Вы находитесь на странице: 1из 31

Conf. dr.

Daniela Opris-Belinski
CUPRINS
1. DUREREA: DEFINIȚIE ȘI GENERALITĂȚI������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 3

2. CLASIFICAREA DURERII���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 4

2.1. Clasificarea din punctul de vedere al duratei de evoluție������������������������������������������������������������������������������� 4

2.2. Clasificarea din punctul de vedere al patogeniei������������������������������������������������������������������������������������������� 6

2.3. Clasificarea din punctul de vedere al intensității durerii�������������������������������������������������������������������������������� 7

2.4. Alte tipuri semiologice de clasificare a durerii, utile în anumite specialități (reumatologie)���������������������������� 9

3. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE ÎN DUREREA ACUTĂ ȘI CRONICĂ���������������������������������������������������������������������������������11

3.1 Principalele etiologii de durere acut�����������������������������������������������������������������������������������������������������������11

3.2 Principalele etiologii de durere cronic��������������������������������������������������������������������������������������������������������11

4. MEDICAȚIA ANTIALGICĂ UTILIZATĂ ÎN PRACTICA CURENTĂ�����������������������������������������������������������������������������������13

4.1 Paracetamolul (acetaminofenul)�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������13

4.2 Metamizolul�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������14

4.3 Antiinflamatoarele nonsteroidiene���������������������������������������������������������������������������������������������������������������14

4.4 Opioidele ușoare������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������17

4.5 Antidepresivele������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 20

4.6 Antiepilepticele������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 20

4.7 Adjuvantele������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 20

4.8 Combinațiile������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������21

5. RECOMANDĂRILE OMS ÎN TERAPIA ÎN TREPTE A DURERII�������������������������������������������������������������������������������������24

6. COMBINAȚIA TRAMADOL 37,5 MG/PARACETAMOL 325 MG ÎN MANAGEMENTUL DURERII ACUTE���������������������������25

7. COMBINAȚIA TRAMADOL 37,5 MG/PARACETAMOL 325 MG ÎN MANAGEMENTUL DURERII CRONICE�����������������������27

8. INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI – STUDII DE CAZ�����������������������������������������������������������������������������������������28

9. BIBLIOGRAFIE���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 29
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

1. Durerea: definiție și generalități


Durerea reprezintă unul dintre principalele simptome care îndreaptă pacientul către
medic și, totodată, una dintre cele mai frecvente acuze clinice, indiferent de specialitate. Este
un fenomen complex destul de greu de descris de către individul afectat și, uneori, dificil
de interpretat pentru personalul medical. Produce suferință, determină deficit funcțional,
interferează cu activitățile cotidiene, reduce capacitatea de muncă, afectează odihna, modifică
statusul emoțional și, dacă persistă, influențează chiar și sănătatea psihică a persoanei afectate
prin asocierea de anxietate și chiar depresie. Din punctul de vedere al individului cu durere,
contribuie deci semnificativ la scăderea calității vieții. Există însă și beneficii ale apariției durerii
legate în special de faptul că atrage atenția asupra posibilității unei leziuni existente și implicit
duce la inițierea unor măsuri de rezolvare a cauzei acesteia. Reprezintă astfel un semnal de
alarmă esențial în buna funcționare a organismului.
Conform definiției elaborate în 1994 de IASP (International Asscociation for the Study of
Pain – Asociația Internațională pentru Studiul Durerii) aceasta este „o experiență senzorială și
emoțională neplăcută, apărută ca o consecință a unei leziuni tisulare prezente sau potențiale”.
Așa cum se poate observa, se atrage atenția asupra caracterului profund subiectiv al acesteia,
dar și asupra impactului psihologic pe care îl poate avea. Pe de altă parte, este cunoscut
faptul că, din motive psihologice, durerea poate fi raportată de un individ și în absența unor
leziuni tisulare obiectivabile. Totuși, dacă raportarea este ca „durere”, trebuie luată ca atare,
fapt menționat în definiție ca „leziune tisulară potențială”. În vara lui 2019, IASP a propus o
actualizare a definiției durerii, dar care nu a fost încă validată(1).
Deoarece este vorba despre o percepție, ea se raportează la fiecare individ în parte și
se învață din experiențele individuale avute de-a lungul vieții cu tendința de a o compara ca
intensitate cu diversele episoade anterioare. Există multiple aspecte care trebuie luate în calcul
când se discută despre durere:
v  Componenta subiectivă este foarte importantă, descrierea și aprecierea intensității putând
fiind date numai de către individul afectat. Totuși, deși descrierea verbală este singura care
poate exprima durerea, inabilitatea unei persoane de a o face nu neagă posibilitatea unei
ființe umane de a o experimenta. Și în acest caz există o mare variabilitate de la o persoana
la alta.
v  Intensitatea durerii este percepută diferit chiar când este consecința unor leziuni
asemănătoare. Pe de altă parte, pentru același individ, modalitatea de percepție este
influențată la momentul respectiv de starea emoțională, dar și de gradul de atenție acordat
acesteia. Astfel, durerea se intensifică, dacă pacientului i se atrage atenția asupra ei, și se
ameliorează dacă i se distrage atenția și se încearcă prin diverse metode echilibrarea lui
emoțională.
v  Este influențată de factori comportamentali și cognitivi, de experiențele personale anterioare
și chiar de factori etnici sau socioeconomici.
v  Este descrisă foarte variabil ca apăsare, torsiune, înțepătură, arsură, senzația de curentare
etc., cu sau fără menționarea factorilor care duc la accentuarea sau ameliorarea ei. Există
și aspecte caracteristice și înalt sugestive pentru o anumită etiologie, cum ar fi caracterul
durerii anginoase, cu descriere semiologică tipică de „constricție, apăsare sau presiune
toracică”(2).

–3–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

2. Clasificarea durerii
La momentul actual există mai multe clasificări ale durerii din punctul de vedere al
duratei de evoluție (acută, subacută și cronică), în funcție de patogenie (nociceptivă, neuropată
și psihogenă), de locație, cu referire la o anumită zonă anatomică în care aceasta este
resimțită (de exemplu, durere lombară joasă, dentară, viscerală etc.), dar și în funcție de cauză
(musculoscheletală, postchirurgicală, posttraumatică, oncologică etc.)(2-4) – figura 1. Clasificarea
în funcție de intensitatea durerii este utilă pentru stabilirea opțiunilor de tratament legate strict
de controlul acesteia.

Figura 1. Clasificarea durerii în funcție de diverse atribute

2.1 Clasificarea durerii din punctul de vedere al duratei de evoluție


Din punctul de vedere al duratei de persistență și evoluție, durerea este împărțită în
acută, subacută și cronică. Durerea acută persistă mai puțin de 6 săptămâni, între 6 săptămâni
și 3 luni vorbim despre durere subacută, iar când aceasta ține peste 3 luni este vorba despre
o suferință cronică – vezi figura 2(2-4). Există autori(3) care iau în discuție cronicizarea doar când
simptomatologia persistă mai mult de 6 luni.

Figura 2. Principalele caracteristici ale durerii acute versus cronice

–4–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Durerea acută este adesea consecința unei leziuni tisulare datorată unor factori externi
(obiecte contondente sau înțepătoare, temperaturi extreme etc.) sau interni (variate procese
patologice sau chiar fiziologice, cum ar fi nașterea naturală) și a activării nocireceptorilor(5), prin
care se semnalizează apariția unui traumatism sau a unei anumite afecțiuni. Ea face astfel parte
din sistemul fiziologic de protecție al organismului, deoarece avertizează pacientul asupra
existenței unor perturbări dăunătoare. Are rolul de a menține sau de a restaura integritatea
fizică. De obicei se instalează brusc, pe parcursul a câteva minute sau ore, și dispare gradual
odată cu îndepărtarea sau vindecarea elementului cauzal. Este întâlnită în diverse specialități
medicale sau chirurgicale, uneori cu caracteristici semiologice tipice (localizare, iradiere și
manevre de provocare ce duc la accentuarea simptomatologiei):
Ø  angina pectorală – durere cu debut brusc și durată scurtă, de intensitate progresivă
și crescândă, cu caracter constrictiv sau de apăsare, localizată în regiunea toracică
anterioară, cu iradiere la nivelul abdomenului superior, umerilor, brațelor sau gâtului;
Ø  pancreatita acută – durere intensă, sfredelitoare, cu debut acut și localizare în zona
abdominală superioară, cu iradiere posterioară în aproximativ jumătate din cazuri;
Ø  atacul acut de gută – durere de intensitate mare, cu debut supraacut, însoțită de creșterea
temperaturii locale, eritem, hiperestezie cutanată și tumefacție articulară. Durerea apărută
în acest context este considerată una dintre cele mai intense raportate în reumatologie;
Ø  lumbago – durere lombară joasă, cu debut acut, una dintre cele mai frecvente cauze de
prezentare la medic, cu o prevalență de-a lungul vieții de 60%-70%(6); poate debuta acut,
dar are o tendință mare de cronicizare.
Când durerea acută persistă mai mult de 6-12 săptămâni, considerat ca interval mediu
de vindecare pentru majoritatea traumatismelor, intervențiilor chirurgicale sau bolilor acute,
asistăm la tranziția către durerea cronică. Aceasta este, de obicei, de intensitate mai mică și
are o evoluție insidioasă. Mecanismul este de obicei diferit de cel care duce la apariția durerii
acute. Astfel, pe lângă implicarea nocireceptorilor pe care o întâlnim în etiopatogenia oricărui
tip de durere, există și mecanisme neurogene care contribuie la cronicizare(5-8).
Tranziția de la durerea acută/subacută la cea cronică este influențată de o variabilitate de
factori individuali care includ particularitățile genetice ale pacientului, vârsta, sexul, statusul lui
psihic și social, comorbiditățile, tratamentele urmate sau chiar tipurile de intervenții chirurgicale
(de exemplu, intervențiile chirurgicale pentru hernia de disc) – vezi tabelul 1(7-17).
Tabelul 1. Factori de risc asociați cu dezvoltarea durerii cronice (adaptat după UpToDate,
accesat mai 2020)(17)
§ Severitatea și extensia intervenției chirurgicale
§ Tipul de traumă suferit (politraumă sau arsuri extinse)
§ Factori genetici
§ Vârsta înaintată
Biologici
§ Slăbiciunea fizică
§ Puseuri recurente de boală în afecțiunile autoimune
§ Afecțiuni metabolice (diabetul zaharat)
§ Durerea neoplazică
Psihosociali § Probleme de sănătate mentală preexistente (depresie, anxietate etc.)
Abuzul de substanțe § Tutun, alcool, sedative, opioide
Sociali § Singurătate, dizabilitate, cămin instabil, sărăcie, acces limitat la resursele medicale
Procedurali § Intervenții chirurgicale repetate sau ineficiente, cu scopul de a ameliora o simptomatologie algică
Medicamentoși § Consumul prelungit de opioide analgezice
Durere conică preexistentă § De exemplu fibromialgia

–5–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Acest tip de patologie persistentă are un impact negativ asupra psihicului, asupra duratei
și calității somnului, a performanțelor la locul de muncă, a vieții sexuale, dar și a integrării
individului în familie și în societate. Toate, la rândul lor, pot întreține și chiar amplifica percepția
individuală a durerii(7-9). Simptomatologia algică cu evoluție cronică, care nu are o etiologie
neoplazică, se întâlnește în special în suferințele musculoscheletale, fie că este vorba despre
patologia degenerativă, în principal de etiologie artrozică sau periarticulară, fie despre
patologie inflamatorie (poliartrita reumatoidă sau spondilartritele axiale ori periferice).

2.2. Clasificarea durerii din punctul de vedere al patogeniei


Această clasificare este foarte importantă, deoarece opțiunile de tratament antialgic
eficient variază de la un tip patogenic la altul – vezi figura 3.

