Вы находитесь на странице: 1из 9

Алексей Полоников ЭНДОГЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГЛУТАТИОНА КАК

НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНАЯ ПРИЧИНА СЕРЬЕЗНЫХ МАНИФЕСТАЦИЙ И


СМЕРТИ ПАЦИЕНТОВ С COVID-19
Директор НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии КГМУ Алексей Полоников
Email: polonikov@rambler.ru
HTTPS://STOPCOVID19.COM.RU/671-ENDOGENOUS-DEFICIENCY-OF-
GLUTATHIONE-AS-CAUSE-DEATH-COVID19/
ВВЕДЕНИЕ
На основании многолетнего опыта научных исследований в области генетики социально
значимых болезней, глубокого анализа многочисленных литературных данных, а также
собственных наблюдений пациентов COVID-19 г. Курска я пришел к выводу, что
причиной тяжелых проявлений и смерти больных является эндогенный дефицит
глутатиона. Выдвинутая мною концепция об эндогенном дефиците глутатиона как
первопричины тяжелых проявлений и смертельного исхода пациентов с COVID-19
опубликована в свободном доступе на научном интернет ресурсе ResearchGate в качестве
препринта к публикации в зарубежном журнале.Статья официально уже принята к
публикации в журнале Американского химического общества ACS Infectious Diseases
(https://pubs.acs.org/journal/aidcbc ), но пока не размещена на сайте журнала. Препринт
статьи прочитали почти 30000 человек (на 19 мая 2020 года). Я постоянно получаю от
врачей, ученых и простых людей из разных стран мира письма одобрения и поддержки
данной концепции с пожеланиями её скорейшей клинической апробации. Сущность
выдвинутой концепции в доступной форме раскрыта на популярном youtube-канале
MEDCRAM (концепция разъясняется, начиная с 7 мин 50 с):
https://www.youtube.com/watch?v=OtL0B1bqXak&feature=youtu.be
В США в конце апреля появилось 1-е подтверждение выдвинутой концепции: врачи Нью-
Йорка наблюдали 2-х пациентов с COVID-19, у которых зафиксировано быстрое
улучшение общего состояния уже после однократной внутривенной инъекции
восстановленного глутатиона (одышка практически исчезла уже через 1 час после
инъекции):https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213007120301350
В начале мая в США уже инициированы клинические испытания эффективности N-
ацетилцистеина (предшественник и модулятор эндогенного синтеза глутатиона) в лечении
тяжелых больных с COVID- 19: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04374461
Глутатион — трипептид, мощнейший природный антиоксидант, синтезирующийся в
организме при условии поступления с пищей (как правило, растительного
происхождения) его аминокислот — предшественников (цистеина, глицина и
глутаминовой кислоты). Поддержание высоких (миллимолярных) концентраций
восстановленного глутатиона (GSH) в большинстве типов клеток подчеркивает его
жизненно важную и многофункциональную роль в организме. Глутатион защищает
органы и ткани от повреждения окислительным стрессом (в том числе вызванным
инфекционными агентами), подавляет репликацию (возможно и проникновение в клетки
организма) различных вирусов, вовлечен в регуляцию клеточного иммунитета, регулирует
синтез и восстановление витаминов А, С и D, участвует в контроле процессов клеточной
пролиферации и апоптоза, а также многих других биологических процессов (ссылки на
литературные источники представлены в конце статьи). Однако, несмотря на огромное
число публикаций, демонстрирующих положительное влияние глутатиона на здоровье
человека, ключевая роль этого мощнейшего эндогенного антиоксиданта в физиологии и
патологии человека, а также широкий спектр его клинического применения по-прежнему
остаются недооцененными.
