Вы находитесь на странице: 1из 7

Обзор литературы

Т.Э. Боровик1, 2, С.Г. Макарова1, 2, Г.В. Яцык1, Т.Н. Степанова1, С.Г. Грибакин3
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, Российская Федерация
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва,
Российская Федерация
3 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, Российская Федерация

Роль нарушений барьерной функции


кишечника в развитии пищевой
аллергии у детей
Контактная информация:
Боровик Татьяна Эдуардовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением питания здорового и больного ребенка
ФГБУ «НЦЗД» РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: (499) 132-26-00, e-mail: borovik@nczd.ru
Статья поступила: 12.03.2013 г., принята к печати: 25.04.2013 г.

Кишечный эпителиальный барьер играет важнейшую роль в поддержании кишечного гомеостаза, препятствует
проникновению бактерий и пищевых аллергенов из просвета кишечника. Рассматриваются нарушения функции
эпителиального барьера, способствующие развитию сенсибилизации. Особое внимание уделяется молекулярным
12 механизмам, обеспечивающим увеличение трансцитоплазменного переноса аллергенов. Фаза сенсибилизации
при аллергии характеризуется антиген-индуцированным перекрестным связыванием IgE с высокоаффинным FcRI-
рецептором на поверхности тучных клеток, что приводит к анафилактической реакции.
Ключевые слова: дети, пищевая аллергия, сенсибилизация, кишечный эпителиальный барьер.
(Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (2): 12–19)

Пищевую аллергию (ПА) выявляют у 6–10% детей, зистой оболочки кишечника [3]. ИЛ 4 способствует про-
а ее частота в детском возрасте выше, чем у взрослых лиферации B клеток с увеличением интенсивности син-
[1, 2]. Наиболее значимые аллергены — белки коро- теза антиген-специфических IgE. Помимо присутствия в
вьего молока, куриного яйца, арахиса и морепродукты. сыворотке крови, повышенное содержание IgE имеется
Несмотря на то, что некоторые виды ПА спонтанно в интестинальной жидкости и в стуле у пациентов с ПА [4].
устраняются в первые годы жизни, значительная часть Наличие IgE в содержимом просвета кишечника также
случаев в более старшем возрасте трансформируется характерно для паразитарных инфекций у эксперимен-
в аллергические заболевания респираторного тракта тальных животных [5]. Связывание IgE с высокоаффин-
и кожи [1, 2]. ными FcRI-рецепторами на поверхности тучных клеток
Фаза сенсибилизации при аллергии характеризуется служит пусковым моментом аллергической реакции.
повышением интенсивности синтеза IgE и цитокиновым Перекрестное связывание IgE со специфическим анти-
ответом Th2-типа — выработкой интерлейкинов (ИЛ) 4, геном вызывает дегрануляцию тучных клеток и высво-
5 и 13. У пациентов с атопией обнаружена повышенная бождение медиаторов, тем самым приводя к анафилак-
продукция ИЛ 4 мононуклеарными клетками крови и сли- тической реакции [6]. Анафилактические реакции при ПА

T.E. Borovik1, 2, S.G. Makarova1, 2, G.V. Yatsyk1, T.N. Stepanova1, S.G. Gribakin3

1 Scientific Centre of Children Health, RAMS, Moscow, Russian Federation


2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russian Federation
3 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow, Russian Federation

Role of the Barrier Dysfunction of the Intestines


in the Development of Alimentary Allergy in Children
Intestinal epithelial barrier plays an important role in prevention of bacterial translocation and food allergens penetration. Article is
dedicated to intestinal epithelial barrier disfunctions leading to sensitization. Special attention is paid to molecular mechanisms increasing
the allergens penetration through intestinal wall. Phase of sensitization is characterized by antigen-induced crossover IgE connection
with FcRI receptor on the surface of mast cell which leads to anaphylactic reaction.
Key words: infants, food allergy, sensitization, intestinal epithelial barrier.
(Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2013; 12 (2): 12–19)

VSP_2_2013.indd 12 26.04.2013 22:36:27


связаны с повышенным эпителиальным ионным транс- шением секреции IgG4 в стимулированных клетках селе-
портом, сопровождаясь пассивным выходом воды в про- зенки [15]. Выраженный Th2-иммунный ответ у полу-
свет кишечника, что клинически проявляется диарейным чавших антибиотики мышей удавалось предотвратить
синдромом [7]. Высвобождение тучными клетками таких посредством заселения кишечника Enterococcus faecalis
медиаторов, как гистамин, простагландин и серотонин, и в меньшей степени Lactobacillus acidophilus [16]. Эти
стимулирует эпителиальную секрецию ионов. данные иллюстрируют роль кишечных комменсальных
бактерий в индукции оральной толерантности и профи-
ИММУНОПАТОГЕНЕЗ КИШЕЧНОЙ лактике аллергии.
СЕНСИБИЛИЗАЦИИ. Сигнальные рецепторы, активированные микробно-
РОЛЬ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРОДУКТОВ ассоциированными молекулярными паттернами (pathogen-
И КИШЕЧНЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК associated molecular patterns, PAMPs), способны регули-
В развитии пищевой сенсибилизации участвуют раз- ровать восприимчивость организма к ПА. Полиморфизм
личные факторы, в т. ч. генетическая предрасположен- гена CD14-связывающего рецептора для липополисаха-
ность, воздействие аллергена и влияние внешней среды. ридов связан с развитием неатопической астмы и ПА [17].
К другим факторам, играющим роль в развитии аллерги- Однако в других исследованиях не было получено дока-
ческих заболеваний, относят возраст, в котором организм зательств генного полиморфизма CD14, Toll-подобных
сталкивается с пищевым антигеном; грудное или искус- рецепторов (TLR2 и TLR4) при ПА [18].
ственное вскармливание; состав диеты и наличие инфек- В одном из исследований выявлена повышенная про-
ций желудочно-кишечного тракта. В последнее время дукция фактора некроза опухоли (ФНО)  и ИЛ 1 моно-
получены убедительные доказательства важнейшей роли нуклеарными клетками пуповинной крови при активации
кишечной микрофлоры на ранних этапах формирования TLR2, 4 и 5 у новорожденных, у которых позже обнаружили
ПА. У здорового индивидуума в просвете кишечника аллергические заболевания. Это свидетельствует о нали-
обитает более 100 трлн комменсальных бактерий, состав чии у них взаимосвязи между повышенным TLR-ответом
которых сформировался или в периоде новорожденно- и развитием аллергии [19]. Используя эксперименталь-
сти при прохождении через родовые пути матери, или ную модель на мышах со сниженным TLR-ответом, пока-
за счет пищеварительного тракта матери [8, 9]. Обычно зали, что TLR4-зависимые сигналы, вызываемые коммен- 13
идентифицируемые кишечные бактерии представлены сальными кишечными бактериями, ингибируют развитие
штаммами Lactobacillus, Clostridia, Enterococcus или отно- аллергической сенсибилизации, включая Th2-ответ и ана-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № 2