Figura 3. Clasificarea durerii din punctul de vedere patogenic și opțiunile terapeutice utile
fiecărui subtip (adaptat după www.theacpa.org)
Durerea nociceptivă este cel mai frecvent tip de durere, din punct de vedere patogenic.
Apare când nociceptorii, un tip specific de receptori specializați în percepția diverșilor stimuli
negativi (leziuni traumatice, intervenții chirurgicale, arsuri, inflamație de diverse cauze,
proliferări oncologice), semnalizează prezența injuriei tisulare. Aceștia sunt localizați în special
cutanat, cu o capacitate mai bună de semnalizare a localizării stimulului dureros, dar și la
nivelul organelor interne. Durerea nociceptivă poate avea caracter acut când apare în caz
de traumatisme, postchirurgical, inflamație, ischemie, infecții și se asociază cu suferințe de
organ sau musculoscheletale. Răspunde la îndepărtarea stimulului dureros sau la medicație
antialgică, inclusiv opioide. În contextul în care semnalele nociceptive persistă, în lipsa unui
tratament eficient, acest tip de patogenie poate fi întâlnit și în durerea cronică, dar mecanismele
etiopatogenice sunt mai complexe. Este vorba atât despre diverse suferințe musculoscheletale
cronice de etiologie degenerativă sau inflamatorie, dar și de durerea asociată neoplaziilor.

–6–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Durerea neuropată este definită, începând din 2011, conform NeuPSIG-IASP(18), ca o


durere provocată de o leziune sau o afecțiune a sistemului somatosenzorial. Această definiție
vine cu o subtilă schimbare față de precedenta definiție din 1994(19), care era oarecum limitativă:
„durere provocată de o leziune primară, o disfuncție sau o afectare tranzitorie a sistemului
nervos central sau periferic”. Durerea neuropată, în general prelungită și prost delimitată, are o
descriere clinică foarte variată și plastică: arsură, electrocutare, înțepături multiple etc. Se poate
prezenta ca simptomatologie spontantă, pe lângă durere, ca disestezie (senzație dezagreabilă
anormală) sau parestezie (senzație anormală, dar fără caracter neplăcut, de exemplu furnicături
sau amorțeli)(20). Poate apărea și în absența stimulilor nocivi sau ca un răspuns exagerat la stimuli
nociceptivi minori sau moderați(21). Etiologia este foarte variată și include atât cauze periferice
(de exemplu, neuropatia diabetică, nevralgia postherpes Zoster), dar și centrale (post-AVC, AIT,
scleroză multiplă etc.).

2.3 Clasificarea durerii din punctul de vedere al intensității acesteia


Intensitatea durerii este cel mai dificil criteriu de clasificare, întrucât, așa cum se arăta mai
sus, aceasta este caracterizată de un mare grad de subiectivism și variabilitate de la un individ
la altul, fapt care o face destul de greu de cuantificat. Ultimele decenii au adus ca noutate în
evaluarea durerii elaborarea unor scoruri validate care să permită cuantificarea și urmărirea
în dinamică a evoluției durerii. Acestea sunt utile atât pentru stabilirea schemei de tratament
(permit inițierea în trepte a unui anume tip de medicament antialgic în funcție de intensitatea
durerii descrise de individul evaluat), cât și pentru aprecierea eficacității acestuia.
Cea mai facilă și totodată cu utilizarea cea mai largă este „Scala vizuală analogă” (VAS –
prescurtarea denumirii acesteia în limba engleză, Visual Analogue Scale). Ea reprezintă de fapt
o linie orizontală de 10 centimetri, cu subgradații în milimetri, în care 0 reprezintă absența totală
a durerii și 10 cea mai puternică durere resimțită vreodată sau cea mai îngrozitoare durere care
poate fi imaginată de către pacient. Acesta este rugat să-și evalueze singur intensitatea durerii
resimțite în ultimele 24 de ore și să marcheze acest lucru printr-o linie verticală pe scala respectivă
– vezi figura 4(22). Durerea raportată de către pacient este interpretată ca ușoară dacă scorul este
mai mic de 4, moderată, dacă este mai mare sau egală cu 4 și mai mică de 7. Durerea severă este
considerată când scorul ne indică o valoare mai mare sau egală cu 7.
Este un scor ușor de efectuat și care ține cont în totalitate de percepția pacientului, rezultatul
obținut fiind însă influențat de statusul emoțional provocat de durere, dar și de tipul psihologic
al pacientului. Acesta este motivul pentru care înregistrarea de rutină a intensității durerii în fișa
medicală individuală ar fi extrem de utilă, pentru a putea urmări evoluția pacientului cu patologie
dureroasă cronică de la o evaluare la alta. Cel mai adesea însă, deși această modalitate este
foarte simplă, nu aduce costuri suplimentare și nu este consumatoare de foarte mult timp,
durerea nu este înregistrată din punct de vedere cantitativ în activitatea medicală de rutină.
Trebuie menționat faptul că aceste teste pot fi completate cu scale similare în care medicul curant
evaluează periodic, în paralel cu VAS-ul pacientului, severitatea bolii acestuia. Această scală
poartă denumirea de „evaluare globală a medicului” și este foarte utilă mai ales în monitorizarea
pacienților suferinzi de durere cronică.
Dintre toate suferințele, componenta subiectivă a durerii este foarte bine ilustrată
în suferințele musculoscheletale, cum ar fi boala artrozică. Studiile au evidențiat existența
unei discordanțe majore între autoevaluarea durerii efectuată de către pacient și evaluarea
severității bolii făcută de medicul curant(23). Astfel, o parte a pacienților cu leziuni structurale
semnificative, identificate prin metode imagistice, au raportat niveluri scăzute de durere, în
timp ce pacienți cu leziuni minime au descris o intensitate crescută a durerii. Un alt element
important este reprezentat de variabilitatea intensității pentru același individ, nu doar percepția

–7–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

diferită a intensității durerii pentru pacienți diferiți. Astfel, un studiu efectuat în 2007 a evidențiat
faptul că un pacient cu boală artrozică poate să experimenteze o variație a intensității durerii
articulare cu până la 20% de la o săptămâna la alta sau chiar în cursul aceleiași săptămâni
(24). De aceea este extrem de importantă evaluarea intensității durerii la pacienții cu patologie
cronică musculoscheletală chiar și în viața de zi cu zi, nu doar în studiile clinice.

Figura 4. Scala analogică vizuală a durerii


Evaluarea intensității durerii spontane sau la anumite manevre de provocare este utilizată
țintit în diferite suferințe musculoscheletale ca măsură a activității bolii. Acest lucru se practică
atât în afecțiunile degenerative, cum este artroza de genunchi sau șold, unde se utilizează
scorul WOMAC – vezi figurile 5A și 5B, cât și în cele inflamatorii, cum este indexul BASDAI din
spondilita anchilozantă – vezi figura 6(25,26).

Figura 5A. Scorul WOMAC pentru evaluarea artrozei de genunchi și șold

–8–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Figura 5B. Scorul WOMAC – detaliu al primelor două întrebări cu referire la intensitatea durerii

Figura 6. Indexul Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) – versiunea
validată în limba română(27)

2.4. Alte tipuri semiologice de clasificare a durerii, utile în anumite specialități (reumatologie)
Datorită frecvenței de apariție a durerii în patologia reumatologică, clasificarea ei corectă
reprezintă un prim pas hotărâtor în stabilirea diagnosticului pozitiv. De aceea, pentru a trata
eficient, orice durere trebuie caracterizată din punctul de vedere al mecanismului patogenic
implicat, al duratei de persistență, al recurenței și al intensității acesteia, dar și al caracterului.

–9–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Dacă ne referim strict la durerea articulară, este foarte important din punct de vedere
anamnestic de determinat caracterul acesteia – mecanic sau inflamator. Acest lucru poate
fi ușor obținut prin aflarea unor informații definitorii despre sindromul algic al pacientului:
modalitatea de debut și evoluție, cu referire la apariția fie în timpul mobilizării articulației
respective sau în timpul unui efort fizic, fie în timpul repausului. Ne interesează de asemenea
durata redorii matinale (caracterizată ca o „înțepeneală” marcată a articulațiilor dimineața,
imediat după trezirea din somn), precum și elementele care conduc la agravarea sau ameliorarea
simptomatologiei. În mod clasic, durerea cu caracter mecanic este apărută în cursul mobilizării
unei structuri articulare și se ameliorează odată cu repausul ariei afectate, în timp ce durerea
cu caracter inflamator este întâlnită odată cu repausul articular prelungit și se ameliorează
progresiv, în condițiile mobilizării articulare (vezi tabelul 2).
Tabelul 2. Principalele caracteristici ale durerii articulare mecanice și inflamatorii
Tipul de durere Caracteristici Principalele afecțiuni unde este întâlnită
Caracter mecanic Debut la mobilizare Boala artrozică
Accentuare la mobilizare Suferințele periarticulare – ex.: periartrita scapulo-humerală
Ameliorare la repaus Lumbago
Redoare matinală <30 minute Tasări vertebrale osteoporotice etc.
Caracter inflamator Debut în repaus Poliartrita reumatoidă
Accentuată de repausul prelungit Lupusul eritematos sistemic
Ameliorare la mobilizare Spondilita anchilozantă
Redoare matinală >60 minute Artrita psoriazică
Alte spondilartrite
Scleroza sistemică
Sindromul Sjögren etc.

–10–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

3. Aspecte epidemiologice în durerea acută și cronică


3.1 Principalele etiologii de durere acută
Deși numărul indivizilor care au suferit cel puțin o dată în viață un episod de durere acută
este în mod cert semnificativ mai mare decât al celor cu suferință cronică, cele mai multe
date epidemiologice le avem în momentul de față despre durerea cronică. Trebuie avut însă
în vedere că multe episoade dureroase acute sunt episodice, nu obligatoriu recurente și că nu
orice episod algic (cefalee, durere musculoscheletală, viscerală, dentară etc.) va duce pacientul la
medic. Astfel, incidența reală a celor mai multe evenimente soldate cu durere acută în populație
rămâne necunoscută. Acest lucru se datorează dificultăților de determinare a prevalenței durerii
acute în populația generală, datele existente referindu-se la înregistrările prezentărilor în diferite
servicii medicale. Astfel, de exemplu, un studiu efectuat în Anglia(28,29) în diverse servicii medicale
a identificat că prevalența durerii drept cauză de prezentare variază între 37,7% și 84%, dintre
care 9%-36% aveau durere raportată ca severă. Valorile mai mari au fost identificate în serviciile
chirurgicale, deși aproximativ 55% dintre pacienții prezentați în secții medicale nonchirurgicale
au raportat prezența durerii. Dacă aceeași evaluare se face în serviciile de urgență(30-36), procentul
este chiar mai mare, cu aproximativ 70% din prezentările de la UPU având menționat ca simptom
principal durerea acută de diverse cauze. Un studiu prospectiv recent(36), care a urmărit de-a lungul
a patru săptămâni cauzele de prezentare într-un serviciu de urgență, a identificat o prevalență
a durerii acute tot de 70,7%. În acest caz au fost evaluate și etiologiile. Astfel, evenimentele
traumatice s-au situat pe primul loc (40,44%), urmate de durere de cauză urologică (13,52%),
durere abdominală (13,39%) și durere musculoscheletală nontraumatică (7,1%).
3.2 Principalele etiologii de durere cronică
Procentul indivizilor afectați de durere cronică este mult mai mic în comparație cu cei
anterior prezentați, cele mai multe studii(37,38) indicând valori în jur de 20%-30%, dar, din
cauza persistenței durerii și altor costuri indirecte asociate (depresie, absenteism, scăderea
productivității muncii, consum crescut și prelungit de medicamente, efectul asupra membrilor
familiei), impactul economic pare a fi mult mai mare(39). Prevalența durerii cronice este mai mare
la adulții de peste 40 de ani, poate ajunge până la aproximativ 40% și se datorează în special
suferințelor musculoscheletale(38,40). În acest caz, durerea lombară joasă și boala artrozică cu
diverse localizări sunt printre cele mai frecvente cauze implicate(38,41). Astfel, un studiu(41) realizat
prin intervievarea telefonică a peste 46000 de adulți europeni de toate vârstele a identificat
un procent de 19% de indivizi cu durere cronică. Așa cum se poate observa în figura 7, cele
mai multe cauze de durere au fost musculoscheletale, specialiștii implicați în tratament fiind în
special medici de familie, dar și ortopezi, reumatologi, neurologi, interniști și fizioterapeuți.
Datele actuale au arătat o creștere constantă a prevalenței durerii reumatice în populația
generală ca urmare a procesului natural de îmbătrânire a acesteia(42). De exemplu, în Statele Unite
ale Americii, poliartrita reumatoidă afectează 1,3 milioane de adulți, spondilartritele până la 2
milioane, boala artrozică este întâlnită la aproape 27 de milioane de locuitori, în timp ce în jur de 5
milioane au gută, date raportate la o populație de peste 320 de milioane (43). Un alt studiu, efectuat
asupra unei populații europene, în Italia, a evidențiat raportarea prezenței durerii musculoscheletale
cronice la aproape o treime din populație. Femeile par a fi mai frecvent afectate, iar prevalența crește
odată cu vârsta (44). Dacă luăm în considerare fenomenul global de îmbătrânire a populației, dar și
accentuarea unor factori de prognostic prost pentru acest tip de patologii, precum sedentarismul
sau obezitatea, ambele cu impact major asupra articulațiilor, indiferent de tipul de suferință
articulară, putem să concluzionăm că povara acestor boli va crește în viitor.
Suferințele articulare nu sunt însă singurele generatoare de durere cronică, pe lângă
acestea pot fi menționate și alte cauze – vezi tabelul 3 (adaptat după UpToDate)(45).
–11–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Figura 7. Distribuția celor mai frecvente cauze de durere și specialiștii implicați în tratamentul
acestora (adaptat după Breivik et al.)(41)
Tabelul 3. Diverse afecțiuni generatoare de durere cronică (adaptat după UpToDate, accesat
aprilie 2020)(45)
§ Afecțiuni ale coloanei vertebrale (patologie care implică discul vertebral cu sau fără stenoză de canal
spinal, postlaminectomie etc.)
Afecțiuni musculoscheletale
§ Boală artrozică cu diverse localizări
§ Sindroame dureroase musculoscheletale regionale
§ Migrenă sau cefalee recurentă de diverse cauze
§ Neuropatii periferice și traumatice
Afecțiuni neurologice
§ Neuropatii trigeminale și neuralgia
§ Scleroză multiplă
§ Sindrom de colon iritabil
Afecțiuni digestive § Boli inflamatorii ale colonului
§ Pancreatită cronică
§ Cistită interstițială
§ Vulvodinie
Afecțiuni uro-ginecologice
§ Endometrioză cronică
§ Durere pelviană cronică
§ Neuropatie diabetică
Cauze metabolice
§ Anemie pernicioasă
§ Neuropatie postherpetică
Cauze infecțioase § Neuropatie asociată HIV
§ Boală Lyme
§ Poliartrită reumatoidă
§ Spondilită anchilozantă
Afecțiuni autoimune
§ Lupus eritematos sistemic
§ Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică
Cauze neoplazice § Durere cronică de cauză neoplazică

