинг
ZP115
• Мониторинг системы • Мониторинг ≧ 5.0 μm частиц
– должен учитывать любые биологические (живые MO) – является важным диагностическим инструментом для раннего
или химические опасности (радиофармацевтические препараты) обнаружения отказа машины, оборудования и HVAC
– случайная индикация может считаться ложным счетом из-за
– в конкретных случаях производства
электронного шума, рассеянного света, совпадений и т. д.
(порошкообразные продукты, живые MO, радиофармацевтические препараты)
– последовательный или регулярный подсчет низких уровней
или опасность повреждения счетчика частиц
может указывать на возможное событие загрязнения и должен
• мониторинг уровня частиц до и после этапа
быть исследован
технологического процесса
• Должны быть установлены условия мониторинга
• кроме того, мониторинг должен выполняться во время
имитации технологического процесса (CCS) в каждой зоне
– периодичность
• количество образца при использовании
– объем пробы или продолжительность
автоматизированной системы обычно будет – лимиты тревоги и лимиты действий
функцией частоты выборки системы – исследования должны быть основаны на оценке рисков
(не такой же как при квалификации) 133 – CAPA 134

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды – Жизнеспособный мониторинг окружающей среды – Жизнеспособный мониторинг
ZP117
• MB мониторинг должен быть • Быстрые методы МБ мониторинга могут
– частое использование комбинации методов
• чашки Петри быть приняты после валидации
• активный забор
• отпечатки пальцев в перчатке • Методы отбора проб не должны
• отбор проб с поверхностей (свабы, контактные пластины)
– включая отбор проб для контроля персонала представлять опасности контаминации
• с периодическим интервалом в течение процесса • Дополнительный МБ мониторинг также
• при критических вмешательствах и при выходе из класса А/В
• Продолжительный МБ мониторинг класса A/B должен быть должен выполняться вне производственных
– предпринят
• в течение всего критического процесса операций, например, после
• при сборки оборудования (асептическая сборка) – валидации систем
• операции наполнения
– охватывать все – очистки и дезинфекции
• вмешательства
• переходы
• ухудшения состояния системы
135 136

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды – Жизнеспособный мониторинг окружающей среды – Жизнеспособный мониторинг
ZP119
Квалификация: Рекомендуемые максимальные ограничения для • Процедуры МБ мониторинга должны определять
МБ контаминации тенденции
Класс Проба Седимента Контактная Отпечатки 5 пальцев – Увеличение числа нарушений действий или
воздуха ция на пластина в перчатке предупреждений
КОЕ/м3 пластину (Ø 55 мм) КОЕ/ перчатка – Последовательные нарушения или предупреждения
(Ø 90 мм) КОЕ/пласти
КОЕ/4 часа* на – Регулярные но изолированные нарушения лимитов
(исследование после обслуживания)
A** 1 1 1 1
– Изменения типа и количества микрофлоры
B 10 5 5 5
• MO выделенные в классах чистоты
C 100 50 25 -
– A или B зоны должны быть
D 200 100 50 - • Идентифицированы по видовой принадлежности
*Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться меньше 4 часов • Оценены как влияние на качество продукта
**Ожидаемый результат= 0 КОЕ; результат 1 КОЕ или больше должно быть – C и D должны
проведено расследование
137 • Быть идентифицированы 138

26 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды - APS окружающей среды - APS
ZP121
• периодическая проверка асептической обработки с • Имитация асептического процесса со всеми критическим шагами
– все операции выполняемые после стерилизации материалов
использованием стерильной питательной среды и – любые дополнительные асептические стадии
/ или плацебо для нефильтрованных растворов
– использование анаэробных сред для обработки в анаэробной среде
– имитация характеристик продукта
– для стерильных порошков должны
– альтернативные процедуры для • использовать приемлемый суррогатный материал
• полутвердые • имитация всех процессов, связанных с
• порошки (смешивание, просеивание, разделение)
• твердые материалы – для лиофилизированных продуктов
• микросферы • включают асептическую цепочку обработки (наполнение,
транспортировка, загрузка, выдержка, выгрузка и герметизация камеры)
• липосомы
• дублировать процесс лиофилизации
• другие (продукт охлажден или нагрет или лиофилизирован и т.д.)
– за исключением замораживания и сублимации
• суррогатный материал не должен – включая частичный вакуум и продолжительность цикла и
препятствовать росту МО параметры, подходящие для среды
• избегать кипения или фактического замораживания раствора
139 140

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды - APS окружающей среды - APS
ZP123
• Асептические манипуляция и вмешательства • QRM в разработке APS плана
(известные, худший случай) должны быть оценены – идентификация наихудших условий переменных
и МБ влияние на процесс
в течение APS – определение комбинации контейнера / укупоривательный
– присущие вмешательства на максимально допустимой элемент (брекетинг, матрица)
частоте на количество заполненной единицы – заполняемый объем на один контейнер
– корректирующие вмешательства на репрезентативном (среда должна контактировать со всеми поверхностями)
количестве и с наивысшей степенью вмешательства – максимально допустимое время выдержки
для стерильного продукта/компонентов
• Должен быть утвержденный список
– гарантия обнаружения любой контаминации
разрешенных вмешательств – замена инертного газа, используемого воздуха
– доступный (анаэробное моделирование)
– обновленный – продолжительность наполнения
• для обеспечения его проведения в течение максимально
допустимого времени заполнения
• для вызова процесса, операторов и возможностей
141
обрабатывающей среды 142

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды - APS окружающей среды - APS
ZP125
• QRM в разработке APS плана ... • APS стерильных активных субстанций
– имитируя нормальные вмешательства с мониторингом – размеры партии должны быть
окружающей среды, проводимые для обеспечения достаточно большими чтобы
сохранения условий класса А • представлять собой рутинную операцию
– специальные требования / убеждения относительно • имитировать операцию вмешательства (худший случай)
ручных операций • покрывать потенциальные контактные поверхности
– при производстве кампаниями – все моделируемые материалы должны
следует моделировать риски • подвергаться оценке по МБ
• начало
• быть достаточными для оценке процесса
• конец
• не позволять восстановление МО
– все относительные риски и уникальные аспекты
барьерных технологий (RABS, изоляторы, BFS)
должны рассматриваться в рамках APS
143 144

GET4113 27
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды - APS окружающей среды - APS
ZP127
• APS должна выполняться • Для ручного наполнения
– на начальной стадии валидации – Ревалидация должна выполняться
(3 последовательные удовлетворительные испытания в смену) каждые 6 месяцев для каждого
– после каких-либо существенных изменений • продукта
• HVAC система • контейнер/пробка
• оборудование • оборудования
• существенной остановки участка • оператор
• процесса – APS размер серии должен быть таким же
• количества смен и т.д. как и в рутинном процессе
– периодическая ревалидация – Повторение первоначальной валидации, когда
• два раза в год для каждого асептического процесса • ревалидация уникального процесса не была выполнена
и линии розлива и САРА была принята
• не реже одного раза в год для каждого оператора • асептический процесс не выполняется
• APS следует рассмотреть в течение длительного периода времени
– после последней партии до остановки участка • изменение процесса, оборудования, персонала,
– перед длительным периодом отсутствия активностей процедур и окружающей среды
– до снятия с эксплуатации или перемещения линии • добавление новых контейнеров или комбинации контейнеров
145 146

9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и 9. Жизнеспособный и нежизнеспособный мониторинг процесса и


окружающей среды - APS окружающей среды - APS
• количество обработанных (заполненных) единиц для APS должно быть ZP129
• наполненные APS контейнеры
– достаточной для эффективной имитации всех видов деятельности – должны перед инкубированием
– четко зафиксированы в PQS
• взболтать
• для небольших серий (<5 000 наполненных единиц) количество контейнеров для • взболтать круговыми движениями
APS должно быть как минимум равным размеру производственной серии • перевернуть
• результаты – следует инкубировать в прозрачном контейнере (визуальное обнаружение роста МО)
– целью, которых должно быть 0 роста – косметические дефекты, неразрушающие проверки веса и все другие единицы
– любая контаминированная единица должны быть идентифицированы и инкубированы с другими единицами
должна привести к расследованию – единицы, отбракованные во время APS и не инкубированные, должны быть
• определить первопричину сопоставимы с единицами, отбракованными во время обычного процесса
• определить соответствующие CAPA • MO выделенные из контаминированных единиц,
– для подтверждения эффективности САРА должны быть идентифицированы
потребуется повторение APS – по роду
– количество повторений APS – принадлежности к виду
• следует определить с помощью QRM • Продолжительность инкубирования и температура должна быть
– количество и тип CAPA – обоснована
– уровень обнаружения контаминации – быть подходящими
• как правило, 3 успешных последовательных повтора APS • для процесса моделирования
• и выбора среды для роста
147 148

10. Контроль качества (QC) 10. Контроль качества (QC)


ZP131
• все продукты должны находиться в карантине до тех пор, • Исходные материалы
– MБ контаминация должна быть минимальной
пока не произойдет успешное разрешение APS – MБ качество должно мониторится в соответствии с
• в случае неудачного APS • спецификации
– быстрый обзор всех соответствующих записей, касающихся • CCS

асептического производства с момента последнего успешного APS • Оценка бионагрузки должна быть
– выполнена для каждой серии
• оценка риска нестерильных произведенных партий
• асептически наполненного продукта
• обоснование распределения партий продуктов • термически стерилизуемых продуктов (только для контроля overkill sterilization)
– производство должно возобновиться только – рассматривается как часть окончательного обзора (результатов)
после дальнейшего успешного APS – определяемыми рабочими пределами перед стерилизацией
– число повторных успешных APS до возобновления • Уровень ендотоксинов должен также контролироваться
производства также должно быть оправдано • Тест стерильности для готового продукта
– считается последним в серии контрольных мер,
– ограничить доступ оператора, который не прошел APS обеспечивающих уверенность в стерильности
• все этапы APS должны быть – должен
– полностью документированы (со всеми вмешательствами) • быть валидирован для соответствующих продуктов
• выполняться в асептических условиях
– включая сверку произведенных единиц и изменения
149 150

28 GET4113
01. Новый проект Приложения 1
Производство стерильных ЛС

10. Контроль качества (QC) 10. Контроль качества (QC)


ZP133
• Образцы взятые для тестирования стерильности должны • Любой процесс (VHP), используемый для дезактивации
– быть репрезентативными для всей серии образцов на стерильность перед тестированием, не должен
– включают образцы, взятые из частей партии, которые считаются
наиболее подверженными риску заражения отрицательно влиять на них
• асептически наполненные контейнеры • Среда используемая для мониторинга и APS должна пройти
– в начале и в конце серии
– после каких-либо значительных вмешательств
тест на ростовые свойства
• продукты, которые были подвергнуты термической стерилизации в • Данные мониторинга полученные в классах А и В должны
контейнерах- потенциально самая важная часть загрузки быть рассмотрены как часть процедуры выпуска серии
• каждая стерилизуемая загрузка
– должна рассматриваться как разные партии продукции
– требует отдельного теста на стерильность • В письменном плане должны быть описаны действия,
• продукты, которые были лиофилизированы
в разных лиофилизационных загрузках которые необходимо предпринять, если будут данные
• где стерилизация или лиофилизация приводят к отдельным мониторинга окружающей среды
испытаниям на стерильность, следует также рассмотреть – выходить за пределы тренда
– выходить за пределы спецификации
вопрос о проведении отдельного тестирования для других
• Быстрые методы МБ
испытаний готовой продукции
– должны применяться
151 – должны быть валидированы 152

153

GET4113 29
02. Процессы стерилизации и валидация

Процессы стерилизации
• умерщвление или устранение MO в продукте, его
компонентах или на оборудовании, принадлежностях
и приспособлениях
• стерильный материал
– подтверждено „отсутствие” MO
– подтверждение „отсутствия”, однако,
практически невыполнимо (например, фармакопейные тесты на
стерильность предоставляют гарантию „чистоты” не выше 99,9%)

Процессы стерилизации и • значение пригодности процесса стерилизации


• обеспечение уровня стерилизации – SAL (Sterility Assurance Level)
валидация – вероятность выживания нестерильного индивидуума из
04/2018 общей популяции после стерилизации
З. Павелек – процесс стерилизации: SAL  10-6 (из популяции 106 выживет < 1 MO) 2

Процессы стерилизации Процессы стерилизации


• Стерильным считается продукт, для • Требования GMP
– соблюдение письменных методик и параметров процесса
которого были соблюдены все условия – равномерное стерилизующее воздействие по каждой
стерилизации по всем задействованным загрузке
– структура загрузки для каждого процесса стерилизации
процессам стерилизации
– применение BI = дополнительным методом контроля
• Процессы стерилизации – стерилизованный материал следует отличать от
– относятся к критическим шагам нестерилизованного с помощью CHI
производства – протокол процесса стерилизации – оценка перед выдачей
разрешения на реализацию серии
– все должны быть
– требуется проведение мониторинга
• валидированы
• среды
• периодически ре-валидированы • материалов
3
• персонала 4

Cтерилизации неводных жидкостей,


Стерилизация водных продуктов полутвердых продуктов и порошков
CPMP\QWP\054\98 - Decision Trees for the Selection of Sterilization Methodes CPMP\QWP\054\98 - Decision Trees for the Selection of Sterilization Methodes
Стерилизация сухим жаром:
Стерилизация влажным паром
160°C;120 min
121°C;15 min
Нет
Нет Алтернативная стерилизация сухим жаром:
Стерилизация влажным паром SAL  10-6
F0  8; SAL  10-6 Нет
Нет Стерилизация облучением:  25 kGy
Нет
Стерилизующая фильтрация
и асептический розлив Стерилизация облучением валидированной дозой
Нет
Нет
Стерилизующая фильтрация и асептический розлив
Стерилизация компонентов и Нет
асептическая подготовка и розлив Стерилизация компонентов и асептическая
5 подготовка и розлив 6

30 GET4113
02. Процессы стерилизации и валидация

Процессы стерилизации Стерилизация влажным паром - Принцип


• живые MO
1 Стерилизация влажным паром – растут от -5°C до 80°C
– если T > 80°C
2 Стерилизация сухим жаром • наблюдается умерщвление (потеря способности к воспроизведению)
3 Стерилизация облучением • исключение: термофильные MO и споры некоторых MO
• Стерилизация жаром
4 Химическая стерилизация
– умерщвления MO в материалах или на поверхности
5 Стерилизующая фильтрация – условия стерилизации: 121°C/15 минут при давлении,
соответствующему давлению насыщенного пара
6 Другие типы стерилизации
• Процесс стерилизации паром
– денатурация теплом и гидролиз
– происходит передача
• тепла для умерщвления MO
7 • воды в спороносные MO 8

Стерилизация влажным паром - Принцип Стерилизация влажным паром - Принцип


• точный механизм умерщвления MO не известен • умерщвления MO = кинетика реакций первого порядка
• предполагается денатурация протеинов и F0 летальный эффект (lethality)
нуклеиновых кислот внутри клетки MO DSTD время, необходимое для снижения числа MO
– следствие нарушения внутримолекулярных на один порядок (сопротивляемость MO)
водородных связей, которые образуют
N0 концентрация MO в начале процесса стерилизации
пространственную структуру
– может быть как обратимой, так необратимой Nt концентрация MO в момент времени t
– всегда существует температура, при которой
происходит умерщвление MO
𝑵𝟎
𝑭𝟎 = 𝑫𝑺𝑻𝑫 × 𝒍𝒐𝒈
𝑵𝒕

9 10

Стерилизация влажным паром - Принцип Стерилизация влажным паром - Overkill


• чем выше биологическая нагрузка N0 и чем выше • снижение резистентного BI
сопротивление МО для DSTD, тем больше F0 не меньше, чем на 12 порядков
– первоначальная «бионагрузка» зависит от – мин. 10 BI внутри загрузки
• материала – в качестве BI
• способе приготовления • споры
– Bacilus stearothermophillus
– параметр DSTD связан с теплостойкостю конкретного МО и – Bacilus coagulans
выбранной стандартной температуре (121°С) – Clostridium sporogenes
– Bacilus subtilis
• подхода к стерилизации (PDA) • биозагрузка мин. 105 (по меньшей мере 104 спор на BI)
– overkill sterilization - стерилизация избыточной мощности • значение D: 0,1-2 минуты при 121°C

– bioburden sterilization - стерилизация с биологической нагрузкой – предполагается умерщвление всех BI


(снижение МО на 6 порядков как минимум)
– bioburden / BI sterilization - стерилизация с биологической
• на практике время стерилизации увеличится в два раза
нагрузкой/биологическим индикатором
(снижение на 12 log)
11 12

GET4113 31
02. Процессы стерилизации и валидация

Стерилизация влажным паром – Bioburden Стерилизация влажным паром – BB/BI


• требуется информация по идентификации, • используется BI с известным значением D и процесс
количеству и резистентности MO обеспечивает достижение SAL  10-6 по бионагрузке
– идентификация наиболее резистентного MO в обычной BB = BI BB – BI не обязательно полностью дезактивировать
– стерилизация подтверждает, что все остальные MO будут также в
результате данного процесса стерилизованы
– нужна информация о бионагрузке и термической
резистентности
• после стерилизации
– полностью отсутствует позитивная BIBB, = снижение на 8 порядков • после стерилизации
[10 BIBB x 106 снижено до < 1 MO] – количество MO должно составлять < 100 BI,
– если в спецификации приведено, что исходная бионагрузка т.т., снижение на 4 порядка
< 100 MO/единица, то SAL  10-6 [10 BI x 106 MO снижено до 100 MO]
• стерилизация – снижение BI на 4 порядка соответствует
– представляет более низкую термическую значительному снижению
нагрузку стерилизованных материалов количества MO бионагрузки
– требует обширный МБ мониторинг
(бионагрузка каждой партии) 13 14

Стерилизация влажным паром –


Лабораторное иследование Стерилизация влажным паром – BI
• если не используется метод „overkill“, то обычно • наиболее резистентными к воздействию
необходимо провести лабораторное исследование температуры и, тем самым, наиболее
по MO в ходе мониторинга
подходящими для индикации условий
– выбор метода для определения исходного значения и
текущих значений бионагрузки (фильтрация) стерилизации паром являются
– выбор исследуемых MO – споры MO Bacillus stearothermophilus
(стандартный BI или изолированные)
• параметры: D121 > 1,5 мин, Z = 10°C
– определение значения параметра DT для данной Т
• концентрация > 5.105 спор/BI
– определение температурной зависимости параметра D
(т.е., определение параметра Z) • инкубация при 55 - 60 °C в течение 2 - 7 дней
– оценка вероятности выживания; log N = log N o - Fo / D121 – или Clostridium sporogenes
– оценка минимального значения Fo = D121 . log (No / Nt)

15 16

Стерилизация влажным паром – Процесс Стерилизация влажным паром – Процесс


• процессы зависят от • фазы процесса
– типа загрузки (с/без контактом) – нагревание загрузки – загрузка
– геометрии загрузки • подготавливается к стерилизации (снижение/повышение давления)
– способа передачи тепла в загрузку • нагревается до нужной температуры стерилизации
• насыщенный пар с нормальным или принудительным
проветриванием – период стерилизации – проходит собственно
• системами сжатого воздуха стерилизация при соблюдении необходимых
• орошением водой или погружением в воду параметров процесса
– охлаждение загрузки – в ходе данной,
последней, фазы условия внутри стерилизатора
адаптируются к условиям окружающей среды

17 18

32 GET4113
02. Процессы стерилизации и валидация

Стерилизация влажным паром – Процесс Стерилизация влажным паром – Процесс


• на практике сложно поддерживать постоянную Т в
• значения Fo- стерилизация проходит в
ходе процесса стерилизации
течение 15 минут при разных температурах
– нельзя выполнить расчет „летального эффекта” F 0 из простого
кинетического уравнения 30 Стерилизация
Sterilizace
15 минут
15 min
– был принят расчет значения F0, который основан на измерении F0
температуры и времени при постоянном давлении пара 25