сятся к Bacteroides, Escherichia coli и Bifidobacterium [10]. филаксию к аллергенам арахиса [20]. Как кишечные
Указанные микроорганизмы обычно рассматривают как эпителиальные клетки, так и макрофаги lamina propria
нормальных обитателей кишечника, и их элиминация экспрессируют CD14 и TLR4 до определенных уровней,
необходима только в особых случаях (проникновение что оказывает влияние на кишечное воспаление [21].
в кровеносное русло или внекишечные внутренние орга- Роль PAMP-сигналов эпителиальных клеток и/или клеток
ны). Накоплено достаточно информации о той позитив- врожденного иммунитета в механизмах аллергической
ной роли, которую играет совокупная кишечная флора сенсибилизации изучена недостаточно.
в организме хозяина [11]. Установлено, что кишечная Согласно концепции развития оральной толерантно-
микробиота участвует в многочисленных физиологиче- сти, поступление антигена в высоких дозах приводит к кло-
ских функциях желудочно-кишечного тракта. Это и кон- нальной делеции или анергии специфических Т-клеточных
куренция с колонизацией условно-патогенными микро- клонов в процессе с вовлечением Fas/FasL-зависимого
организмами, и финальное расщепление неокончательно апоптоза, тогда как низкая доза антигена способствует
переваренных пищевых веществ, и продукция короткоце- пути активной супрессии, сопровождающейся индукцией
почечных жирных кислот, фолиевой кислоты и витаминов, регуляторных Т клеток (Тreg) [22]. Различные пути индук-
и стимуляция нормального обновления эпителиальных ции толерантности не являются взаимоисключающими,
клеток, и укрепление мукозального иммунитета [12, 13]. а могут накладываться один на другой. В кишечнике
Результаты экспериментальных исследований на гно- мыши описаны различные подвиды дендритных клеток,
тобиологических животных привели к пониманию еще определяемые по экспрессии ими таких поверхностных
одной важной роли кишечной микрофлоры — индук- молекул, как CD11b, CD11c, CD103, CX3CR1 и CD70.
ции толерантности. Термин «оральная толерантность» Эти подвиды имеют собственную функциональную спе-
обозначает отсутствие системного ответа на специфи- циализацию, которая способна направить процесс либо
ческий антиген, который ранее поступал перорально. в сторону индукции иммунитета, либо по пути развития
Нарушение оральной толерантности является звеном толерантности к кишечным антигенам [23]. Например,
в патогенезе ПА. В отличие от животных, выращенных некоторые подтипы дендритных клеток вовлечены в диф-
в обычных условиях, гнотобиологические животные ференциацию Th1, Th2 и Th17 или необходимы для пере-
не вырабатывают иммунологическую толерантность про- ключения изотипа IgA в В клетках [24]. С другой стороны,
тив пищевых антигенов [14]. У безмикробных мышей при толерогенные CD103-дендритные клетки, выделенные
перорально назначаемом овальбумине как толерогене из собственной пластинки или мезентериальных лимфа-
Th1-опосредованный ответ (продукция IgG2a и интерферо- тических узлов, способствуют образованию Тreg, необхо-
на , ИФН ) был снижен, тогда как Th2-опосредованный димых для индукции оральной толерантности [25].
синтез IgE, IgG1 и ИЛ 4 оставался на высоком уровне. Показано, что кишечные эпителиальные клетки игра-
Примечательно, что оральную толерантность у безми- ют важную роль в запуске дифференцировки дендрит-
кробных мышей удается восстановить посредством иноку- ных клеток, относящихся к толерогенным фенотипам.
ляции лишь одного из штаммов комменсальных бактерий Доказано, что эпителиальный трансформирующий фактор
(E. coli или Bifidobacterium infantis) [14]. Более того, если роста (ТФР)  и ретиноевая кислота необходимы для транс-
мыши получали антибиотики, это вызывало подавление формации CD103 в дендритные клетки, а эпителиально-
комменсальных бактерий в молодом возрасте, сопро- приспособленные дендритные клетки, в свою очередь,
вождалось повышением в плазме содержания IgG1 и IgE способны индуцировать дифференцировку адаптив-
и снижением концентрации IgG2 параллельно с повы- ных Foxp3 + Тreg, оказывающих хоминг-эффект [26].

