Le système du complément

I/INTRODUCTION :

-Système du « C » est constitué par un ensemble de protéines plasmatiques (4 à 5% du total),

intervenant dans la RINS ==> complète en quelque sorte l’action des Ac, d’où son nom de
complément.

-A l’état normal, le système est au repos et les différentes protéines qui le composent sont sous
forme inactive (zymogène).

-Plusieurs stimuli peuvent déclencher l’activation du système en induisant des interactions moléculaires,
des modifications structurales et surtout des clivages enzymatiques.

-Ces protéines solubles plasmatiques de ce système peuvent être regroupées en 3 grandes unités
fonctionnelles :

 2 unités d’activation, qui, chacune, se caractérise par une série d’étapes protéolytique au cours
desquelles, une sérine-protéase (forme pro-enzyme) est clivée et donne un facteur activé (avec
activité enzymatique) qui activera à son tour un autre facteur ==> voie classique et voie alterne.

-Ces voies impliquent des facteurs distincts mais toutes les deux génèrent une même activité
enzymatique, liée (fixée) à la surface antigénique (C3C5 convertase).

-Cette activité va initier la 2 ème étape d’activation du C.

 3ème unité fonctionnelle = unité effectrice appelée ainsi car cette étape aboutit à la formation
d’un CAM (voie effectrice commune) qui est responsable de la lyse des microorganismes.

II/NOMENCLATURE :

 Le complément comporte 20 protéines différentes : 13 impliquées dans l’activation et 7 dans

le contrôle de celle-ci

 Composants d’activation sont désignés par: la lettre C suivi d’un nombre correspondant à l’ordre
chronologique de découverte : C1 ==> C9

 Composants activés sont désignés par: la lettre C suivi du nombre correspondant, le tout portant
un trait horizontal C1r, C1s.

 Fragments issus des composants activés sont désignés par : la lettre C suivi du nombre
correspondant et d’une lettre minuscule (a, b, c, d, e).

 Activation par protéolyse avec séparation d’un fragment inhibiteur et d’un fragment catalytique.
 Fragment inhibiteur Fragment catalytique (sérine protéase)

Le plus petit appelé a le plus gros appelé b

Action à distance sur l’activation et le Action enzymatique locale (à la surface de

chémotactisme des phagocytes l’agent pathogène)

 La lettre i désigne une molécule inactive ==> C3bi.

 Certains composants sont désignés par: le terme Facteur suivi d’une lettre en majuscule B, D, I, H.
Seule la properdine est désignée par la lettre P.

III/ORIGINE TISSULAIRE DES PROTEINES DU C :

1. Lieux de synthèse :

 à d’état basal ==> Foie (+++)

 lors d’une RI ==> monocytes, macrophages et fibroblastes.

2. Equilibre catabolique et contrôle de la synthèse  :

-1/2 vie de l’ordre de 24 H (C3, C4, B).

-L’inactivation par la chaleur qui détruit ou inhibe le C1, C2 et B.

-L’inactivation in-vitro par le zymosan (polysaccharide de paroi de levures) porte sur C3.

3. Les composants du C sont localisés:

 principalement dans le plasma

 et plus accessoirement dans le LCR et le liquide articulaire.

IV/ACTIVATION DU C :

1. Voie classique : (immune)

-Elle est initiée par des Ac de classe IgM et IgG (sauf IgG4) liés aux Ag spécifiques solubles ou
particulaires ==> CI = complexes macromoléculaires ==> une ou plusieurs molécules d’Ac + une ou
plusieurs molécule d’Ag.

-Elle se réalise dans le cadre de la réponse spécifique, adaptative.

-La portion Fc d’une Ig libre (sans Ag fixé sur le Fab) est incapable de se lier C1.

-La fixation du C1q nécessite 2 molécules d’IgG mais une seule molécule d’IgM.

-CI à IgM==> IgM = pentamères et chaque molécule d’IgM possède au moins trois sites de fixation au
C1q. IgM activent très efficacement le C.
-Les sites de fixation au C1q ne sont exposés que si l’IgM est liée à un Ag.

-CI à IgG ==> IgG = monomères et chaque molécule d’IgG possède un seul site de fixation au C1q ==>
liaison de C1q à une seule IgG n’est pas suffisante pour modifier sa conformation. IgG sont beaucoup
moins efficaces que les IgM pour activer le C.

-Elle peut être également activée lors de la RI non spécifique par:

 divers composants de microorganismes (bactéries, virus)

 des enzymes protéolytiques

 CRP ==> Protéine de la phase aiguë de l’inflammation, synthétisée par le foie, marqueur de
l’inflammation très couramment utilisé en biologie clinique.