Ti температура в момент времени ti 20


𝑻𝒊 𝑻𝑺𝑻𝑫
TSTD стандартная температура для стерилизацией паром 15 𝑭𝟎 = 𝟏𝟎 𝒁 × 𝒕𝒊
(121°C) 𝒊
10
Z температурный коэффициент „летального эффекта”
5
(10°C) T [°C]
Dti изменение времени 𝑻𝒊 𝑻𝑺𝑻𝑫 0
𝑭𝟎 = 𝟏𝟎 𝒁 × 𝒕𝒊 100 105 110 115 120 125 130
𝒊
19 20

Стерилизация влажным паром – Процесс Стерилизация влажным паром – GMP


• следует отмечать зависимость
• фармакопеи требуют для достижения – Т/t в самой холодной точке
стерильности продукта, чтобы – p/t
стерилизация влажным жаром • Т следует контролировать с помощью независимого
проводилась при температуре средства измерения (не входит в систему КиП установки)
• время стерилизации начинается только с момента полного
121°C в течение 15 минут
прогревания загрузки по всему объему до нужной T
• такое требование соответствует • влажный жар должен быть такого качества, чтобы
значению Fo  15 минут не привести к контаминации продукта или установки
(отнесено к STD = 121°C, Z = 10°C и давление • загрузка должна по всему объему контактировать
𝑻𝒊 𝑻𝑺𝑻𝑫
насыщенного пара) 𝑭𝟎 = 𝟏𝟎 𝒁 × 𝒕𝒊 с водой или насыщенным паром необходимой T
𝒊 в течение всего времени стерилизации
• в ходе охлаждения не допускается контаминация загрузки
(стерильная охлаждающая вода или защита загрузки с помощью упаковки)
21 22
• CHI или BI не могут заменить физический контроль

Стерилизация влажным паром –


Назначение Процессы стерилизации
• Стерилизация паром используется для
– водные препараты 1 Стерилизация влажным паром
– пластиковые/резиновые пробки 2 Стерилизация сухим жаром
– частая установка 3 Стерилизация облучением
– перевязочные материалы и тканины (одежда)
4 Химическая стерилизация
5 Стерилизующая фильтрация
6 Другие типы стерилизации

23 24

GET4113 33
02. Процессы стерилизации и валидация

Стерилизация сухим жаром - Принцип Депирогенизация сухим жаром - Принцип


• передача тепла идет только по воздуху • устранение пирогенных веществ (эндотоксинов),
– процесс денатурации молекул в спороносных MO усложняется которые подвержены термическому разложению
– отсутствуют гидролиз молекул • эффект депирогенизации FD
𝑵𝟎
• летальный эффект (lethality) FH 𝑭𝑯 = 𝑫𝑺𝑻𝑫 × 𝒍𝒐𝒈 – DSTD = устойчивость эндотоксинов
𝑵𝒕
– величины имеют такое же значение – TSTD = 250°C 𝑵𝟎
𝑭𝑫 = 𝑫𝑺𝑻𝑫 × 𝒍𝒐𝒈
– DSTD будет иметь другое значение • для депирогенизации используется 𝑵𝒕
– TSTD = 160°C бактериальный эндотоксин (Escherichia coli)
• используются споры MO Bacillus subtilis (var. niger). – D250 около 5 мин., Z = 46,5°C
– D160 около 5 - 10 мин., Z = 20°C – концентрация 100 - 10 000 ng (50 - 50 000 EU)
– концентрация > 1.105 спор/BI – LAL тест
– инкубация при 35 - 39 °C в течение 7 дней

25 26

Стерилизация сухим жаром - Процесс Стерилизация сухим жаром - Процесс


• процессы стерилизации/депирогенизации зависят от • процессы имеют три фазы
– типа загрузки – подогрев нагрузки
– геометрии загрузки – период стерилизации
– способа передачи тепла в загрузку – охлаждение загрузки
(без/с потоком воздуха)
– способа стерилизации
(непрерывный, по отдельным загрузкам)

27 28

Стерилизация сухим жаром - Процесс Стерилизация сухим жаром - Процесс


• на практике сложно поддерживать постоянную Т • фармакопеи требуют для
в ходе процесса стерилизации достижения стерильности
– нельзя выполнить расчет „летального эффекта” F H продукта, чтобы стерилизация
из простого кинетического уравнения
сухим жаром проводилась при
– был принят расчет значения FH, который основан на температуре 160°C в течение
измерении температуры и времени
120 минут
Ti температура в момент времени ti
TSTD стандартная температура для стерилизацией • такое требование для
сухим жаром (160°C) стерилизации сухим жаром
Z температурный коэффициент соответствует значению 𝑻𝒊 𝑻𝑺𝑻𝑫
„летального эффекта” (20°C) 𝑭𝑯 = 𝟏𝟎 𝒁 × 𝒕𝒊
FH  120 минут (при температуре 160°C) 𝒊
Dti изменение времени 𝑻𝒊 𝑻𝑺𝑻𝑫
𝑭𝑯 = 𝟏𝟎 𝒁 × 𝒕𝒊
𝒊
29 30

34 GET4113
02. Процессы стерилизации и валидация

Депирогенизация сухим жаром - Процесс Стерилизация сухим жаром – GMP


• на практике сложно поддерживать постоянную Т • отмечать зависимость Т/t в самой холодной точке
в ходе процесса депирогенизацииu • Т следует контролировать с помощью независимого
– нельзя выполнить расчет „эффекта депирогенизацииu” F D средства измерения (не входит в систему КиП установки)
из простого кинетического уравнения • время стерилизации начинается только с момента
– был принят расчет значения FD, который основан на полного прогревания загрузки по всему объему до
измерении температуры и времени нужной температуры
Ti температура в момент времени ti • стерилизация должна предусматривать принудительную
TSTD стандартная температура для стерилизацией циркуляцию отфильтрованного воздуха внутри камеры и
сухим жаром (250°C) поддержание небольшого избыточного давления
Z температурный коэффициент • в ходе охлаждения не допускается контаминация загрузки
„летального эффекта” (46,5°C) – стерильная охлаждающая вода или газ
Dti изменение времени 𝑻𝒊 𝑻𝑺𝑻𝑫
𝑭𝑫 = 𝟏𝟎 𝒁 × 𝒕𝒊 – защита загрузки с помощью упаковки
Критерий депирогенизацииu:
• CHI или BI не должны заменять
FD  30 min 𝒊
31 физические измерения 32

Стерилизация сухим жаром – Назначение Процессы стерилизации


• Стерилизация сухим жаром для
1 Стерилизация влажным паром
– мази, кремы, масла, жиры, порошки
2 Стерилизация сухим жаром
– термостойкие материалы
• части оборудования 3 Стерилизация облучением
• стеклянные емкости и т.п. 4 Химическая стерилизация
• Депирогенизация сухим жаром для 5 Стерилизующая фильтрация
– стеклянные первичные упаковочные материалы
6 Другие типы стерилизации
• ампулы
• флаконы

33 34

Стерилизация облучением - Принцип Стерилизация облучением – Источник


• используется g-излучение или b-излучение • к наиболее распространенным источникам относится 60Co
• умерщвление под воздействием излучения - – излучает g-лучи с энергией 1,33 и 1,17 MeV вместе с b-
денатурация или уничтожение молекул в клетках МО лучами, энергия которых составляет 0,31 MeV
– теория попадания в цель - основана на прямом воздействии – период полураспада составляет 5,25 лет
излучения на части клеток (DNA)
• ежегодно теряет около 10 % от своей активности
– химическая теория - под воздействием излучения образуются
• старение излучения следует регулярно проверять
радикалы и перекиси (вода), вызывающие необратимые
химические реакции, которые уничтожают клетки • используется и изотоп цезия 137Cs
𝑵𝟎 – излучает g-лучи с более низкой энергией
• летальная доза d 𝒅 = 𝑫 × 𝒍𝒐𝒈
𝑵𝒕 (0,66 MeV)
– D означает дозу излучения, которая приводит
– отличается более продолжительным периодом
к снижению концентрации MO на порядок
– доза излучения носит кумулятивный характер полураспада (30 лет)
35 36

GET4113 35
02. Процессы стерилизации и валидация

Стерилизация облучением – Процесс Стерилизация облучением – Процесс


• g-стерилизаця проводится при сухом состоянии материала • менее часто используется b-излучение
(вода снижает эффект)
• минимальная доза 25 kGy – высшее дозы облучения
– время, необходимое для достижения эффекта стерилизации, – общее время облучения сокращается (до нескольких секунд)
зависит от мощности источника излучения
– все емкости в загрузке получили необходимую • преимущество обеих видов излучения заключается в
для стерилизации дозу излучения
• расстояние емкости от источника
сильном источнике излучения
• размещение в пространстве – достаточно для воздействия по всему объему
• мощность источника
• время облучения стерилизуемой загрузки (в отличие от UV-излучения)
• плотность материала – недостатки - высокая стоимость оборудования
– распределение и попадание излучения выполняется с
использованием калиброванного дозиметра
• максимальная доза радиационного облучения - продукт
может выдержать без вредного воздействия
37 38

Стерилизация облучением – BI Стерилизация облучением – GMP


• при биологической валидации заключается в • используется главным образом для стерилизации материалов,
определении значения D для BI, котороя зависит от которые не переносят термическую стерилизацию
– температуры, относительной влажности • следует экспериментально подтвердить отсутствие вредного
– вида MO воздействия на качество материалов
– давления кислорода • UV-облучение на считается приемлемым способом
– химической среды стерилизации
– физической поверхности • во время процесса стерилизации необходимо измерять
• BI = спорулированная форма общую дозу излучения с помощью независимых
Bacillus pumilus (или B. cereus, B. sphaericus) калиброванных дозиметров (помещаются прямо в загрузке)
• BI - дополнительный контроль
– D > 1,9 kGy
• CHI не определяет эффективность стерилизации
– концентрация > 1.107 спор/BI
• валидация должна гарантировать, что было
– инкубация при 35 - 39 °C в течение 7 дней учтено влияние различной плотности укладок
39 40

Стерилизация облучением – Назначение Процессы стерилизации


• Стерилизация облучением для
– упаковочных материалов (пластик)
1 Стерилизация влажным паром
– вспомогательных материалов
• металлических 2 Стерилизация сухим жаром
• резиновых и т.п.
3 Стерилизация облучением
– тканин
• одежды 4 Химическая стерилизация
• предметов медицинского назначения и т.п. 5 Стерилизующая фильтрация
6 Другие типы стерилизации

41 42

36 GET4113
02. Процессы стерилизации и валидация

Химическая стерилизация – Принцип Химическая стерилизация – EtO


• химическая реакция нуклеофилов или радикалов
с молекулами в клетках • Характеристика EtO
– денатурация молекул
– повреждение - умерщвление MO – бесцветный ароматический газ
• споры по отношению к воздействию данного метода в – токсичный
5-10x более резистентные, чем вегетативные MO • безопасная концентрация ниже 10 ppm
– действие химического реагента зависит от содержания воды • пороговое значение, когда ощущается запах газа,
– споры следует гидратировать составляет 700 ppm
• химические реагенты – при концентрации >3% - взрывоопасный и горючий
– окисью этилена - EtO
• смешивается с соответствующим несущим газом
– перекись водорода - H2O2 (CO2, фтористые углеводороды)
– надуксусная кислота - PAA • коммерческая смесь содержит более 10 % EtO
– двуокись хлора - Cl02
– формальдегид - FA
43 44

Химическая стерилизация – EtO Химическая стерилизация – EtO


• условия стерилизации (камера стерилизации высокого давления) • условия стерилизации ...
– регистрация параметров цикла (Т, p, RH, концентрация EtO) – проверка эффективности стерилизации - тесты с BI
– эффект стерилизации зависит от диффузии в загрузку • построение кривой выживания
– BI стерилизуют не меньше, чем в течение 5 разных периодов
– цикл стерилизации включает стерилизации с построением кривой выживания
• 6 - 24 часов подготовка к стерилизации – время стерилизации определяется по вероятности выживания
• 4 - 12 часов собственно стерилизация • метод негативных фракций
– BI стерилизуют в 7 разных по времени режимах стерилизации
• 12 часов – несколько дней - вентиляция » 1 цикл со всеми позитивными BI
– предусмотрено рутинное использование BI » 4 цикла с частично позитивными BI
» 2 цикла с негативными BI
– рассчитывается значение D
– время стерилизации определяется из вероятности выживания

45 46

Химическая стерилизация – EtO Химическая стерилизация – H2O2


• условия стерилизации ... • Характеристика H2O2
• метод половинного цикла – нетоксичен, не оставляет остатков
– время цикла, в котором все BI негативные, уменьшена на
половину – ионы Cu2+, Fe2+ и ультрафиолетовое
– определяется минимальное время стерилизации, в ходе которой излучение способствуют образованию
все BI умерщвляются
– в рамках валидации проверяется удаление остаточного газа
радикалов и повышают летальный эффект
EtO и токсичных продуктов реакции из загрузки (GC) – используется концентрация
• 30-35 % (как источник)
• около 1% в паре

47 48

GET4113 37
02. Процессы стерилизации и валидация

Химическая стерилизация – H2O2 Химическая стерилизация – PAA


• условия стерилизации • характеристика
– стерилизующая среда образуется путем – более эффективное средство стерилизации, чем H 2O2
выпаривания 30% H2O2 под воздействием
– оказывает коррозионное действие, оставляет нетоксичные
искрового разряда в горячий воздух (85°C) остатки уксусной кислоты
– регистрация параметров цикла
(T, p, RH, концентрация H2O2) • условия стерилизации
– эффект стерилизации зависит – использует смесь из 4% PAA и 10% H2O2
от диффузии в загрузку – регистрация параметров цикла
– проверка эффективности стерилизации (RH, концентрация PAA)
– смотри EtO – эффект стерилизации зависит от диффузии

49 50

Химическая стерилизация – Cl02 Химическая стерилизация – FA


• характеристика • характеристика
– более эффективное средство стерилизации, чем H 2O2 – токсичный стерилизант
– оказывает коррозионное действие, оставляет остатки хлора • условия стерилизации
• стерилизация в специальной камере с – алкилятор (40% HCHO и 10% MeOH)
– концентрация в газе 3-10 мг/л и 75% RH, T > 65°C
автоматическим контролем
– регистрация параметров цикла
– регистрация параметров цикла – не проникает в пластики
(RH, концентрация Cl02)
– эффект стерилизации зависит от диффузии

51 52

Химическая стерилизация – BI Химическая стерилизация – GMP


• споры организма Bacillus subtilis (EtO) • этот метод следует использовать только тогда, когда
– D около 3 мин. (конц. 600 мг/л, 54°C, 50% RH) невозможно использовать другой способ
– концентрация до 106 спор/BI • валидация должна доказать, что отсутствует
– инкубация при 30 - 35 °C в течение 2 - 7 дней повреждающее воздействие на продукцию
• необходимо обеспечить непосредственный контакт между
• споры организма B. stearothermophilus (H2O2) газом и потенциальными MO по всему объему загрузки
• в ходе процесса стерилизации следует проводить мониторинг
и регистрировать T, p, RH, концентрацию газа
• каждый цикл стерилизации следует контролировать с
помощью соответствующих BI (плюс позитивный контроль)
• после стерилизации загрузку следует хранить в условиях
вентиляции, чтобы обеспечить снижение до определенного
предела содержания остатков газа (валидация)
53 54

38 GET4113
02. Процессы стерилизации и валидация

Химическая стерилизация – Назначение Процессы стерилизации

• теплочувствительные материалы 1 Стерилизация влажным паром


– пластик
– резина 2 Стерилизация сухим жаром
• металлические предметы 3 Стерилизация облучением
• тканины, одежда 4 Химическая стерилизация
5 Стерилизующая фильтрация
6 Другие типы стерилизации

55 56

Стерилизующая фильтрация – Принцип Стерилизующая фильтрация – Процесс


• MO можно удалить с помощью фильтрации • фильтрация проводится при положительном
– фильтрат следует наполнять давлении с использованием
в стерильные емкости в асептических условиях – инертного газа
– связано с их размером, но также – насоса
и с размером и геометрией пор фильтра • фильтры при прохождении большого объема
• частицы задерживаются фильтром на основании жидкости могут засоряться
– просеивания (частицы по размеру больше, чем размер пор)
– в некоторых случаях необходимо использовать предфильтр
– абсорбции (прилипаемость частиц к фильтру)
• по всей площади фильтра отмечаются поры разного размера – если количество MO большое или же фильтр используется
– фильтры с размером пор 0,2 мкм задерживает длительное время, существует возможность, что MO может
большинство MO с размером больше, чем 0,3 мкм прорастать сквозь мембрану
(Pseudomonas diminuta)
– если на мембрану со средним размером пор 0,2 мкм • перед/после фильтрации
нанести латексовый бисер диаметром 0,2 мкм, то через контролируются физические параметры
фильтр пройдет их основная часть 57 58

Стерилизующая фильтрация – Процесс Стерилизующая фильтрация – BI


• в ходе валидации следует поверить • бактерия Brevundimonas diminuta
– физические параметры фильтра – диаметр около 0,3 мкм
– быстро нарастает до высокой клеточной плотности (30 °C)
• тест точки пузырька - „bubble point“
– показывает только ограниченную биохимическую
• тест диффузионного потока
активность
• тест потери давления – при правильной культивации клетки небольшие,
– способность фильтра задерживать MO упорядочены по отдельности
• тест нагрузки с BI
• раствор должен содержать не меньше, чем 10 7 MO
– реакцию фильтра с продуктом – фильтр не должен
• задерживать компоненты раствора
• освобождать вещества в раствор
59 60

GET4113 39
02. Процессы стерилизации и валидация

Стерилизующая фильтрация – GMP Стерилизующая фильтрация – Назначение


• если не возможна стерилизация ЛС в окончательной
первичной упаковке, только одна фильтрация считается
• фильтрация газов и жидкостей
недостаточной • считается одним из
• фильтры с размером 0,22 мкм и менее могут удалять технологических барьеров,
большинство бактерий и плесневых грибов,
но не все вирусы и микоплазмы которые служат для достижения
• рекомендуется непосредственно перед наполнением стерильности продукта
включить вторую фильтрацию
• нельзя применять фильтры, которые отделяют волокна
• целостность фильтра должна быть проверена перед
применением и подтверждена сразу же после
• фильтр не должен использоваться больше,
чем в течение одного рабочего дня
• фильтр не должен оказывать влияния
на продукт (задержание/выделение веществ) 61 62

Процессы стерилизации Плазменная стерилизация


• Принцип стерилизации
– образование ионов или радикалов с помощью
1 Стерилизация влажным паром
электромагнитного поля (разряда) в газообразной фазе
2 Стерилизация сухим жаром – образованные реактансы ликвидируют MO химическим путем
3 Стерилизация облучением • Процесс стерилизации
4 – плазма образуется при частоте
Химическая стерилизация
• 13,56 МГц (область частоты радиоволн)
5 Стерилизующая фильтрация • 2,45 ГГц (область микроволн)
– необходимо создание достаточного вакуума
6 Другие типы стерилизации (максимально в единицах мбар)
– газ содержит смеси реактивных веществ
(галогениды, N2O, H2, O2, H2O2, PAA, и т.п.) и инертных газов
• Назначение
– такое же, как для химической стерилизации
63 64

Стерилизация пульсирующим светом


• Принцип стерилизации
– воздействие кратковременных импульсов (10-6 sec)
– белый свет (макс. 450 nm, 25% UV)
– высокая интенсивность
(в 20 000 раз интенсивнее, чем солнечное излучение)
• Процесс стерилизации
– можно контролировать
с помощью дозы облучения
• Назначение
– такое же, как для стерилизации
излучением
– для систем водоподготовки
– стерилизационные туннели
65 66