VSP_2_2013.indd 13 26.04.2013 22:36:27


Существуют данные, что экспрессия интегрина av6 в эпи- холерных токсинов и аллергенов арахиса по сравнению
телиальных экзосомах в сочетании с пищевым антигеном с таковыми, обработанными только аллергенами [32].
приводит к образованию ТФР  в Тreg. Более того, вре- Адаптивный перенос TIM-4-экспрессирующих дендрит-
менный дефект кишечного барьера, вызванный этанолом ных клеток сенсибилизировал наивных мышей к ораль-
или холерным токсином, индуцирует дифференцировку но назначаемым аллергенам арахиса, что сопровожда-
Тreg с участием механизмов, в работе которых необходи- лось усилением Th2-цитокинового ответа и повышением
мо наличие интактной флоры и дендритных клеток [27]. уровня специфических IgE в сыворотке крови и тканях
Эти данные подтверждают, что кишечные эпителиальные кишечника. Взаимодействие между TIM-1, экспрессиро-
клетки вовлечены в развитие толерогенных дендритных ванными на CD4 T клетках, и TIM-4 на дендритных клетках
клеток и Тreg, которые занимают центральное место играет важную роль в поляризации Th2-ответа и ингиби-
в индукции оральной толерантности. ровании развития толерантности [33].
Если пероральное поступление одного только анти- Аналогичный эффект TIM-4-экспрессии на кишечных
гена приводит к оральной толерантности, то назначение мукозальных дендритных клетках и кишечная сенсиби-
пищевых белков вместе с бактериальными адъювантами лизация к овальбумину были обнаружены после воз-
(коклюшный или холерный токсин) используют для сен- действия стафилококкового энтеротоксина В в качестве
сибилизации животных [28]. Одновременное введение адъюванта [34]. Эти данные указывают на регуляторную
токсинов бактериального происхождения и антигенов роль кишечных дендритных клеток в детерминирова-
регулирует экспрессию молекул класса II главного ком- нии природы дифференцировки антиген-специфических
плекса гистосовместимости (MHCII) и костимуляторных Т клеток, что свидетельствует о роли бактериальных
молекул на дендритных клетках моноцитарного и костно- токсинов в изменении баланса в сторону Th2-ответа при
мозгового происхождения и индуцирует Th2-ответ с повы- аллергической сенсибилизации белками пищи.
шением продукции ИЛ 4 и увеличением интенсивности
синтеза антиген-специфических IgE и IgG2a [29]. Это ФУНКЦИИ КИШЕЧНОГО
свидетельствует о том, что бактериальные адъюванты ЭПИТЕЛИАЛЬНОГО БАРЬЕРА
могут оказывать влияние на популяцию интестиналь- Поверхность желудочно-кишечного тракта от желудка
14 ных дендритных клеток. Показано, что холерный токсин до прямой кишки выстлана только одним слоем эпите-
индуцирует селективную экспансию CD11c9+0-подвидов лиальных клеток. Обширная эпителиальная поверхность
дендритных клеток и повышает интенсивность созрева- кишки обеспечивает эффективное всасывание нутриен-
Обзор литературы

ния всех подвидов дендритных клеток, связанных с экс- тов и источников энергии. Однако эпителиальный слой
прессией лиганда OX40 в мезентериальных лимфатиче- должен также обеспечить компетентную линию защи-
ских узлах и последующей промоцией Th2-направленного ты, поскольку он постоянно атакуется разнообразным
ответа. Полагают, что молекулы OX40L играют особую кишечным содержимым, включая антигенные субстан-
роль в сенсибилизации к пищевым антигенам [30]. ции и патогены.
Показано также, что воздействие холерных токсинов Эпителиальный слой находится в динамическом равно-
индуцирует аллергическую сенсибилизацию к экстракту весии, которое заключается в балансе между пролифе-
арахиса, вызывая сдвиг подвидов дендритных клеток рацией стволовых клеток крипт и отмиранием клеток,
в собственной пластинке и пейеровых бляшках с более расположенных на поверхности ворсин. Вновь образую-
провоспалительных (CD11b) на менее толерогенные щиеся в криптах стволовые клетки дифференцируются
(CD103) клетки [31]. Более того, обнаружена повышен- на всасывательные и секретирующие эпителиальные клет-
ная экспрессия Т-клеточной (иммуноглобулин и муцин) ки с высокой специализацией энзимов щеточной каймы
доменовой молекулы (TIM-4) в дендритных клетках кост- и транспортных механизмов, которые постепенно мигри-
ного мозга мышей после конкурентного воздействия руют к поверхности ворсин, где затем подвергаются апоп-
тозу и отторгаются [35]. Во время процесса дифференци-
ровки формируются межклеточные плотные связи (tight
Рис. Строение кишечной ворсинки junctions, TJs), которые формируют пространство между
соседними клетками. Этот физический барьер, состоящий
из плотно прилегающих друг к другу эпителиальных клеток,
Ворсинка и определяет степень кишечной проницаемости.
Комплексы плотных связей формируют апикальную
часть латеральной мембраны плазмы между двумя клет-
ками, что позволяет попадать в это пространство только
мелким молекулам весом менее 500 Да и исключает
Центральный проникновение антигенных белков и бактерий через
лимфатический межклеточные пространства. Трансмембранные связы-
капилляр вающие белки (клаудины и окклюдины) связаны с вну-
Крипта триклеточными окклюдинами зонулы, которые служат
Лимфатический мостиками к цитоскелетным филаментам белков актина
сосуд подсли- и миозина (рис.) [36].
зистого слоя На поверхности кишечной ворсинки происходит отми-
рание эпителиальных клеток, в области крипт — деление
и образование новых клеток эпителия.
Организация белков плотных связей и актиномиози-
нов регулируется сложной структурой сигнальных связей.
Сокращение актино-миозиновых филаментов, которое
открывает межклеточные пространства, связано с фос-
форилированием легкой цепи (ЛЦ) миозина посредством
Артериола Венула особого фермента — миозин-ЛЦ-киназы [37]. Помимо