–12–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

4. Medicația antialgică utilizată în practica curentă


La momentul actual există multiple produse terapeutice utilizate în tratamentul durerii, cu
indicații și profil de siguranță diferit, motiv pentru care, anterior inițierii tratamentului, sunt foarte
importante atât identificarea tipului de durere (nociceptivă sau neuropată), deoarece opțiunile
terapeutice eficiente diferă în cele două cazuri menționate, cât și profilul pacientului – cu referire
la vârstă, comorbidități (cardiovasculare, hepatice, renale etc.) și medicație concomitentă. În
acest capitol vor fi discutate în special opțiunile de tratament în cazul durerii nociceptive.
Pe de altă parte, trebuie avut în vedere faptul că, în cazul tratamentului durerii, există o
tendință marcată de automedicație. Astfel, un sondaj(46) efectuat în 2015 identifica faptul că
peste jumătate dintre cei intervievați (53,7%) au luat medicamente pentru tratamentul durerii
recomandate sau cumpărate de către un prieten sau o rudă, în timp ce doar aproximativ o
treime (34%) au avut prescripție medicală. Foarte probabil, același pattern de comportament
se aplică și la populația României.

4.1 Paracetamol
Paracetamolul (acetaminofenul) este folosit pe scară largă la doze de 2-3 grame/
zi, administrate în 3-4 prize, de obicei oral, datorită unei biodisponibilități foarte bune. Se
absoarbe rapid digestiv, concentrația plasmatică maximă fiind identificată la 40-60 de minute
postadministrare, timpul de înjumătățire este de 1-3 ore. Astfel, efectul antialgic și antipiretic
este maxim la 1-3 ore și durează aproximativ 4 ore postadministrare. Deși mecanismul de
acțiune este incomplete elucidat, se pare că efectul antialgic se instalează datorită acțiunii
asupra prostaglandinelor.
Este recomandat de anumite ghiduri, cum ar fi „Ghidul OMS pentru tratamentul
durerii”(47,48), ca primă linie alături de AINS. Eficacitatea sa în monoterapie este însă mai mică
decât cea a antiinflamatoarelor nonsteroidiene, în special în cazul utilizării pentru patologie
musculoscheletală, fapt demonstrat de multiplele studii ale diverselor AINS care au avut ca
comparator un grup cu paracetamol(49,50). Deși se regăsește încă în ghidurile de tratament pentru
boala artrozică, din cauza problemelor de siguranță (în special de tipul toxicității hepatice), dar și
a unei eficacități relativ reduse, tendința actuală este ca paracetamolul să nu mai fie considerat
medicație de primă linie nici pentru artroză. Astfel, de exemplu, o metaanaliză a 137 de studii
clinice randomizate, care comparau eficacitatea AINS cu alte tratamente antialgice la pacienții
cu gonartroză, a constatat ca antiinflamatoarele sunt mult mai eficiente decât acetaminofenul
în scăderea durerii articulare(51). Rezultate similare au fost identificate și într-o altă metaanaliză,
care a inclus pacienți cu artroză de șold sau genunchi(52).
În ceea ce privește durerea lombară joasă, mai multe metaanalize(52,53), care au evaluat
eficacitatea paracetamolului atât în caz de durere acută (lumbago), cât și în caz de durere
cronică, au subliniat ineficacitatea acetaminofenului într-o astfel de patologie.
O patologie algică frecvent întâlnită (30% din populația generală) este cefaleea de
tensiune. O metaanaliză Cochrane recentă(54) a demonstrat faptul că administrarea de 1 gram
de paracetamol ar putea aduce un beneficiu antialgic minor în ceea ce privește absența durerii
la două ore postadministrare la indivizii cu episoade frecvente de cefalee acută de intensitate
moderată sau severă.
Legat de siguranță, deși este vorba despre un medicament vechi, intrat pe piața
farmaceutică încă din 1955 și utilizat de-a lungul timpului pe scară largă pentru beneficiile
antialgice și antipiretice, nu trebuie neglijată toxicitatea hepatică, renală, cardiovasculară și

–13–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

digestivă. Toxicitatea hepatică, în special în caz de supradozaj (doze peste 4000 mg/zi), este
cunoscută încă din 1966(55,56) drept cauză de necroză hepatică fatală sau nonfatală. Asocierea
alcoolismului cronic crește susceptibilitatea la hepatotoxicitate(57). Un studiu european
multicentric, SALT(58), care a evaluat rata evenimentelor (raportată per milion de tratament ani)
care au dus la insuficiență hepatică cu indicație de transplant post-AINS sau paracetamol, a
identificat o rată de 1,59 (95% CI 1,1-2,2) pentru AINS versus 3,3 (95% CI 2,6-4,1), la doze uzuale,
și 7,8 (95% CI 6,8-9,0), la toate dozele, inclusiv supradozarea.
Paracetamolul, utilizat la momentul actual atât simplu, cât și în multiple combinații,
este unul dintre cele mai cunoscute medicamente în momentul actual. Acest lucru a putut fi
observat și într-o evaluare la nivelul populației generale(59), în care aproximativ 80% dintre cei
intervievați au identificat toxicitatea hepatică drept principalul efect advers, dar numai 25% au
putut identifica corect doza maximă recomandată.

4.2 Metamizol
Metamizolul (dipirona) este un medicament sintetizat încă din 1920 și comercializat
sub diferite denumiri comerciale care, din cauza unui risc raportat de agranulocitoză de 0,6
cazuri la un milion de pacienți tratați(60), este folosit numai în anumite țări europene, inclusiv în
România. Exceptând efectele adverse hematologice, profilul de siguranță este destul de bun,
dar utilizarea sa pe o perioadă îndelungată este contraindicată. Este utilizat în administrare
orală sau injectabilă, pe durate scurte, pentru efectul antialgic, antipiretic și antispastic.
Mecanismul de acțiune nu este pe deplin cunoscut, dar anumite cercetări indică atât
un mecanism central, cât și unul periferic. Efectul se instalează în 30-60 de minute după
administrarea orală, în aproximativ 30 de minute după cea parenterală și durează cam patru
ore(61). O metaanaliză Cochrane(62) i-a dovedit eficacitatea în doză unică pentru durerea acută
postoperatorie. Este indicat în dureri acute severe postlezionale sau postoperatorii, colică
renală, dureri de cauză tumorală sau în alte dureri acute/cronice, când alte mijloace terapeutice
nu sunt indicate sau în combaterea febrei, când alte mijloace nu sunt indicate(63).

4.3 Antiinflamatoare nonsteroidiene


Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS), datorită efectului antialgic și antiinflamator,
reprezintă, probabil, clasa de medicamente cel mai frecvent folosită în medicină, mai ales în
tratamentul suferințelor musculoscheletale. Aceleași efecte, la care se adaugă cel antipiretic, le
fac utile în multiple alte specialități medicale și chirurgicale. Efectul lor terapeutic, indiferent de
doza utilizată, nu este însă curativ, ci doar simptomatic. De altfel, utilitatea lor este menționată
în toate ghidurile de tratament al durerii acute și cronice, fie singure sau în asociere cu alte
medicații. Acest fapt poate explica de ce, de exemplu, evaluarea prescripțiilor și vânzărilor
din farmaciile din Statele Unite ale Americii le situează pe primul loc (64). Datele menționate
atrag atenția și asupra unui lucru cu implicații legate de siguranța administrării în contextul în
care aproape jumătate dintre utilizatorii constanți de antiinflamatoare au vârsta de peste 60
de ani, aspect care poate constitui o problemă, din cauza faptului că reacțiile adverse sunt mai
frecvente și mai severe la populația vârstnică(64,65).
La momentul actual sunt înregistrate peste 20 de antiinflamatoare nonsteroidiene
grupate în șase clase principale determinate în funcție de structura chimică a fiecărui produs în
parte. Consecutiv administrării (cel mai frecvent oral) sunt absorbite rapid și în totalitate la nivel
digestiv, au un prim pasaj hepatic neglijabil, circulă legate de albumină. Din punct de vedere
chimic sunt acizi organici (cea mai pare parte fiind acizi carboxilici) care se leagă de proteinele
plasmatice, în principal de albumină. Această legare are, pe de o parte, drept implicație o
multitudine de interacțiuni medicamentoase, în condițiile administrării sistemice, iar pe de altă

–14–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

parte, în cazul pacienților cu hipoalbuminemie, asociată de exemplu afectării hepatice severe,


se poate însoți de niveluri serice mai mari ale medicamentului. Calea majoră pentru clearance
este glucuronidarea și inactivarea hepatică, urmată în mare parte de eliminare renală (în funcție
de clasă, un procent mai mic se poate elimina și fecal). O mică parte (în general sub 5%) din
substanța activă se poate elimina și nemodificată prin urină sau prin materiile fecale. O consecință
a modalității de eliminare despre care trebuie ținut cont este faptul că administrarea sistemică
a AINS la pacienții cu afectare renală se însoțește de acumularea metaboliților acestora.
Deși utilizate de peste o sută de ani, mecanismul de acțiune al AINS a fost elucidat în 1971
de către Sir Jon Vane(66). Acesta a demonstrat faptul că, indiferent de clasa din care fac parte
antiinflamatoarele, sunt caracterizate de același mecanism principal de acțiune. Este vorba
despre inhibiția unei enzime, ciclooxigenaza (COX), responsabilă de sinteza prostaglandinelor
pornind de la acid arahidonic – vezi figura 8. Rezultatul este blocarea sintezei prostaglandinelor,
a prostaciclinei și a tromboxanului A2, blocare care este responsabilă atât de efectele benefice,
dar și de o parte dintre efectele adverse.