 Séquences de l’activation:

-C1 ==> complexe moléculaire composé de 3 types de molécules Ca-dépendantes (sous unités
réunies par le Ca):

-C1q : dépourvu d’activité enzymatique, se lie au domaine Fc des IgM et des IgG

-C1r C1s : sérines protéases (Proenzymes)

-C1r et C1s s’associent au C1q sous forme dimérique: complexe (C1r) ₂-C1q-(C1s) ₂.

-Le complexe non lié à C1q est inactif. C’est la fixation sur C1q qui révèle l’activité enzymatique de
C1r.

-Pour que C1r2C1s2 puisse se lier à C1q, il faut que C1q subisse lui-même un changement de
conformation.

-La fixation de C1q, notamment sur des CI permet ce changement de conformation.

2. La voie alterne :

-Se distingue de la voie classique:

  par la nature des protéines qui la composent
 et se produit en l’absence de CI.

-Elle constitue un évènement déterminant de la RI non spécifique (et immédiate).

-En parallèle, on aura déclenchement de la réaction inflammatoire et accroissement de la

phagocytose.

-Le point de départ initial est constitué par des molécules de C3b qui seraient générées en
permanence mais en très faible quantité par un clivage spontané du C3 circulant.

-L’activation par cette voie n’est enclenchée que si C3b se fixe très rapidement aux surfaces
antigéniques (bactéries, virus, champignons).

-Autre possibilité d’initiation :

*Hydratation de C3 par une molécule d’eau donnant C3-H₂O capable de se fixer aux surfaces et de
fixer le facteur B, qui est alors clivé par le facteur D.

*Le complexe C3-H₂O-Bb obtenu possède la capacité de cliver C3.

La voie alterne constitue une boucle d’amplification de la voie classique

Nb : La voie des lectines

• rôle dans l’immunité naturelle +++
 • Activateurs : Liaison de la Mannose Binding Protein ou Lectin (MBP ou MBL) à des résidus
mannose sur des carbohydrates de parois de microorganismes en l’absence d’anticorps
• MBL : sous-unité de reconnaissance analogue de C1q
• MASP-1 et MASP-2 : sérines estérases analogues de C1r et C1s
Aboutit aussi à la formation de la C3 convertase classique : C4b 2a

3. Unité effectrice terminale commune: CAM ou complexe lytique.

-C5 fixé sur le C3b est clivé par celle-ci en C5a et C5b.

-C5b peut fixer une molécule de C6 pour former un complexe stable auquel s’associe ensuite le C7.

-Complexe C5b C6 C7 est alors capable de se fixer par le biais de C7 à des lipides.

-La fixation du C8 sur le complexe C5b C6 C7 peut déjà engendrer une rupture partielle des structures
lipidiques.

-Une molécule C9 se fixe alors sur C8, fixation qui est suivie rapidement par l’assemblage de plusieurs
molécules supplémentaires.

-Ces molécules (de C5b à C9 = composants du MAC) pénètrent dans la couche bilipidique
membranaire en formants de véritables tunnels..

-La lyse cellulaire qui peut commencer dés l’assemblage de C8 devient effective et franche.

V/PROTEINES ET MECANISMES DE CONTROLE

-Une activation intempestive du C peut tuer un individu ou altérer gravement ses organes.

-Les protéines de contrôle ont une activité inhibitrice ou inactivatrice par :

--blocage des sites enzymatiques responsables des clivages

--dissociation de complexes macromoléculaires propices à l’activation de composants ou encore par

clivage de fragments

1. Contrôle du C1 : sérique par un inhibiteur spécifique »le C1 inh » qui :

*agit en se liant aux C1r et C1s fixés au C1q provoquant leur dissociation et inhibant
irréversiblement l’activité enzymatique de C1s
*dissocie le C1q à partir des CI.

2. Contrôle de la C3/C5 convertase classique et alterne :

a) contrôle plasmatique :
*voie classique : C4bp (binding protein) agit en s’associant au fragment C4b, induisant
alors la dissociation des complexes C4b-C2a et empêchant la liaison de C2 à des fragments
C4b libres. D’autre part, le C4b lié à la C4bp est clivé et inactivé par le facteur I en C4d et C4c

*voie alterne : facteur H accélère la dissociation spontanée du C3bBb. Il sert de co-facteur

au facteur I qui clive le C3b en C3bi incapable de lier B pour former une C3-convertase. En
présence de récepteur pour le C3b (CR1), facteur I poursuit à la surface des cellules, le
clivage de C3bi en C3dg qui reste lié à la membrane cellulaire et en C3c libéré dans la phase
fluide.

b) Contrôle membranaire :
*DAF : (decay accelerating factor)= CD55, GP de surface des GR humains. Il accélère la
dissociation des complexes constituant les C3-convertases classique et alterne.
*CR1 : récepteur pour le C3b et C4b, joue un rôle équivalent à celui du facteur H.