ДЕФИЦИТ ГЛУТАТИОНА, ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И COVID-19
Многочисленные литературные данные убедительно указывают на тот факт, что
окислительный стресс (ОС) и потенцируемое им воспаление составляют основу
патогенеза различных хронических заболеваний, в том числе болезней, отягощающих
течение новой коронавирусной инфекции COVID- 19 (сахарный диабет, тяжелые формы
ожирения, бронхолегочные болезни, сердечно-сосудистые заболевания, рак и болезни
печени). Причиной ОС является нарушение баланса в системе редокс- гомеостаза,
характеризующегося избыточной продукцией реактивных форм кислорода и/или
недостаточной активностью системы антиоксидантной защиты. Всесторонний и глубокий
анализ литературных данных позволил прийти к заключению, что среди всех
потенциальных антиоксидантов в организме именно глутатион обеспечивает устойчивый
фундамент для нормального функционирования антиоксидантной системы и его дефицит
может быть причиной серьезный нарушений различных органов и систем.
Ниже представлены литературные свидетельства того, что дефицит глутатиона является
наиболее вероятным объяснением отягощающего влияния факторов риска на клиническое
течение инфекции COVID-19. Возраст и COVID-19. Важно отметить, что эндогенный
дефицит глутатиона является характерной особенностью людей пожилого и особенно
старческого возраста. Исследования на людях и животных указывают на тот факт, что
уровень эндогенного глутатиона прогрессивно снижается с возрастом, что делает клетки
пожилых людей более восприимчивыми, чем у молодых, к окислительному повреждению,
вызванному различными факторами окружающей среды, включая вирусные инфекции.
ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И COVID-19.
Дефицит эндогенного глутатиона сопровождает многие хронические заболевания,
ухудшающие прогноз COVID-19. Снижение уровня глутатиона у таких пациентов уже
само по себе смещает окислительновосстановительный гомеостаз в сторону
окислительного стресса, тем самым, потенцируя воспалительные изменения в легких,
крайней формой выражения которых является цитокиновый шторм, что, в конечном
итоге, приводит к развитию острого респираторного дистресссиндрома (ОРДС),
полиорганной недостаточности и смерти.
МУЖСКОЙ ПОЛ И COVID-19.
Исследования показывают, что уровни восстановленного глутатиона (GSH) у мужчин
ниже, чем у женщин. Это может быть причиной того, что мужчины более восприимчивы к
окислительному стрессу и часто имеют более тяжелые проявления инфекции COVID-19,
чем женщины.
КУРЕНИЕ И COVID-19.
Известно, что химические компоненты табачного дыма в значительной степени истощают
клеточный пул глутатиона в дыхательных путях и легких, тем самым, усугубляя
окислительное повреждение и воспаление в легких, увеличивая вероятность развития
ОРДС, дыхательной недостаточности, что зачастую требует применения экстренных мер
интенсивной терапии.
Кроме того, есть все основания полагать, что недостаточное употребление пищи (в
первую очередь, свежих овощей и фруктов), богатой предшественниками глутатиона –
серосодержащими аминокислотами, может представлять собой значимый, но пока еще не
установленный фактор риска, способствующий формированию дефицита глутатиона у
пациентов с тяжелыми проявлениями COVID-19.
С декабря 2016 года Курский государственный медицинский университет выполняет
крупное научное исследование по генетике сахарного диабета 2 типа. В апреле 2020 года
у четырех здоровых добровольцев, ранее включенных в контрольную группу, был
подтвержден диагноз COVID- 19 (2 пациента с легкими и 2 со среднетяжелыми форами
болезни). У данных пациентов доступны результаты биохимических исследований редокс
гомеостаза (уровень глутатиона и активных форм кислорода в плазме крови),
выполненных нами за 2 месяца до инфицирования пациентов COVID-19 (клинические и
лабораторные пациентов детально представлены в препринте статьи). В результате была
обнаружена четкая взаимосвязь между низким уровнем глутатиона плазмы, высоким
уровнем активных форм кислорода и тяжестью проявлений болезни.
ГИПОТЕЗА
Эндогенный дефицит глутатиона является фактором, определяющим восприимчивость
человека к коронавирусу SARS -CoV-2 (COVID-19) и способствующим
неконтролируемой репликации и диссеминации вируса в организме. Вызванное SARS
-CoV-2 окислительное повреждение и воспаление легких на фоне дефицита глутатиона
приводит к тяжелым проявлениям болезни, таким как острый респираторный дистресс
синдром, полиорганная недостаточность, что зачастую приводит к смерти пациентов.