Figura 8: Mecanismul schematic de acțiune al antiinflamatoarelor „clasice”


La 20 de ani după descrierea mecanismului de acțiune s-au descoperit cele două
izoforme principale ale ciclooxigenazei, denumite COX1 și COX2. Ciclooxigenaza 2 (COX2) este
inductibilă, în sensul în care această enzimă este nedetectabilă în mod normal în majoritatea
țesuturilor indemne, dar se exprimă tisular sub influența unor stimuli proinflamatori, în principal
citokine. Nu poate fi identificată la nivelul tuturor celulelor, ci doar în cele implicate de obicei
în inflamație (celule sinoviale, condrocite, celule endoteliale, macrofage etc.)(66,67). Prin acțiunea
COX2 asupra acidului arahidonic se obțin, la nivelul țesuturilor implicate, prostaglandinele PGI1
și PGE2, mediatori locali ai inflamației responsabili de apariția durerii, vasodilatației și creșterii
temperaturii locale. Se explică astfel efectul benefic (antialgic, antiinflamator și antipiretic) al
AINS prin blocarea ciclooxigenazei 2. Identificarea COX2 a dus la sinteza unei clase particulare
de AINS, care blochează selectiv doar această izoenzimă.
Deși, așa cum se menționează mai sus, AINS sunt folosite pe scară largă în foarte multe
specialități, nu trebuie uitat faptul că, indiferent de clasă, prezintă multiple efecte adverse,
toxicitatea digestivă, cea cardiovasculară, cea hepatică și cea renală fiind printre cele mai de
temut.
Toxicitatea digestivă, care reprezintă cam 50%-60% din toxicitatea totală a AINS, se
datorează efectului de inhibiție a ciclooxigenazei 1 și, în consecință, blocării sintezei de
prostaglandine de-a lungul întregului tub digestiv. PGE2 și PGI2 au rolul fiziologic de a stimula
sinteza de mucus, secreția de bicarbonat (elemente protectoare), dar și de a scădea secreția

–15–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

acidă gastrică. Leziunile variază de la o simplă gastrită până la ulcer și perforație. Manifestările
clinice includ durerile epigastrice, greața, vărsăturile și, în cazuri extreme, sângerări digestive
superioare sau inferioare. Este important de avut în vedere faptul că leziunile mucoasei pot
apărea și în contextul absenței manifestărilor clinice. Când se dorește utilizarea unui AINS, este
important de evaluat prezența sau absența factorilor de risc pentru evenimente gastrointestinale.
Aceștia sunt reprezentați de: vârsta peste 65 de ani, antecedentele de ulcer, tratamentul
concomitent cu aspirină, chiar la doze antiplachetare, corticosteroizi sau anticoagulante orale.
Infecția cu Helicobacter pylori este considerată un factor de risc independent și aditiv. Folosirea
concomitentă a două antiinflamatoare nonsteroidiene crește riscul toxicității digestive, fără a
crește și eficacitatea, motiv pentru care această asociere este de evitat. Utilizarea produselor cu
administrare parenterală sau intrarectală nu diminuează toxicitatea digestivă, pentru că aceasta
apare consecutiv absorbției și inhibiției ciclooxigenazei, indiferent de calea de administrare.
Deși inițial s-a crezut că toxicitatea cardiovasculară este numai un efect advers al coxibilor,
ulterior atenționarea s-a lărgit pentru toate antiinflamatoarele nonsteroidiene, ca efect de
clasă(68), cu mici variații de la un compus la altul. Riscul cardiovascular este diminuat prin
coadministrarea de aspirină în doză antiplachetară (la această doză apare acetilarea ireversibilă
a ciclooxigenazei 1 trombocitare), dar cu posibilitatea creșterii toxicității digestive.
Nu în ultimul rând, riscul cardiovascular este legat și de retenția hidrosalină asociată cu
administrarea AINS și posibila agravare a unei hipertensiuni arteriale sau a unei insuficiențe
cardiace preexistente. Efectul asupra tensiunii se exercită în special asupra componentei
sistolice cu o creștere medie de 5 mmHg. PGE2 și I2 au un puternic efect natriuretic, blocarea
lor cu AINS ducând la pierderea acestuia, cu consecințe importante în special asupra pacienților
diabetici, vârstnici sau cu funcție renală alterată.
Funcția renală nu este afectată în mod normal la persoanele normovolemice care iau
AINS, persoanele la risc sunt vârstnicii și cei la care, din diferite motive, se asociază hipovolemia.
Acest lucru se datorează faptului că una dintre funcțiile ciclooxigenazei 1 constitutive la nivel
renal este aceea de a păstra un flux plasmatic renal în limite normale. Posibilitatea de apariție
a insuficienței renale acute la indivizii la risc este mai mare în prima lună de administrare și este
doză-dependentă. Folosirea cronică de AINS poate fi responsabilă și de apariția nefropatiei
interstițiale.
Hepatotoxicitatea este și ea un efect advers de clasă cu variații atât de la un medicament
la altul, dar și cu variații individuale de la un pacient la altul. Toxicitatea hepatică crește odată
cu creșterea dozei, dar și cu folosirea concomitentă a altor medicamente, care și ele au același
potențial (paracetamol, antibiotice, metotrexat etc.).
Următoarele situații sunt considerate contraindicații pentru administrarea sistemică,
indiferent de calea de administrare a AINS:
Ø  boala cronică de rinichi cu clearance la creatinină sub 60 ml/min per 1,73 m²
Ø  funcția hepatică alterată
Ø  ulcerul gastric/duodenal activ sau istoric de hemoragie digestivă ori în cazul pacienților
internați în servicii de terapie intensivă, din cauza riscului crescut de gastrită
Ø  patologia cardiovasculară decompensată: insuficiență cardiacă sau hipertensiune arterială
dificil de controlat, boală coronariană aterosclerotică sau accidente vasculare cerebrale
Ø  utilizarea concomitentă de terapie anticoagulantă orală
Ø  vârsta peste 75 de ani (precauție)

–16–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Din cauza toxicității crescute, responsabilă de un număr crescut de reacții adverse,


recomandarea EMA (European Medicines Agency) din 2012 stipulează folosirea antiinflamatoarelor
nonsteroidiene la doza minimă eficientă, pe durata cea mai scurtă care oferă rezultatele dorite.
Nu este însă precizat niciun interval minim sau maxim de administrare, opțiunea de tratament
rămânând în final a medicului curant și adaptată pacientului în cauză. Această recomandare a
apărut ca urmare a identificării riscului cardiovascular, pe lângă efectele adverse deja cunoscute
(gastrointestinale, toxicitate renală, hepatotoxicitate etc.).

4.4 Opioide ușoare


Opioidele naturale sunt o clasă de substanțe care se găsesc în mod natural în latexul
pe care macul „papaver somniferum” îl secretă când îi sunt incizate capsulele încă verzi. Din
opiumul natural pot fi extrași diverși alcaloizi, printre care morfina și codeina. Prin definiție,
opioidele naturale sau de sinteză sunt substanțe care acționează asupra receptorilor opioizi µ,
kappa sau delta centrali (localizați la nivelul sistemului nervos central) și periferici (localizați la
nivelul sistemului nervos periferic și al tubului digestiv) și produc efecte asemănătoare morfinei,
în principal inhibiția transmisiei semnalelor nociceptorilor și, în consecință, a durerii. Efectele
lor variază în funcție de tipul de receptori influențați – vezi tabelul 4.
Tabelul 4. Proprietățile receptorilor opioizi
Analgezie spinală
Kappa Sedare
Depresie respiratorie
Analgezie spinală
Delta
Depresie respiratorie
Analgezie supraspinală
Miu 1 Sedare
Bradicardie
Euforie
Miu 2 Depresie respiratorie
Dependență fizică

Principalele lor indicații medicale se regăsesc în controlul durerii (indiscutabil, pentru


controlul durerii neoplazice, dar și al durerii acute sau cronice, rol din ce în ce mai controversat
în ultima perioadă) și în anestezie. Anumite produse pot fi utilizate și pentru controlul diareii,
supresia tusei sau tratamentul dependenței de opioide. În ultimii ani, datorită eficacității în
supresia durerii, în special în anumite regiuni ale globului cum ar fi Statele Unite ale Americii a
existat o tendință crescută de utilizare a acestor substanțe(69).
La momentul actual există multiple produse naturale și de sinteză împărțite în 3 clase în
funcție de efectul asupra receptorilor opioizi – vezi tabelul 5(70).
Exceptând rolul lor în controlul durerii la pacienții cu neoplazii, opioidele sunt folosite
destul de mult în tratamentul durerii cronice de diverse etiologii, deși această abordare
este controversată, existând variații mari între ghidurile de tratament(71-73). Se utilizează în
special produse cu durată scurtă de acțiune, evitându-se produsele cu eliberare întârziată. O
metaanaliză publicată recent(74), care a inclus 96 de studii clinice randomizate, adunând peste
26000 de pacienți cu durere cronică nonneoplazică, tratați fie cu opioide, fie cu placebo, a
evidențiat faptul că tratamentul opioid cronic a fost asociat cu o scădere ușoară a durerii pe
scala analogică vizuală (-0,69 cm din cei 10 cm ai VAS), o ușoară îmbunătățire a funcției fizice
și o creștere a riscului de efecte adverse în special digestive (vomă) în comparație cu grupul

–17–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

placebo. Pe de altă parte, utilizarea opioidelor a fost asociată cu un mic beneficiu antialgic
similar cu cel obținut prin folosirea altor medicații antialgice. Concluzia acestei metaanalize a
fost că decizia de administrare a tratamentului opioid cronic trebuie cântărită foarte bine, prin
analizarea atentă a posibilelor riscuri și beneficii.
Tabelul 5 Clasificarea principalelor opioide utilizate în scop antialgic, adaptat după UpTo Date,
accesat mai 2020(70)
Clasa Produs Mențiuni
Morfină
Codeină
Dihidrocodeină
Agoniști puri Fentanil
Oxicodon
Metadonă
Meperidină

Buprenofină Includ agoniști ai receptorilor µ cu eficacitate intrinsecă redusă (agoniști parțiali) și


medicamente cu efect agonist asupra unor receptori și antagonist asupra altuia.
Agoniști-antagoniști Pentazocină
Au potențial de a induce abstinență asupra unui individ cu dependență fizică de opioide
Nalbufină agoniste.
Tramadol Analgezice cu acțiune centrală, efect agonist asupra receptorilor µ și de blocare a recaptării
Mecanism mixt
Tapentadol monoaminelor.

Există totuși și pacienți cu durere cronică nonneoplazică la care tratamentul opioid poate
fi de un real folos(72,75,76):
Ø  pacienții la care alte tratamente antialgice nu au fost eficiente sau pacienții la care acestea
nu pot fi folosite (de exemplu, cei cu contraindicații la AINS de tip digestiv, cardiovascular
sau renal, situație destul de frecvent întâlnită, în special la pacientul vârstnic cu durere
cronică; nu trebuie uitat însă faptul că această grupă populațională este la risc și pentru
mai multe efecte adverse la administrarea opioidelor);
Ø  durere care afectează semnificativ funcționalitatea și calitatea vieții pacientului;
Ø  când potențialele beneficii ale tratamentului opioid îi depășesc riscurile;
Ø  după discutarea cu pacientul a tuturor riscurilor, beneficiilor și posibilelor alternative la
tratamentul opioid (decizia împărtășită cu pacientul).
Cel mai frecvent întâlnite efecte adverse sunt greața cu sau fără vărsătură, constipația,
retenția urinară, sedarea, afectarea funcțiilor psihomotorii. Trebuie avut în vedere faptul că
influențează capacitatea de a conduce autovehicule. Se citează și efectul paradoxal de agravare
a unei dureri preexistente, în special în condiții de administrare cronică(77). De asemenea,
administrarea cronică de opioide este grefată de riscul apariției toleranței la medicament, fapt
ce presupune o pierdere a efectului la doze constante și necesitatea de creștere a dozei pentru
obținerea aceluiași efect antialgic. Aceeași toleranță poate apărea și cu referire la efectele
adverse, în special greață și vărsături, dar nu și în ceea ce privește constipația. Efectul de
toleranță analgezică poate fi contracarat prin folosirea unui alt opioid în locul celui care a dat
toleranță, în ideea de a evita utilizarea unor doze foarte mari.
O altă problemă în cazul tratamentului, uneori chiar și de scurtă durată, este posibilitatea
de a dezvolta dependență, motiv pentru care în general discontinuarea trebuie făcută gradual.
Patologia apărută în cadrul opririi bruște poate cuprinde una dintre următoarele manifestări
diaforeză, greață, vărsături, anxietate, tremor, tahicardie, modificări tensionale, dureri
abdominale, modificări ale dispoziției în special de tip anxietate și iritabilitate.