40 GET4113
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

Руководствa организации

• ISPE
– Commissioning and Qualification
– GAMP 5
• PDA
– Technical Report No. 1 Validation of Moist Heat
Sterilization Processes: Cycle Design, Development,
Qualification and Ongoing Control
– Technical Report No. 3 Validation of Dry Heat Processes
Used for Depyrogenation and Sterilization
• J. P. Agalloco : Validation of Aseptic Pharmaceutical
Квалификация установленного и Processes
функционирующего оборудования • I. R. Berry, R. A. Nash: Pharmaceutical Process Validation
04/2018
Z.Pavelek, J.Nikel

В-модель валидации Правила

• каждый процесс должен подлежать


валидации и регулярной ревалидации (не
URS PQ
меньше 1 раза в году и после значительных
изменений)
FS OQ
DQ

DS IQ

Стройка

Оборудование Оборудование

• Оборудование состоит из: • У реакторa мы наблюдаем


– реакторa – Мытье
– набора фильтров – Стерилизацию
– емкости – Перемешивание
– набора фильтров для окончательной – Взмешивание
фильтрации – Дозирование
– емкость для промежуточного хранения – Xранение
– машина наполнения

GET4113 41
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

Оборудование Оборудование

• У набора фильтров мы наблюдаем • У емкости и емкости для промежуточного хранения


– Мытье мы наблюдаем:
– Стерилизацию – Мытье
– Тестирование фильтров – Стерилизацию
– Фильтрацию – Перемешивание
– Xранение

Оборудование Процесс Мытья

• У машины для наполнения мы наблюдаем: • Мытье - очистка


– Мытье • Отслеживается своими собственные
– Стерилизацию методами
– Наполнение
• Подтверждено
• Проверено

Процесс Стерилизации Процесс Стерилизации

• наиболее часто используется пар • Процесс стерилизации состоит из трех


• стерилизация сухим жаром не основных процедур:
используется – подготовка
• Стерилизация проходит при температурах – цикл стерилизации с доказуемой стерилизацией
около 121°C и выше. – завершение стерилизации с предотвращением
загрязнения

42 GET4113
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

Стерилизация - Подготовка Стерилизация - Цикл стерилизации

• Непосредственная подготовка к • В зависимости от типа стерилизатора


стерилизации должна выполняться управление циклом стерилизации
– стандартным способом выполняется
– при определенных условиях – по времени
– в зависимости от типа стерилизации – на основании расчета F0

Стерилизация - Цикл стерилизации Перемешивание

• По европейским требованиям • Проверка процесса перемешивания


температурная характеристика и ее запись • контролируется интенсивность
подлежит независимому контролю. перемешивания
• В течение всего цикла стерилизации нужно
также контролировать давление и
температуру

Взвешивание Дозирование

• Контролируются параметры взвешивания: • Контролируются параметры системы


• Корректность - представляет степень дозирования:
соответствия между результатами • Корректность - представляет степень
измерения и эталонным значением. соответствия между измерениями и
• Точность - характеризует разброс эталонным значением.
результатов вокруг среднего значения, • Точность - характеризует разброс
вызванный случайной ошибкой. результатов вокруг среднего значения,
• Воспроизводимость – точность, вызванный случайной ошибкой.
установленная при наилучших
условиях

GET4113 43
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

Xранение Тестирование фильтров

• Тестирование возможности хранения • Проверка герметичности и целостности


– С точки зрения времени (сколько времени фильтра методом:
выдержит) – Buble point test
– С точки зрения качества продукта (расслоение, – Water intrusion test
оседание)

Фильтрация Наполнение

• Тестирование потери давления в фильтре • Контролируются параметры наполнения:


– в начале фильтрации • Точность - характеризует разброс
– во время работы фильтра результатов вокруг среднего значения,
– в конце фильтрации вызванный случайной ошибкой.
• Герметичность закрытия - контролируется
для различных типов наполнителя

Валидация процесса стерилизации Валидация процесса

• Назначение валидации - • полная валидация в объеме


продемонстрировать, что процесс – инсталляционная квалификация (IQ)
стерилизации воспроизводимо (т.е. – операционная (OQ)
минимально в трех следующих подряд – эксплуатационная квалификация (PQ)
циклах) обеспечивает стерильность
загрузки.

44 GET4113
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

Валидация процесса стерилилзации IQ – Инсталляционная квалификация

• Если нет изменений, результаты • включает следующие операции:


мониторинга показывают стандартность – контроль комплектности документации
процессов стерилизации (спецификации)
• проводится ревалидация в объеме – контроль установки оборудования
эксплуатационной квалификации (PQ), по на месте
меньшей мере, один раз в году. – присоединение вспомогательных систем и
энергоносителей
– правильность установки по сравнению со
спецификацией
– оценка работоспособности оборудования
– контроль калибровки датчиков

IQ – Инсталляционная квалификация OQ –Операционная квалификация

• Критерии приемлемости • проводятся следующие операции:


– установка оборудования должна – Контроль оборудования
соответствовать спецификации – поверка и калибровка термоэлементов
– установленное оборудование должно – распределение температуры в порожнем
обеспечить выполнение процесса оборудовании

OQ - Контроль оборудования OQ - Контроль оборудования

• До начала операционной квалификации • Критерии приемлемости


следует проверить: • Контроль оборудования
– утвержденный валидационный протокол – утвержденный валидационный протокол
– калибровку критических приборов – приборы для валидационных замеров должны
быть калиброваны
– визуальный контроль оборудования
– критические измерительные приборы должны
– основные функции оборудования быть калиброваны
– правильность настройки регулирующих • Оборудованиe должно быть правильно
параметров – подключенo
– аварийные сообщения – без повреждений
– оборудование не должно иметь видимых – основные функции должны быть выполнены
повреждений – не допускается наличие сообщения о
критическом уровне тревоги

GET4113 45
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

OQ - Калибровка зондов OQ - Калибровка зондов

• проводится калибровка наружных • Термоэлементы, которые в ходе


термоэлементов калибровки не ответили критериям
– для калибровки используется калибровочная приемлемости, из дальнейших измерений
ванна исключаются.
– температурный стандарт с высокой точностью
• калибровка выполняется при трех
температурах и отслеживается
– Правильность калибровки
– Устойчивость калибровки
– Линейность калибровки

- Q - Калибровка зондов
O OQ - Проверка калибровки зондов

• Критерии приемлемости • По окончании валидационных замеров


проводится посткалибровка
• Термоэлементы калибруют на следующие
термоэлементов
критерии приемлемости:
– правильность ± 0,3 °C • Тем самым проверяется правильная работа
– устойчивость ± 0,2 °C в течение 3 минут термэлементов в ходе валидации
– линейность ± 0,3 °C в трех точках
– Прекалибровка проводится при трех значениях
температуры (температуры стерилизации или
депирогенизации должны находиться внутри
интервала).

OQ - Проверка калибровки зондов OQ - Проверка калибровки зондов

• Калибровка выполняется на одну • Критерии приемлемости


температуру. • Термоэлементы должны отвечать
– правильность следующим критериям приемлемости
– устойчивость – правильность ± 0,3 °C
• Данные, полученные при посткалибровке, – устойчивость ± 0,2 °C в течение 3 минут
которые не удовлетворяют критериям – Посткалибровка проводится при одной
приемлемости и были получены с температуре (обычно при температуре
помощью таких термоэлементов, стерилизации).
исключаются

46 GET4113
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

OQ - Мытье OQ - Перемешивания

• Испытание флуоресцеином • Проверка перемешивания


• На отслеживаемые места будет нанесен • Мешалка запустится при разных оборотах и
раствор флуоресцеина разном наполнении реактора
• Запустится цикл мойки • Отслеживается процесс перемешивания
• Мешалка должна перемешивать любое
• 90 % … 99% поверхности должно быть вымыто наполнение реактора

OQ - Взвешивание OQ - Дозирование

• Проверка взвешивания • Проверка дозирования


• В реактор постепенно дозируется • В реактор постепенно дозируется
определенный объем воды определенный объем воды
• На весах отслеживается увеличение веса • На весах отслеживается увеличение веса
• Вес, отображаемый на весах не должен • Вес, отображаемый на весах не должен
отличаться от веса, дозируемого более, чем отличаться от требуемого веса более, чем на
значение точности дозы
на значение точности весов

OQ - Xранение OQ - Тестирование фильтров

• Проверка хранения • Тестирование фильтров


• Емкость заполнена требуемым • Тестирование проводится автоматическим
количеством воды устройством PALLTRONIC
• Отслеживается возможность безопасного • Критерии указаны в описании
хранения теста
• Отслеживается влияние материала на
качество продукта

GET4113 47
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

OQ - Фильтрация OQ - Наполнение

• Проверка фильтрации • Проверка наполнения


• Тестирование проводится в зависимости от • Тестирование проводится в зависимости от
используемого фильтрующего вкладыша требуемого объема наполнения
• Для каждого вкладыша указана допустимая • Согласно статистической выборке
потеря давления в течение фильтрации отберется требуемое количество образцов
• Необходимо отслеживать и герметичность в течение всей серии
фильтра в хаустинге • Отдельные образцы будут проверены на
• Отслеживать количество и герметичность и точность наполнения
продолжительность стерилиза-
ции (температуру стерилизации)

OQ - Распределение температуры OQ - Распределение температуры

• Стерилизация • Стерилизация
– термоэлементы установлены по всей ширине – В камере размещаются термоэлементы.
– к внутренним температурным зондам всегда – Полный цикл стерилизации выполняется три
присоединяют по меньшей мере один раза подряд для данной программы
термоэлемент стерилизации.
– отслеживается температура на термоэлементах – Положение термоэлементов при необходимости
во время всей стерилизации меняется для локализации точки с минимальной
– весь цикл повторяется три раза подряд температурой или с минимальным значением
F0.

OQ - Распределение температуры OQ - Распределение температуры

• F0 рассчитывается по формуле: • Критерии приемлемости


Ti Tref • Стерилизация в самой холодной точке
– F0 эффект уничтожения 
FH = i 10
F0 .t i
Z
стерилизуемой загрузки
– Ti температура, измеренная во времени ti, – F0 ≥ 15 мин для Z = 10 °C и T = 121 °C
– Tref референтная температура (121 °C) – Разница температур в камере (туннеле) не
– Z температурный коэффициент степени должна в течение 75% периода стерилизации
микробного разложения (10 °C) превысить 25 °C.
– D ti градиент времени в момент времени ti

48 GET4113
03. Квалификация установленного и
функционирующего оборудования

PQ – Эксплуатационная квалификация PQ - Распределение температуры с загрузкой

• В ходе PQ выполняются по меньшей мере • стерилизация


следующие действия: – В оборудование помещаются термоэлементы,
– распределение температуры в оборудовании с начинается цикл стерилизации.
загрузкой – Полный цикл стерилизации выполняется три
– проникновение тепла в загрузку раза подряд для выбранной загрузки и данной
– микробиологический контроль программы стерилизации
– Положение термоэлементов при необходимости
меняется для локализации точки с минимальной
температурой или с минимальным значением
F0.

PQ - Распределение температуры с загрузкой PQ - Микробиологический контроль

• Критерии приемлемости • К термоэлементам, расположенным в


• стерилизация самых холодных точках загрузки,
– в самой холодной точке помещают биоиндикаторы (Bacillus
стерилизуемой загрузки Stearothermophilus).
– F0 ≥ 15 мин для Z = 10 °C и T = 121 °C • Одновременно с исследованием
проникновения тепла в загрузку проходит
также микробиологический контроль
стерилизации.
• Цикл стерилизации выполняется три раза
подряд как для каждой загрузки, так для
каждой программы стерилизации.

PQ - Микробиологический контроль

• Критерии приемлемости
• в ходе цикла стерилизации число
микроорганизмов должно сократиться
– Bacillus stearothermophylus не меньше, чем на 6
log

54

GET4113 49
04 - Валидация лиофилизатора

Валидация лиофилизатора
• проведение валидации следует начинать
– параллельно с исследованиями и разработкой продукта
– в рамках трансфера технологии
– в случае изменения производства
• комплексная программа валидации включает
– квалификацию оборудования (конкретный тип)
– валидацию процесса (специфическая для продукта)

Валидация лиофилизатора
04/2018
2
З. Павелек

Спецификация требований пользователя Спецификация требований пользователя


URS (User Requirements Specification) URS (User Requirements Specification)
• информацию о материалах и продуктах • информацию о процессе
– требования нормативных документов
– требования к циклу процесса
– типы продуктов
• антибиотики, цитостатики, сильно действующие вещества ... • стерилизация
• биологические продукты и т.п. • лиофилизация
– характеристики продуктов
• стерильные продукты, приготовляемые в асептических условиях • очистка
• процесс заморозки • тестирование
– зависимость T/t
– T-характеристика (полное замерзание, начинающееся таяние, эвтектика)
– описание и размер серии
• известные и предполагаемые модификации – мощности (смена, день, месяц, год)
• возможные дефекты продуктов
– материальный баланс
– спецификации материалов
• действующие и вспомогательные вещества – риск контаминации и перекрестной контаминации
• растворители (вода, этиловый спирт и т.п.)
• технические материалы
– спецификации упаковочных материалов
– зарегистрированные данные
3 4

Спецификация требований пользователя Спецификация требований пользователя


URS (User Requirements Specification) URS (User Requirements Specification)
• информацию о производстве • квалификация и приемка
– требования к окружающей среде – объем и способ проведения DQ, FAT, SAT, IQ, OQ
– потоки материала, персонала – требования по обучению персонала
– требования к конструкции и эксплуатации оборудования – объем и способ проведения приемки
• ключевые компоненты • требования к документации
• размещение и габариты – объем и формат FS, DS
• инженерные системы – протоколы исполнения конструкции оборудования и его установки
• способ регулирования – протоколы проведенных тестов
• ППР и сервисное обслуживание – инструкция по эксплуатации (руководства)
– требования к вспомогательным системам – планы и инструкции по ППР (руководства)
(среды и энергоносители) – журнал работы оборудования
– особые требования (безопасность)
– отходы и их утилизация
5 6

50 GET4113
04 - Валидация лиофилизатора

Функциональная спецификация Функциональная спецификация


(FS, Functional Specification) (FS, Functional Specification)
• описание функций и последовательности циклов процесса • порядок работы оборудования
(схемы технологического процесса)
– цикл стерилизации (SIP) – рабочие параметры и критерии приемлемости
– цикл лиофилизации – способ регулирования и мониторинга процесса
• загрузка продукта – дублирование и архивирование данных
• заморозка
– защита данных
• первичная сушка
• вторичная сушка – ППР и сервисное обслуживание и т.п.
• снятие вакуума
• укупорка
• откачка
• выгрузка продукта
– размораживание
– цикл очистки (CIP)
– тестирование целостности фильтра
– тестирование герметичности (проницаемости) установки
– функции блокировки и защиты
7 8

Проектная спецификация Проектная спецификация


(DQ, Design Qualification) (DQ, Design Qualification)

• конфигурацию оборудования • основные технические данные


– сушильная камера – мощности, производительность, балансы
• двери – габариты, размещение
• рабочие полки с охлаждением и отоплением – материалы, обработка поверхности
• вспомогательные площадки для облегчения укупорки – встроенные элементы и оснастка
– конденсатор – изоляция
– система обогрева
• схемы и чертежи
– система охлаждения
– конструкционные
– вакуумная система
– механико-технологические (P&ID)
– система SIP
– система управления и мониторинга
– система CIP
• защитные элементы и т.п.
– автоматическая система загрузки
– система управления
9 10

Квалификация проекта Тестирование приемлемости у поставщика


(DQ, Design Qualification) (FAT, Factory Acceptance Testing)

• DQ - документированная проверка того, что проект


помещений, систем и оборудования соответствует • проверка оборудования на площадке поставщика
предусмотренному назначению и цели – техническая документация
– конструкция лиофилизатора
• Цель DQ – собрать ключевую информацию и проверить,
– демонстрация работы
что URS, FS, DS соответствуют требованиям GMP
– рассмотрение требований продукта и процесса • тестирование
– обоснование проекта, конструкции – следует проводить при участии конечного пользователя
и пригодности для данного производства – должно имитировать настоящие условия производства
– изучается и документация поставщика • результаты можно использовать для IQ/OQ
• Для лиофилизатора обычно проводится DQ с целью оценки
URS и как пересмотр FS/DS перед установкой оборудования
11 12

GET4113 51
04 - Валидация лиофилизатора

Тестирование приемлемости у поставщика Реализация, тестирование на месте и


(FAT, Factory Acceptance Testing) приемка
• после FAT оборудование транспортируется к заказчику, где
• тесты могут быть похожи на OQ, напр. – в ходе монтажа и установки проводится последовательный контроль
– после установки - пуско-наладка и сдача в эксплуатацию
– скорость нагрева полки
• калибровка
– скорость охлаждения полки • предустановка параметров приборов, датчиков и элементов
– контроль температуры полки • подключение оборудования к внешним энергоносителям
– охлаждение конденсатора • проверка работы оборудования
– скорость снятия вакуума в системе – тестированием на месте (SAT, Site Acceptance Testing)
– контроль давления – испытания, предписанные для
сосудов высокого давления (паспорт)
– тест негерметичности
• после монтажа и пуско-наладки следует приемка (commissioning)
– скорость сублимации
• объем всех действий оговаривается в контракте
– емкость конденсатора
• в случае если полученные результаты надлежащим образом
13 задокументированы, их можно использовать для IQ/OQ 14

Квалификация монтажа Квалификация монтажа


(IQ, Installation Qualification) (IQ, Installation Qualification)

• IQ - документированное подтверждение того, • контроль документации


что установленные/смонтированные помещения, – документация «фактического состояния»
системы и оборудование соответствуют • проекты
• спецификации
утвержденному проекту и рекомендациям
• чертежи P&ID
производителя. • схемы
• Цель – гарантировать, что оборудование – рабочие инструкции, руководства, планы
смонтировано надлежащим порядком, техобслуживания
задействованные инженерные системы – документация пользователя
адекватные и существуют процедуры (СОП, рабочие журналы)

по планово-предупредительному ремонту
и эксплуатации.
15 16

Квалификация монтажа Квалификация монтажа


(IQ, Installation Qualification) (IQ, Installation Qualification)
• верификация установленной системы
– сравнение соответствия монтажа с документацией
• контроль главных компонентов (камера, двери, система охлаждения,
• проверка калибровки
теплообменники, насосы, клапаны) – сертификаты
• контроль технической оснастки (материалы, фильтры, жидкость для теплопередачи)
• контроль установки трубопровода – референтные стандарты
• контроль приборов • проверка результатов тестирования
• контроль системы управления
– проверка правильности подключения вспомогательных систем – FAT
• электроподключение – SAT
• охлаждающая вода
• деаэрация
– предусмотренные тесты
• газы (воздух, азот)
– оценка адекватности размещения
(доступ, очистка, ППР, ремонт, отбор проб)
– контроль правильности маркировки
(видимая, четкая, стойкая)
17 18

52 GET4113
04 - Валидация лиофилизатора

Операционная квалификация Операционная квалификация


(OQ, Operational Qualification) (OQ, Operational Qualification)

• OQ - документированное подтверждение того, что • проверка проводится с помощью специальных


установленные/смонтированные помещения, тестов для лиофилизатора и его технических систем
системы и оборудование работают в соответствии с – система теплопередачи
– конденсатор
предусмотренным назначением в предполагаемом
– система вакуума
интервале рабочих параметров. – система управления
• Цель – проверить работу лиофилизатора и – система SIP
подтвердить его пригодность для – система CIP

проведения критических шагов процесса.