Степень тяжести клинических проявлений у пациентов с COVID-19, по-видимому,
определяется степенью нарушения окислительновосстановительного гомеостаза,
обусловленного дефицитом восстановленного глутатиона и повышенной продукцией
активных форм кислорода (АФК). Данное предположение подтверждается четырьмя
клиническими наблюдениями пациентов с COVID-19: у пациентов с умеренным и
тяжелым течением болезни обнаружены более низкие уровни глутатиона, более высокие
уровни АФК и более высокое отношение АФК/GSH, чем у пациентов с COVID-19 с
легкими проявлениями заболевания. Длительно сохраняющиеся тяжелые проявления
инфекции COVID-19 у одного из пациентов с выраженным дефицитом глутатиона
позволяют предположить, что степень снижения глутатиона отрицательно коррелирует со
скоростью репликации вируса и что увеличение вирусной нагрузки усугубляет
окислительное повреждение легких. Это может свидетельствовать о том, что вирус не
может активно реплицироваться при высоких уровнях внутриклеточного глутатиона, в
связи с чем более низкая вирусная нагрузка на организм проявляется более мягкими
клиническими симптомами болезни или клинические проявления могут вовсе
отсутствовать. Осмелюсь также предположить, что при высоком уровне эндогенного
глутатиона человек может не инфицироваться коронавирусом, в результате чего не
сформируется иммунитет против SARS-CoV-2 и такой человек в случае возникновения
дефицита глутатиона может оказаться подверженным данной инфекции.
Дефицит глутатиона — это приобретенное состояние, обусловленное сниженным
биосинтезом и / или повышенным истощением эндогенного пула GSH, с формированием
которого на которое влияют такие факторы риска, как старение, мужской пол,
сопутствующая патология и курение по отдельности или в комбинации. Дефицит
глутатиона у пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19 также может быть
результатом снижения потребления свежих овощей и фруктов (особенно в зимневесенний
период), что способствует более чем 50% потребления глутатиона с пищей.
Гипотеза предполагает, что вирус SARS-CoV-2 представляет опасность ТОЛЬКО для
людей с эндогенным дефицитом глутатиона, независимо от того, что стало причиной
дефицита – старение организма, хронические болезни, курение или другие факторы. Эта
гипотеза дает новое представление об этиологии и механизмах, ответственных за тяжелые
проявления инфекции COVID-19, и обосновывает необходимость использования
восстановленного глутатиона и/или N-ацетилцистеина для эффективного лечения и
профилактики болезни.
Примечательно, что длительное пероральное введение N-ацетилцистеина уже было
опробовано как эффективная профилактическая мера против респираторных вирусных
инфекций. Поскольку противовирусный эффект глутатиона неспецифичен в отношении
разных видов вирусов, есть все основания полагать, что глутатион также активен в
отношении SARS-CoV-2. N-ацетилцистеин (NAC) является доступным, абсолютно
безопасным и дешевым лекарственным средством (хорошо известное муколитическое
средство с антиоксидантными свойствами), которое можно использовать в качестве
средства для эффективной терапии и профилактики COVID-19. Horowitz и др. (18)
недавно опубликовали статью, подтверждающую настоящую гипотезу: авторы
продемонстрировали эффективность терапии глутатионом в купировании одышки,
связанной с пневмонией COVID-19. Таким образом, восстановление эндогенного
дефицита глутатиона с помощью активной формы глутатиона и/или его предшественника
Nацетилцистеина способствует снижению тяжести клинических проявлений болезни и
может способствовать уменьшению риска развития осложнений и смертельного исхода
(вывод основывается на двух примерах успешного лечения пациентов с COVID-19 в
США, а также собственных наблюдениях). Несомненно, гипотеза должна быть
подтверждена в более крупных эпидемиологических и экспериментальных
исследованиях, а клинические испытания должны объективно оценить эффективность N-
ацетилцистеина и восстановленного глутатиона в лечении и профилактики инфекции
COVID-19.