–18–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Tramadolul, patentat încă din 1963, este un analgezic opioid cu acțiune centrală, care
are efect agonist asupra receptorilor µ și de blocare a recaptării monoaminelor. Este indicat
pentru tratamentul durerii acute și cronice de intensitate moderată sau severă. Eficiența pentru
durerea moderată este similară cu cea a morfinei, în timp ce pentru cea severă este inferioară
acesteia(78). Nu este indicat în sarcină și lactație și nici copiilor sub vârsta de 12 ani. Doza utilizată
inițială este de 50 mg la 4-6 ore, uneori pentru durerea acută de intensitate moderată, 25-50
mg de trei ori/zi. În caz de necesitate poate fi crescută la 50-100 mg la fiecare 4-6 ore, fără a
depăși doza maximă admisă de 400 mg/zi. Efectul analgezic apare în aproximativ o oră, are
eficacitatea maximă la 2-4 ore și durează cam 6 ore. Este metabolizat hepatic via citocromul
P450 și eliminat renal (30% nemodificat și 60% sub formă de metaboliți), motiv pentru care la
pacienții cu afectare renală este necesară ajustarea dozei în vederea evitării supradozajului(78,79).
În cazul administrării prelungite este necesară scăderea graduală a dozei cu 10%-50% din doza
inițială la un interval care poate varia de la câteva zile la o săptămână(80).
Efectul analgezic se instalează prin acțiunea asupra receptorilor opioizi, dar și asupra
sistemelor noradrenergic și serotoninergic(77-82). Acțiunea asupra receptorilor opioizi se face
prin metabolitul activ desmetramadol. Are multiple efecte printre care menționăm:
Ø  agonist al receptorilor opioizi miu
Ø  agonist al receptorilor kappa și delta (efectul agonist asupra acestora este inferior celui
asupra receptorilor miu)
Ø  inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei
Ø  agonist al receptorului de serotonină 5-HT2c
Ø  antagonist al receptorilor muscarinici M1 și M3
O parte dintre aceste acțiuni sunt responsabile atât de efectele adverse, cât și de
interacțiunile medicamentoase. Astfel, fiind și un inhibitor al recaptării serotoninei, poate
interacționa cu alți inhibitori de acest tip. Nu se recomandă asocierea cu alte opioide. Cele mai
frecvent citate efecte adverse, identificate la peste 10% dintre cei la care este administrat, sunt
superpozabile cu ale celorlalte opioide(76-81):
Ø  gastrointestinal: constipație (9%-46%), greață (16%-40%), vărsături (5%-17%), uscăciunea
mucoasei orale (5%-13%), dispepsie (1%-13%)
Ø  neurologice: senzație de amețeală (≤33%), vertij (≤33%), cefalee (12%-32%), stimularea
sistemului nervos (7%-14%)
Ø  neuromuscular și scheletal: astenie (≤12%)
Alte efecte adverse mai rar citate sunt hipertensiune, hipotensiune ortostatică, dureri
abdominale, artralgii, edeme periferice, eritem, rash, prurit etc. Un efect advers particular este
acela de creștere a riscului de convulsii prin scăderea pragului convulsiv, în special la pacienții
vârstnici și în combinație cu anumite medicații de tipul amfetaminelor, antidepresivelor triciclice
sau antipsihoticelor(77,83). Este necesară precauție și la pacienții epileptici sau cu risc de convulsii
(traumatisme craniene, metastaze cerebrale, infecții SNC, afecțiuni metabolice sau alcoolism).
Efectul tramadolului poate fi redus și timpul de înjumătățire scurtat în asociere cu
carbamazepină, pentazocină, nalbufină, buprenofină sau ondasetron(84).
Un aspect interesant de reținut este reacția diferită la intenția de contracarare a efectelor
adverse digestive de tip greață sau vărsătură prin utilizarea antiemeticelor. Astfel, ondasetronul,
care acționează ca antagonist înalt specific și selectiv al receptorului de serotonină 5-HT3, este
mai puțin eficient (vezi acțiunea tramadolului asupra receptorilor de serotonină), în timp ce
metoclopramidul este mai eficient(83,85).

–19–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Indicațiile se regăsesc în tratamentul durerii acute și cronice de intensitate moderată


până la severă. Este util în controlul durerii acute postchirurgicale, deși multiple studii(86-88) au
indicat faptul că un procent semnificativ de pacienți continuă să ia tratamentul fără indicație,
chiar și după intervențiile chirurgicale minore, trăgând un semnal de alarmă asupra riscului
de dependență. În ceea ce privește eficacitatea într-o altă patologie acută frecventă, durerea
lombară joasă, nu există foarte multe studii în monoterapie, însă există multiple date care-i
sugerează eficiența în combinații, în special cu paracetamolul. Pentru durerea cronică de cauză
nonneoplazică există diverse studii în special în patologia musculoscheletală. O metaanaliză
recentă(89), care a inclus un număr de 22 de studii care au evaluat eficiența tramadolului, a
combinației tramadol cu acetaminofen sau a antiinflamatoarelor nonsteroidiene la pacienții
cu boală artrozică, a indicat faptul că, în comparație cu placebo, tramadolul singur sau în
combinație induce o îmbunătățire semnificativă la aproximativ 20% dintre pacienți, în timp ce
la restul nu asociază probabil o eficiență asupra durerii sau a funcției. Aceeași metaanaliză
atrage atenția asupra faptului că efectele adverse, în special greață, amețeală și fatigabilitate,
reprezintă principala cauză de oprire a tratamentului cu tramadol. Este considerat medicament
de linia a doua la pacienții cu fibromialgie care nu răspund la alte tratamente, deși nu există
foarte multe studii care să-l evalueze în monoterapie(90,91).

4.5 Antidepresive
Deși există o tendință crescută de a utiliza antidepresivele pentru tratamentul durerii
neuropate, datorită efectului antialgic pe care îl au unele clase, pot fi utile și în durerea
nociceptivă. Pe de altă parte, nu trebuie ignorat faptul că pacienții cu durere cronică asociază
frecvent depresie, motiv pentru care efectul antidepresiv nu poate fi decât benefic. Dintre
diversele clase, antidepresivele triciclice și inhibitorii recaptării serotoninei-norepinefrinei
au efect analgezic dovedit, motiv pentru care pot fi utilizate în tratamentul durerii chiar și în
contextul absenței manifestărilor psihice(93-96).
Antidepresivele triciclice s-au dovedit eficiente atât în durerea cronică, cum ar fi lombalgia
joasă, fibromialgia, dar și în migrenă (amitriptilina), dar nu trebuie neglijate nici efectele adverse,
care în general sunt dependente de doză (sedare, hipotensiune, xerostomie etc,).
Inhibitorii recaptării serotoninei și norepinefrinei (duloxetina, milnacipranul). Dintre
produsele menționate, duloxetina are cele mai multe date referitoare la eficiența în durere
lombară joasă cronică, fibromialgie și boală artrozică(97,98), în special la pacienții cu afectare
poliarticulară și comorbidități care contraindică utilizarea AINS. Doza eficientă este de 60-120
mg/zi (se începe cu 30 mg/zi și se titrează progresiv), dar cu atenție la efectele adverse, în
special amețeli, greață, vărsături etc. Milnacipranul este aprobat doar în SUA, pentru tratamentul
durerii cronice din fibromialgie.

4.6 Antiepileptice
Gabapentina, pregabalina și carbamazepina sunt utilizate pentru tratamentul durerii cronice
neuropate, dar sunt utile și în tratamentul durerii cronice din fibromialgie, rezultate mai bune
apărând la utilizarea pregabalinului. De asemenea, instalarea efectului analgezic al pregabalinului
pare a fi mai rapidă(99-101). Atât administrarea gabalinului (300-2400 mg/zi), cât și a pregabalinului
(75-600 mg/zi) se inițiază la doze mici și se titrează progresiv, în funcție de necesități.

4.7 Adjuvante
Adjuvantele includ diferite produse fie cu administrare topică (lidocaina, capsaicina, AINS
topice), subcutanată (injecții cu toxină botulinică) sau sistemică (miorelaxante, benzodiazepine),
cu eficiență variabilă în funcție de etiologia durerii.

–20–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

4.8 Combinații
Ca urmare a complexității patologiei dureroase, care, în special în cazul cronicizării,
pe lângă senzația neplăcută asociază de cele mai multe ori modificări psihologice sau de
comportament, deseori este nevoie de mai mult de un singur produs pentru controlul cât
mai bun al simptomatologiei. Pe de altă parte, un alt argument constă în faptul că, de cele
mai multe ori, nu întâlnim numai un singur mecanism cauzator al durerii. Esențial este însă să
existe o balanță care să atârne în favoarea eficienței sau să existe un echilibru acceptabil între
eficacitate și reacțiile adverse. Cele mai multe studii care au evaluat răspunsul la tratamentul
antialgic au considerat o scădere a senzației dureroase cu 30% ca fiind clinic semnificativă(102).
Nu trebuie neglijat nici faptul că multe studii(103,104) care au analizat comportamentul pacienților
cu durere cronică au constatat faptul că un procent între 33% și 50% dintre aceștia iau mai mult
de un tratament analgezic, de multe ori fără indicație medicală.
La ora actuală există multiple produse utilizate în tratamentul durerii acute sau cronice
care conțin combinații de minim două produse cu efect antialgic, dar au mecanism de acțiune
diferit. Asocierea este făcută, în general, în ideea de potențare a eficienței prin efect sinergic, dar
cu utilizarea unei doze mai mici a fiecărui produs în parte, pentru diminuarea efectelor adverse
(majoritatea efectelor adverse înregistrate la medicamente sunt doză-dependente). Cele mai
multe produse conțin diverse asocieri între acetaminofen, antiinflamatoare nonsteroidiene,
opioide ușoare sau neuromodulatoare (antidepresive, anticonvulsivante, miorelaxante). Nu
orice asociere este eficientă, uneori existând o potențare a efectelor adverse fără a exista
sinergie a beneficiilor. Este, de exemplu, cazul asocierii între tramadol și antidepresive triciclice
sau duloxetine, care se poate complica cu sindrom serotoninic.
Combinația tramadol-paracetamol în doză fixă, 37,5 mg de opioid și 325 mg de
acetaminofen, asociază două produse cu tradiție și care se regăsesc singure sau combinate în
ghidurile de tratament al durerii. Nu este singura variantă de combinație a paracetamolului cu
un opioid, mai există asocieri cu codeină, hidrocodonă, oxycodonă, dar, dintre toate, asocierea
cu tramadolul este la ora actuală una dintre soluțiile cele mai folosite și cu multiple dovezi
provenite din studii clinice randomizate, dar și din practica clinică. Este, de altfel, singura
combinație unde mecanismul dual de acțiune al tramadolului și sinergia cu efectul antialgic
al paracetamolului a fost demonstrată, folosindu-se același design de studiu, atât în trialurile
preclinice care au utilizat modele murine, cât și în studiile pe populație umană(105,106).
Este aprobată pentru tratamentul diverselor forme de durere acută și cronică de intensitate
moderată sau severă la populație în vârstă de peste 12 ani. Asocierea celor două substanțe este
sinergică în ceea ce privește efectul antialgic obținut prin două mecanisme complet diferite.
Așa cum se discuta mai devreme, tramadolul are acțiune centrală duală via receptorii opioizi
miu (agonist de receptor cu afinitate crescută), dar este și inhibitor al recaptării noradrenalinei și
creșterii eliberării serotoninei. Pe de altă parte, mecanismul de acțiune al paracetamolului, deși
încă incomplet elucidat, pare a se exercita în special la nivel periferic. Administrarea combinată
a celor două medicamente are deci efect antialgic prin acțiune atât centrală, cât și periferică –
vezi figura 9. Siguranța administrării combinației, așa cum a fost evaluată în studiile clinice pare
a fi mai bună decât cea a tramadolului singur, datorită dozei mai mici eficiente.