3. Contrôle du MAC :
a) Contrôle plasmatique : protéine S et clustérine empéchent la fixation du C5b-7 aux
membranes et la polymérisation de C9 au contact du C5b-8.
b) Contrôle membranaire : HRF=facteur de restriction homologue=CD59 inhibe la
formation de C5b-8 et la polymérisation de C9.

VI/GENETIQUE DU C :
-Des variations allotypiques existent pour environ la moitié des protéines du C, responsables d’un
polymorphisme génétique de structure ==> C2, C4, B, C3,C6, C7.

C4==> 40 variants allèliques connus.

-Composés C2, C4 et B (impliqués dans la formation des C3 convertases) sont codés par les gènes du
CMH (Ag HLA classe 3 ) ==> intérêt majeur des études génétiques du système du C

VII/ACTIVITES BIOLOGIQUES DU C

1. Cytolyse immune : Rare.

-Implique une activation par la voie classique initiée par des Ac de classe IgM et plus accessoirement
IgG.

-On la retrouve comme mécanisme effecteur dans:

 certaines AHAI
 rejet hyper-aigu de greffes d’organes
 certaines thrombocytopénies
 lyse de cellules infectées par des virus
 lyse de certains virus.
 Bactéries Gram-
 Virus enveloppés (herpesvirus,retrovirus)
 Peu efficace contre les bactéries Gram+ et les cellules nucléées (notamment tumorales)

2. Réponse inflammatoire

-C3a, C4a et C5a = anaphylatoxines qui initient la réponse inflammatoire.

-Les anaphylatoxines ==> dégranulation des basophiles et des mastocytes tissulaires et la libération
d’amines vasoactives (en particulier d’histamine, PG, LT).
 -Le tissu affecté est caractérisé par la perception:

 rougeur + chaleur ==> vasodilatation locale

 douleur==> libération de médiateurs par les leucocytes au voisinage des terminaisons

nerveuses

 tuméfaction ==> extravasation de plasma dans les espaces intercellulaires et une accumulation
de leucocytes dans l’organe atteint.

 et la perte de fonction

3. Activité chimiotactique
a. Fragments C3a, C5a
b. complexe C5 C6 C7.
4. Adhérence immune = opsonisation

-Interaction d’Ac IgG ou de fragments C3b et C4b avec les cellules phagocytaires par le biais des
récepteurs FcR et C3b-R (CR1).

-Ces interactions permettent à ces cellules de phagocyter des Ag sur lesquels se sont fixés ces IgG ou
des fragments C4b-C3b.

-Cette phagocytose est plus efficace qu’en l’absence de ces fragments : opsonisation.

-Celle-ci peut avoir lieu même après activation de la voie alterne et prend toute sa valeur en début
d’infection par des bactéries à un moment où les Ac ne sont pas encore synthétisés.

5. Solubilisation des CI

-C3b et les hématies (riches en CR1) interviennent pour éliminer les complexes immuns via les
cellules phagocytaires de la rate et du foie

VIII/Fonctions du complément

 faciliter la phagocytose (opsonisation)

 augmenter la réaction inflammatoire

 attirer les phagocytes

IX/Rôle en pathologie

-C intervient dans les réactions cytotoxiques et dans les phénomènes d’HS dus à des CI.

X/VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES

 Fœtus : activité complémentaire existe dés l’âge de 3 mois.

 A la naissance: taux bas, environ 20% plus faible que chez l’adulte.
  ↑ ensuite légèrement en fonction de: de l’âge (plus élevé > 35 ans) ;du poids ou de
séjours en altitude.

 ↑ en fin de grossesse.

XI/VARIATIONS PATHOLOGIQUES

1. ↑ du taux de C sérique:

*infections aiguës
*ictères par rétention
*affections malignes
*RAA
*IDM
2. ↓ du C est plus rare:

*Cirrhoses
*LED en poussées évolutives
*au cours de certaines glomérulopathies

XII/Exploration du complément :

-en pratique clinique le complément peut être exploré à partir du sérum par son dosage (par
anticorps spécifiques et immunodiffusion en gel), en particulier des facteurs C3 et C4; la mesure du
complément hémolytique total (CH50 pour la voie classique, VA50pour la voie alterne) explore
globalement le système du C.

-en pathologie le complément est augmenté (notamment C3) dans les états inflammatoires, diminué
(par consommation) au cours des affections immunologiques (diminution isolée de C3 si le
complément est activé par voie alterne, diminution de C3 et C4 si le complément est activé par voie
classique=principale).