ПРОТИВОВИРУСНАЯ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ
ГЛУТАТИОНА
Многочисленные зарубежные публикации указывают на то, что поддержание глутатиона
на высоких уровнях обеспечивает надежную неспецифическую противовирусную защиту
вне зависимости от вида вируса (!). В частности, есть множество доказательств того, что
глутатион ингибирует репликацию различных типов вирусов на разных этапах их
жизненного цикла, тем самым, снижая вирусную нагрузку на организм и предотвращая
массивный выброс воспалительных клеток в легких, в том числе и благодаря собственным
противовоспалительным свойствам глутатиона. Важно отметить, что противовирусная
эффективность терапии глутатионом была продемонстрирована в исследованием Flora с
коллегами (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9230243), которые показали, что
шестимесячное профилактическое введение N ацетилцистеина в дозе 1200мг/сут
значительно снижает выраженноcть клинических проявлений гриппа и других ОРВИ,
особенно у пожилых людей с факторами риска.
Многочисленные примеры из литературы, демонстрирующие выраженные антивирусные
и иммуномодулирующие свойства глутатиона:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21358592 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18926849
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16787218 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/936734
3https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11115795 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26692
473https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9568464 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8441
757
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18678861 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/123682
27https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31487871 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2903
3950https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9230243 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/126
54482https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21366409 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2
4899897https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24899897 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme
d/28039563https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8891667 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
ed/9164274https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26663823 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub
med/8256245https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19151318 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pu
bmed/25135637
Кроме того, патофизиологические изменения, лежащие в основе тяжелых проявлений и
осложнений COVID-19, в том числе ОРДС, являются эффективными мишенями для
лечения глутатионом или его предшественником N-ацетилцистеином, как это было
показано рядом зарубежных исследований:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10638663 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
?term=8239150 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?
term=9228372https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=17984140 https://www.ncbi.nlm.ni
h.gov/pubmed/?term=30407312

Рандомизированные клинические исследования показали, что хотя применение NAC не


снижает смертность больных от ОРДС, однако препарат снижает степень тяжести
клинических проявлений и укорачивает сроки пребывания пациентов в палатах
интенсивной терапии, а также характеризуется высокой безопасностью даже при крайне
высоких дозах (Zhang et al., 2017; Lu et al., 201), что обосновывает необходимость его
применения для лечения больных COVID-19. Отсутствие эффекта NAC на смертность
больных, по всей видимости, объясняется отсроченным действием препарата, т.е.
медленный эффект NAC обусловлен временем, необходимым для активации эндогенного
синтеза глутатиона (GSH), в то время как экстренным пациентам требуется экстренное
введение уже активной формы глутатиона.
АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНА КАК
ПРЕДШЕСТВЕННИКА ГЛУТАТИОНА
N-ацетилцистеин эффективно подавляет фактор фон Виллебранда (Willebrand factor,
VWF) — гликопротеин плазмы крови, играющий важную роль в гемостазе,
обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к участку повреждённого сосуда:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21266777https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRC
ULATIONAHA.117.029313https://ashpublications.org/blood/article/108/11/420/120112/N-
AcetylCysteine-Reduces-von-Willebrand-Factor https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111
/trf.12787https://advances.sciencemag.org/content/4/2/eaaq1477
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ COVID-19 N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНОМ И
ВОССТАНОВЛЕННЫМ ГЛУТАТИОНОМ
Для лечения больных COVID-19 можно использовать любой из препаратов с активным
веществом N- ацетилцистеин, в состав которого входит цистеин — один из трех
аминокислот (АК), составляющих трипептид глутатион. Эта АК является лимитирующим
(определяющим) фактором эндогенного синтеза активной формы (GSH). N-ацетилцистеин
известен как муколитический препарат и на российском рынке представлен в
многочисленных формах (АЦЦ, Флуимуцил, Эспа-НАЦ и т.д.). Хотя я не являюсь
специалистом в области пульмонологии и инфекционных болезней, тем не менее, анализ
многочисленных публикаций позволяет сделать вывод о том, что при COVID-19
потенциально эффективной будет следующая дозировка Nацетилцистеина:
Больные со средней степенью тяжести COVID-19: внутрь, суточная доза 1200-3000мг,
Больные с тяжелыми/критическими формами COVID-19: внутривенно 3000-6000мг/сут.