În ceea ce privește instalarea efectului și durata de acțiune, rapiditatea instalării se


datorează paracetamolului (efect rapid, dar care nu durează foarte mult), iar persistența acestuia
se obține de la tramadol – vezi figura 10. Doza medie administrată zilnic este de 3-4 comprimate,
dar este posibil să fie necesară ajustarea dozei în funcție de necesitățile pacientului. Doza

–21–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

maximă zilnică este de 8 tablete (300 mg tramadolum / 2600 mg paracetamol). De remarcat că


această doză este sub doza maximă zilnică de tramadol de 400 mg/zi și sub doza maximă de
paracetamol de 3000 mg/zi. Eficacitatea este similară cu cea a combinațiilor analgezice care
conțin codeină sau hidrocodonă, dar asocierea de paracetamol cu tramadol pare a fi mai bine
tolerată. Cele mai frecvente reacții adverse înregistrate în studii în comparație cu placebo au
fost greața, amețelile și constipația.

Figura 9. Reprezentarea schematică a mecanismului sinergic de acțiune al combinației fixe


tramadol cu paracetamol

Figura 10. Farmacocinetica celor două produse din combinația tramadol-paracetamol

–22–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

La pacienții vârstnici, profilul clinic al combinației este similar cu cel al populației generale.
Deși la voluntarii peste 75 ani, în urma administrării orale, timpul de înjumătățire prin eliminare
al tramadolului a crescut cu 17%, pot fi utilizate dozele uzuale. Se recomandă ca, la pacienții
peste 75 ani, intervalul minim de timp dintre administrări să nu fie mai mic de 6 ore, având în
vedere prezența tramadolului(107). Pe de altă parte, multiple ghiduri adresate în special patologiei
musculoscheletale de tip artrozic, responsabilă de o mare parte a durerilor cronice la vârstnici,
recomandă precauții la utilizarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene la persoanele de peste
75 de ani, motiv pentru care această combinație fixă poate reprezenta o soluție eficientă. O
comparație între cele două clase de medicamente este prezentată în tabelul 6(108). Nu trebuie
neglijat nici faptul că folosirea unei asocieri într-o singură tabletă este o alternativă confortabilă,
datorită combinației fixe care reduce numărul de pastile și simplifică schema de administrare,
crescând astfel complianța pacientului.
Tabelul 6. Comparație între AINS și combinația fixă de tramadol cu paracetamol – adaptat
după Pergolizzi Jr. et al.(108)
AINS selective și nonselective Combinația fixă de tramadol cu paracetamol
Severitatea durerii Durere ușoară și moderată Durere moderată și severă
Indicații clinice Multiple, incluzând patologie Multiple, ameliorarea simptomatică a durerii
musculoscheletală, durere viscerală
Durere acută/cronică Indicate în ambele Indicate în ambele
Durere neuropată Fără eficiență Da
Efect antiinflamator Da Nu
Utilizare la copii sub 12 ani Da Nu
Utilizare geriatrică Cu precauții Da
Nu este recomandată când Cl creatinină <10 ml/min, dar poate fi
Insuficiența renală Contraindicate
folosit cu reducerea dozei la cei cu Cl creainină între 10-30 ml/min
Precauție la asocierea cu diuretice, inhibitori Precauție la asocierea cu antidepresive, inhibitori ai recaptării de
Comedicație
de enzimă de conversie, anticoagulante serotonină
Folosirea de opioide
Poate fi sinergică Nu este recomandată
concomitent

–23–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

5. Recomandările OMS în terapia în trepte a durerii


În 1986, Organizația Mondială a Sănătății a publicat prima dată o schemă de tratament în
trepte a durerii, în funcție de intensitatea acesteia. Respectiva recomandare se referea inițial la
tratamentul durerii asociate neoplaziilor, dar, ulterior, indicațiile s-au lărgit și pentru alte cauze de
durere nociceptivă acută și cronică – vezi figura 11(109). Cele trei trepte de tratament, cunoscute
sub denumirea de „scala de analgezie OMS” (WHO pain ladder) se referă la intensitatea durerii
cuantificată după completarea de către pacient a scalei analogice vizuale:
Ø  ușoară scor <4
Ø  moderată scor ≥4 și <7
Ø  severă scor ≥7
Conform acestei scale, nonopioidele și adjuvanții pot fi folosiți pe oricare dintre trepte, în
timp ce pentru treptele 2 și 3 aceștia sunt asociați medicației opioide.

Figura 11. Scala de analgezie OMS

–24–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

6. Combinația tramadol 37,5 mg / paracetamol 325 mg


în managementul durerii acute
Combinația fixă tramadol/paracetamol a fost studiată în diverse patologii acute, cum ar fi
durerea postoperatorie.
Durerea acută postoperatorie necesită întotdeauna un tratament rapid și eficient. Modelul
utilizat pentru determinarea profilului de acțiune al combinației paracetamol/tramadol
în tratamentul durerii acute a fost durerea după extracția dentară. Acest model a evaluat
intensitatea durerii și ameliorarea acesteia după extracția dentară, comparativ cu un analgezic
standard. Un număr de șase studii dublu-orb au comparat eficacitatea combinației versus
placebo sau alte tratamente în reducerea durerii din chirurgia stomatologică. Un exemplu este
cel în care un total de 1200 de pacienți au fost incluși în trei studii randomizate, dublu-orb, cu
grupuri paralele, controlate placebo sau cu ingredient activ(110). Pacienților li s-a administrat o
doză unică de paracetamol/tramadol 650 mg/75 mg, paracetamol (650 mg), tramadol (75 mg),
ibuprofen (400 mg) sau placebo. Intensitatea durerii și ameliorarea durerii au fost înregistrate
la 30 de minute după administrare, iar apoi la fiecare oră, timp de 8 ore. De asemenea, au fost
înregistrate durata până la instalarea efectului analgezic și timpul până la administrarea unei noi
doze de tratament. În toate grupurile de tratament cu ingredient activ, ameliorarea durerii a fost
semnificativ superioară celei din grupul tratat cu placebo. Dispariția completă a durerii după
8 ore de la administrarea tratamentului, precum și modificarea medie a intensității durerii au
fost semnificativ superioare la pacienții tratați cu tratament combinat, comparativ cu pacienții
tratați cu tramadol sau paracetamol în monoterapie. Durata estimată până la instalarea efectului
analgezic a fost semnificativ mai scurtă pentru pacienții tratați cu combinația fixă, comparativ
cu cei tratați cu tramadol (17 minute vs 51 minute), în timp ce aceeași combinație a ameliorat
durerea pe o perioadă semnificativ mai lungă, față de paracetamol sau tramadol în monoterapie
(5,03 ore vs 3,05 ore, respectiv 2 ore). Eficacitatea și siguranța combinației în comparație cu
monoterapia cu tramadol sau paracetamol au fost evaluate sistematic într-o metaanaliză a
șapte studii randomizate, dublu-orb, controlate placebo(111). Studiile au inclus pacienți cu durere
postoperatorie acută moderată până la severă (din chirurgia stomatologică, ginecologică sau
ortopedică). Pacienții au fost observați pe o perioadă de 8 ore. Eficacitatea a fost evaluată utilizând
parametrul NNT (Number Needed to Treat = numărul de pacienți care trebuie tratați pentru ca
un un pacient să obțină cel puțin 50% din obiectivul de tratament dorit, care nu ar putea fi obținut
cu placebo). Cu cât acest număr este mai mic, cu atât eficacitatea tratamentului este mai mare.
Metaanaliza menționată a demonstrat eficacitatea superioară a combinației în ameliorarea durerii
postoperatorii, comparativ cu constituenții săi, administrați separat, fără a crește toxicitatea – cu
un NNT de 2,6 pentru combinație față de 9,9 pentru tramadol în cazul durerii dentare, respectiv
2,8 versus 4,4, în cazul durerii din chirurgia ginecologică sau ortopedică.
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb(112), în care pacienții au avut libertatea de a-și titra
medicația (combinație fixă tramadol/paracetamol sau tramadol 50 mg) până la nivelul care le-a
asigurat controlul durerii, a evaluat răspunsul la tratament la 119 indivizi cu durere lombară
subacută de intensitate moderată și severă. Obiectivul primar a fost confortul și satisfacția
pacientului. 72,5% dintre pacienții tratați cu combinație și 72,9% din lotul tratat cu tramadol
s-au declarat foarte mulțumiți și mulțumiți de tratamentul administrat. În ambele loturi s-a
demonstrat ameliorarea semnificativă a durerii după 10 zile de tratament, dar combinația a
avut un profil de tolerabilitate mai bun. Astfel, greața și amețeala au fost efectele adverse cel
mai frecvent semnalate în ambele loturi studiate, dar cu valori semnificativ mai mici în grupul
tratat combinat (13,6% vs 35%; p = 0,012), respectiv (5% vs 25%; p = 0,006).

–25–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

Eficacitatea în durerea acută din migrenă a fost cercetată într-un studiu randomizat, dublu-
orb, paralel(113), care a inclus 305 pacienți cu migrenă moderată sau severă, majoritatea femei
cu vârstă medie de 39,1 ani. Pacienților li s-a administrat tratament combinat sau placebo în
intervalul de 2 ore de la apariția simptomelor tipice migrenei. Intensitatea durerii și simptomele
specifice migrenei au fost înregistrate înainte de administrarea medicației și la 30 de minute,
1, 2, 3, 4, 6 și 24 de ore după tratament. Obiectivul primar a fost scăderea intensității durerii
migrenoase la 2 ore de la administrarea tratamentului. Semnificativ mai mulți pacienți din lotul
celor tratați cu combinația fixă de tramadol/paracetamol au raportat un răspuns la tratament
în fiecare moment al evaluării (de la 30 de minute la 6 ore). La 2 ore de la administrarea
tratamentului, 56% dintre acești pacienți au raportat o ameliorare a durerii, comparativ cu 34%
din grupul placebo. Grupul tratat pe brațul activ a avut o rată mai mare de dispariție completă
a durerii la 2, 6 și 24 ore după administrarea tratamentului, iar la 2 ore simptomele asociate
migrenei (cum ar fi fotofobia și fonofobia) au fost semnificativ atenuate.

–26–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

7. Combinația Tramadol 37.5mg/paracetamol 325mg în


managementul durerii cronice
Boala artrozică (artroza) este cea mai frecventă patologie articulară care afectează un
procent semnificativ al populației generale. Manifestarea clinică principală este reprezentată
de durere cu caracter mecanic la nivelul articulației afectate asociată sau nu cu variate
grade de impotență funcțională. Este caracterizată de o tendință marcată de cronicizare, iar
în condițiile în care aproximativ 10% dintre bărbați și 18% dintre femeile de peste 60 de ani
prezintă artroză simptomatică, la momentul actual reprezintă una dintre cauzele principale de
durere cronică. Tratamentul are drept scop ameliorarea până la dispariție a durerii articulare,
creșterea mobilității și, în măsura în care acest lucru este posibil, prevenirea distrucției și a
pierderii funcției articulare. Medicamentele cu administrare sistemică includ paracetamolul,
toate clasele de antiinflamatoare nonsteroidiene, opioidele, combinații ale acestora și eventual
agenții modificatori de structură. Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) clasice sau blocanții
de ciclooxigenază-2 (coxibii) sunt destul de mult folosiți în toate formele de artroză, atât la
pacienții nonresponsivi la paracetamol, cât și ca primă intenție de tratament. Eficacitatea lor
în scăderea durerii articulare și ameliorarea mobilității este probată în multiple studii clinice
randomizate, cele mai multe cu comparator placebo sau acetaminofen, dar, din cauza reacțiilor
adverse (vezi capitolul destinat acestei clase), nu se recomandă tratamentul pe o perioadă
foarte îndelungată sau utilizarea lor la cei cu comorbidități (cardiovasculare, renale, digestive)
ori la pacienții vârstnici.
Un studiu pe o durată de 10 zile(114), care a evaluat răspunsul la tratament combinat versus
placebo a peste 300 de pacienți cu artroză (vârsta medie 60,1 ani) a arătat faptul că atât în primele
5 zile de tratament, cât și pe perioada întregului studiu, intensitatea durerii a fost semnificativ
mai mică la pacienții tratați combinat, comparativ cu cei din grupul placebo. Efectul antialgic a
fost înregistrat încă din prima zi de tratament. Un alt trial clinic randomizat, dublu-orb(115), întins
pe o durată de 3 luni, a inclus 306 pacienți cu boală artrozică (vârsta medie 61 ani, 68,3% femei),
cu durere necontrolată corespunzător cu inhibitori de ciclooxigenază-2. Pacienților li s-a permis
să adauge tratamentului curent până la 8 tablete pe zi de combinație tramadol/paracetamol
sau placebo, conform cu nevoile de control al durerii, urmând un protocol de titrare. Obiectivul
primar al studiului a fost scorul mediu al durerii la vizita finală, iar obiectivele secundare – scorul
de ameliorare a durerii la vizita finală și evaluarea tratamentului de către pacienți și investigatori.
Scorul mediu al durerii la vizita finală a fost semnificativ mai bun pentru pacienții tratați cu
combinație vs cei din grupul placebo. Un procent semnificativ mai mare dintre acești pacienți a
experimentat o reducere mai mare de 30% a scorului mediu al durerii. Scorurile de ameliorare
a durerii s-au îmbunătățit constant pe durata celor 3 luni de tratament și au fost semnificativ mai
bune în grupul cu combinație vs grupul tratat cu placebo, la sfârșitul studiului. Atât pacienții,
cât și investigatorii au evaluat în proporție semnificativ mai mare tratamentul combinat ca fiind
bun și foarte bun, comparativ cu placebo. Incidența efectelor adverse corelate cu tratamentul
a fost scăzută. Cel mai des raportate efecte adverse au fost somnolența, greața și constipația,
dar în procente foarte mici (6,5%, 4,6%, respectiv 3,3%).
Nu toate suferințele musculoscheletale cronice prezintă însă răspuns bun la tratamentul
antialgic combinat. Este, de exemplu, cazul suferințelor inflamatorii de tipul poliartritei
reumatoide sau spondilita anchilozantă la care eficiența acestei medicații, așa cum o arată
o metaanaliză Cochrane(117), este minimă. În aceste afecțiuni, controlul cel mai bun al durerii
se obține prin medicații care controlează complex inflamația și căile patogenice asociate ei
(modificatoare de boală sintetice sau biologice).