19 20

OQ - система теплопередачи OQ - система теплопередачи


• тестирование проводится без загрузки и включает
• система обеспечивает
– измерение макс. Т охлаждения и подогрева
– охлаждение, необходимое для заморозки продукта
– скорость охлаждения и подогрева (среднее ΔT/t)
– тепло, необходимое для установки скорости сублимации
• для охлаждения измеряется от Т окружающей среды
• в ходе штатного процесса требуется до предельной Т замораживания
проведение контроля Т • для подогрева измеряется от мин. Т /до макс. Т
• критерий приемлемости: скорость в интервале 0,5 - 10 °C/мин
• тестирование должно быть направлено на
– однородность T
– скорость охлаждения и подогрева • измеряется распределение T на любой полке и между полками
– подтверждение однородности Т • рассчитывается средняя T на каждой полке и общая средняя T
при заданном значении • T в любой точке сравнивается со средней T или T контрольного
измерительного прибора
• критерий приемлемости: T на полке ±1°C
(в стабилизированном состоянии)
21 22

OQ - конденсатор OQ - система вакуума


• мониторинг системы охлаждения • предназначена для получения и поддержания
– измерение скорости охлаждения необходимого вакуума для сушки продукта
– минимально допустимая Т конденсатора • в ходе процесса требуется контроль P
• зависит от используемого растворителя
• для воды -50°C, для этилового спирта -115°C • тестирование должно быть направлено на
• при тестировании сублимации/конденсации в – скорость откачки воздуха
большинстве случаев проверяется скорость – поддержание вакуума при заданном значении
конденсации и емкость по льду
• замеренная скорость конденсации (кг льда/час)
становится допустимым пределом для
– параметров процесса цикла лиофилизации
– размера серии продукта
23 24

GET4113 53
04 - Валидация лиофилизатора

OQ - система вакуума OQ - система управления


• тестирование проводится без загрузки и включает • обеспечивает регулирование или, также, и
– тест скорости откачки и измерение мин. получаемого P мониторинг отдельных функций и процессов
• измеряется давление в камере и его падение во времени
• в рамках OQ должны быть проведены тесты,
• типичная скорость откачки должна позволить получение давления
0,013-0,026 мбар за 20-30 минут которые проверяют
– тест скорости утечки (leak rate test) – пригодность регулятора
• выявление негерметичности в камере и конденсаторе – работу оборудования
• система поддерживается при низком P в течение нескольких часов
• данные тесты можно проводить уже в ходе FAT/SAT,
• критерий приемлемости: спецификация (ΔP 6.10-6 мбар/мин)
но закончить их необходимо в рамках OQ
– вакуумный тест (vacuum integrity test)
• текущий контроль герметичности после стерилизации
• система откачивается до давления 100 мбар
• изменение P после отключения источника вакуума не должно
превысить 1,2 - 1,3 мбар/мин
25 26

OQ - система управления OQ - система управления


• контроль Т полки • мониторинг процесса
– пригодность системы для достижения скорости охлаждения – тестируется пригодность системы по правильности и
и подогрева с учетом заданного значения точности мониторинга критических параметров (T, P, t)
• проверяется весь интервал предусмотренных рабочих Т
– проводится сравнение значений, замеренных датчиками
• скорость в интервале 0,1 - 1,0 °C/мин
прибора и внешними датчиками
– пригодность системы по правильности и точности контроля Т
• тестируется 3-х значений в рабочем интервале (-50°C/-121°C)
• функция и последовательность функций
• разница Т не должно отличаться от заданного значения ±1°C/±5°C – проводится проверка функциональности отдельных
элементов и их сопряжения (насосы, двигатели и клапаны)
• контроль P
– проверяются отдельные функции или их
– пригодность системы по правильности/точности контроля P последовательность в соответствии со схемой
• тестируется 3-х значений в рабочем интервале (0,026 - 2,08 мбар) технологического процесса
• критерий приемлемости исходит из спецификации (±0,013 мбар)

27 28

OQ - система управления OQ - система SIP


• функции процесса • позволяет стерилизацию лиофилизатора
– проверка хода процесса лиофилизации вместе с до его применения в производстве
предупреждающими и защитными функциями/реакциями • тесты OQ
• высокая/низкая T полки – контроль качества пара (по ISO 1134)
• высокое/низкое P в камере – тест распределения T и измерения P
• обесточивание, сбой системы подачи сред • измерение T с помощью внешних датчиков, расположенных
• открывание дверей – равномерно внутри оборудования
– рядом с датчиками системы SIP
• прерывание процесса и т.п.
– в позициях специального назначения (фильтры, клапаны, ...)
– демонстрация логической реакции системы управления • датчики давления помещают на оборудовании и в трубопроводе
вместе с поведением физических компонентов там, где это возможно
оборудования (согласно спецификации) • в ходе стерилизации записываются значения температуры, и
давления в зависимости от времени и рассчитываются значения Fo
• критерий приемлемости: F0 ≥ 15 минут, T и P должны соответствовать
условиям насыщенного пара
29 30

54 GET4113
04 - Валидация лиофилизатора

OQ - система SIP OQ - система CIP


• тесты OQ • позволяет эффективно вычистить
– тесты с биоиндикаторами (BI) лиофилизатор после применения
• не меньше 10 BI (споры B. stearothermophilus • тесты OQ
с концентрацией спор 104 на полоску) размещаются
– равномерно внутри оборудования рядом с внешними – функциональности трубопроводных систем и
термопарами оборудования (по спецификации)
– в позициях специального назначения (фильтры, клапаны и т.п.) • тест вакуума/давления (макс. ΔP -1,3 мбар/мин.)
• после стерилизации BI помещаются на культивацию • контроль мин. и макс. объема (точность ±2%)
• критерий приемлемости:
• контроль работы насоса и ее регулирования (точность ± 5%)
уменьшение концентрации мин. на 6 log
• контроль измерения T (точность ±5°C)
– эффективность мойки (тест с флюоресцеином)
• визуальная чистота
• уменьшение концентрации флюоресцеина на 3 log
31 32

Квалификация процесса Квалификация процесса


(PQ, Performance Qualification) (PQ, Performance Qualification)

• PQ - документированная проверка того, что • PQ тесты


системы и оборудование могут эффективно и – проверка воспроизводимости работы
воспроизводимо работать в соответствии с • лиофилизация проводится при предельных
утвержденным технологическим процессом и условиях для выбранных критических параметров
процесса – наихудший случай (worst case)
спецификацией на продукт.
• критерий приемлемости –
• Для указанного тестирования используется пригодность оборудования к эксплуатации
модельный продукт (плацебо). – тестирование однородности температуры в плацебо
• Цель – подтвердить пригодность оборудования для • датчики T помещаются в контейнер с плацебо
воспроизводимого проведения процесса • контролируются изменения T непосредственно в плацебо
лиофилизации при стандартном обеспечении • разница T характеристики рассматривается в зависимости
от положения контейнера в камере
качества продукции (в первую очередь, его однородность).
33 34

Квалификация процесса
(PQ, Performance Qualification)

• PQ тесты
– тестирование однородности плацебо
• выбирается соответствующий параметр
плацебо (физический внешний вид, время
восстановления, остаточная влажность и т.п.)
• после лиофилизации проводится отбор проб
из точек, в которых измерялась T в плацебо
• пробы тестируются на выбранный параметр,
и дается оценка однородности плацебо или
влияние положения контейнера

35 36
1 2 3 4

GET4113 55
05 - Эксплуатация чистых помещений

Эксплуатация чистых Требования к персоналу


в чистых зонах
помещений Подбор персонала
04/2018
З. Павелек

Подбор персонала Подбор персонала


• поведение персонала в чистых зонах – • важную роль играет возрастной ценз персонала
основное условие для – на должность операторов молодых людей
– правильного использования в возрасте до 30 - 35 лет
данной технологии – определенная физическая нагрузка
– эффективного и надежного – люди старшего возраста генерируют
фармацевтического производства значительно больше частиц
• следует выбирать сотрудников – возраст и опыт людей старшего
– с высоко ответственным отношением к работе при подборе персонала на
– выполнение и соблюдение производственных контрольные и руководящие должности
операций и операций очистки
3 4

Подбор персонала Группы риска среди персонала


• курение • персонал, участвующий в обработке
– курильщики представляют для чистых зон
сырья из тканей животных или
значительно более высокую нагрузку
(выделения из дыхательной системы) работающий с культурами MO,
– у курильщиков значительно выше предпосылка
– не должен входить в чистые зоны
недисциплинированного подхода к работе в связи
с “желанием” закурить в течение рабочего дня – может входить в чистые зоны
только при соблюдении
строгих правил

5 6

56 GET4113
05 - Эксплуатация чистых помещений

Группы риска среди персонала Группы риска среди персонала


• Механики/Техники • Сотрудники отдела исследований и разработок
– во всех случаях относятся к – смотрят на правила поведения в чистых зонах
неуважительно и не соблюдают их
своеобразной группе персонала
– поскольку высокий интеллектуальный потенциал
– не предоставить возможности для всегда сопротивляется “военной дисциплине”
развития их собственных намерений – должен подчиниться правилам, в противном случае
под угрозу поставлена
и дисциплина
остального персонала

7 8

Группы риска среди персонала Группы риска среди персонала


• Подсобный персонал • посторонние сотрудники не знают
– проблематичен по той причине, что не соблюдает – требования к чистым зонам
установленные правила в большинстве случаев по
незнанию, либо по присущей лени – следствие своей деятельности
– задача руководства и сотрудников контрольных • для посторонних сотрудников
подразделений – минимизировать нежелательное должны действовать
влияние такого персонала – инструкции по правильному
переодеванию, передвижению
и поведению
– за ними должен быть установлен
строгий надзор
9 10

IES-RP-CC003.2 “Соображения по системе

Одежда для чистых зон


защитной одежды для чистых комнат и
других контролируемых сред“
IES-RP-CC005.2 “Перчатки и напалечники,
используемые в чистых комнатах и
других контролируемых средах“

• одежда должна защищать продукт


от контакта с телом человека
• материал образует фильтр,
поэтому он должен быть плотным
• одежда не должна отделять волокна
• одежда должна закрывать максимально
Требования к персоналу
возможную поверхность тела
в чистых зонах
• одежда должна выдерживать
Одежда для чистых зон
стирку и стерилизацию
• одежда должна быть антистатической
12

GET4113 57
05 - Эксплуатация чистых помещений

Одежда для чистых зон Одежда для чистых зон

• фирма должна ввести стандарты одежды • особое ударение на качество одежды


для чистых зон по классам чистоты – исполнена в соответствии с
• рекомендуется различать одежду для высочайшими требованиями
отдельных классов чистоты по цвету, напр. – качественные синтетические нитки
D – зеленого цвета • качество одежды надо
C - голубого цвета
контролировать после
B – белого цвета
стирки или стерилизации

13 14

Одежда для чистых зон Одежда для чистых зон

• одежда • головной убор


– простая выкройка - без карманов, – должен закрывать голову и волосы
поясов и декоративных элементов – должен быть удобен в носке
– идеальная - из одной части, стянута в – должен закрывать плечи
талии, на запястьях и лодыжках
• маска
– аксессуары должны подчиняться всем
– должна отделять небольшое
требованиям по качеству чистой одежды
количество частиц
– должна быть удобной
– свободный доступ воздуха
15 16

Одежда для чистых зон

• бахилы
– верхняя часть из той же ткани, как одежда
– должны закрывать нижние края брюк
– не должны спадать с ноги
• перчатки
– пластиковые или резиновые Требования к персоналу
– не должны отделять частицы в чистых зонах
– должны быть длинными, чтобы
Персональные шлюзы в чистые зоны
закрывать манжеты на запястье
17

58 GET4113
05 - Эксплуатация чистых помещений

PAL - Персональные шлюзы в чистые зоны PAL - Персональные шлюзы в чистые зоны
• поток воздуха в шлюзе
• Персональный шлюз (PAL – Personal Air-Lock)
– должен ограничить контаминацию
– служит для входа и выхода движущимися частицами
– обеспечение однонаправленного потока
– в направлении от белой зоны к черной
– контролируемое помещение
оснащенное HVAC с фильтрами HEPA
– в том же классе чистоты как чистая C C
Черная
комната, для которой он предназначен зона

– проектируются в трех зонах с различным


уровнем чистоты (переходная скамейка, маркировки)
Серая
19 зона 20

Одевание в чистые зоны D Одевание в чистые зоны D


• Черная зона • Серая зона
• Одеждa для класса D – снять ювелирные украшения – надеть головной убор (волосы и
– снять макияж борода/усы должны быть спрятаны)
– волосы (и борода/усы) должны быть закрыты – снять обувь, переходную – надеть чистую одежду D
(не прикоснуться к полу)
– следует носить одежду К
– затянуть одежду вдоль
• обычную защитную одежду – вымыть руки
запястий и лодыжек
– высушить руки под феном
• соответствующую обувь или бахилы – обуть рабочую обувь через барьер
(скамейку)
– должны быть приняты соответствующие
меры, предотвращающие любую D D
контаминацию чистой зоны извне Вход из Выход до
класса К класса D
Черная/Серая Белая
21 зона зона 22

Одевание в чистые зоны D Одевание в чистые зоны C


• Белая зона • Одеждa для класса C
– проверить одежду D перед зеркалом
– исправить погрешности, если это необходимо – волосы (а также борода и усы)
– выбросить материалы должны быть закрыты
– продезинфицировать руки
– необходимо носить
– войти в чистые помещения
• короткую блузу с высоким воротником
и брюки или комбинезон
• рукава должны плотно прилегать на запястьях
D D
• на ногах должна быть соответствующая
Вход из Выход до обувь или бахилы
класса К класса D
Черная/Серая Белая – от одежды практически не должны
зона зона 23
отделяться волокна или частицы 24

GET4113 59
05 - Эксплуатация чистых помещений

Одевание в чистые зоны C Одевание в чистые зоны C


• Черная/Серая зона • Белая зона
– снять шапочку (маску), обувь, одежду D – проверить одежду C перед зеркалом
– вымыть руки
– исправить погрешности, если это необходимо
– высушить руки под феном
– надеть головной убор – выбросить материалы
(волосы и борода должны быть спрятаны) – надеть перчатки для работы
– надеть чистую одежду C (не прикоснуться к полу) – дезинфицировать перчатки на руках
– затянуть одежду вдоль запястий и лодыжек – войти в чистые помещения
– обуть бахилы через барьер (скамейку)

C C C C

Вход из Выход до Вход из Выход до


класса D класса C класса D класса C
Черная/Серая Белая Черная/Серая Белая
зона зона 25 зона зона 26

Одевание в чистые зоны A/B Одевание в чистые зоны A/B


• Одеждa для класса A/B • Черная зона • Серая зона
– снять шапочку, обувь, – выбросить материалы
– головной убор должен одежду D – надеть перчатки для
• полностью закрывать волосы (а также бороду и усы) – вымыть руки переодевания
• быть вставлен под воротник комбинезона – высушить руки под феном – войти в другую камеру
– надеть шапочку, закрыть
– на лице необходимо носить маску
волосы и бороду
– следует носить простерилизованные – надеть нательное беле
и неопудренные резиновые/пластиковые перчатки – обуть обувь через барьер
– на ноги простерилизованные
или продезинфицированные бахилы
– нижняя часть брюк должна быть вставлена в бахилы
– рукава одежды должны быть вставлены в перчатки C C B B
– одежда
Вход из Выход до Выход до
• практически не должна выделять волокна или частицы класса D класса B класса B
• должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела
Черная Серая Серая Белая
27 28
зона зона зона зона

Одевание в чистые зоны A/B


• Серая зона • Белая зона
– дезинфицировать перчатки – проверить одежду перед
на руках зеркалом
– открыть пакет с стерильной – исправить погрешности, если это
одеждой необходимо
– надеть комбинезон с – выбросить материалы
капюшоном и маской (не – снять перчатки для переодевания
прикасаться к полу) – надеть перчатки для работы
– затянуть одежду вдоль – дезинфицировать рабочие
запястий и лодыжек перчатки на руках
– надеть бахилы через барьер
(переходную скамейку)
– войти в чистые помещения Требования к персоналу
C C B B в чистых зонах
Вход из Выход до Выход до
Обращение одеждой в чистые зоны
класса D класса B класса B
Черная Серая Серая Белая
29
зона зона зона зона

60 GET4113
05 - Эксплуатация чистых помещений

Обращение одеждой в чистые зоны Обращение одеждой в чистые зоны


• требования по использованию одежды • cтирка и сушка одежды должна
– в комнаты для переодевания, ведущие производиться в отдельной комнате
в классы B и C, запрещается вносить (проходная машина для стирки)
повседневную одежду
– весь персонал в классах A/B должен быть • после очистки с одеждой следует
обеспечен чистой стерильной одеждой обращаться так, чтобы
для каждого входа
– она не подвергалась дополнительному
– перчатки во время работы требуется
регулярно дезинфицировать загрязнению - контаминации
– маски и перчатки необходимо менять, – неправильная обработка одежды
по крайней мере, после каждого • не повредила волокна ткани
приостановления производственного цикла
• не увеличила риск отделения частиц
31 32

Обращение одеждой в чистые зоны Обращение одеждой в чистые зоны


• cтирка и сушка - SOP • стерилизация
• сортировать одежду по типу и отделять бахилы • автоклав
• фильтровать – оказывает на одежду
• воду для стирки и полоскания – укорачивает срок службы одежды
• воздух для сушки • окись этилена
• стандартный – идеальный для одежды
• объем загрузки на стирку – непопулярный метод
• цикл стирки • радиация
• цикл сушки – ткань постепенно распадается
• выполнить документацию по загрузке одежды • доказательство
• упаковка одежды • эффективности стерилизации (валидация)
• в отдельной комнате • по каждой загрузке (химический индикатор)
• упаковочный материал не должен выделять ворс
• до попадания на место ношения обеспечена стерильность
33 34

Выполнение рабочих операций


• рабочие процедуры
– заранее подготовлены и продуманы
– не импровизировать и вести себя
не в соответствии с правилами
– не допускается отрывать
в ходе процесса крышки машин
Требования к персоналу
в чистых зонах
Поведение персонала в чистых зонах

36

GET4113 61
05 - Эксплуатация чистых помещений

Выполнение рабочих операций Выполнение рабочих операций


• асептические операции
– нет контакта с • что можно выполнить вне
• продуктом чистой зоны, рекомендуется
• компонентами подготовить вне рабочей
– использование средств, пинцет зоны и доставить в чистую
– нет изменения потока воздуха комнату

37 38

Пребывание в чистых зонах Пребывание в чистых зонах


• на неизбежно необходимое время • операции следует разработать так, чтобы они
• план чередования персонала в течение смены не требовали резких и интенсивных движений
• человек = непрерывная угроза • каждая физическая нагрузка повышает
контаминации частицами и микробами генерирование частиц человеком и приводит в
• контроль/инспектирование должны турбулентному движению частиц в зоне
выполняться вне чистых зон

39 40

Пребывание в чистых зонах


• идеальным является состояние, когда
сотрудник выполняет “мягкие” движения
(“плывет” по комнате)
• порядок движения лиц должен стать
предметом тщательной тренировки
– идеальная возможность для изучения ошибок и
недостатков в движении людей предоставляется в
ходе валидации
– использовать и видеозаписи
Требования к материалам
в чистых зонах
41

62 GET4113
05 - Эксплуатация чистых помещений

Типы материалов в чистых зонах Транспорт материалов


• исходные материалы • технические пособия
– активные субстанции – фильтры, шланги, • материальный шлюз
– вспомогательные вещества уплотнители
• воздушный душ
– технические вещества – тележки
• упаковочный материал – стремянки • камера санитарной обработки /
– первичная упаковка – инструменты стерилизационная камера (pass box)
– транспортные контейнеры • средства уборки и очистки • УФ камера
• моющие и – пылесосы с HEPA фильтрами • стерилизатор
дезинфицирующие средства – ткани, губки, мочалки
– паровой
• отходы • переносные приборы
– горячим воздухом
• одежда – измерительные приборы
(частицы, микроорганизмы) • система фильтров
– источники тока и т.п.
43 44

Транспорт материалов: материальный шлюз Транспорт материалов: материальный шлюз


• служит как воздушный шлюз „airlock“ на входе и • Черная зона
выходе материала – переход между неконтролируемой и
• обеспечение однонаправленного потока материла контролируемой зонами
– не нуждается в контролированной среде
• контролируемая зона, оборудованная
кондиционером с концевыми HEPA фильтрами – здесь обычно находится материал после
перевозки из наружных помещений
• всегда выполнен в том же классе чистоты,
как чистая комната, для которой он служит
• проектируются в трех различных зонах