VSP_2_2013.indd 14 26.04.2013 22:36:27


физического открытия плотных связей, миозин-ЛЦ- пептидов и аминокислот. Затем они всасываются энте-
киназа также обеспечивает эндоцитоз белков плотных роцитами с участием электрогенных или Na-зависимых
контактов в вакуольные апикальные пространства. В про- транспортных механизмов. Непереваренные белки
цессах открытия и закрытия плотных связей участвуют обычно не достигают lamina propria, поскольку встречают
различные изоформы протеинкиназы С [38]. Атипичная на своем пути барьер из плотных межклеточных связей
протеинкиназа является единственной изоформой, обна- или подвергаются внутриклеточной деградации лизо-
руживаемой в зоне межклеточного контакта. Показано, сомальными ферментами. Тем не менее, при ПА имеет
что мембранная транслокация и фосфорилирование про- место дефект кишечного барьера.
теинкиназы С приводят к снижению трансэпителиальной Показано, что у детей с аллергией к белкам коровьего
резистентности и нарушению свойств окклюдина при молока кишечная проницаемость повышается, причем
инфекции, вызванной энтеропатогенной E. coli [39]. Также не до, а после контакта с аллергеном [49].
установлено, что активация протеинкиназы С вызывает В одном из исследований, где образец биоптата
перераспределение окклюдина с его выходом из меж- тонкой кишки подвергали воздействию пищевого аллер-
клеточных соединений посредством фосфорилирования гена in vitro, показано снижение уровня экспрессии
этого белка [40]. В экспериментальных исследовани- белков плотных связей (окклюдина и клаудина) в тканях,
ях in vivo на модели кишечной непроходимости убеди- полученных от больных ПА. Однако подобного эффекта
тельно доказана важная роль протеинкиназы С в раз- не наблюдали у здоровых субъектов после нагрузки
рыве плотных связей и повышении проницаемости антигеном [50]. Эти исследования свидетельствуют, что
кишечника [41]. именно нагрузка антигеном у сенсибилизированных лиц
Важную роль выполняют дифференцированные клет- приводит к повышению кишечной проницаемости.
ки кишечных ворсинок и покрывающий их слой слизи: На культуре клеток кишечного эпителия человека
они образуют физический барьер, разобщающий про- продемонстрировано, что ИЛ 4 и 13 оказывают прямой
свет кишечника и lamina propria. Эпителиальный барьер эффект на проницаемость клеток кишечного эпителия [51].
предотвращает проникновение различных субстанций Как ИЛ 4, так и атопическая сыворотка снижали транс-
(непереваренных белков пищи и др.) и комменсальных эпителиальную резистентность и селективно повышали
бактерий во внутреннюю среду организма. апикально-базальное продвижение крупномолекулярных 15
Большая часть белков пищи переваривается с образо- белков (например, пероксидазы хрена). Это происходило
ванием мелких пептидов и аминокислот перед абсорбци- трансцеллюлярно и было показано на модели челове-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № 2


ей в энтероциты с участием специфических транспортных ческого однослойного кишечного эпителия. Существуют
механизмов. Очень небольшой процент интактных белков данные, что ИЛ 4 повышает экспрессию порообразую-
подвергается эндоцитозу и поступает в эпителиальные щего белка плотных связей клаудина-2, что коррелиру-
клетки, где они расщепляются лизосомами и утрачивают ет с повышенной эпителиальной проницаемостью [52].
свои антигенные свойства. Таким образом, механизм Также установлено, что ИЛ 13 снижает трансэпителиаль-
лизосомальной деградации предотвращает проникнове- ную резистентность кишечных эпителиальных клеток чело-
ние интактных белков по трансцеллюлярному пути. века НТ29/В6 посредством индукции клеточного апоптоза
Структурное повреждение белков плотных связей и повышения экспрессии клаудина-2 [53]. Доказано уча-
может происходить при избыточном отмирании или стие фосфатидил-инозитол-3-киназы в повышении эпи-
повреждении эпителиальных клеток, например при бакте- телиальной кишечной проницаемости в культуре клеток.
риальных или паразитарных инфекциях, метаболических Кроме того, установлено, что выделяемые тучными клетка-
или воспалительных нарушениях. Причинами апоптоза ми медиаторы (триптаза и ФНО ) способствуют повышению
эпителиальных клеток могут стать Helicobacter pylori [42], эпителиальной парацеллюлярной проницаемости [54].
энтерогеморрагический шигаподобный токсин E. coli, Несмотря на то, что связь между проницаемостью
липополисахарид E. coli [43], Salmonella, Citrobacter [44] кишечного барьера и развитием ПА не ставится под сомне-
или Giardia [45]. Показано, что каспазы (клеточные белки, ние, остается не вполне ясным, какое событие происходит
участвующие в каскаде апоптоза) могут непосредствен- раньше в фазе сенсибилизации. В экспериментальных
но повреждать TJ-белки [46]. Метаболический стресс исследованиях на крысах продемонстрировано, что хро-
(как следствие мезентериальной ишемии или гемор- нический психологический стресс, при котором повы-
рагического шока) усиливает интенсивность апоптоза шается проникновение белков из просвета кишечника,
эпителиальных клеток и вызывает некроз, что приводит предрасполагает животных к сенсибилизации орально
к повреждению мукозального барьера и избыточной бак- поступающим антигеном [55]. Дополнительными факто-
териальной транслокации [47]. рами, которые влияют на образование дефектов кишеч-
Таким образом, трансцеллюлярному транспорту частиц ного барьера, развивающихся на фоне психологического
и белковых молекул препятствует эндосомальная дегра- стресса, являются кортикотропин-рилизинг фактор и фак-
дация в энтероцитах. Небольшие количества интактного тор роста нервов наряду с активацией тучных клеток [56].
белка могут поступать в эпителиальные клетки путем эндо- Однако психологический стресс также усиливает
цитоза в физиологических условиях, но основная часть их взаимодействие тучных и нервных клеток и повышает
подвергается лизосомальной деградации, поэтому транс- зависимую от тучных клеток бактериальную адгезивную
цитоза цельных белков, обладающих антигенными свой- способность, так же как и фолликул-ассоциированный
ствами, не происходит. Тем не менее, показано, что до 3% эпителий на пейеровых бляшках [57]. В связи с этим
белков сохраняет свою инстантную биоактивную форму нельзя исключить участия как нервной системы, так
после пассажа через кишечный эпителиальный слой [48]. и бактериального фактора в стресс-индуцированной
бактериальной сенсибилизации на фоне аллергической
ДЕФЕКТЫ ЭПИТЕЛИАЛЬНОГО БАРЬЕРА предрасположенности.
ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ Показано, что стимуляция тучных клеток повышает
Белки пищи подвергаются расщеплению желудоч- проницаемость и способствует сенсибилизации ораль-
ными и панкреатическими протеазами, а также группой ным антигеном у предрасположенных мышей, но кишеч-
ферментов щеточной каймы с образованием мелких ную сенсибилизацию удается предотвратить благодаря