(можно дополнительно вводить препарат внутрь). Начатые в США клинические
испытания N-ацетилцистеина у тяжелых больных предусматривают его суточную дозу в
6000мг. Предполагая крайне низкий уровень эндогенного глутатиона у таких больных,
считаю целесообразным начать лечение с внутривенного введения восстановленного
глутатиона (метаболически активная форма GSH) в дозе не менее 1200мг в сутки (2
ампулы по 600мг). Однако в РФ количество этого препарата ограничена.
ПРИМЕРЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ВОССТАНОВЛЕННОГО ГЛУТАТИОНА,
ПРЕДСТАВЛЕННЫЕ В РФ:
ТАД 600/TAD 600 (восстановленный глутатион, GSH) Biomedica Италия. 10 флаконов
TAD 600mg + 10 флаконов растворителя по 4ml
https://alfazon.ru/catalog/Sportivnoepitanie/tad600.html
Татионил/Tationil (восстановленный глутатион, глутион, Glution или TAD 600) амп. 600мг
4мл №10
http://www.italy-apteka.ru/goods/tationil-600-mg-4-ml-polvere-e-solventeper-soluzione-
iniettabile-179544/
Важно! При выборе режима дозирования следует учесть, что больным вводится
множество других препаратов (в том числе и токсичных) и синтезируемый в организме
глутатион будет расходоваться на связывание с такими препаратами, так как он является
естественным детоксикантомксенобиотиков/чужеродных химических веществ в
организме.
Рекомендации по дозировке N-ацетилцистеина при различных патологических состояниях
можно посмотреть здесь:
https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1018/n-acetylcysteine-nac
ПРОФИЛАКТИКА COVID-19 И ДРУГИХ ОРВИ
Суточная доза не менее 1200мг. В группах риска по тяжелым проявлениям COVID-19
дозу N- ацетилцистеина целесообразно увеличить. N ацетилцистеин можно применять
длительно (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9230243) без каких-либо побочных
эффектов, что было доказано мета-анализами, опубликованными в авторитетных научных
изданиях мира.
РУКОВОДСТВО К ДЕЙСТВИЮ!
К сказанному следует добавить, что в рекомендациях ВОЗ и Временных методических
рекомендациях Минздрава РФ по профилактике, диагностике и лечению новой
коронавирусной инфекции (COVID-19) от 6 от 28.04.2020 (Версия 6) предусмотрена
возможность назначения препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью
«off-label», тем более что препарат входит в официальный перечень показаний для
больных с пневмонией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Wu G, Fang YZ, Yang S, Lupton JR, Turner ND. Glutathione metabolism and its
implications for health. J Nutr. 2004 Mar;134(3):489-92.
2. Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione: overview of its protective
roles,measurement, and biosynthesis. Mol Aspects Med. 2009 Feb-Apr;30(12):1-12.
3. Pizzorno J. Glutathione! Integr Med (Encinitas). 2014 Feb;13(1):8-12.
4. Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biol.
2015;4:180-3.
5. Pisoschi AM, Pop A. The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: A
review. Eur J Med Chem. 2015 Jun 5;97:55-74.
6. Maher P. The effects of stress and aging on glutathione metabolism. Ageing Res Rev.
2005 May;4(2):288-314.
7. Zhu Y, Carvey PM, Ling Z. Age-related changes in glutathione and glutathionerelated
enzymes in rat brain. Brain Res. 2006 May 23;1090(1):35-44.
8. Liu RM, Dickinson DA. Decreased synthetic capacity underlies the ageassociated decline
in glutathione content in Fisher 344 rats. Antioxid Redox Signal. 2003 Oct;5(5):529-36.
9. Toroser D, Sohal RS. Age-associated perturbations in glutathione synthesis in mouse
liver. Biochem J. 2007 Aug 1;405(3):583-9.