Вход Выход

Черная Серая Белая


45 46
зона зона зона

Транспорт материалов: материальный шлюз Транспорт материалов: материальный шлюз


• Серая зона • Белая зона
– в этой зоне находится материал, который нужно – поддерживать уровень чистоты, как в чистых помещениях
подготовить для входа в чистые зоны – между зонами должны быть барьеры
– защитная упаковочная пленка – материалы перемещаются на внутреннюю
• очищается пылесосом
паллету/тележку с протиранием дезраствором
• если нужно увлажняется водой
– перенос материала в чистые зоны выполняют сотрудники,
• разрывается и стягивается сверху вниз
из чистых зон, только по истечении необходимого для
• устраняется, чтобы не контаминировала материал
дезинфекции времени

Вход Выход Вход Выход

Черная Серая Белая Черная Серая Белая


47 48
зона зона зона зона зона зона

GET4113 63
05 - Эксплуатация чистых помещений

Транспорт материалов: воздушный шлюз Транспорт материалов: Pass Box


• чистая зона специального назначения, • Камера санитарной обработки / стерилизации
– представляет собой чистую зону
оборудована – оборудована высоко эффективной воздушной системой
– высоко эффективной воздушной системой – совершенно герметична
– специальными воздушными жиклерами – техническое оборудование для химической стерилизации или
• обдувка поверхности материала воздухом санитарной обработки (смеси перекиси водорода и пара)
• частицы из поверхности приведены во • Pass Box - воздушная система
взвешенное состояние – обеспечение четкого распределения воздуха
• вытяжка через вентиляционную систему во внутренней зоне
• необходимо соблюдать определенное – обеспечение перепада давления
по отношению к окружающей среде
время обдувки – обеспечение минимальной контаминации частицами
• уделять особое внимание техническому • существуют две различные системы
обслуживанию, очистке и санитарной – камеры с ламинарным потоком
обработке воздушных жиклеров 49
– камеры с турбулентным потоком (либо со смешанным потоком) 50

Транспорт материалов: Pass Box Транспорт материалов: Pass Box


• Pass Box - воздушная система • Pass Box - воздушная система
– четкое распределение воздуха во – распределение фильтрованного
внутренней зоне воздуха (HEPA) во внутренней зоне
– отрицательный перепад давления по – внутреннее пространство должно
отношению к окружающей среде быть в совершенстве промыто
– обеспечение минимальной – отрицательный перепад давления
контаминации частицами по отношению к окружающей среде
• существуют две различные системы – обеспечение минимальной
– камеры с ламинарным потоком контаминации частицами
• камеры с ламинарным потоком
– камеры с турбулентным потоком
• камеры с турбулентным потоком
(либо со смешанным потоком) (либо со смешанным потоком)
• камеры должны быть в • камеры должны быть в
совершенстве герметизированы совершенстве герметизированы
51 52

Транспорт материалов: Pass Box Транспорт материалов: УФ камера


• внутреннее пространство камеры и ее • представляет собой чистую зону,
загрузка стерилизуются обычно смесью оборудованную высоко эффективной
водяного пара и H2O2 воздушной системой
– блок VHP (Vapor Hydrogene Peroxide) • в совершенстве герметизирована и
– температура стерилизации/санитарной содержит одну или несколько интенсивных
обработки бывает различная в зависимости
ультрафиолетовых ламп для санитарной
от технического исполнения (от 60 до 105°C)
обработки поверхности материалов
• цикл стерилизации / санитации
• воздушной систем как в „pass box“
– проветривание
– нагнетание • при прохождении материала через такую
– химическая стерилизация установку следует соблюдать определенное
– проветривание время облучения
• вход материалов в асептические зоны • необходимо контролировать время работы
53
ультрафиолетовых ламп 54

64 GET4113
05 - Эксплуатация чистых помещений

Транспорт материалов: Стерилизатор Транспорт материалов: Фильтрация


• Стерилизатор паровой / сухой жар • фильтрация жидких материалов
– высоко эффективное средство для – для жидких материалов для входа в
доступа материалов в чистые зоны асептические зоны
– переносимые материалы – может проводиться либо через стенку, либо
• должны быть тщательно упакованы проводиться в транспортный контейнер,
(обычно в запаянных пористых пакетах) который затем транспортируется через
• их помещают в сквозной стерилизатор
• шлюз материала
всегда на менее чистой стороне чистой зоны
• pass box
• вынимаются на чистой стороне в
соответствующих чистых комнатах • установка мембранного фильтра
– переносятся материалы осуществлялась в классе „A“ или чтобы
• вспомогательные материалы
• одежда
фильтр проходил стерилизацию на месте
• упаковочные материалы
55 56

Обращение с отходами Обращение с отходами


• Главный принцип при обращении с отходами
• значительное влияние на качество – любые отходы должны быть как можно скорее
выпускаемой продукции удалены из чистых зон либо, по крайней мере,
• в ходе фармацевтического производства изолированы в специальных пакетах или контейнерах
образуется целый ряд отходов – eсли же произойдет контаминация
– сыпучие материалы, жидкости, чистой зоны от отходов, необходимо
упаковочные материалы, пленка и т.п. немедленно провести очистку и,
– могут вызвать контаминацию по потребности, дезинфекцию

57 58

GMP: Помещения и оборудование


• расположение и конструкция должны
обеспечивать возможность
– эффективной очистки
– обслуживания
• рабочие трубопроводы, осветительные приборы,
HVAC и другие системы должны быть
спроектированы и исполнены таким образом, чтобы
не было углублений, затрудняющих очистку
Очистка и санитарная • оборудование должно
– обеспечивать простоту и доскональное проведение
обработка чистых зон очистки в соответствии с СОПом
– храниться в чистом и сухом состоянии
• моющие средства и приспособления для очистки не
должны быть источником контаминации 60

GET4113 65
05 - Эксплуатация чистых помещений

GMP-Annex 1: Санитарная обработка GMP-Annex 1: Санитарная обработка


• применение нескольких типов дезинфицирующих • фумигация чистых зон может
средств, чтобы предотвратить развитие устойчивых эффективно содействовать снижению
штаммов микроорганизмов
микробиологической контаминации в
• применение дезинфицирующих и моющих средств
– которые следует контролировать
недоступных местах
на микробиологическую чистоту
– их растворы следует
• содержать в предварительно очищенной таре
• хранить только в течение установленных сроков
• перед использованием должны быть стерильны (A/B)
61 62

Очистка и санитарная обработка Очистка и санитарная обработка


• процессы очистки и санитарной • Очистка = удаление частиц с поверхности
– преодоление силы Лондона/Ван-Дер-Ваальса и
обработки служат для удаления
адгезия посредством жидкостного мостика
контаминации из среды и с – подбор моющего средства (экспериментально)
оборудования • Санитарная обработка = уничтожение
– физические остатки микроорганизмов (дезинфекция, стерилизация)
– химические остатки – проникновение среды/средства в
микроорганизм и его ликвидации
– микроорганизмы – необходимо обеспечить
• контакт
• время
• концентрацию дезраствора
63 64

Очистка и санитарная обработка Очистка и санитарная обработка


• Стерилизация используется в процессе • Дезинфекция используется для
уничтожения микроорганизмов
подготовки пособий и средств
Подвергается
– фильтрация для растворов моющих и Активное вещество
Концентра
воздействию
Воздействие на
ция % G + G - споры вирусы
дезинфицирующих средств до
спирты 50 - 90 высыхание + + - +
– стерилизация паром или сухим жаром альдегиды 1 - 10 60 мин + + + +
для некоторых рабочих пособий гипохлориты 0,5 - 10 30 мин + + (+) +

(держатели, губки, куски ткани) перекиси 0,1 - 3 60 мин + + (+) +


тетраалкиль. c. аммония 0,1 - 10 30 мин + - - -
– остальные типы стерилизации для
йод 0,1 - 5 30 мин + + + +
одноразовых пособий
65 66

66 GET4113
05 - Эксплуатация чистых помещений

Очистка и санитарная обработка Средства и пособия для очистки


• Сравнение эффективности • Емкости
стерилизации и дезинфекции – для приготовления и использования реактивов
NMicroorganism
Disinfection • гладкие металлические (из нержавеющей стали)
SAL>3
• пластиковые (ведерки и т.п.)
– необходимо выполнять контроль
трещин (рост МО)

Sterilization
SAL>6

Time
67 68

Средства и пособия для очистки Средства и пособия для очистки


• Бутылки - пульверизаторы • Транспортные тележки
– снабжены механической помпой или – для перевозки пособий
распылителем под давлением – из металла (нержавеющая сталь)
– используются главным образом для распыления с гладкой поверхностью
жидкости по стенам и рабочим поверхностям, – конструкция должна обеспечивать
которые потом вытираются простоту очистки
– следует уделять внимание
чистоте таких емкостей

69 70

Средства и пособия для очистки Средства и пособия для очистки


• Губки, мочалки, шпатели и ткани • Щетки и швабры
– из специальных материалов – используются в минимальных объемах
(нетканые материалы, полиуретановые пены) – нельзя их стерилизовать, а дезинфекция и очистка
– не должны выделять частицы выполнены с большим трудом
– рекомендуется, чтобы были – только из синтетических материалов (нейлон) и не
одноразовыми и стерильными должны выделять частиц
– держатели для губок и мочалок должны
проходить стерилизацию
(для асептических помещений)

71 72

GET4113 67
05 - Эксплуатация чистых помещений

Средства и пособия для очистки Процедура очистки


• Реактивы 1 Ознакомление с документацией
2 Подготовка пособий
– либо приготовляются прямо на предприятии,
3 Вход в чистую зону
либо доступны в коммерческой сети 4 Приготовление очищающих растворов
– их использование должно опираться на опыт 5 Вход в комнаты, подлежащие очистке
6 Удаление избыточных материалов и грубых загрязнений
с процессами производства и использования
7 Очистка оборудования
чистых помещений 8 Очистка потолков, стен и полов
– сертифицированы для данного класса 9 Устранение очищающих пособий и материалов
10 Очистка санпропускников и вспомогательных помещений
чистоты (асептическое производство)
11 Изъятие использованных материалов и очистка пособий
12 Запись о выполненных операциях
73 74

Верификация процедур очистки и Верификация процедур очистки и


санитарной оброботки санитарной оброботки
• контроль частиц • пробоотбор для контроля микроорганизмов
– ультрафиолетовым светом (> 50 мкм) – определение поверхностей
– белым светом высокой интенсивности, • класс А
падающим под углом (> 20 мкм) • класс В
– методом седиментационного осаждения – выбор метода пробоотбора
• оптическим микроскопом (> 5 мкм) • пластинки
• лазером (> 0,2 мкм) • смывы
– прямое детектирование на поверхностях (> 0,3 мкм) – пробоотбор
• контроль микроорганизмов • перед очисткой
• после очистки
– контактными пластинками
– смывы
75 76

77

68 GET4113
06. Управление рисками – асептические
процессы

Управление рисками – асептические процессы


• ICH Q9 «Quality Risk Management» (QRM)
– идентификация риска
• подбор команды
• анализ продукта/процесса
– оценка риска
• идентификация
• анализ
• обработка результатов анализа
– контроль риска
Управление рисками – асептические • снижение риска
процессы • принятие риска
04/2018 – обсуждение риска
З. Павелек – пересмотр риска 2

Управление рисками – асептические процессы Управление рисками – асептические процессы


• понимание и управление условиями и • QRM – эффективный метод
рисками, связанными с асептическим – идентификации и снижения рисков при
приготовлением, - основное требование для асептическом приготовлении
правильных решений и обеспечения качества – улучшение методик
• обеспечения стерильности
стерильной продукции
• контроля эндотоксинов
• технологический сбой (эндотоксины,
• PDA – TR 44: Quality Risk Management
нестерильность)
for Aseptic Processes
– серьезный риск для безопасности пациента
– метод FMEA
– вероятность обнаружения низкая
– можно также использовать HAZOP,
HACCP и т.п.
3 4

Методология FMEA Методология FMEA

• Определить риски для асептических • поддержка менеджмента и


– рабочей зоны организация команды
– оборудования – определение обязанностей
– системы – выделение ресурсов
– процесса – опытный и объективный руководитель
• уровень деталей риска • эффективное решение
– адекватный по отношению к цели • представление метода управления рисками
принятия решения – члены мультидисциплинарной команды должны
– осторожно со слишком большими знать
• правила работы в команде
интервалами («аналитический паралич»)
• метод FMEA
5 6

GET4113 69
06. Управление рисками – асептические
процессы

Методология FMEA Методология FMEA


• задокументировать основную
информацию
• планирование
– информацию о процессе
• стандарты, инструкции – отдельных этапов анализа
• блок-схемы
– уровня анализа
• описание технологического процесса
• параметры технологического процесса (t, v, T, P, ...) – способа документирования
– информация об управлении
• границы операций
• точки принятия решения
– исторические данные, опыт, отклонения
– результаты PST, результаты мониторинга и т.п.. 7 8

Методология FMEA Методология FMEA


• приоритет риска
• оценка рисков – рассматриваются опасные ситуации, которые
– описание опасных ситуаций с последствиями и • вызывают несоблюдение стерильности / лимита по
причинами эндотоксинам
– классификация рисков с точки зрения • характеризуются серьезными последствиями
• тяжести последствий (Severity) – приоритет риска определяется как комбинация
• вероятности риска Вероят- • появления Приоритет Обнаружение
Классифика- Тяжесть Обнару- риска
ность Низкое Среднее Высокое
(Occurrence) ция последствий жение
появления (Detection) • обнаружения Средний
Вероятность появления

Высокая

(Severity)
Высокий риск Высокий риск
• обнаружения (Occurrence)
без
риск
H (high risk) H (high risk)
серьезные M (medium risk)
(Detection) высокая H
последствия
обнару-
частое
Средний
Средняя

жения Высокий риск Высокий риск


риск
средние нормаль- H (high risk) H (high risk)
средняя M случайное M (medium risk)
последствия ное Низкая степень
Малая

минимальные мини- риска Средний риск Средний риск


малая L высокое9 M (medium risk) M (medium risk)
последствия мальное L (low risk) 10

1. Закатка колпачков на флаконах после


Методология FMEA лиофилизации: Информация
• информация о процессе
– размеры пробок и флаконов контролируются при
• принятие риска / разработка CAPA приемке(QC)
– камера лиофилизатора обрабатывается фильтрованным
– модификация процесса (снижение вероятности воздухом до начала и в конце цикла при небольшом
появления) вакууме
– в лиофилизаторе автоматически выполняется герметизация
– повышение обнаружения флаконов с установленными пробками
– корзины с укупоренными флаконами вручную переносятся
• оценка рисков после проведения CAPA
на закаточную машину за пределы класса A
– укупорка флаконов контролируется визуально (100%)

11 12

70 GET4113
06. Управление рисками – асептические
процессы

1. Закатка колпачков на флаконах после 1. Закатка колпачков на флаконах после


лиофилизации: Информация лиофилизации: Информация
Приемка - пробки,
• известные опасные ситуации
Пробки – мойка,
флаконы и колпачки – повреждение флаконов в процессе закатки колпачков
силиконизация,
Асептическое стерилизация
– ослабление пробок при избытке силикона
наполнение, установка QC
пробок (A)
(депирогенизация)
• вспомогательная информация
Флаконы – мойка,
Колпачки – хранение – валидация подтвердила герметичность камеры (leak rate)
Транспортировка стерилизация/депироге-
и манипуляции – хорошо укупоренные флаконы (с закатанными
наполненных флаконов низация
с пробками (A) колпачками и без), соответствующие по целостности
Рассматриваемые шаги
Лиофилизация,
Открытие Транспорти- – PST проводится регулярно с мониторингом времени
укупорка флаконов – Закатка
лиофилиза- ровка корзин между шагами герметизации и закатки колпачками
обработка колпачков
тора с флаконами
фильтрованным
100% контроль
воздухом

13 14

1. Закатка колпачков на флаконах после 1. Закатка колпачков на флаконах после


лиофилизации: Оценка риска лиофилизации: Оценка риска
• оценка отдельных операций • контроль риска – неприемлемый риск
– описание рисков появления нестерильности • снижение риска
– идентификация причин
– транспортировка
• идентификация контроля
• 100%-й механический контроль пробок
– технический (механический/электронный)
• новый способ манипуляции
– процедурный (обучение)
– закатка колпачков
• анализ и оценка риска
• улучшение контроля давления на колпачок
– присваиваются значения тяжести последствий,
• усовершенствование машины для закатки
появления и обнаружения
– определяется приоритет риска • 100%-й тест герметичности флаконов с
закатанными колпачками
– высокий риск для шагов
• транспортировка • закатка колпачков в классе A
• закатка колпачков 15 16

1. Закатка колпачков на флаконах после 1. Закатка колпачков на флаконах после


лиофилизации: Оценка риска лиофилизации: Оценка риска
После
Опасная CAPA
• принятие риска
Шаг S Причина O Контроль D R CAPA
ситуация – транспортировка корзин с флаконами
S O D R

Транспор- Не обеспе-
Пробки не
Визуальный
100%-й • риск уменьшился (M)
H вставлены/отсут- M H H механический HM L M
тировка чена
ствуют
контроль
контроль пробок
• остаточный риск вызван проводимыми вручную манипуляциями
корзин с стериль- при загрузке и выгрузке лиофилизатора
Новые предложения
флаконами ность H L MM
по манипуляции
– закатка колпачков на флаконах за пределами
100%-й
Потрескались от визуальный Улучшение контроля класса A
H давления/ M контроль H H давления на H L HM
разбитые флаконы после закатки колпачок • сбой стерильности можно контролировать с помощью
колпачков предусмотренного 100%-го тестирования негерметичности флаконов
Выдавленные
Не обеспе- • закатка колпачков в классе A снижает случаи сбоя стерильности
пробки снова Усовершенство-
Закатка чена • за счет сочетания контроля и условий закатки колпачков можно
H вдавливаются в M Наладка линии H H вание машины для H L HM
колпачков стериль-
ность
процессе закатки закатки уменьшить риск до низкого уровня
колпачков
100%-й тест • обсуждение риска – информация для TOP
герметичности HM L M
флаконов
• пересмотр риска – CCM/CAPA
закатка колпачков в 17 18
H L HM
классе A

GET4113 71
06. Управление рисками – асептические
процессы

2. Превышение уровня эндотоксинов: 2. Превышение уровня эндотоксинов:


Информация Информация
• источник эндотоксинов – компоненты
и исходное сырье Рекламация
Исходное
сырье Компоненты
• информация о процессе
– закупки у утвержденных поставщиков
QC Склады
– хранение в пластиковых мешках поставщика
исходное
– QC занимается Резервуар WFI сырье Компоненты
• отбором проб с помощью специальных приспособлений
• анализом на наличие эндотоксинов CIP/SIP Резервуар
• отпуском компонентов и исходных материалов Мойка, Депирогенизация
Стерильный стерилизация флаконов
– исходное сырье растворяется в WFI (резервуар после стерилизации) пробок и колпачков
фильтр
– раствор проходит стерилизующую фильтрацию перед наполнением
• вспомогательная информация Асептическое
наполнение
– программа аудита поставщиков
– аналитические методы для определения наличия эндотоксинов были Инспекция
провалидированы
Хранение Отпуск
– обычные планы пробоотбора
19 20

2. Превышение уровня эндотоксинов: 2. Превышение уровня эндотоксинов: Оценка


Оценка риска риска
• идентификация риска • анализ и оценка риска
– дефект = несоответствующая концентрация – присваиваются значения тяжести
эндотоксинов в продукции последствий (тяжесть последствий H),
– причины появления и обнаружения
• исходное сырье контаминировано эндотоксинами – определяется приоритет риска
• пробки контаминированы эндотоксинами • оценка риска – существует высокий риск для
• система укупорки не прошла надлежащую депирогенизацию – контаминированного исходного сырья/систем укупорки
– контроль • появление M (история)
• мониторинг концентрации эндотоксинов в исходных компонентах • обнаружение H (однородность)
• снижение концентрации эндотоксинов в исходных компонентах – неправильно депирогенизированные системы укупорки
• контроль условий для повышения концентрации эндотоксинов • появление M (история)
• обнаружение M (валидация, тестирование на небольшом
21 кол-ве образцов) 22