VSP_2_2013.indd 15 26.04.2013 22:36:27


использованию стабилизатора тучных клеток кромолина, Все это свидетельствует о том, что повышение апи-
который блокирует активность тучных клеток и снижает кально-базолатерального трансцеллюлярного транспор-
кишечную проницаемость [58]. та аллергена не зависит от тучных клеток. Всасывание
Вместе с тем отсутствуют прямые доказательства, что антигена является специфичным, и этот транспорт проис-
именно дисфункция кишечного барьера является основ- ходит исключительно трансцеллюлярно в первые 2 мин
ным пусковым механизмом для кишечной аллергической после нагрузки аллергеном. Этот период трансцеллюляр-
сенсибилизации. Использование антигенов со свойства- ного транспорта специфического антигена перед актива-
ми протеазной активности для нарушения целостности цией тучных клеток получил название I фазы.
эпителиального барьера в экспериментальных условиях Период после активации тучных клеток, характери-
может пролить свет на вопрос о том, какое событие про- зующийся эпителиальным секреторным ионным ответом,
исходит раньше: повышение проницаемости или аллерги- назвали II фазой. Во время II фазы антигены у экспери-
ческая сенсибилизация. ментальных животных обнаруживаются не только внутри
На мышиной модели аллергического респираторно- эндосом, но и внутри плотных связей и в парацеллюляр-
го воспаления было доказано, что повторное интра- ном пространстве между энтероцитами. Электрическая
трахеальное назначение протеолитически активного проводимость, измеренная по ионной проницаемости
Pen c13 — основного аллергена, секретируемого гри- парацеллюлярного пространства, в кишечных тканях
бами Penicillium citrinum, за счет протеазной активности у экспериментальных животных не отличалась от тако-
самого аллергена приводит к повреждению плотных вой у контрольных животных в I фазе, что говорит о том,
связей между эпителиальными клетками дыхательных что парацеллюлярная проницаемость в ответ на сен-
путей и способствует развитию дыхательной аллергенной сибилизацию не изменяется. Более того, постепенное
сенсибилизации [59]. В настоящее время интерес к пря- повышение тканевой проводимости соответствует фено-
мой кишечной проницаемости в отношении ее участия мену повышенного парацеллюлярного транспорта анти-
в генезе аллергических заболеваний возрастает. генов у сенсибилизированных крыс во время II фазы.
Нарушенная парацеллюлярная проницаемость во II фазе
МЕХАНИЗМЫ ПОВЫШЕННОГО отсутствует у особой линии крыс (ws/ws), имеющих дефи-
16 ТРАНСЭПИТЕЛИАЛЬНОГО ТРАНСПОРТА цит тучных клеток, что свидетельствует о важной роли
АНТИГЕНОВ ПРИ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНОЙ активации тучных клеток в индукции открытия плотных
АЛЛЕРГИИ межклеточных связей и повышении парацеллюлярного
Обзор литературы

Кишечные анафилактические реакции вызваны био- потока, который не является антиген-специфическим.


логическими медиаторами, выделяемыми тучными клет- Феномен повышенного трансэпителиального транс-
ками в lamina propria после взаимодействия антигена порта перед активацией тучных клеток специфичен для
с IgE на клеточной поверхности. Этому способствует аллергена, в отношении которого сенсибилизированы
трансэпителиальное проникновение антигенов из про- животные. Это свидетельствует о механизме распознава-
света кишечника, приводящее к развитию ПА. Однако ния иммуноглобулина на клеточном уровне [61].
возникает правомочный вопрос: каким образом макро- Низкоаффинный IgE-рецептор (CD23/FcRII) может
молекулы пищевых аллергенов проникают через кишеч- отвечать за распознавание антигена и быстрый трансэпи-
ный эпителиальный барьер? телиальный транспорт у экспериментальных животных
Одним из механизмов отсутствия толерантности явля- [62]. CD23 ранее был известен по своей роли в регуля-
ется повышенное проникновение антигенов через спе- ции синтеза IgE в В клетках и стимуляции пролифера-
циализированные лимфоидные органы, в т. ч. через пейе- ции В клеток [63]. Экспрессия CD23 была обнаружена
ровы бляшки [60]. в эпителиальных клетках тонкой кишки у здоровых людей
По сравнению с небольшой поверхностью пейеро- и пациентов с ПА, а также в бронхиальных эпителиальных
вых бляшек сам эпителий ворсинок с их достаточно клетках у больных бронхиальной астмой.
значительной площадью поверхности имеет более суще- Установлено также, что пищевые аллергены, свя-
ственное значение в нарушении целостности кишечного занные с IgE/CD23, защищены от лизосомального рас-
барьера при гастроинтестинальной аллергии. щепления в клетках кишечного эпителия, в результате
В эксперименте установлено, что добавление анти- чего сохраняются интактные антигенные формы белков.
гена в просвет тонкой кишки при гастроинтестиналь- Стало очевидно, что комплекс IgE/CD23 играет важную
ной аллергии индуцирует выраженную секрецию ионов. роль в механизме повышения интенсивности трансэпи-
Нанесение антигена непосредственно на поверхность телиального транспорта антигена, что приводит к после-
слизистой оболочки индуцирует немедленное увеличение дующей активации тучных клеток и анафилактической
секреции ионов (уже в течение 30 с), тогда как внесение реакции у экспериментальных животных.
антигена в просвет кишечника сопровождается более При пищевой аллергии Th2-ответ и синтез ИЛ 4 инду-
медленным ответом (около 3 мин), предшествуя вызван- цируют переключение изотипа в В клетках с продук-
ному медиаторами тучных клеток эпителиальному секре- цией большого количества IgE, которое секретируется
торному ответу. Продолжительность фазы анафилактиче- в сыворотку и в просвет кишечника или связывается
ского ответа после введения аллергена в просвет кишки с высокоаффинным рецептором FcRI на поверхности
соответствует времени транспорта антигена через клетки тучной клетки. ИЛ 4 тоже воздействует на кишечные эпи-
кишечного эпителия с последующей быстрой активацией телиальные клетки и регулирует экспрессию аффинно-
тучных клеток в lamina propria. Существует немало иссле- го IgE-рецептора CD23/FcRII. Последующее воздействие
дований, посвященных изучению повышения скорости пищевых аллергенов повышает трансэпителиальный
трансцеллюлярного транспорта интактных белков через люминальный транспорт антигенов перед активацией
эпителий кишечника при экспериментальной аллергии тучных клеток в I фазу. Проникающие аллергены дости-
[61]. При пищевой сенсибилизации крыс феномен повы- гают субэпителиальной lamina propria и вызывают воз-
шенного транспорта антигенов через эндосомальные действие IgE на тучные клетки, что приводит к их дегра-
структуры наблюдался в энтероцитах тощей кишки, пред- нуляции и анафилактической реакции. Высвобождение
шествуя активации тучных клеток. медиаторов тучных клеток (гистамина, простагландина,