10. Sekhar RV, Patel SG, Guthikonda AP, Reid M, Balasubramanyam A, Taffet GE,Jahoor
F. Deficient synthesis of glutathione underlies oxidative stress in aging and can be corrected
by dietary cysteine and glycine supplementation. Am J Clin Nutr. 2011 Sep;94(3):847-53.
11. Ferguson G, Bridge W. Glutamate cysteine ligase and the age-related decline in cellular
glutathione: The therapeutic potential of γ-glutamylcysteine. Arch Biochem Biophys. 2016
Mar 1;593:12-23.
12. McCarty MF, DiNicolantonio JJ. An increased need for dietary cysteine in support of
glutathione synthesis may underlie the increased risk for mortality associated with low
protein intake in the elderly. Age (Dordr). 2015 Oct;37(5):96.
13. Courtney-Martin G, Ball RO, Pencharz PB, Elango R. Protein Requirements during
Aging. Nutrients. 2016 Aug 11;8(8). pii: E492.
14. Sekhar RV, McKay SV, Patel SG, Guthikonda AP, Reddy VT, Balasubramanyam A,
Jahoor F. Glutathione synthesis is diminished in patients with uncontrolled diabetes and
restored by dietary supplementation with cysteine and glycine. Diabetes Care. 2011
Jan;34(1):162-7.
15. Tan KS, Lee KO, Low KC, Gamage AM, Liu Y, Tan GY, Koh HQ, Alonso S, Gan YH.
Glutathione deficiency in type 2 diabetes impairs cytokine responses and control of
intracellular bacteria. J Clin Invest. 2012 Jun;122(6):2289-300.
16. Lutchmansingh FK, Hsu JW, Bennett FI, Badaloo AV, McFarlane-Anderson N,
17. Gordon-Strachan GM, Wright- Pascoe RA, Jahoor F, Boyne MS. Glutathione
metabolism in type 2 diabetes and its relationship with microvascular complications and
glycemia. PLoS One. 2018 Jun 7;13(6):e0198626.
18. Goutzourelas N, Orfanou M, Charizanis I, Leon G, Spandidos DA, Kouretas D. GSH
levels affect weight loss in individuals with metabolic syndrome and obesity following
dietary therapy. Exp Ther Med. 2018 Aug;16(2):635-642.
19. Chaves FJ, Mansego ML, Blesa S, Gonzalez-Albert V, Jiménez J, Tormos MC, Espinosa
O, Giner V, Iradi A, Saez G, Redon J. Inadequate cytoplasmic antioxidant enzymes
response contributes to the oxidative stress in human hypertension. Am J Hypertens. 2007
Jan;20(1):62-9.
20. Cavalca V, Veglia F, Squellerio I, Marenzi G, Minardi F, De Metrio M, Cighetti G,
Boccotti L, Ravagnani P, Tremoli E. Glutathione, vitamin E and oxidative stress in coronary
artery disease: relevance of age and gender. Eur J Clin Invest. 2009 Apr;39(4):267-72.
21. Shimizu H, Kiyohara Y, Kato I, Kitazono T, Tanizaki Y, Kubo M, Ueno H, Ibayashi S,
Fujishima M, Iida M. Relationship between plasma glutathione levels and cardiovascular
disease in a defined population: the Hisayama study. Stroke. 2004 Sep;35(9):2072-7.
22. Rahman I, MacNee W. Lung glutathione and oxidative stress: implications in cigarette
smoke-induced airway disease. Am J Physiol. 1999 Dec;277(6):L106788.
23. Fitzpatrick AM, Teague WG, Holguin F, Yeh M, Brown LA; Severe Asthma Research
Program. Airway glutathione homeostasis is altered in children with severe asthma:
evidence for oxidant stress. J Allergy Clin Immunol. 2009 Jan;123(1):146-152.e8.
24. Fitzpatrick AM, Teague WG, Burwell L, Brown MS, Brown LA; NIH/NHLBI Severe
Asthma Research Program. Glutathione oxidation is associated with airway macrophage
functional impairment in children with severe asthma. Pediatr Res.2011 Feb;69(2):154-9.