2. Превышение уровня эндотоксинов: Оценка 2. Превышение уровня эндотоксинов:


риска Оценка риска
• принятие риска
• контроль риска – риск неприемлемый – проведена оценка CAPA
• снижение риска – риск контаминации исходного сырья
– снижение контаминации исходного сырья/систем укупорки остается на значении M, поэтому был повышен
• аудит поставщика - изучение технологического процесса
• сотрудничество с поставщиком (снижение концентрации уровень обнаружения
эндотоксинов, валидация) • новая технология
• приобретение стерильных и депирогенизированных систем укупорки • непрерывный мониторинг
• улучшение обнаружения
– был принят риск контаминации компонентов как M, так
– улучшение депирогенизации систем укупорки
было улучшено обнаружение
• приобретение и квалификация моечного автомата
• увеличение кол-ва образцов продукции для анализа – риск неправильной депирогенизации систем укупорки - L
на наличие эндотоксинов • обсуждение риска – информация для TOP
23 • пересмотр риска – CCM/CAPA 24

72 GET4113
06. Управление рисками – асептические
процессы

2. Превышение уровня эндотоксинов:


Оценка риска
3. Асептическое наполнение: Информация

Шаг
Опасная
S Причина O Контроль D R CAPA
После
CAPA
• замена полуавтоматического наполнения
ситуация
SODR
Исходное автоматической линией
Аудит поставщика
Отказ Контаминация сырье Входной
компонента эндотоксинами H
контамини-
M
контроль
HH Валидация
процесса
H L HM • информация о процессе
рованное
Отказ
Система
Аудит поставщика
– первоначально операции выполнялись вручную
Контаминация
укупорки Входной
компонента эндотоксинами H M HH Улучшение H L MM • частые вмешательства операторов (вкладывание пробок)
контамини- контроль
контроляy
рована
Моечный автомат
• повышенный риск контаминации
и квалификация
Система
Закупка
– внедренные изменения
укупорки не
Отказ Контаминация
прошла
Валидация стерильных и • автоматическая линия наполнения
компонента эндотоксинами H M Мониторинг M H депироген. систем H L L L
надлежащую
депирогени-
Обучение укупорки • непрерывный мониторинг частиц
Улучшенный
зацию
контроль
25 26
продукции

3. Асептическое наполнение: Оценка риска 3. Асептическое наполнение: Оценка риска


• идентификация риска • анализ и оценка риска
– дефект = нестерильность продукции – величина тяжести последствий, появления и
обнаружения (шкала 1 – 10)
– причина = вмешательства операторов • тяжесть последствий 10
– контроль • появление
– 8 - 10 частые вмешательства (> 1 раза в час)
• мониторинг частиц – 4 – 7 менее частые вмешательства (< 1 раза в час)
• мониторинг микроорганизмов – 1 - 3 редкие вмешательства (< 1 раза в смену)
• обнаружение
• обучение операторов – 8 - 10 ручное тестирование критических областей
– 4 - 7 дискретное автоматическое тестирование
критических областей
– 1 – 3 непрерывное автоматическое тестирование
критических областей
27 28

3. Асептическое наполнение: Оценка риска 3. Асептическое наполнение: Оценка риска


• приоритет риска: RPN = S x O x D Шаг
Опасная
ситуация
S Причина O Контроль D R CAPA
После CAPA
S O D R
< 70 малый риск Обучение
71 - 99 средний риск Ручное
Обучение, методике
10 7 монито- 8 560 работы в 10 5 8 400
> 100 неприемлемый риск вмешательство
ринг, PST асептических
условиях
• снижение риска Персонал
Не
обеспечена
Усиленный
стерильность 10 7 4 280
мониторинг
– лучшее обучение методике работы в
асептических условиях Автоматизиро-
10 1 4 40
ванный бункер
– улучшение способа мониторинга Контаминация
из-за Валидация,
– автоматизированный бункер для пробок Автоматическое
оборудование
Не обеспечена
стерильность 10 неадекватной 1 монито- 4 40
стерилизации ринг
оборудования
29 30

GET4113 73
06. Управление рисками – асептические
процессы

4. Технологический отказ автоклава:


4. Технологический отказ автоклава: Информация
Оценка риска
• идентификация риска
– дефект = нестерильность продукции
• стерилизация компонентов
– причины
в автоклаве
• персонал (неточное выполнение операций)
• риск технологического отказа • процесс (несоблюдение параметров)
при проведении стерилизации • оборудование (сбой)
паром в автоклаве • инженерные системы (отказ)

31 32

4. Технологический отказ автоклава: 4. Технологический отказ автоклава:


После
Oценка
Шаг
рискаS Причина O Контроль D R
Опасная
CAPA CAPA Оценка риска
Опасная
После
ситуация Шаг S Причина O Контроль D R CAPA CAPA
S O D R ситуация
S O D R
Ошибка в Новая система
Обучение, Запись
H задании M L M управления H L L L Колебания Новый автоклав с
протокол (температура
Не обеспечена параметров H температуры M H H обогреваемой H L L L
стерильность не
Персонал Неправильная входящего пара рубашкой
Обучение, регулируется)
упаковка/
H L визуальный L L Новая система
размещения
контроль H Сбой таймера M Запись L M управления H L L L
загрузки
(таймер)
Слишком
Отказ
высокое ППР,
H L L L Обору- Не обеспечена H контрольного L Запись L L
тепловое протокол
Не обеспечена дование стерильность клапана пара
стерильность воздействие
Процесс Тест на Новая система
Изменение
Негерметичные герметичность управления (тест
Ненасыщенный Без импульсов для H L MM H L L L
H M HH H L L L двери (только герметичности до
пар в загрузке контроля вытеснения периодически) и после цикла)
воздуха
Планово- Отказ
Не обеспечена Мониторинг Тест на
Инженерные Излишний предупредительный целостности
стерильность H M температуры M L H L L L H L целостность L L
системы конденсат и давления
ремонт, контроль вытяжного
давления в рубашке (ежемесячно)
33
фильтра 34

35

74 GET4113
07. Валидация асептических процессов

Валидация асептических процессов


• Volume IV, Guide to GMP for Medicinal Products
– Annex 1 "Manufacture of Sterile Medicinal Products"
– Annex 15 "Qualification and Validation"
• PDA Technical Reports (Технические отчеты)
– No 2. "Validation of Aseptic Filling for Solution Drug Products"
– No 6. "Validation of Aseptic Drug Powder Filling Processes"
– No 22."Process Simulation Testing for Aseptically Filled
Products"
Валидация асептических – No 24."Current Practice in the Validation of Aseptic Processing"
процессов • PIC/S: PI 007-2 "Validation of aseptic processes"
(Валидация асептических процессов)
04/2018
2
З. Павелек

PST: Метод PST: Метод


• Назначение PST • порядок действий при PST
– Process Simulation Test – тест имитации процесса – приготовление лекарственного средства
– подтверждение того, что регулярное производство • составление рецептуры (formulation, compounding)
повторяемо и надежно предоставляет готовую продукцию • фильтрация
необходимого качества • наполнение соответствующей питательной средой
• укупорка продукта
• Назначение MF
– подготовительные операции
– Media Fill – наполнение среды
• очистка
– подтверждение того, что регулярное наполнение • стерилизация
повторяемо и надежно предоставляет готовую продукцию • депирогенизация
необходимого качества – вспомогательные процедуры
• Тесты уникальные, поэтому нельзя полученные • наладка оборудования
результаты прямо экстраполировать на условия • отбор проб
контаминации производства 3
• мониторинг 4

PST: Метод PST: Метод


• порядок действий при PST • оборудование и системы
– продолжительность отдельных процедур должна – следует задействовать все системы
имитировать реальное производство, если операция по и оборудование, как для штатного производства
наполнению не требует слишком большого отрезка времени – в PST следует периодически включать все сборники
(более 24 часов), PST должен охватывать этот период – если свойства питательной среды существенно отличаются
– чтобы избежать чрезмерного количества наполняемых от продукта (порошка), то
единиц упаковки, машина наполнения может работать в • можно использовать оборудование специального назначения
течение разумно длительного периода вхолостую, если (машины наполнения)
такой метод не уменьшает валидность имитации • или некоторые единицы оборудования не использовать
– при PST вместо инертных газов следует и для прекращения
вакуума использовать стерильный фильтрованный воздух; в
случае обнаружения анаэробных бактерий необходимо
взвесить применение инертного газа для PST
5 6

GET4113 75
07. Валидация асептических процессов

PST: Метод PST: Метод


• персонал • питательная среда (medium)
– PST должен проводить производственный персонал, – питательную среду следует растворить в WFI на
который занят на регулярном производстве технологическом оборудовании
– отбор проб и мониторинг в ходе PST должен выполнять – если для растворения необходимо тепло, то следует
персонал, который занимается этими операциями при использовать как можно меньше тепла
регулярном производстве – следует измерить значение pH питательной среды
– каждый сотрудник должен принять и довести его до нужного
участие в PST по меньшей мере 1 раз в год, – необходимо асептически профильтровать питательную
следует давать оценку его среду в асептическую сборную емкость с использованием
профессионального соответствия обычного производственного фильтра
для асептических процессов – в обоснованных случаях допускается
стерилизация питательной среды

7 8

PST: Метод PST: Метод - Жидкие продукты


• Методы проведения PST отличаются в зависимости
от процесса обработки, который применяется для • Продукты во флаконах для инъекционных растворов
– жидкая питательная среда хранится после приготовления в
– разного типа продуктов
стерильной сборной емкости до начала PST в течение
• жидкости
максимально допустимого времени хранения
• полутвердые
• твердые продукты – если не расфасованный продукт хранят
при пониженной температуре, следует таким
– разных лекарственных форм
же образом поступить и с питательной средой
• Руководство PIC/S в этой связи – флаконы и пробки нужно подготовить так же,
приводит некоторые специфические как для штатного производства
требования по проведению PST.

9 10

PST: Метод - Жидкие продукты PST: Метод - Жидкие продукты


• Стерильные продукты в пластиковых емкостях • Продукты в ампулах
– ушные и глазные капли – можно использовать как открытые,
– емкости, прокладки, пробки и уплотнения моют и так и запаянные ампулы
стерилизуют как при штатном производстве – ампулы должны пройти стерилизацию
(облучение, окись этилена) и депирогенизацию сухим жаром, как
– если используются опалесцирующие емкости, то при регулярном производстве
для просмотра следует вылить питательную среду

11 12

76 GET4113
07. Валидация асептических процессов

PST: Метод - Жидкие продукты PST: Метод - Суспензионные продукты


• Порошковые инъекции • Метод PST сравним с наполнением жидких продуктов
– для имитации процесса существуют две возможности за исключением шага добавления ингредиентов для
• наполнение питательной среды проводится в стерильные емкости с
добавлением порошка (инертный порошок/культивационная среда)
образования суспензии
• в стерильные емкости наполняется порошок (инертный порошок или – имитируется путем добавления инертных стерильных
культивационная среда), после чего добавляется жидкость порошков или жидкостей в нерасфасованный раствор в
(WFI/питательная среда) асептических условиях
– используемые инертные материалы (стерилизация облучением) – компонентом имитации должно быть
• полиэтилен гликоль 8000 также перемешивание либо
• карбоксиметилцеллюлоза рециркуляция суспензии

13 14

PST: Метод -
PST: Метод - Полутвердые продукты
Лиофилизированные продукты
• необходимо предотвратить высушивание среды • жидкая питательная среда сгущается до
– изменение свойств прорастания питательной среды соответствующей вязкости - агар и
– снижение регенерации микроорганизмов карбоксиметилцеллюлоза (другие провалидировать)
• разбавленная питательная среда подвергается циклу, • металлические и пластиковые тубы
в ходе которого так долго удаляется вода, пока не – не дают возможность просматривать
будет получена заданная концентрация питательную среду на месте „in situ“
• используется нормальная питательная среда – просмотреть все содержимое тубы
после его выдавливания на подставку
– только частичный вакуум при комнатной температуре
– контролируют мутность либо проводится
– не допускается вскипание питательной среды и тест на стерильность
последующая контаминация камеры
– альтернативные методы
– подтверждение отсутствия кипения при данных условиях
• за счет изменения окраски питательной среды

15 16

PST: Метод - Образцы для клинических PST: Метод - Биологическая и


испытаний, малые серии продукции биотехнологическая продукция
• производство может быть весьма разнообразным
• процессы < 5000 единиц не позволяют
статистическую интерпретацию результатов PST • не существует единственный технологический процесс
– наличие любой микробной контаминации = их производства
уровень тревоги • допускается валидация разных сегментов процесса
– условия PST, как для коммерческого производства • периодичность ревалидации должна быть привязана
– размер загрузки питательной среды = количеству к одному из регулярных коммерческих процессов
упаковок для коммерческого продукта

17 18

GET4113 77
07. Валидация асептических процессов

PST: Метод - Стерильные АФИ PST: Условия проведения


• следует использовать питательную среду и • Проведение теста
технологический процесс, который как можно более – по возможности все технологическое оборудование
полно соответствует рутинному производству должно остаться таким же, как при рутинном процессе
стерильной субстанции – следует проверить все комбинации для
• размера емкостей
• возможность микробного загрязнения системы
• размера отверстий
следует взвесить после каждого шага рутинного • скорости технологической линии (мин./макс.)
производства – наполняемый объем первичной упаковки
• если нельзя выполнить имитацию должен давать возможность
всего процесса с использованием питательной • контакта со всеми внутренними
поверхности первичной упаковки и пробки
среды, то валидация может
• обнаружение прорастания микробов
охватывать только отдельные
критические шаги производства
19 20

PST: Условия проведения PST: Условия проведения


• Проведение теста • Выбор питательной среды прорастания
– если объем рутинной серии < 5000 единиц, то при PST – низкая селективность
следует наполнить такое же количество упаковок • питательная среда должна обладать способностью поддерживать
прорастание широкого спектра микроорганизмов
– PST нужно проводить в разные дни и часы в течение недели, – B.subtilis, S.aureus, C.albicans, A.niger, C.sporogenes
а не только в начале рабочего дня – изолированные в ходе мониторинга
• среда должна поддерживать регенерацию и прорастание
– если процесс проходит в отдельных чистых помещениях,
небольшого числа микроорганизмов (10–100 КОЕ/единицу)
то этот факт также подлежит валидации • по окончании инкубации следует проводить тестирование
– для обнаружения источника контаминации питательной среды на свойства про прорастанию
• сделать видеозапись наполнения в асептических условиях – чистота – легко обнаружить помутнение
• хронологическое расположение и маркировка емкостей – концентрация питательной среды
• согласно рекомендации поставщика
• провалидировать другие концентрации
– фильтруемость – если при производстве используется
фильтр, то среда должна фильтроваться
21 22

PST: Условия проведения PST: Условия проведения


• Условия инкубации (другие должны быть обоснованы)
– при температуре 20 - 25°C в течение не меньше 14 дней • Отсчет результатов теста
– можно также воспользоваться 20 - 25°C в течение по – при просматривании первичные упаковки сравнивают со
меньшей мере 7 дней с последующей инкубацией при 35°C, стерильной эталонной упаковкой
инкубационный период составляет 14 дней – персонал следует для этого специально обучить
– до начала инкубации следует перевернуть первичные
упаковки с питательной средой так, чтобы все внутренние
поверхности были смочены
– не следует наполнять первичные упаковки до верху, чтобы
обеспечить достаточный объем кислорода
– микроорганизмы, находящиеся в первичных упаковках при
PST, следует идентифицировать по виду и роду

23 24

78 GET4113
07. Валидация асептических процессов

PST: Условия проведения PST: Условия проведения


• Частота теста • Частота теста
– Начальный PST (start-up) – Текущий PST (on-going)
• 1 PST с удовлетворительными результатами
• 3 идущих подряд теста
• проводится
с удовлетворительными результатами
– для периодического мониторинга асептических условий в ходе
• выполняются до начала рутинного производства рутинного производства
– для новых производственных процессов – после несущественных изменений процесса, производственного
– для нового производственного оборудования оборудования или окружающей среды
• после критических изменений процесса, – если производственные линии простаивали больше, чем 6
производственного оборудования или среды месяцев
• следует их проводить на каждой рабочей смене на всех
– изменения в области трудовых ресурсов (новая рабочая смена)
производственных линиях по меньшей мере 2 раза в год при
– модификация оборудования, вступающего в контакт с продуктом условии, что
– модификация системы приточно - вытяжной вентиляции и – в производстве не было никаких изменений
кондиционирования (HVAC) – значения уровней действия не были превышены
• выход за значение уровня действия требует проведения
ревалидации
25 26

PST: Обработка результатов PST: Обработка результатов

• по истечении инкубационного периода проводится • Оценка


визуальный осмотр первичных упаковок с – при наполнении < 5000 единиц,
питательной средой на микробное прорастание рост микроорганизмов не должен быть обнаружен
• контаминированные упаковки следует проверить – при наполнении 5000 - 10000 единиц
на повреждение • наличие 1 контаминированной единицы необходимо расследовать и
• повреждение не следует засчитывать как дефектные взвесить возможность повторения теста
(с положительным результатом теста) • расследование наличия 2 контаминированных единиц должно в
результате привести к ревалидации
– при наполнении более, чем 10000 единиц
• наличие 1 контаминированной единицы необходимо расследовать
• расследование наличия 2 контаминированных единиц должно в
27
результате привести к ревалидации 28

PST: Обработка результатов PST: Обработка результатов


• определить по каждому размеру серии (ISO 13408.2) • контаминирующие микроорганизмы
– Уровень тревоги (alert limits) – это уровень или число – определить по роду и виду
наполненных питательной средой единиц первичной – обнаружить возможный источник контаминации
упаковки с положительными результатами теста, • регистрировать любые отклонения в ходе
требующий необходимости расследовать причину данного имитирующего теста, чтобы затем можно было
факта, но без необходимости корректирующих действий
отследить их точную причину и дать оценку
– Уровень действия (action limits) – это уровень или число
наполненных питательной средой единиц первичной
последствиям
упаковки с положительными результатами теста, который • если тест PST даст сбой, следует провести объяснение
требует проведения корректирующих действий. для продуктов, наполненных между последним
успешным и неудовлетворительным тестом
29 30

GET4113 79
07. Валидация асептических процессов

PST:Мониторинг среды и персонала PST:Мониторинг среды и персонала


• Мониторинг частиц
– точка для мониторинга должна быть выбрана как • Мониторинг микроорганизмов
наихудший случай – для мониторинга уровня микробного загрязнения
используется Приложение 1
• максимальный объем работы оператора
– следует проводить в областях, где оператору
• вблизи зоны наполнения
приходится выполнять много действий, и вокруг них
• экспозиция компонентов
– чашки для мониторинга следует также устанавливать
– пробоотборные зонды в точках, где отсутствуют действия оператора
• должны проводить мониторинг воздуха, из непосредственной – PST позволяет подтвердить, что точки для мониторинга
окружающей среды критических зон наихудшего случая были выбраны правильно
• не следует размещать зонды на выходе фильтра HEPA – полезно также проводить мониторинг дозировочных
– начальная валидация должна подтвердить, что точки устройств в конечной фазе операции по наполнению
наихудшего случая были выбраны адекватно – перед проведением дезинфекции зоны рекомендуется
определить общую контаминацию рабочей зоны (смывы)
31 32