VSP_2_2013.indd 16 26.04.2013 22:36:27


серотонина и протеаз) индуцирует эпителиальную ионную НОВЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ
секрецию и повышает парацеллюлярную эпителиальную ПОДХОДЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ CD23
проницаемость во II фазе. До настоящего времени диета с исключением причин-
Получены данные о том, что различные изоформы но значимых аллергенов по-прежнему остается наиболее
CD23 обеспечивают двусторонний транспорт IgE через эффективной мерой по предотвращению аллергической
эпителий при гастроинтестинальной аллергии как в экс- сенсибилизации и анафилактических реакций у детей
периментальных условиях, так и у человека. Определение и взрослых из группы риска. Эффективность специфиче-
последовательности ДНК показало наличие классической ской иммунотерапии с нанесением аллергена подкожно
и альтернативной формы CD23 с отсутствием экзонов или сублингвально все еще нуждается в подтверждении
5 или 6 в энтероцитах мышей, все из которых трансли- в ходе проведения широкомасштабных слепых плацебо-
рованы в функциональные IgE-рецепторы с отчетливыми контролируемых исследований [66].
эндоцитарными свойствами [64]. Мышиный интестиналь- Предложен терапевтический подход с модуляцией
ный эпителиальный CD23b5 обеспечивает апикальный функций дендритных клеток для прерывания их Th2-транс-
и базолатеральный транспорт свободного IgE, тогда как формирующей способности, который можно использовать
классический CD23b проявляет большую активность при при ПА и аллергическом рините [67, 68]. Другие формы
трансцитозе комплексов IgE–аллерген [64]. Исследова- иммунотерапии, например применение IgE-антител, ока-
ния с использованием кишечных эпителиальных кле- зываются эффективны у пациентов с аллергией к арахи-
ток человека и трансформированных клеточных линий су. Более того, использование CD23 с моноклональными
также показали, что CD23 транспортирует IgE в обоих антителами снижает общий сывороточный уровень IgE
направлениях: мукозно-серозном и серозно-мукозном примерно на 75% у пациентов с бронхиальной астмой
[65]. Изоформы CD23 a и b осуществляют в клетках в I фазе клинических испытаний и предлагается для лече-
кишечного эпителия транспорт IgE в обе стороны. Однако ния аллергических заболеваний у некоторых подгрупп
CD23a транспортирует комплекс IgE-антиген быстрее, больных [69].
чем CD23b в апикально-базолатеральном направлении. Более глубокое понимание молекулярных механизмов,
Остается не до конца ясным, какая форма CD23 экс- участвующих в пероральной сенсибилизации на фоне
18 прессируется в энтероцитах человека, и необходимо даль- поврежденного кишечного барьера, будет способство-
нейшее подтверждение роли IgE/CD23-опосредованного вать развитию новых профилактических и терапевтиче-
трансэпителиального транспорта при ПА [65]. ских подходов к лечению атопических заболеваний.
Обзор литературы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Herz U. Immunological basis and management of food allergy. 14. Tanaka K., Ishikawa H. Role of intestinal bacterial flora in oral
J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 47 (Suppl. 2): 54–57. tolerance induction. Histol. Histopathol. 2004; 19 (3): 907–914.
2. Husby S. Food allergy as seen by a paediatric gastroenterologist. 15. Oyama N., Sudo N., Sogawa H., Kubo C. Antibiotic use
J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 47 (Suppl. 2): 49–52. during infancy promotes a shift in the T(H)1/T(H)2 balance toward
3. Campbell D. E., Hill D. J., A. Kemp A. S. Enhanced IL-4 but T(H)2-dominant immunity in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2001;
normal interferon-gamma production in children with isolated IgE 107 (1): 153–159.
mediated food hypersensitivity. Pediatric Allergy Immunol. 1998; 16. Sudo N., Yu X. N., Aiba Y. et al. An oral introduction
9 (2): 68–72. of intestinal bacteria prevents the development of a long-term
4. Li H., Nowak-Wegrzyn A., Charlop-Powers Z. et al. Transcytosis Th2-skewed immunological memory induced by neonatal antibiotic
of IgE-antigen complexes by CD23a in human intestinal epithelial treatment in mice. Clin. Exp. Allergy. 2001; 32 (7): 1112–1116.
cells and its role in food allergy. Gastroenterology. 2006; 17. Dreskin S. C., Ayars A., Jin Y., Atkins D., Leo H. L., Song B.
131 (1): 47–58. Association of genetic variants of CD14 with peanut allergy and
5. Negrao-Correa D., Adams L. S., and Bell R. G. Intestinal transport elevated IgE levels in peanut allergic individuals. Ann. Allergy
and catabolism of IgE: a major blood-independent pathway Asthma Immunol. 2011; 116: 170–172.
of IgE dissemination during a Trichinella spiralis infection of rats. 18. Galli E., Ciucci A., Cersosimo S. et al. Eczema and food
J. Immunol. 1996; 157 (9): 4037–4044. allergy in an Italian pediatric cohort: no association with TLR-2 and
6. Yu L. C. H. and Perdue M. H. Role of mast cells in intestinal TLR-4 polymorphisms. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2010;
mucosal function: studies in models of hypersensitivity and stress. 23 (2): 671–675.
Immunol. Rev. 2001; 179: 61–73. 19. Prescott S. L., Noakes P., Chow B. W. Y. et al. Presymptomatic
7. Yu L. C. H. and Perdue M. H. Immunologically mediated transport differences in Toll-like receptor function in infants who have allergy.
of ions and macromolecules. Ann. New York Acad. Sci. 2000; J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122 (2): 391–399.
915: 247–259. 20. Bashir M. E. H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Toll-like
8. Ley R. E., Peterson D. A., Gordon J. I. Ecological and evolutionary receptor 4 signaling by intestinal microbes influences susceptibILity
forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell. 2006; to food allergy. J. Immunol. 2004; 172 (11): 6978–6987.
124 (4): 837–848. 21. Cario E., Podolsky D. K. Differential alteration in intestinal
9. O'Hara A. M. and Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. epithelial cell expression of Toll-like receptor 3 (TLR3) and
EMBO Reports. 2006; 7 (7): 688–693. TLR4 in inflammatory bowel disease. Infection and Immunity. 2000;
10. Ley R. E., Turnbaugh P. J., Klein S., Gordon J. I. Microbial ecology: 68 (12): 7010–7017.
human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006; 22. Faria A. M. C. and Weiner H. L. Oral tolerance. Immunol. Rev.
444 (7122): 1022–1023. 2005; 206: 232–259.
11. Макарова С.Г. Роль кишечного микробиоценоза в форми- 23. Rescigno M. and Di S. A. Dendritic cells in intestinal homeostasis
ровании оральной толерантности у детей. Росс. аллергол. журн. and disease. J. Clin. Invest. 2009; 119 (9): 2441–2450.
2008; 2: 32–46. 24. Atarashi K., Nishimura J., Shima T. et al. ATP drives lamina
12. Макарова С.Г. Боровик Т.Э. Балаболкин И.И., Катосова Л.К., propria TH17 cell differentiation. Nature. 2008; 455 (7214):
Лукоянова О.Л., Семенова Н.Н., Степанова Т.Н. Современный 808–812.
взгляд на роль кишечного биоценоза при пищевой аллергии у 25. Sun C. M., Hall J. A., Blank R. B. et al. Small intestine lamina
детей и подходы к его коррекции. Росс. аллергол. журн. 2012; 5: propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg
36-45. cells via retinoic acid. J. Exp. Med. 2007; 204 (8): 1775–1785.
13. Kelly D., King T., Aminov R. Importance of microbial colonization 26. Iliev I. D., Spadoni I., Mileti E. et al. Human intestinal epithelial
of the gut in early life to the development of immunity. Mut. Res. cells promote the differentiation of tolerogenic dendritic cells. Gut.
2007; 622 (1–2): 58–69. 2009; 58 (11): 1481–1489.