25. Fitzpatrick AM, Jones DP, Brown LA. Glutathione redox control of asthma: from
molecular mechanisms to therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2012 Jul
15;17(2):375-408.
26. Balendiran GK, Dabur R, Fraser D. The role of glutathione in cancer. Cell Biochem
Funct. 2004 Nov-Dec;22(6):343-52.
27. Traverso N, Ricciarelli R, Nitti M, Marengo B, Furfaro AL, Pronzato MA, Marinari UM,
Domenicotti C. Role of glutathione in cancer progression and chemoresistance. Oxid Med
Cell Longev. 2013;2013:972913.
28. Shaw S, Rubin KP, Lieber CS. Depressed hepatic glutathione and increased diene
conjugates in alcoholic liver disease. Evidence of lipid peroxidation. Dig Dis Sci. 1983
Jul;28(7):585-9.
29. Burgunder JM, Lauterburg BH. Decreased production of glutathione in patients with
cirrhosis. Eur J Clin Invest. 1987 Oct;17(5):408-14.
30. Liu H, Harrell LE, Shenvi S, Hagen T, Liu RM. Gender differences in glutathione
metabolism in Alzheimer’s disease. J Neurosci Res. 2005 Mar 15;79(6):861-7.
31. Wang L, Ahn YJ, Asmis R. Sexual dimorphism in glutathione metabolism and
glutathione-dependent responses. Redox Biol. 2019 Dec 17:101410.
32. Cruz-Topete D, Dominic P, Stokes KY. Uncovering sex-specific mechanisms of action
of testosterone and redox balance. Redox Biol. 2020 Mar 5:101490.
33. van der Toorn M, Smit-de Vries MP, Slebos DJ, de Bruin HG, Abello N, van Oosterhout
AJ, Bischoff R, Kauffman HF. Cigarette smoke irreversibly modifies glutathione in airway
epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Nov;293(5):L1156-62.
34. Bazzini C, Rossetti V, Civello DA, Sassone F, Vezzoli V, Persani L, Tiberio L, Lanata L,
Bagnasco M, Paulmichl M, Meyer G, Garavaglia ML. Short- and long- term effects of
cigarette smoke exposure on glutathione homeostasis in human bronchial epithelial cells.
Cell Physiol Biochem. 2013;32(7):129-45.
35. Gould NS, Min E, Huang J, Chu HW, Good J, Martin RJ, Day BJ. Glutathione Depletion
Accelerates Cigarette Smoke-Induced Inflammation and Airspace Enlargement. Toxicol
Sci. 2015 Oct;147(2):466-74.
36. Gould NS, Min E, Gauthier S, Chu HW, Martin R, Day BJ. Aging adversely affects the
cigarette smokeinduced glutathione adaptive response in the lung. Am J Respir Crit Care
Med. 2010 Nov 1;182(9):1114-22.
37. Minich DM, Brown BI. A Review of Dietary (Phyto)Nutrients for Glutathione Support.
Nutrients. 2019 Sep 3;11(9).
38. Nencioni L, Iuvara A, Aquilano K, Ciriolo MR, Cozzolino F, Rotilio G, Garaci E,
Palamara AT. Influenza A virus replication is dependent on an antioxidant pathway that
involves GSH and Bcl-2. FASEB J. 2003 Apr;17(6):758-60.
39. Cai J, Chen Y, Seth S, Furukawa S, Compans RW, Jones DP. Inhibition of influenza
infection by glutathione. Free Radic Biol Med. 2003 Apr 1;34(7):92836.
40. Amatore D, Celestino I, Brundu S, Galluzzi L, Coluccio P, Checconi P, Magnani M,
Palamara AT, Fraternale A, Nencioni L. Glutathione increase by the nbutanoyl glutathione
derivative (GSH-C4) inhibits viral replication and induces a predominant Th1 immune
profile in old mice infected with influenza virus. FASEB Bioadv. 2019 Mar 13;1(5):296-
305.
41. Ho WZ, Douglas SD. Glutathione and N-acetylcysteine suppression of human
immunodeficiency virus replication in human monocyte/macrophages in vitro. AIDS Res
Hum Retroviruses. 1992 Jul;8(7):1249-53.