PST:Мониторинг среды и персонала PST: Обучение персонала


• Мониторинг вмешательств
– в PST следует включить различные действия по • Темы обучения
вмешательству, о которых известно, что они имеют место в – основы микробиологии
ходе рутинного производства – принципы GMP
• исправления или замена дозировочных устройств или шлангов – гигиена (дезинфекция и санитарная обработка)
• замена фильтров – асептические операции
• отбор проб на микробиологический контроль силами персонала, – уровни тревоги и действия
проводящего мониторинг, и с помощью пробоотборных устройств
– порядок переодевания в защитную одежду
• время для останова процесса, остановка линии
• операции с пробками • Компетенция всего персонала должна получить
– PST должен продолжаться достаточно долго для того, чтобы формальную оценку после окончания обучения на
охватить все возможные вмешательства и действия в основании результатов PST и мониторинга.
„наихудшем случае”, которые могут иметь место в ходе
рутинного производства
33 34

PST: Обучение персонала PST: Важные факторы


• визуальная оценка емкостей с питательной средой • Тестирование целостности системы емкость/пробка
– должна выполняться специально обученным персоналом, – целостность отдельных конфигураций емкость/пробка
следует проверить в ходе валидации
который проходит регулярную проверку зрения • емкость наполняют стерильной питательной средой, а после
– специальные проверки такого персонала, в задачу которого укупорки погружают в сосуд с питательным бульоном,
который содержит приблизительно 106 КОЕ/мл
входит инспектирование комплекта наполненных емкостей,
соответствующего микроорганизма
включающего и контаминированные единицы • емкость вынимают, дезинфицируют
и затем оставляют на инкубацию в течение 14 дней
• прорастание микроорганизмов внутри укупоренной емкости
указывает на дефект системы укупорки
– тест на целостность комплекта емкость /пробка
• проверяется в рамках процедуры регистрации
• наладка машины – это критический фактор

35 36

80 GET4113
07. Валидация асептических процессов

PST: Важные факторы PST: Важные факторы


• Стерилизация емкостей/пробок • Очистка и стерилизация оборудования
– Стерилизация и очистка вручную
– с проблемами сталкиваемся изредка
• редко приводит к проблемам, следует операции контролировать,
• к недостаточному вытеснению воздуха чтобы в ходе очистки были удалены уплотнительные прокладки -
• неадекватной глубине проникновения пара на их месте могут задерживаться остатки продукта
• если оборудование стерилизуется в автоклаве, то
– не следует слишком плотно располагать пробки
– его следует разобрать и поместить в автоклав таким образом,
чтобы облегчить удаление воздуха
– стерилизация фильтров, капсул и шлангов (задержка нагрева
внутри, воздушные карманы) создает определенные проблемы
– для стерилизации оборудования следует использовать только
паровые автоклавы с вакуумной системой, через которую
вытесняется замкнутый внутри воздух

37 38

PST: Важные факторы PST: Важные факторы


• Очистка и стерилизация оборудования • Дезинфекция
– Очистка / стерилизация на месте (CIP/SIP) – письменные методики для приготовления и хранения
• валидация таких систем может быть не простой в связи с моющих и дезинфицирующих реактивов
исполнением производственных установок CIP и SIP • реактивы подлежат мониторингу на наличие микробов
• все системы имеют мертвые зоны • растворы следует хранить в чистых емкостях и только в
– мертвые зоны для системы CIP должны быть исполнены течение определенного срока
под таким углом наклона, чтобы моющий раствор – реактивы для классов чистоты A и B,
мог попасть внутрь и выпущен изнутри должны быть стерильными
– мертвые зоны для системы SIP должны быть выполнены под • разбрызгиватели должны быть
таким углом наклона, чтобы пар мог по направлению вниз стерильными на момент использования
• использовать спорицидные реактивы
вытеснить воздух
– эффективность дезинфектантов и минимальное
время контакта следует провалидировать
для разных поверхностей
39 40

PST: Важные факторы PST: Важные факторы


• Валидация фильтра • Воздушные фильтры
– испытания микробиологической нагрузкой для имитации – целостность критических воздушных фильтров для газов и
„наихудшего случая” производственных условий воздуха была подтверждена непосредственно после
– максимальный допустимый перепад давления наполнения продукта
• проверяют по протоколу производства серии – на практике такие фильтры намного чаще не проходят по
• до и после использования фильтра следует провести тест на тесту на целостность, чем фильтры для продукта, потому что
целостность каждого фильтра в отдельности
они менее устойчивые и более чувствительны к перепадам
– следует проводить валидацию при наличии продукта
давления в ходе паровой стерилизации
• если продукт сам по себе бактериостатический или бактерицидный,
то следует провести альтернативный тест
• похожие продукты можно объединить в одну группу
и одновременно провести для них общий тест
• критерии приемлемости для теста фильтра
на целостность следует вывести из данных
по валидации фильтра 41 42

GET4113 81
07. Валидация асептических процессов

PST: Важные факторы PST: Важные факторы


• Ремонт и тестирование оборудования • Технология "blow fill seal" / "form fill seal"
– асептические сборные емкости и емкости для – на каждой машине существуют три критические зоны
наполнения следует включить в план • формирование первичной упаковки
• перемещение первичной упаковки
профилактического ремонта • наполнение в классе A
– уплотнительные кольца и прокладки должны – термопары следует помещать в те трубопроводные
проходить регулярный контроль, особенно это части SIP, которые могут быть заблокированы,
касается смотровых люков и там, где скапливается конденсат
– все емкости должны регулярно – некоторые методы тестирования герметичности
проходить тесты на герметичность имеют ограниченные возможности
– где используются стеклянные • испытания давлением, проводимые вручную,
емкости (реакторы), следует иногда не бывают достаточно чувствительными
• при использовании бани с раствором красителя
принять альтернативный метод небольшие неплотности не нужно защищать
теста на герметичность • если при PST неплотности выше, чем в ходе производства,
43
это может потребовать улучшения имитации процесса 44

PST: Важные факторы PST: Резюме

• Тест на стерильность • PST


– полезную информацию о состоянии – это только представление возможностей системы
валидации асептического процесса асептического процесса в одной точке во времени
– сравнивать результаты тестирования для продуктов, – не может гарантировать, что продукт, который будет
приготовленных в асептических условиях, приготовлен на той же линии, но в других условиях
с результатами для продуктов, • PST не выдерживает критерии приемлемости ≠
подлежащих финишной стерилизации обязательно означает проблему, связанную со
– число повторяемых тестов на стерильность стерильностью определенной серии
должно уменьшаться (Ph.Eur.) • контроль и валидация всех процессов (мониторинг среды,
• повторное тестирование допускается только в том случае, если квалификация персонала, валидация процессов очистки и циклов стерилизации)
можно доказать, что тест на стерильность не был достоверным
по причинам, которые не связаны с продуктом
позволяют поддерживать уровень асептических
• если разрешено повторить тест, то его следует процессов, который затем должен быть
выполнить с таким же числом первичных упаковок, продемонстрирован с помощью PST
как при первом тесте 45 46

47

82 GET4113
08. Управление рисками -
микробиологический мониторинг

Управление рисками – микробиологический


мониторинг
• GMP требует проведения
микробиологического мониторинга
– для каждой серии в случае приготовления в
асептических условиях
– на основании управления рисками для
остальных типов производства

Управление рисками -
микробиологический мониторинг
04/2018
З. Павелек 2

Управление рисками – микробиологический


Тяжесть последствий микробной контаминации
мониторинг
• метод управления рисками для Тяжесть Тяжесть последствий микробной
последствий Баллы
(S - Severity) контаминации для продукции
микробиологического мониторинга исходит из
Критическая Асептическое приготовление жидких препаратов 10
– значимости (последствий) МБ контаминации
– вероятности появления МБ контаминации Существенная Производство стерильных лекарственных средств 7

– способа контроля МБ контаминации Производство нестерильных жидких препаратов –


Средняя неустойчивые по отношению к микробной 5
• к управлению рисками можно для МБ контаминации
Производство нестерильных жидких препаратов –
мониторинга использовать метод FMEA устойчивых по отношению к микробной контаминации
Малая 3
Производство нестерильных ТЛФ с технологической
водой
Без Производство нестерильных ТЛФ без технологической
1
последствий воды
3 4

Вероятность микробной контаминации Микробиологический контроль


Уровень Контроль Контроль продукции
Вероятность микробной материалов
Вероятность Баллы
(O - Occurence) контаминации для продукции 3 Контроль каждой Контроль каждой
1раз в серии серии серии
Высокая 10 2 Сокращенный Сокращенный
1раз в сутки
контроль контроль
1раз в 3 сериях
Значимая 7 1 Без контроля Без контроля
1раз в неделю
Планы пробоотбора Соответствующие Соответствующие
1раз в 10 сериях
Средняя 5 для результаты? результаты?
1раз в месяц микробиологического
1раз в 30 сериях мониторинга
Малая 3 A B C
1раз в квартал
1раз в 100 сериях Критические Серьезные
Нулевая 1 изменения/ изменения/
1раз в год
проблемы? проблемы?
5 6

GET4113 83
08. Управление рисками -
микробиологический мониторинг

Микробиологический контроль – планы Микробиологический контроль – планы


пробоотбора пробоотбора
микробиол.
система PW Микробиол.
мониторинг Сжатые газы (нестерильное производство)
мониторинг
Область Пробы План A План B План C Область Пробы План A План B План C
Раз в неделю Раз в месяц Приготовление На выходе 2 раза в неделю Раз в неделю Раз в месяц
Источник Вход в систему Раз в день
Раз в день Раз в неделю Раз в месяц Распределение Критические точки 2 раза в неделю Раз в неделю Раз в месяц
Приготовление После каждого элемента Остальные точки (POU,
Распределение Раз в месяц Раз в квартал Раз в год
Раз в день 2 раза в Samling)
Распределение Критические точки Раз в неделю
неделю
Микробиол.
Остальные точки (POU, Сжатые газы (стерильное производство с финишной стерилизацией)
Распределение Раз в неделю Раз в месяц Раз в квартал мониторинг
Samling) Область Пробы План A План B План C
микробиол.
система WFI Приготовление На выходе Раз в день Раз в неделю Раз в месяц
мониторинг
Область Пробы План A План B План C 2 раза в
Распределение Критические точки Раз в день Раз в неделю
Раз в день Раз в неделю неделю
Источник Вход в систему Раз в месяц Остальные точки (POU,
Распределение 2 раза в неделю Раз в неделю Раз в неделю
Раз в день Samling)
Приготовление После каждого элемента Раз в день Раз в неделю
7 8
Раз в день
Распределение Критические точки Раз в день Раз в день

Микробиологический контроль – планы Микробиологический контроль – планы


пробоотбора пробоотбора
Микробиол. Микробиол.
Воздух (нестерильное производство) Поверхности (нестерильное производство)
мониторинг мониторинг
Область Пробы План A План B План C Область Пробы План A План B План C
Технологические Технологические
Возле открытого продукта Раз в неделю 2 раза в месяц Раз в месяц комнаты
Оборудование Раз в неделю Раз в месяц Раз в квартал
комнаты
Вспомогательные Точки переноса, открытые Вспомогательные Раз в неделю
Раз в неделю Раз в месяц Раз в квартал комнаты
Инженерные системы Раз в месяц Раз в квартал
комнаты системы
Воздушные Воздушные Раз в неделю
Чистые части Раз в неделю Раз в месяц Раз в квартал Инженерные системы Раз в месяц Раз в квартал
шлюзы шлюзы
Вспомогательные Вспомогательные
Репрезентативные точки Раз в месяц Раз в квартал Раз в год комнаты
Инженерные системы Раз в месяц Раз в квартал Раз в год
комнаты
Микробиол.
Поверхности (стерильное производство с финишной стерилизацией)
Микробиол. мониторинг
Воздух (стерильное производство с финишной стерилизацией)
мониторинг Область Пробы План A План B План C
Область Пробы План A План B План C Технологические
комнаты
Оборудование Раз в день Раз в неделю 2 раза в месяц
Технологические Раз в неделю
комнаты
Возле открытого продукта Раз в день 2 раза в месяц Вспомогательные
комнаты
Инженерные системы Раз в день Раз в неделю 2 раза в месяц
Вспомогательные Точки переноса, открытые Раз в неделю
Раз в день 2 раза в месяц Воздушные
комнаты системы Инженерные системы Раз в день Раз в неделю 2 раза в месяц
Воздушные Раз в неделю 9 шлюзы 10
Чистые части Раз в день Раз в месяц Вспомогательные
шлюзы Инженерные системы Раз в неделю Раз в месяц Раз в квартал

Микробиологический контроль – планы Способ микробиологического контроля


Обнаруже-

пробоотбора
Обнаружение микробнойМикробиол.
контаминации
Уровень контроля
MB
ние
(D - Detection)

Материалы Продукция Материалы Продукция


мониторинг Баллы
мониторинг
Микробиол.
Персонал (нестерильное производство) Без контроля Без контроля План C 1 1 1 10
мониторинг
Область Пробы План A План B План C Сокращенный
Без контроля План C 2 1 1 7
контроль
Технологические
Возле открытого продукта Раз в месяц Раз в квартал Раз в год Сокращенный
комнаты Без контроля
контроль
План C 1 2 1 7
Вспомогательные Точки переноса, Открытые Раз в месяц
комнаты
Раз в квартал Раз в год Без контроля Без контроля План B 1 1 2 7
системы
Сокращенный Сокращенный
контроль контроль
План C 2 2 1 7
Микробиол.
Персонал (стерильное производство с финишной стерилизацией) Сокращенный
мониторинг Без контроля План B 2 1 2 7
контроль
Область Пробы План A План B План C
Без контроля Сокращенный
Технологические контроль
План B 1 2 2 7
Возле открытого продукта Раз в день Раз в неделю 2 раза в месяц
комнаты
Вспомогательные Точки переноса, Открытые Без контроля Без контроля План A 1 1 3 7
Раз в день Раз в неделю 2 раза в месяц
комнаты системы
Без контроля Контроль серии План C 1 3 1 7
Контроль серии Без контроля План C 3 1 1 7
11 12

84 GET4113
08. Управление рисками -
микробиологический мониторинг

Обнаружение микробной контаминации Обнаружение микробной контаминации


Способ микробиологического контроля Уровень контроля Обнаруже- Способ микробиологического контроля Обнаруже-
ние Уровень контроля ние
(D - Detection) (D - Detection)

Микробиол. Микробиол.
MB MB
Материалы Продукция мониторинг Материалы Продукция
мониторинг Баллы Материалы Продукция мониторинг Материалы Продукция
мониторинг Баллы

Сокращенный Контроль серии Контроль серии План C 3 3 1 3


Без контроля План A 1 2 3 5
контроль Контроль серии Без контроля План A 3 1 3 3
Сокращенный
Контроль серии План B 1 3 2 5 Без контроля Контроль серии План A 1 3 3 3
контроль
Сокращенный Сокращенный
Контроль серии План C 2 3 1 5 Контроль серии План B 3 2 2 3
контроль контроль
Сокращенный Сокращенный
Без контроля План A 2 1 3 5 Контроль серии План B 2 3 2 3
контроль контроль
Сокращенный Сокращенный Сокращенный
Контроль серии План C 3 2 1 5 План A 2 2 3 3
контроль контроль контроль
Сокращенный Контроль серии Контроль серии План B 3 3 2 3
Без контроля План B 3 1 2 5
Сокращенный
контроль Контроль серии План A 3 2 3 3
Сокращенный Сокращенный 13
контроль 14
ПланB 2 2 2 5
Сокращенный
контроль контроль Контроль серии План A 2 3 3 3

Обнаружение микробной контаминации Оценка приемлемости риска


Обнару- Объем и способ
𝑹𝑷𝑵 = 𝑺 × 𝑶 ×D RPN < 100
жение микробиологического контроля Баллы
(D - Detection)
RPN Оценка приемлемости риска
Без Все три области (материалы, продукция, MB
обнаружения мониторинг) не контролируются 10 Риск, связанный с микробной контаминацией, с
> 491
точки зрения GMP неприемлемый
Уровень контроля области (материалы,
продукция, MB мониторинг) < среднего Риск необходимо с точки зрения GMP снизить и
343 - 490
Малое 7 сделать подконтрольным
Уровень контроля области (материалы,
продукция, MB мониторинг) = среднему Риск связанный с микробной контаминацией, с
100 - 342 точки зрения GMP приемлемый, но должен
Уровень контроля области (материалы,
Среднее продукция, MB мониторинг) > среднего 5 находиться под постоянным контролем
Риск, связанный с микробной контаминацией, с
Одна из областей (материалы, продукция, 31 - 99
Значимое MB мониторинг) не под полным контролем 3 точки зрения GMP достаточно контролируется
Риск, связанный с микробной контаминацией,
Все три области (материалы, продукция, MB 1 - 30
Высокое мониторинг) полностью подконтрольны 1 15
полностью подконтролен 16

Микробиологический мониторинг RM: Производство ТЛФ – старт производства Старт


• к микробиологическому мониторингу • производственная единица по изготовлению
относится контроль – таблеток
• сухая/влажная грануляция
– воздуха • с пленочным покрытием/без покрытия
– среды – капсул (влажная грануляция)
• все оборудование и системы были квалифицированы
– персонала
• начинается PV
– систем водоподготовки • микробиологический контроль
– сжатых газов – Исходное сырье: полный контроль каждой серии
– Первичные упаковочные материалы: полный контроль
• объем микробиологического мониторинга каждой серии
будет зависеть от – Продукция: полный контроль каждой серии
– типа производства (продукции) • Микробиологический мониторинг
– план A
– результатов предыдущего периода 17 – исторические результаты отсутствуют 18

GET4113 85
08. Управление рисками -
микробиологический мониторинг

RM: Производство ТЛФ – старт производства Старт RM: Производство ТЛФ – штатное производство 3 months
• производственная единица по изготовлению
микробиол. вероятность – таблеток
S сбоя O Объем контроля D RPN
мониторинг • сухая/влажная грануляция
• с пленочным покрытием/без покрытия
1x серия Полный контроль материалов
воздух 3 10 1 30 – капсул (влажная грануляция)
1 раз в день и продукции + план A
• все оборудование и системы были квалифицированы
1x серия Полный контроль материалов
серия 3
1раз в день
10
и продукции + план A
1 30 • PV проведены
1x серия Полный контроль материалов
• микробиологический контроль
персонал 3 10 1 30 – Исходное сырье: сокращенный контроль
1раз в день и продукции + план A
– Первичные упаковочные материалы: сокращенный
системы 1x серия Полный контроль материалов
3 10 1 30 контроль
водоподготовки 1 раз в день и продукции + план A
– Продукция: полный контроль каждой серии
1x серия Полный контроль материалов • микробиологический мониторинг
сжатые газы 3 10 1 30
1 раз в день и продукции + план A
– план B
19 – исторические результаты без проблем (не меньше 10) 20

RM: Производство ТЛФ – штатное производство 3 months RM: Производство ТЛФ – штатное производство 1 year
• производственная единица по изготовлению
Микробиол. Вероятность – таблеток
мониторинг
S сбоя O Объем контроля D RPN
• сухая/влажная грануляция
Сокращенный контроль • с пленочным покрытием/без покрытия
1x 10 серий
воздух 3 5 материалов, полный контроль 3 45 – капсул (влажная грануляция)
1 раз в месяц
продукции + план B • все оборудование и системы были квалифицированы
Сокращенный контроль
среда 3
1x 10 серий
5 материалов, полный контроль 3 45 • PV проведены
1 раз в месяц
продукции + план B • микробиологический контроль
Сокращенный контроль – Исходное сырье: сокращенный контроль
1x 10 серий
персонал 3 5 материалов, полный контроль 3 45
1 раз в месяц
продукции + план B
– Первичные упаковочные материалы: сокращенный
Сокращенный контроль контроль
системы 1x 10 серий – Продукция: сокращенный контроль
водоподготовки
3 5 материалов, полный контроль 3 45
1 раз в месяц
продукции + план B • микробиологический мониторинг
Сокращенный контроль
1x 10 серий – план C
сжатые газы 3 5 материалов, полный контроль 3 45
1 раз в месяц – исторические результаты без проблем (не меньше 30)
продукции + план B 21 22

RM: Производство ТЛФ – штатное производство 1 year RM: Производство ЖЛФ – старт производства Start