VSP_2_2013.indd 18 26.04.2013 22:36:29


27. Boirivant M., Amendola A., Butera A. et al. A transient breach in 48. Heyman M., Ducroc R., Desjeux J. F., Morgat J. L. Horseradish
the epithelial barrier leads to regulatory T-cell generation and peroxidase transport across adult rabbit jejunum in vitro.
resistance to experimental colitis. Gastroenterology. 2008; Am. J. Physiol. 1982; 242 (6): 558–564.
135 (5): 1612–1623. 49. Troncone R., Caputo N., Florio G., Finelli E. Increased intestinal
28. Adel-Patient K., Bernard H., Ah-Leung S., Creminon C., Wal J. M. sugar permeability after challenge in children with cow's milk allergy
Peanut- and cow's milk-specific IgE, Th2 cells and local anaphylactic or intolerance. Allergy. 1994; 49 (3): 142–146.
reaction are induced in Balb/c mice orally sensitized with cholera 50. Pizzuti D., Senzolo M., Buda A. et al. In vitro model for IgE
toxin. Allergy. 2005; 60 (5): 658–664. mediated food allergy. Scandinavian J. Gastroenterol. 2011; 46 (2):
29. Gagliardi M. C., Sallusto F., Marinaro M., Vendetti S., Riccomi A., De 177–187.
M. T. Effects of the adjuvant cholera toxin on dendritic cells: stimulatory 51. Di Leo V., Yang P. C., Berin M. C., Perdue M. H. Factors regulating
and inhibitory signals that result in the amplification of immune the effect of IL-4 on intestinal epithelial barrier function. Int. Arch.
responses. Int. J. Med. Microbiol. 2001; 291 (6–7): 571–575. Allergy Immunol. 2002; 129 (3): 219–227.
30. Blazquez A. B. and Berin M. C. Gastrointestinal dendritic cells pro- 52. Wisner D. M., Harris III L. R., Green C. L., Poritz L. S. Opposing
mote Th2 skewing via OX40L. J. Immunol. 2008; 180 (7): 4441–4450. regulation of the tight junction protein claudin-2 by interferon-
31. Smit J. J., Bol-Schoenmakers M., Hassing I. et al. The role gamma and interleukin-4. J. Surg. Res. 2008; 144 (1): 1–7.
of intestinal dendritic cells subsets in the establishment of food 53. Heller F., Fromm A., Gitter A. H., Mankertz J., Schulzke J. D.
allergy. Clin. Exp. Allergy. 2011; 41 (6): 890–898. Epithelial apoptosis is a prominent feature of the epithelial
32. Feng B. S., Chen X., He S. H. et al. Disruption of T-cell immu- barrier disturbance in intestinal inflammation: effect of pro-
noglobulin and mucin domain molecule (TIM)-1/TIM4 interaction as a inflammatory interleukin-13 on epithelial cell function. Mucosal
therapeutic strategy in a dendritic cell-induced peanut allergy model. Immunol. 2008; 1: 58–61.
J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122 (1): 55–61. 54. Jacob C., Yang P. C., Darmoul D. et al. Mast cell tryptase controls
33. Meyers J. H., Chakravarti S., Schlesinger D. et al. TIM-4 is the paracellular permeability of the intestine. Role of protease-activated
ligand for TIM-1, and the TIM-1-TIM-4 interaction regulates T cell receptor 2 and beta-arrestins. J. Biol. Chem. 2005; 280 (36):
proliferation. Nat. Immunol. 2005; 6 (5): 455–464. 31936–31948.
34. Yang P. C., Xing Z., Berin C. M. et al. TIM-4 expressed by 55. Yang P. C., Jury J., Soderholm J. D., Sherman P. M., McKay D. M.,
mucosal dendritic cells plays a critical role in food antigen-specific Perdue M. H. Chronic psychological stress in rats induces
Th2 differentiation and intestinal allergy. Gastroenterology. 2007; intestinal sensitization to luminal antigens. Am. J. Pathol. 2006;
133 (5): 1522–1533. 168 (1): 104–114.
35. Yen T. H. and Wright N. A. The gastrointestinal tract stem cell 56. Wallon C., Yang P. C., Keita A. V. et al. Corticotropin-releasing 19
niche. Stem Cell Rev. 2006; 2 (3): 203–212. hormone (CRH) regulates macromolecular permeability via
36. Ivanov A. I., Parkos C. A., and Nusrat A. Cytoskeletal regulation mast cells in normal human colonic biopsies in vitro. Gut. 2008;