42. Palamara AT, Perno CF, Aquaro S, Buè MC, Dini L, Garaci E. Glutathione inhibits HIV
replication by acting at late stages of the virus life cycle. AIDS Res Hum Retroviruses. 1996
Nov 1;12(16):1537-41.
43. Pacht ER, Timerman AP, Lykens MG, Merola AJ. Deficiency of alveolar fluid
glutathione in patients with sepsis and the adult respiratory distress syndrome. Chest. 1991
Nov;100(5):1397-403.
44. Bunnell E, Pacht ER. Oxidized glutathione is increased in the alveolar fluid of patients
with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1993 Nov;148(5):1174-8.
45. Ortolani O, Conti A, De Gaudio AR, Masoni M, Novelli G. Protective effects of N-
acetylcysteine and rutin on the lipid peroxidation of the lung epithelium during the adult
respiratory distress syndrome. Shock. 2000 Jan;13(1):14-8.
46. Haddad JJ. Glutathione depletion is associated with augmenting a proinflammatory
signal: evidence for an antioxidant/pro-oxidant mechanism regulating cytokines in the
alveolar epithelium. Cytokines Cell Mol Ther. 2000 Dec;6(4):177-87.
47. Ghezzi P. Role of glutathione in immunity and inflammation in the lung. Int J Gen Med.
2011 Jan 25;4:105-13.
48. Bernard GR, Wheeler AP, Arons MM, Morris PE, Paz HL, Russell JA, Wright PE. A
trial of antioxidants Nacetylcysteine and procysteine in ARDS. The Antioxidant in ARDS
Study Group. Chest. 1997 Jul;112(1):164-72. Laurent T, Markert M, Feihl F, Schaller MD,
Perret C. Oxidant-antioxidant balance in granulocytes during ARDS. Effect of N-
acetylcysteine. Chest. 1996 Jan;109(1):163-6.
49. Soltan-Sharifi MS, Mojtahedzadeh M, Najafi A, Reza Khajavi M, Reza Rouini M,
Moradi M, Mohammadirad A, Abdollahi M. Improvement by N-acetylcysteine of acute
respiratory distress syndrome through increasing intracellular glutathione, and extracellular
thiol molecules and anti-oxidant power: evidence for underlying toxicological mechanisms.
Hum Exp Toxicol. 2007 Sep;26(9):697-703.
50. Zhang Q, Ju Y, Ma Y, Wang T. N-acetylcysteine improves oxidative stress and
inflammatory response in patients with community acquired pneumonia: A randomized
controlled trial. Medicine (Baltimore). 2018 Nov;97(45):e13087. De Flora S, Grassi C,
Carati L. Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement of cellmediated
immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur Respir J. 1997 Jul;10(7):1535-41.
51. Horowitz RI, Freeman PR, Bruzzese J. Efficacy of glutathione therapy in relieving
dyspnea associated with COVID-19 pneumonia: A report of 2 cases. RespirMed Case Rep.
2020 Apr 21:101063.
52. Zhang Y, Ding S, Li C, Wang Y, Chen Z, Wang Z. Effects of N-acetylcysteine treatment
in acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis. Exp Ther Med.2017
Oct;14(4):2863-2868.
53. Xin Lu, Yong Ma, Jianqiang He, Yi Li, Huadong Zhu, Xuezhong Yu. Nacetylcysteine for
adults with acute respiratory distress syndrome: A metaanalysis of randomized controlled
trials. Hong Kong Journal of Emergency Medicine. 2019,Vol. 26(5) 288–298

671_RUS_Endogenous-Deficiency-of-Glutathione-as-the-Most-Likely-Cause-of-Serious-
Manifestations-and-Death-in-COVID-19-PatientsСкачать
671_ENG_Endogenous-Deficiency-of-Glutathione-as-the-Most-Likely-Cause-of-Serious-
Manifestations-and-Death-in-COVID-19-PatientsСкачать
|28.05.2020|Россия|https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00288