• производственная единица по изготовлению


Микробиол. Вероятность
мониторинг
S сбоя O Объем контроля D RPN оральных ЖЛФ с консервантами или без
1x 30 серий Сокращенный контроль • все оборудование и системы были квалифицированы
воздух 3 1 раз в 3 материалов и продукции + 7 63 • начинается PV
квартал план C
1x 30 серий Сокращенный контроль • микробиологический контроль
среда 3 1 раз в 3 материалов и продукции + 7 63 – Исходное сырье: полный контроль каждой серии
квартал план C – Первичные упаковочные материалы: полный контроль
1x 30 серий Сокращенный контроль каждой серии
персонал 3 1 раз в 3 материалов и продукции + 7 63 – Продукция: полный контроль каждой серии
квартал план C
1x 30 серий Сокращенный контроль • микробиологический мониторинг
системы
водоподготовки
3 1 раз в 3 материалов и продукции + 7 63 – план A
квартал план C – исторические результаты отсутствуют
1x 30 серий Сокращенный контроль
сжатые газы 3 1 раз в 3 материалов и продукции + 7 63
квартал план C 23 24

86 GET4113
08. Управление рисками -
микробиологический мониторинг

RM: Производство ЖЛФ – старт производства Start RM: Производство ЖЛФ – штатное производство 3 months

Микробиол.
• производственная единица по изготовлению
Вероятность
S сбоя O Объем контроля D RPN оральных ЖЛФ с консервантами или без
мониторинг
1x серия Полный контроль материалов
• все оборудование и системы были квалифицированы
воздух 5 10 1 50
1 раз в день и продукции + план A • PV проведены
1x серия Полный контроль материалов • микробиологический контроль
среда 5 10 1 50 – Исходное сырье: сокращенный контроль
1 раз в день и продукции + план A
– Первичные упаковочные материалы: сокращенный
1x серия Полный контроль материалов
персонал 5
1 раз в день
10
и продукции + план A
1 50 контроль
– Продукция: полный контроль каждой серии
системы 1x серия Полный контроль материалов
водоподготовки
5
1 раз в день
10
и продукции + план A
1 50 • микробиологический мониторинг
– план В
1x серия Полный контроль материалов – исторические результаты без проблем (не меньше 10)
сжатые газы 5 10 1 50
1 раз в день и продукции + план A

25 26

RM: Производство ЖЛФ – штатное производство 3 months RM: Производство ЖЛФ – штатное производство 1 year

• производственная единица по изготовлению


Микробиол. Вероятность
мониторинг
S сбоя O Объем контроля D RPN оральных ЖЛФ с консервантами или без
Сокращенный контроль • все оборудование и системы были квалифицированы
1x 10 серий
воздух 5
1 раз в месяц
5 материалов, полный контроль 3 75 • PV проведены
продукции + план B
Сокращенный контроль • микробиологический контроль
1x 10 серий – Исходное сырье: сокращенный контроль
среда 5 5 материалов, полный контроль 3 75
1 раз в месяц
продукции + план B – Первичные упаковочные материалы: сокращенный
Сокращенный контроль контроль
1x 10 серий
персонал 5 5 материалов, полный контроль 3 75 – Продукция: полный контроль каждой серии
1 раз в месяц
продукции + план B
Сокращенный контроль • микробиологический контроль
системы 1x 10 серий
водоподготовки
5 5 материалов, полный контроль 3 75 – план C
1 раз в месяц
продукции + план B – исторические результаты без проблем (не меньше 30)
Сокращенный контроль
1x 10 серий
сжатые газы 5 5 материалов, полный контроль 3 75
1 раз в месяц
продукции + план B 27 28

RM: Производство ЖЛФ – штатное производство 1 year RM: Стерильное производство – старт производство Start

• производственная единица по изготовлению


Микробиол. Вероятность
мониторинг
S сбоя O Объем контроля D RPN продукции с финишной стерилизацией
1x 30 серий Сокращенный контроль – инъекций
воздух 3 1 раз в 3 материалов, полный контроль 5 75 – инфузионных растворов
квартал продукции + план C • все оборудование и системы были квалифицированы
1x 30 серий Сокращенный контроль
среда 3 1 раз в 3 материалов, полный контроль 5 75 • начинается PV
квартал продукции + план C • микробиологический контроль
1x 30 серий Сокращенный контроль – Исходное сырье: полный контроль каждой серии
персонал 3 1 раз в 3 материалов, полный контроль 5 75 – Первичные упаковочные материалы: полный контроль
квартал продукции + план C
1x 30 серий Сокращенный контроль
каждой серии
системы – Продукция: полный контроль каждой серии
3 1 раз в 3 материалов, полный контроль 5 75
водоподготовки
квартал продукции + план C • микробиологический мониторинг
1x 30 серий Сокращенный контроль – план A
сжатые газы 3 1 раз в 3 материалов, полный контроль 5 75
квартал продукции + план C 29
– исторические результаты отсутствуют 30

GET4113 87
08. Управление рисками -
микробиологический мониторинг

RM: Стерильное производство – старт производства Start RM: Стерильное производство–штатное производство 1 Year

Микробиол.
• производственная единица по изготовлению
Вероятность
S сбоя O Объем контроляy D RPN продукции с финишной стерилизацией
мониторинг
– инъекций
1x серия Полный контроль материалов
воздух 7
1 раз в день
10
и продукции + план A
1 70 – инфузионных растворов
• все оборудование и системы были квалифицированы
1x серия Полный контроль материалов
среда 7
1 раз в день
10
и продукции + план A
1 70 • PV проведены
• микробиологический контроль
1x серия Полный контроль материалов
персонал 7
1 раз в день
10
и продукции + план A
1 70 – Исходное сырье: сокращенный контроль
– Первичные упаковочные материалы: сокращенный
системы 1x серия Полный контроль материалов контроль
водоподготовки
7 10 1 70
1 раз в день и продукции + план A
– Продукция: полный контроль каждой серии
сжатые газы 7
1x серия
10
Полный контроль материалов
1 70 • микробиологический контроль
1 раз в день и продукции + план A
– план B
31
– исторические результаты без проблем (не меньше 30) 32

RM: Стерильное производство–штатное производство 1 Year RM: Стерильное производство–штатное производство > 1 year

• производственная единица по изготовлению


Микробиол. Вероятность
мониторинг
S сбоя O Объем контроля D RPN продукции с финишной стерилизацией
1x 30 серий Сокращенный контроль – инъекций
воздух 7 1 раз в 3 материалов, полный контроль 3 63 – инфузионных растворов
квартал продукции + план C • все оборудование и системы были квалифицированы
1x 30 серий Сокращенный контроль
среда 7 1 раз в 3 материалов, полный контроль 3 63 • PV проведены
квартал продукции + план C • микробиологический контроль
1x 30 серий Сокращенный контроль – Исходное сырье: сокращенный контроль
персонал 7 1 раз в 3 материалов, полный контроль 3 63 – Первичные упаковочные материалы: сокращенный
квартал продукции + план C
1x 30 серий Сокращенный контроль контроль
системы – Продукция: полный контроль каждой серии
водоподготовки
7 1 раз в 3 материалов, полный контроль 3 63
квартал продукции + план C • микробиологический контроль
1x 30 серий Сокращенный контроль – план С
сжатые газы 7 1 раз в 3 материалов, полный контроль 3 63
квартал продукции + план C 33
– исторические результаты без проблем (не меньше 100) 34

RM: Стерильное производство–штатное производство > 1 year

Микробиол. Вероятность Объем контроля


мониторинг
S сбоя O D RPN
Сокращенный контроль
1x 100 серий
воздух 3 1 материалов, полный контроль 5 35
1 раз в год
продукции + план C
Сокращенный контроль
1x 100 серий
среда 3 1 материалов, полный контроль 5 35
1 раз в год
продукции + план C
Сокращенный контроль
1x 100 серий
персонал 3 1 материалов, полный контроль 5 35
1 раз в год
продукции + план C
Сокращенный контроль
системы 1x 100 серий
3 1 материалов, полный контроль 5 35
водоподготовки 1 раз в год
продукции + план C
Сокращенный контроль
1x 100 серий
сжатые газы 3 1 материалов, полный контроль 5 35
1 раз в год
продукции + план C 35 36

88 GET4113
09. Расследование отклонений и результатов OOS/OOT
- микробиологический мониторинг

Понятия и определения
Расследование отклонений и
результатов OOS/OOT - Экстренный случай, связанный с качеством
продукции и условиями её производства, включает
микробиологический мониторинг все отклонения от условий по спецификации,
прописанных в утвержденной регламентирующей
документации, результаты OOS, обнаружения
аудитов/инспекций или рекламации.
Симптом (Symptom) представляет собой конкретную
форму определенного проявления экстренного
З. Павелек случая, который связан с главной причиной.
04 / 2018
2 / 28

Понятия и определения Расследование событий


Первичное расследование
Возможная причина (Possible cause) представляет собой
любую причину, которая могла бы привести к Комплектация данных и
информации
конкретному симптому, связанному с главной причиной.
Вероятная причина (Probable cause) представляет собой Начальная оценка?
такую причину, которая вероятно приводит к появлению
конкретного симптома, связанного с главной причиной.
Анализ главной причины
Главная причина (Root cause) представляет собой основные
условия и события, которые приводят к прямой причине Подтверждение главной
и, как следствие, к появлению симптома экстренного причины
случая. Если главная причина исправлена (или
устранена), повторное возникновение экстренного случая Оценка последствий
предотвращается. 3 / 28 Предложения по CAPA 4 / 28

Первичное расследование Первичное расследование


 подразделение/отделение, где произошло событие
 руководитель (или уполномоченный представитель)
 краткое описание события
подразделения, в котором имел место
 хронологическая запись событий
экстренный случай, назначит расследующего  дата и время
 расследующий должен начать первичное  описание отдельных событий, которое включает
 поставленный под угрозу продукт/материал, серия, количество
расследование, цель которого - собрать и т.п.
основную информацию о событии (описание события)  комната/помещение, оборудование, система и т.п.
 ФИО и должности всех лиц (свидетель, специалист, сотрудник
QA, и т.п.)
 определение вероятной причины (в случае если речь
идет о явном или известном событии)
5 / 28 6 / 28

GET4113 89
09. Расследование отклонений и результатов OOS/OOT
- микробиологический мониторинг

Комплектация данных и
Первичное расследование информации

 определение масштаба события


 последствия местного масштаба (конкретная серия)  по всей информации, собранной в рамках
 последствия общего масштаба (серии, выпускаемые в данной первичного расследования, необходимо
кампании, времени)
 системные последствия (все серии) предоставить доказательства
 оценка последствий события
 критические a) задокументированные данные и информация
 серьезные b) свидетельства, полученные путем
 небольшие
 принятые немедленные меры, например: собеседования
 остановка производства/продолжение производства
 дополнительный отбор проб/сохранение проб
 дополнительный контроль продукта/материала
 введение дополнительных контрольных операций процесса
 введение специфических условий для хода процесса и т.п.
7 / 28 8 / 28

Комплектация данных и информации


a) комплектация задокументированных данных и информации включает Комплектация данных и информации
 документацию – что фактически произошло (реконструкция события)
 рабочие журналы
 протокол производства серии
 заполненные формы (контрольные листы, протоколы пробоотбора и т.п.)
 другие записи, содержащие исходные данные b) Свидетельства, полученные путем собеседования
 записи или распечатки из систем/оборудования
 отчеты  множество информации нельзя получить из документации, но
 сертификаты
 историческую информацию или доказательство наличия события в только путем собеседования с участниками события или с
прошлом другими лицами
 другие расследования
 процедура изменений
 протоколы расследования отклонений  собеседования следует проводить при ближайшей возможности
 анализ трендов после события, чтобы получить
 CAPA
 отчеты о квалификации, валидации, мониторинге ускоренное и наиболее
 годовой обзор качества продукции
 руководства, определяющие предписанный метод точное описание события
 стандартные операционные процедуры (СОП)
 рабочие инструкции (РИ)
 инструкции по обслуживанию (ИО), техобслуживанию (ИТО)
 регламентирующая документация по производству/упаковке серии
 аналитические методики
 протоколы (по характеристике, валидации, исследованиям стабильности и т.п.)
 соглашения о качестве 9 / 28 10 / 28

Первичная оценка Анализ главной причины


 расследующий должен
 обработать результаты, полученные в ходе первичного
расследования, включая все вспомогательные данные и  проводится в сложных случаях
информацию
 решить, если вероятная причина события, которая была определена
 проведение анализа включает
в рамках первичного расследования, была действительно  определение проблемы
подтверждена и по ней существует документированное
 определение возможных причинn
подтверждение
 в случае явной главной причины можно  определение вероятных причин
 закрыть фазу первичного расследования  определение главных причин
 определить масштаб (местный, общий или системный)
 оценить последствия (критические, серьезные, небольшие)
 перейти непосредственно к разработке соответствующих CAPA
 в случае если главная причина подтверждена не была, необходимо
начать расширенное расследование 11 / 28 12 / 28

90 GET4113
09. Расследование отклонений и результатов OOS/OOT
- микробиологический мониторинг

Событие Расследование

Анализ главной причины Анализ главной Описание


Основная информация о проблеме события

причины проблемы
Вопрос Уточняющий вопрос Относится к Могла бы относиться
К какому объекту

 Определение проблемы  Определение Что


проблема относится?

произошло? О каком отклонении

 вопросы, цель которых – определить собственно проблемы идет речь?


Где объект
проблему события Где это находился?
случилось Где отклонение в
 Что произошло? объекте?
 Где это случилось? Когда отклонение
Когда это имело место?
 Когда это случилось? случилось? Когда отклонение

 При каких условиях это произошло? возникло?


Когда случалось такое же
 Что дало сбой? отклонение в прошлом?
 Почему произошел сбой? Скольких объектов
касается отклонение?
 Сколько раз был отмечен сбой? Каков масштаб
Другие
отклонения?
вопросы
Какой тренд
наблюдается?
13 / 28 Утвердил 14 / 28
Выполнил
(Дата/Подпись) (Дата/Подпись)

Анализ главной причины Анализ главной причины


 Следствие  Объем
 критическое  серия
 Определение возможных причин  существенное  продукция
 незначительное  система
 для определения возможных причин
рекомендуется заинтересовать как можно
Результат OOS
больше людей
 опыт, знания или мозговой штурм Ошибка Ошибка Ошибка
лаборатории выборки процесса

Ошибка Ошибка Ошибка Ошибка Ошибка


3 – 6 уровни прибора материала метода исполнения персонала
расследования
Неиспра Ошибка Просроченная Утратившая силу Нестандратное Выход
вность SST калибровка квалификация производство из строя

Ошибка нанесения Ошибка скорости Ошибка Ошибка Ошибка


пробы потока колонки обнаружения температуры

15 / 28
08/2015 З.Павелек: Результаты, не соответствующие спецификации 16/50

Анализ главной причины Анализ главной причины


Событие
 Určení možných příčin
Расследование Описание
проблемы
Вероят-
 Определение вероятных причин
Возможная Фактор возможной
Номер
ошибка formulář v Příloze č. 1
ошибки*
Возможная причина ность*
*
Обоснование
 необходимо дать возможным причинам оценку,
которую следует направить на вероятность их
появления
1 причина не могла иметь место
2 причина могла иметь место
3 причина имела место или может иметь место с большой
вероятностью
 Оценку необходимо обосновать

Выполнил (Дата/Подпись) Утвердил (Дата/Подпись) 17 / 28 18 / 28

GET4113 91
09. Расследование отклонений и результатов OOS/OOT
- микробиологический мониторинг

Анализ главной причины Подтверждение главной причины

 письменное доказательство
 Определение главных причин  для доказательства необходимо сформулировать гипотезу, которая
 определение наиболее вероятных причин должна быть подтверждена или отклонена
 тестированием
(вероятность = 3)  логическим доказательством
 причины, отобранные на основании  тестирование гипотезы включает
 определение гипотезы (описание как из главной причины может
логического анализа и доказательств по
появиться симптом события)
данному событию  объем оценки гипотезы
 метод оценки гипотезы
 критерии приемлемости
 описание выполнения метода оценки гипотезы
 получение данных, результатов и их сравнение с критериями
приемлемости
 заключение (подтверждение / отклонение гипотезы)
19 / 28  заполняемая форма 20 / 28

Тестирование гипотезы
Событие Расследо- Гипотеза

Подтверждение
вание

Оценка последствий события


1.Гипотеза (описание, как главная причина может привести к подконтрольному
событию)

главной причины
2. Объем оценки гипотезы

заполняемая форма

3. Методика оценки гипотезы
 последствия события (следствие)
 критические
 существенные (значительные)
4. Критерии приемлемости
 незначительные
5. Описание выполнения метода

6. Полученные результаты и сравнение с критериями приемлемости

7. Заключение (подтверждение /опровержение гипотезы)

21 / 28 22 / 28
Выполнил Утвердил
(Дата/Подпись) (Дата/Подпись)

Предложения по CAPA Отчет о расследовании события

 основная информация о расследовании события


 На основании выявления главной причины и
 название / краткое описание
оценки последствий события должны быть
 референции по источнику (отклонение, OOS, рекламация,
предложены соответствующие CAPA. заключение аудита)
 ответственные лица
 подразделение/отделение
 хронологическая запись событий
 дата и время
 описание события, включая
 поставленный под угрозу продукт/материал, серия, количество ...
 комната/помещение, оборудование, система и т.п.
 ФИО и должности всех лиц (свидетель, специалист, сотрудник QA, ...)
23 / 28 24 / 28

92 GET4113
09. Расследование отклонений и результатов OOS/OOT
- микробиологический мониторинг

Отчет о расследовании события Отчет о расследовании события


 принятые немедленные меры, например:
 остановка производства/продолжение производства  доказательства для проверки главных причин
 дополнительный отбор проб/сохранение проб
 дополнительный контроль продукта/материала  описание всех дополнительных тестов гипотез
 введение дополнительных контрольных операций процесса  подтверждение или опровержение главных причин
 введение специфических условий для хода процесса
и т.п.
 определение последствий события
 последствия местного масштаба (конкретная серия)
 анализ возможных причин, которые могут быть связаны с  последствия общего масштаба (серии, выпускаемые в данной
 продуктами и материалами (сырьем, упаковочными материалами, техн. кампании, в данное время)
материалами)  системные последствия (все серии)
 процессы и методы (контроль записей/распечаток о проведении, BR, WI, CoA,
IPC)  заключение и решение
 средой и оборудованием (проверка функционирования, повреждения,  совокупность всех предлагаемых
безопасности, документации по квалификации, записей о мониторинге и т.п.)
 документацией (СОП, руководства, журналы, калибровочные сертификаты,
CAPA
валидационная документация и т.п.)
 персоналом (опыт, протоколы обучения, записи о расследовании, повторение
25 / 28 26 / 28
проблем и т.п.)

MB Результаты ≥ Alert и < Alarm MB результаты > Alarm


Мониторинг среды, Мониторинг среды, оборудования,
оборудования,персонала персонала

нет
Результат? AL ?
нет 1. Результат ≥ Alert
и < Alarm ? да
Результат OOS Закрытие расследования
& начало OOS/OOT или также и CAPA
Да
специфический пробоотбор Экстренный случай или другие
сразу после обнаружения стандартные меры

Результат OOT 1-я фаза расследования в лабор.MB и


& начало OOS/OOT в подразделении + специфический пробоотбор
нет 2. Результат
да
(как следствие) ≥ Alert Лабораторная ошибка?
и < Alarm ? нет
да
2-я фаза расследования в подразделении
специфический пробоотбор Lи в лаборатории MB
сразу после обнаружения
Дополнительная санитизация, технические
или организационные меры

3. Результат Специфический
нет пробоотбор
(мин. 3 раза)
(как следствие) ≥ Alert
и < Alarm ? нет да
3 последоват. результата
да < AL/VL ?
Результат OOT
& Начало OOS/OOT
27 / 28 28 / 28

GET4113 93