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № 2


of epithelial barrier function during inflammation. Am. J. Pathol. 57 (1): 50–58.
2010; 177 (2): 512–524. 57. van den Wijngaard R. M., Klooker T. K., Welting O. et al. Essential
37. Wu C. C., Lu Y. Z., Wu L. L., Yu L. C. Role of myosin light chain role for TRPV1 in stress-induced (mast cell-dependent) colonic
kinase in intestinal epithelial barrier defects in a rat model of bowel hypersensitivity in maternally separated rats. Neurogastroenterology
obstruction. BMC Gastroenterol. 2010; 10: 39. & Motility. 2009; 21 (10): 1107–1194.
38. Gonzalez-Mariscal L., Tapia R., Chamorro D. Crosstalk of 58. Forbes E. E., Groschwitz K., Abonia J. P. et al. IL-9-nd mast
tight junction components with signaling pathways. Biochimica et cell-mediated intestinal permeability predisposes to oral antigen
Biophysica Acta. 2008; 1778 (3): 729–756. hypersensitivity. J. Exp. Med. 2008; 205 (4): 897–913.
39. Tomson F. L., Koutsouris A., Viswanathan V. K., Turner J. R., 59. Chen J. C., J. Chuang G., Su Y. Y., Chiang B. L., Lin Y. S., Chow L. P.
Savkovic S. D., Hecht G. Differing roles of protein kinase C-zeta in The protease allergen Pen c 13 induce allergic airway inflammation
disruption of tight junction barrier by enteropathogenic and and changes in epithelial barrier integrity and function in a murine
enterohemorrhagic Escherichia coli. Gastroenterology. 2004; model. J. Biol. Chem. 2011; 286: 26667–26679.
127 (3): 859–869. 60. Roth-Walter F., Berin M. C., Arnaboldi P. et al. Pasteurization of
40. Suzuki T., Elias B. C., Seth A. et al. PKCzeta regulates occludin milk proteins promotes allergic sensitization by enhancing uptake
phosphorylation and epithelial tight junction integrity. Proceed. Nat. through Peyer's patches. Allergy. 2008; 63 (7): 882–890.
Acad. Sci. USA. 2009; 106 (1): 61–66. 61. Yang P. C., Berin M. C., Yu L. C. H., Conrad D. H., Perdue M. H.
41. Wu L. L., Chiu H. D., Peng W. H. et al. Epithelial inducible nitric Enhanced intestinal transepithelial antigen transport in allergic
oxide synthase causes bacterial translocation by impairment rats is mediated by IgE and CD23 (FcRII). J. Clin. Invest. 2000;
of enterocytic tight junctions via intracellular signals of Rho- 106 (7): 879–886.
associated kinase and protein kinase C zeta. Crit. Care Med. 2011; 62. BevILacqua C., Montagnac G., Benmerah A. et al. Food
39: 2087–2098. allergens are protected from degradation during CD23-mediated
42. Le'Negrate G., Ricci V., Hofman V., Mograbi B., Hofman P., transepithelial transport. Int. Arch. Allergy Immunol. 2004;
Rossi B. Epithelial intestinal cell apoptosis induced by Helicobacter 135 (2): 108–116.
pylori depends on expression of the cag pathogenicity island 63. Zhang M., Murphy R. F., Agrawal D. K. Decoding IgE Fc receptors.
phenotype. Inf. Immunity. 2001; 69 (8): 5001–5009. Immunol. Res. 2007; 37 (1): 1–16.
43. Yu L. C. H., Turner J. R., Buret A. G. LPS/CD14 activation triggers 64. Montagnac G., Yu L. C. H., Bevilacqua C. et al. Differential role
SGLT-1-mediated glucose uptake and cell rescue in intestinal for CD23 splice forms in apical to basolateral transcytosis of
epithelial cells via early apoptotic signals upstream of caspase-3. IgE/allergen complexes. Traffic. 2005; 6 (3): 230–242.
Exp. Cell Res. 2006; 312 (17): 3276–3286. 65. Tu Y., Salim S., Bourgeois J. et al. CD23-mediated IgE transport
44. Flynn A. N. and Buret A. G. Tight junctional disruption and across human intestinal epithelium: inhibition by blocking sites
apoptosis in an in vitro model of Citrobacter rodentium infection. of translation or binding. Gastroenterology. 2005; 129 (3):
Microb. Pathogenesis. 2008; 45 (2): 98–104. 928–940.
45. Scott K. G. E., Meddings J. B., Kirk D. R., Lees-Miller S. P., 66. Skripak J. M. and Sampson H. A. Towards a cure for food allergy.
Buret A. G. Intestinal infection with Giardia spp. reduces epithelial Curr. Opin. Immunol. 2008; 20 (6): 690–696.
barrier function in a myosin light chain kinase-dependent fashion. 67. Pochard P., Vickery B., Berin M. C. et al. Targeting Toll-like
Gastroenterology. 2002; 123 (4): 1179–1190. receptors on dendritic cells modifies the Th2 response to peanut
46. Bojarski C., Weiske J., Schoneberg T. et al. The specific fates of allergens in vitro. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (1): 92–97.
tight junction proteins in apoptopic epithelial cells. J. Cell Sci. 2004; 68. Zhao C. Q., Li T. L., He S. H. et al. Specific immunotherapy
117 (10): 2097–2107. suppresses Th2 responses via modulating TIM1/TIM4 interaction
47. Yu L. C. Protective mechanism against gut barrier dysfunction on dendritic cells. Allergy. 2010; 65 (8): 986–995.
in mesenteric ischemia/reperfusion. Adaptive Medicine. 2010; 69. Rosenwasser L. J., Meng J. Anti-CD23. Clin. Rev. Allergy Immunol.
2 (1): 11–22. 2005; 29: 61–72.

VSP_2_2013.indd 19 26.04.2013 22:36:29