–27–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

8. Individualizarea tratamentului, studii de caz


Pacient de 78 de ani, hipertensiv, obez și cu fibrilație atrială, în tratament cu anticoagulant
oral, prezintă durere importantă la nivelul genunchilor, accentuată de mersul pe jos, urcatul scărilor
și flexia genunchilor. La examenul fizic: tumefacție locală și cracmente la mobilizare. A urmat
tratament cu paracetamol 1 g/zi asociat cu antiinflamator topic fără ameliorare semnificativă.
Aspectul clinic descris este înalt sugestiv pentru gonartroză. Este de remarcat faptul că
acest pacient prezintă mai multe contraindicații și precauții pentru administrarea sistemică de
AINS (vârsta, prezența hipertensiunii arteriale, a bolii cardiace ischemice, dar și tratamentul
anticoagulant concomitent). Nu a răspuns la paracetamol și topice, dar necesită controlul
adecvat al durerii. Nu trebuie uitat nici faptul că persistența durerii poate crește valorile
tensionale. Este un caz la care inițierea unei combinații fixe de tramadol cu paracetamol, așa
cum am văzut în studiile descrise mai sus, poate fi benefică.
Pacientă de 67 de ani, operată cu o zi anterior pentru fractură de col femural, prezintă
durere raportată ca 8 pe scala analogică vizuală la nivelul membrului operat. Nu a răspuns la 1
fi de Metamizol.
Durerea descrisă de către pacientă se încadrează în durere severă. Tratamentul combinat
tramadol/paracetamol în doză fixă are eficacitate dovedită în durerea acută postoperatorie
ortopedică.
Pacient de 45 de ani cu antecedente recente de ulcer gastric complicat cu hemoragie
digestivă superioară și care prezintă un episod recent instalat de durere lombară joasă cu
caracter mecanic, de intensitate moderată.
Durerea descrisă este probabil lumbago, tratamentul presupune o asociere de antialgice,
de obicei AINS, posibil și cortizonice asociat cu miorelaxante. În acest caz avem o contraindicație
la administrarea AINS, ca urmare a episodului recent de hemoragie digestivă. Aceeași
contraindicație se păstrează și pentru tratamentul cortizonic injectabil. În ceea ce privește
paracetamolul, există multiple studii care i-au arătat ineficiența în monoterapie în durerea
lombară joasă. Tratamentul combinat tramadol cu paracetamol poate fi o opțiune bună la un
astfel de pacient.

–28–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

9. Bibliografie
1. https://www.iasp-pain.org/PublicationsNews/NewsDetail.aspx?ItemNumber=9218
2. Katz WA, Rottenberg R, „The nature of pain: pathophisiology”, J Clin Rheumatol, 2005; 11, (S2): 11-15
3. Joseph Pergolizzi, Chronic pain – moving from symptom control to mechanism-based treatment, Current Medical Research and Opinion, 2011 DOI:
10.1185/03007995.2011.619446
4. Treede, Rolf-Detlef et al. A classification of chronic pain for ICD-11. Pain 156 (2015): 1003 – 1007.
5. Sokka T, „Assessment of pain in rheumatic diseases”, Clin Exp Rheum, 2005; 23(39): S77-S84,
6. Steffens D, et al. What triggers an episode of acute low back pain? A case-crossover study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67:403.
7. Chapman CR, Vierck CJ. The Transition of Acute Postoperative Pain to Chronic Pain: An Integrative Overview of Research on Mechanisms. J Pain 2017;
18:359.
8. Kucyi A, Davis KD. The dynamic pain connectome. Trends Neurosci 2015; 38:86.
9. Martel MO, Shir Y, Ware MA. Substance-related disorders: A review of prevalence and correlates among patients with chronic pain. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2018; 87:245.
10. Meeus M, Vervisch S, De Clerck LS, et al. Central sensitization in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum
2012; 41:556.
11. Jones MR, Ehrhardt KP, Ripoll JG, et al. Pain in the Elderly. Curr Pain Headache Rep 2016; 20:23.
12. Turk DC, Okifuji A. Psychological factors in chronic pain: evolution and revolution. J Consult Clin Psychol 2002; 70:678.
13. Wolf LD, Davis MC, Yeung EW, Tennen HA. The within-day relation between lonely episodes and subsequent clinical pain in individuals with fibromyalgia:
Mediating role of pain cognitions. J Psychosom Res 2015; 79:202.
14. Hoofwijk DM, Fiddelers AA, Peters ML, et al. Prevalence and Predictive Factors of Chronic Postsurgical Pain and Poor Global Recovery 1 Year After
Outpatient Surgery. Clin J Pain 2015; 31:1017.
15. Hooten WM, Brummett CM, Sullivan MD, et al. A Conceptual Framework for Understanding Unintended Prolonged Opioid Use. Mayo Clin Proc 2017;
92:1822.
16. Brummett CM, Urquhart AG, Hassett AL, et al. Characteristics of fibromyalgia independently predict poorer long-term analgesic outcomes following total
knee and hip arthroplasty. Arthritis Rheumatol 2015; 67:1386.
17. https://www.uptodate.com/contents/evaluation-of-chronic-non-cancer-pain-in-adults?search=chronic%20pain%20syndromes&source=search_result&s
electedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2
18. Jensen TS, Baron R, Haanpää M, Kalso E, Loeser JD, Rice AS, Treede RD. A new definition of neuropathic pain Pain. 2011 Oct;152(10):2204-5.
19. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: IASP Press, 1994.
20. Merskey H et al. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.
21. Olesen AE, Andresen T, Staahl C, Drewes AM. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev
2012; 64:722.
22. Hawker G et al, Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire
(MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF-36 BPS), and Measure of
Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP), Arth Care Res 2011
23. Flor H et al. Impact of chronic pain on the spouse: Marital, emotional and physical consequences. J Psychosom Res. 2007;31:63–71
24. Fitzcharles M-A, Shir Y, „Management of chronic pain in the rheumatic diseases with the insights for the clinician”, Therapeutic Advences in Musculoskeletal
Disease, 2011; 3(4): 179-190
25. McConnell, S., Kolopack, P. and Davis, A.M, The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC): a review of its utility and
measurement properties. Arthritis & Rheumatism, 45: 453-461. doi:10.1002/1529-0131(200110)45:5<453::AID-ART365>3.0.CO;2-W
26. Zochling, J. (2011), Measures of symptoms and disease status in ankylosing spondylitis: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS), Ankylosing
Spondylitis Quality of Life Scale (ASQoL), Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
(BASFI), Bath Ankylosing Spondylitis Global Score (BAS-G), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), Dougados Functional Index (DFI), and
Health Assessment Questionnaire for the Spondylarthropathies (HAQ-S). Arthritis Care Res, 63: S47-S58. doi:10.1002/acr.20575
27. https://www.google.com/search?ei=NJepXsbwKIitrgST5ZrADw&q=basdai+index+versiunea+validata+in+limba+romana&oq=basdai+index+versiu
nea+validata+in+limba+romana&gs_lcp=CgZwc3ktYWIQDDoECAAQRzoCCAA6BggAEBYQHjoHCCEQChCgAToECCEQFToFCCEQoAFQnBlYtF1gmWxoA
XADeAGAAY4DiAH6KpIBCDAuMzMuMi4xmAEAoAEBqgEHZ3dzLXdpeg&sclient=psy-ab&ved=0ahUKEwjG2t37843pAhWIlosKHZOyBvgQ4dUDCAs
28. Henschke N, Kamper SJ, Maher CG. The epidemiology and economic consequences of pain. Mayo Clin Proc. 2015 Jan;90(1):139–47
29. Gregory J, McGowan L, An examination of the prevalence of acute pain for hospitalised adult patients: a systematic review. J Clin Nurs. 2016 Mar;25(5-
6):583-98. doi: 10.1111/jocn.13094.
30. Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 2011;11:770.
31. Tanabe P, Buschmann M. A prospective study of ED pain management practices and the patient’s perspective. J Emerg Nurs. 1999;25(3):171–177.
32. Allen MA, Jewers H, McDonald JS, et al. A framework for the treatment of pain and addiction in the emergency department. J Emerg Nurs. 2014;40(6):552–559.
33. Chang HY, Daubresse M, Kruszewski SP, Alexander GC. Prevalence and treatment of pain in EDs in the United States, 2000 to 2010. Am J Em Med.
2014;(32):421–431.
34. Lynch ME. The need for a Canadian pain strategy. Pain Res Manag. 2011;16(2):77–80.
35. Dale J, Bjornsen LP. Assessment of pain in a Norwegian Emergency Department. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2015;23:86.
36. Mura P, Serra E, Marinangeli F, et al. Prospective study on prevalence, intensity, type, and therapy of acute pain in a second-level urban emergency
department. J Pain Res. 2017;10:2781-2788. Published 2017 Dec 12. doi:10.2147/JPR.S137992
37. Dahlhamer J, Lucas J, Zelaya C, et al. Prevalence of Chronic Pain and High-Impact Chronic Pain Among Adults – United States, 2016. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 2018; 67:1001.
38. Johannes CB, Le TK, Zhou X, et al. The prevalence of chronic pain in United States adults: results of an Internet-based survey. J Pain 2010; 11:1230.
39. Tumin D, Drees D, Miller R, et al. Health Care Utilization and Costs Associated With Chronic Pain. J Pain 2018; 19:973.

–29–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

40. Murray CJ, Atkinson C, Bhalla K, et al. The state of US health, 1990-2010: burden of diseases, injuries, and risk factors. JAMA 2013; 310:591.
41. Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R. and Gallacher, D. (2006), Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment.
European Journal of Pain, 10: 287-287. doi:10.1016/j.ejpain.2005.06.009
42. Harkness EF, MacFarlane GJ, Silman AJ, McBeth J, „Musculoskeletal pain more common now than 40 years ago?: two population based cross sectional
studies”, Rheumatology, 2005; 44: 890-895,
43. Helmick CG, Felson DT, et al National arthritis data workgroup, „Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States.
Part I”, Arthritis Rheum, 2008; 58: 15-25,
44. Salaffi F, Stancati A, Grassi W, „Pain: prevalence investigation group ( MAPPING study), Clin Exp Rheumatol, 2005b, 23: 829-839
45. https://www.uptodate.com/contents/evaluation-of-chronic-non-cancer-pain-in-adults?source=history_widget
46. Hughes A: Prescription Drug Use and Misuse in the United States: Results from the 2015 National Survey on Drug Use and Health
47. Ventafridda V, Saita L, Ripamonti C, De Conno F (1985) WHO guidelines for the use of analgesics in cancer pain. Int J Tissue React 7:93–96
48. WHO (2013) WHO’s cancer pain ladder for adults. http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/.
49. Jordan K M. et al EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the
Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003621145–1155.
50. Bjordal J M. et al Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised
placebo controlled trials. BMJ 20043291317
51. Bannuru RR, et al. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis.
Ann Intern Med 2015; 162:46da 2 Costa BR, et al. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip
osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet 2017; 390:e21.
52. Machado GC et al, Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo
controlled trials, BMJ 2014;350:h1225 doi: 10.1136/bmj.h1225
53. Saragiotto BT1, Machado GC, Ferreira ML, Pinheiro MB, Abdel Shaheed C, Maher CG. Paracetamol for low back pain.Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jun
7;(6):CD012230. doi: 10.1002/14651858.CD012230.
54. Stephens G1, Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database Syst
Rev. 2016 Jun 16;(6):CD011889. doi: 10.1002/14651858.CD011889.pub2.
55. Davidson DG, Eastham WN. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br Med J 1966; 2:497.
56. Clark R, Fisher JE, Sketris IS, Johnston GM. Population prevalence of high dose paracetamol in dispensed paracetamol/opioid prescription combinations:
an observational study. BMC Clin Pharmacol 2012; 12:11.
57. Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol use. JAMA 1994; 272:1845.
58. Gulmez SE1, Larrey D, Pageaux GP, Lignot S, Lassalle R, et al Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol
(acetaminophen): the multinational case-population SALT study. Drug Saf. 2013 Feb;36(2):135-44. doi: 10.1007/s40264-012-0013-7.
59. Herndon CM, Dankenbring DM. Patient perception and knowledge of acetaminophen in a large family medicine service. J Pain Palliat Care Pharmacother
2014; 28:109.
60. Huber M1, Andersohn F, Sarganas G, et al, Metamizole-induced agranulocytosis revisited: results from the prospective Berlin Case-Control Surveillance
Study. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):219-27. doi: 10.1007/s00228-014-1777-8. Epub 2014 Nov 8.
61. Oreskovic Z. et al.: Treatment of postoperative pain after total hip arthroplasty: comparison between metamizol and paracetamol as adjunctive to opioid
analgesics—prospective, double‑blind, randomised study – Arch Orthop Trauma Surg (2014) 134:631–636
62. Hearn L. et al.: Single dose dipyrone (metamizole) for acute postoperative pain in adults – Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 4. Art.
No.: CD011421
63. https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4905_08.12.04.pdf?s_den_com=algocalm
64. Pirmohamed, M., S. James, S. Meakin, C. Green and A.K. Scott et al., 2004. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: Prospective analysis
of 18 820 patients. BMJ, 329:15-19. PMID: 15231615
65. Gislason, G.H., J.N. Rasmussen, S.Z. Abildstrom, T.K. Schramm and M.L. Hansen et al., 2009. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated
with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch. Int. Med., 169: 141149. PMID: 19171810
66. Botting RM,.Vane’s discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical pharmacology, Pharmacol Rep. 2010 May-
Jun;62(3):518-25
67. Jack DeRuiter, Non-steroidal antiinflammatory drugs, Principles of Drug Action 2, Fall 2002
68. Graham, DJ, Campen, DH, Cheetham,C. Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of COX-2 Selective and Non-Selective
NSAIDs, Lancet 2005;365:475-8
69. Evan Wood, David L. Simel, et al, Pain Management With Opioids in 2019-2020, JAMA. 2019;322(19):1912-1913. doi:10.1001/jama.2019.15802
70. https://www.uptodate.com/contents/use-of-opioids-in-the-management-of-chronic-non-cancer
71. Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain – United States, 2016. MMWR Recomm Rep 2016; 65:1.
72. Franklin GM, American Academy of Neurology. Opioids for chronic noncancer pain: a position paper of the American Academy of Neurology. Neurology
2014; 83:1277.
73. Krebs EE, Gravely A, Nugent S, et al. Effect of Opioid vs Nonopioid Medications on Pain-Related Function in Patients With Chronic Back Pain or Hip or Knee
Osteoarthritis Pain: The SPACE Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319:872.
74. Busse JW, Wang L, Kamaleldin M, et al. Opioids for Chronic Noncancer Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018; 320:2448.
75. Frieden TR, Houry D. Reducing the Risks of Relief--The CDC Opioid-Prescribing Guideline. N Engl J Med 2016; 374:1501.
76. Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain--United States, 2016. JAMA 2016; 315:1624.
77. Lee M, Silverman SM, Hansen H, et al. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician 2011; 14:145.
78. Rossi, S, ed. Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
79. Grond S, Sablotzki A „Clinical pharmacology of tramadol”. Clinical Pharmacokinetics. 43 (13): 879–923. doi:10.2165/00003088-200443130-00004.
PMID 15509185.
80. Dowell D. CDC issues key clarification on guideline for prescribing opioids for chronic pain.https://www.asco.org/advocacy-policy/asco-in-action/cdc-
issues-key-clarification-guideline-prescribing-opioids-chronic. Published February 28, 2019.

–30–
Aspecte practice în abordarea pacientului cu durere acută și cronică – Conf. dr. Daniela Opris-Belinski

81. Minami K, Ogata J, Uezono Y (2015). „What is the main mechanism of tramadol?”. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 388 (10): 999–1007.
82. Hitchings, Andrew; Lonsdale, Dagan; Burrage, Daniel; Baker, Emma (2015). Top 100 drugs : clinical pharmacology and practical prescribing. Churchill
Livingstone Elsevier. pp. 168–169. ISBN 978-0-7020-5516-4.
83. Miotto, Karen; Cho, Arthur K.; Khalil, Mohamed A.; Blanco, Kirsten; Sasaki, Jun D.; Rawson, Richard (2017). „Trends in Tramadol”. Anesthesia & Analgesia.
124[1]: 44–51. doi:10.1213/ANE.
84. https://www.anm.ro/_/_PRO/pro_1670_25.05.09.pdf?anmPage=1505&ID=30105
85. Barann M, Urban B, Stamer U, Dorner Z, Bönisch H, Brüss M (2006). „Effects of tramadol and O-demethyl-tramadol on human 5-HT reuptake carriers and
human 5-HT3A receptors: a possible mechanism for tramadol-induced early emesis”. Eur. J. Pharmacol. 531 (1–3): 54–8. doi:10.1016/j.ejphar.2005.11.054.
PMID 16427041.
86. Brummett CM, Waljee JF, Goesling J, et al. New Persistent Opioid Use After Minor and Major Surgical Procedures in US Adults. JAMA Surg 2017;
152:e170504.
87. Calcaterra SL, Yamashita TE, Min SJ, et al. Opioid Prescribing at Hospital Discharge Contributes to Chronic Opioid Use. J Gen Intern Med 2016; 31:478.
88. Alam A, Gomes T, Zheng H, et al. Long-term analgesic use after low-risk surgery: a retrospective cohort study. Arch Intern Med 2012; 172:425.
89. Toupin April K, Bisaillon J, Welch V, Maxwell LJ, Jüni P, Rutjes AWS, Husni ME, Vincent J, El Hindi T, Wells GA, Tugwell P. Tramadol for osteoarthritis.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 5. Art. No.: CD005522. DOI: 10.1002/14651858.CD005522.pub
90. MacLean AJ, Schwartz TL. Tramadol for the treatment of fibromyalgia. Expert Rev Neurother 2015; 15:469.
91. da Rocha AP, Mizzaci CC, Nunes Pinto ACP, et al. Tramadol for management of fibromyalgia pain and symptoms: Systematic review. Int J Clin Pract 2020;
74:e13455.
92. Brown JP, Boulay LJ. Clinical experience with duloxetine in the management of chronic musculoskeletal pain. A focus on osteoarthritis of the knee. Ther
Adv Musculoskelet Dis 2013; 5:291.
93. Mease PJ, Dundon K, Sarzi-Puttini P. Pharmacotherapy of fibromyalgia. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011; 25:285.
94. Stanos S, Brodsky M, Argoff C, et al. Rethinking chronic pain in a primary care setting. Postgrad Med 2016; 128:502.
95. Verdu B, Decosterd I, Buclin T, et al. Antidepressants for the treatment of chronic pain. Drugs 2008; 68:2611.
96. Dharmshaktu P, Tayal V, Kalra BS. Efficacy of antidepressants as analgesics: a review. J Clin Pharmacol 2012; 52:6.
97. Wang ZY, Shi SY, Li SJ, et al. Efficacy and Safety of Duloxetine on Osteoarthritis Knee Pain: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pain Med
2015; 16:1373.
98. Wohlreich M, Frakes E, Risser RC, Ahl J. Duloxetine dose escalation in patients with osteoarthritis knee pain, who were taking optimized NSAIDs. Curr Med
Res Opin 2013; 29:879.
99. Derry S, Bell RF, Straube S, et al. Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2019; 1:CD007076.
100. Stahl SM, Porreca F, Taylor CP, et al. The diverse therapeutic actions of pregabalin: is a single mechanism responsible for several pharmacological activities?
Trends Pharmacol Sci 2013; 34:332.
101. Hayashida KI, Eisenach JC. Descending Noradrenergic Inhibition: An Important Mechanism of Gabapentin Analgesia in Neuropathic Pain. Adv Exp Med
Biol 2018; 1099:93.
102. Farrar JT, Young JP Jr, LaMoreaux L, et al. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale.
Pain 2001;94(2):149–58.
103. Gore M, Tai KS, Sadosky A, et al. Clinical comorbidities, treatment patterns, and direct medical costs of patients with osteoarthritis in usual care: a
retrospective claims database analysis. J Med Econ 2011;14(4):497–507.
104. Gore M, Sadosky A, Stacey BR, et al. The burden of chronic low back pain: clinical comorbidities, treatment patterns, and health care costs in usual care
settings. Spine 2012;37(11):E668–77
105. Desmeules JA, Piguet V, Collart L, Dayer P. Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol. Br J Clin Pharmacol.
1996;41(1):7–12.
106. Filitz J, Ihmsen H, Günther W, et al. Supra-additive effects of tramadol and acetaminophen in a human pain model. Pain. 2008; 136(3):262–270.
107. Serrie A et al, Epidemiological data, efficacy and safety on a mixed combination of paracetamol (325mg) and tramadol (37.5mg) in the treatment of
moderate to severe pain, in general practice (ELZA survey: Efficacité et ToLerance de ZAldiar®) Journal of Applied Therapeutic Research 2011
108. Pergolizzi Jr, van der Laar, Langford R et al, Tramadol/paracetamol fixed-dose combination in the treatment of moderate to severe pain, Journal of Pain
Research 2012:5 327–346
109. World Health Organization (WHO). WHO’s pain ladder[web page on the Internet]. Geneva: WHO; 2012. Available from: http://www.who.int/cancer/
palliative/painladder/en/.
110. Medve RA, Wang J, Karim R. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth Prog 2001;48:79–81
111. Edwards JE, McQuay HJ, Moore RA. Combination analgesic efficacy: individual patient data meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetaminophen
in acute postoperative pain. J Pain Symptom Manage 2002;23:121–30
112. Perrot S, Krause D, Crozes P, et al. Efficacy and tolerability of paracetamol/tramadol (325 mg/37.5 mg) combinationtreatment compared with tramadol (50
mg) monotherapy in patients with subacute low back pain: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, 10-day treatment study, Clin Ther
2006;28:1592–606
113. Silberstein SD, Freitag FG, Rozen TD, et al. Tramadol/acetaminophen for the treatment of acute migraine pain: findings of a randomized, placebo-controlled
trial, Headache 2005;45:1317–27
114. Mullican WS, Lacy JR, TRAMAP-ANAG-006 Study Group Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen combination capsules
for the management of chronic pain: a comparative trial, Clin Ther 2001;23:1429–45
115. Silverfield JC, Kamin M, Wu SC, et al. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of osteoarthritisflare pain: a multicenter, outpatient,
randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, add-on study, Clin Ther 2002;24:282–97
116. Emkey R, Rosenthal N, Wu SC, et al. Efficacy and safety of tramadol/acetaminophen tablets (Ultracet®) as add-on therapy for osteoarthritis pain in subjects
receiving a COX-2 nonsteroidal antiinflamatory drug: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, J Rheumatol 2004;31:150–6
117. Combination therapy for pain management in inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other
spondyloarthritis). Ramiro S1, Radner H, van der Heijde D, van Tubergen A, Buchbinder R, Aletaha D, Landewé RB. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct
5;(10):CD008886. doi: 10.1002/14651858.CD008886.pub2.

–31–

Оценить