Вы находитесь на странице: 1из 5

ВЕСТН. МОСК. УН-ТА. СЕР. 2. ХИМИЯ. 2000. Т. 41.

№ 1 43

УДК 541.69:54(091)

МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ (MEDICINAL CHEMISTRY). I. КРАТКИЙ


ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК, ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ЦЕЛИ
О. Н. Зефирова, Н. С. Зефиров

(кафедра органической химии)

Рассмотрена краткая история возникновения медицинской химии, определено место этой


дисциплины среди смежных областей наук и рассмотрены основные задачи, решаемые
этой наукой.

«Бесчисленными путями, наука (своими разнообразны-


ми дисциплинами – химией, биологией, медициной,
токсикологией, экологией и компьютерными науками)
вовлечена в изучение взаимодействия органических соеди-
нений со всеми формами жизни, биообразованиями и
биомолекулами. Размах этих работ значительно более
грандиозен, чем это обычно представляется. . . . Как на-
звать эту новую область науки не совсем ясно, но ее ги-
гантскую, все более возрастающую важность отрицать
невозможно».

Corwin Hansch (1993)

Медицинская химия (Medicinal chemistry) – область химии» – направления, стремившегося поставить химию
органической химии, связанная с проблемой конструиро- на службу медицине [1].
вания лекарственных препаратов (drug design). Она заро- В XIX в. существенно усовершенствовались методы
дилась в конце XIX – начале XX века и по-настоящему химического анализа, что привело к попыткам найти в из-
сформировалась к семидесятым годам нынешнего столе- вестных растениях активные ингредиенты, ответственные
тия, когда возникла соответствующая система понятий и за лечебные свойства. Так, в начале XIX в. были выделе-
определений. В последнее время эта химическая дисцип- ны хинин, морфин и др. [2, 3].
лина развивается исключительными темпами. Цель насто- Во второй половине XIX в., благодаря созданию
ящей работы заключается в том, чтобы проследить в об- структурной теории (Кекуле, Бутлеров, Купер), а также
щих чертах историю возникновения этой новой области исследованиям многих химиков-органиков, началось бур-
химии, дать краткое описание и определить ее место сре- ное развитие органической химии, и это привело к
ди других смежных с ней областей. подлинной революции в области синтеза лекарств. Во
второй половине XIX в. появились чисто синтетические
Краткая история создания лекарственных препаратов
лекарственные препараты, например синтетические гало-
С древнейших времен в качестве источника лекар- генпроизводные (с 1869 г. хлораль стал применяться в
ственных препаратов использовали в основном готовое качестве седативного и успокаивающего средства [4]) и
растительное или животное сырье (классическим приме- салициловая кислота, используемая в качестве обезбо-
ром является кора хинного дерева – эффективное сред- ливающего средства.
ство против малярии). Однако в средние века получила К концу прошлого века синтез лекарств приобрел уже
свое развитие идея применения химических средств для промышленные масштабы. В 1888 г. фирма Байера вы-
лечения болезней. Инициаторами этой идеи были алхими- пустила эффективное жаропонижающее средство фенаце-
ки, использовавшие производные ртути, мышьяка, сурь- тин, а в 1899 г. – известное противовоспалительное ле-
мы, меди, цинка и т. д., хотя препараты такого рода, при- карство аспирин (ацетилсалициловую кислоту) [5].
нимаемые в неподходящих дозах, часто оказывались более Важно подчеркнуть, что к этому времени уже была
опасными, чем сама болезнь. осуществлена структурная идентификация таких соедине-
В XVI в. швейцарский врач Парацельс изучил действие ний, как жиры, белки и углеводы, т.е. соединений, моле-
на организм многих веществ минерального и расти- кулы которых являются основными мишенями действия
тельного происхождения и явился основателем «иатро- лекарственных препаратов.
44 ВЕСТН. МОСК. УН-ТА. СЕР. 2. ХИМИЯ. 2000. Т. 41. № 1

В 1909–1910 гг. немецкий ученый Пауль Эрлих синтези-


ровал сальварсан – первое эффективное средство против
S
сифилиса, что обусловило возникновение концепции хи- CH 3 C H 2O C O N H 2
миотерапии* [6]. Эта концепция предполагала уже не C
Cl N C 3H C H 2O C O N H 2
просто возможность использования химических веществ 7

для лечения патологий (болезней), но необходимость мо- N (C H 3)2


дификаций структур предполагаемых лекарственных со-
единений с тем, чтобы максимально эффективно воздей-
ствовать на пораженный орган. Хлорпромазин (аминазин) Мепробамат

+
HO O
C
O
O CH 3 N HC H 3
C 2H 5O NH C C N
CH 3
O

Cl N
N
Фенацетин Аспирин O
C H 2C H 2C H 2N (C H 3)2

HO As As OH Хлордиазепоксид Имипрамин

NH2 NH2
В 50-х – 60-х годах были синтезированы резерпин [15]
и метилдофа – соединения, оказывающие антигипертен-
Сальварсан зивное (гипотензивное) действие и применяемые для ле-
чения сердечно-сосудистых заболеваний.
Эрлих разработал также теорию рецепторов и струк-
турных изменений физиологически активных органи-
ческих соединений, происходящих при взаимодействии
с рецептором, которая (вместе с его концепцией хи-
миотерапии) явилась отправной точкой современной
медицинской химии. N
C H 3O N
За период с конца XIX до начала 70-х годов XX в. H H
химики создали многие тысячи аналогов, пытаясь вос- H
O
произвести и улучшить созданное природой. Были син- H
O CH 3
тезированы барбитураты в качестве гипнотических C H 3O O C O
средств [7], ртутьорганические соединения, обладаю- OCH 3
щие свойствами диуретиков [8], сульфамиды – первые O CH 3

эффективные антибактериальные препараты [9, 10]. Резерпин O CH 3

Возобновление в конце 30-х годов Флори и Чейном


забытых работ по пенициллину (найденному Флемингом
в 1928 г.), а также выделение стрептомицина Ваксманом HO
в 1944 г. открыло эру антибиотиков [11]. CH 3
В 50–60-е годы были созданы многие психотропные
препараты, такие как сильные транквилизаторы (хлор- HO CH 2 C COOH
промазин, мепробамат) [12, 13], хлордиазепоксид (пер- NH2
вый представитель класса бензодиазепинов), а также
антидепрессанты (например, имипрамин), в результате
чего появилась возможность лечения депрессий, шизоф-
рении и других нервных расстройств [14]. Метилдофа

* Иногда называют хемотерапия.


ВЕСТН. МОСК. УН-ТА. СЕР. 2. ХИМИЯ. 2000. Т. 41. № 1 45

Подчеркнем, что подавляющее большинство работ по ни? Что касается сравнения с биохимией и биооргани-
созданию вышеупомянутых лекарственных препаратов ческой химией, то различия становятся понятными про-
было сделано без всякого «осознанного конструирова- сто на основании определений последних, взятых из со-
ния», методом «проб и ошибок», когда химики-органики ответствующих учебников.
в значительной степени произвольно заменяли одни хими- Биологическая химия – а) «наука о структуре хими-
ческие группы другими. Однако постепенно на основа- ческих веществ, входящих в состав живой материи, их
нии полученных результатов возникало понимание того, превращении и физико-химических процессах, лежащих в
какой стратегии и тактики нужно придерживаться, основе жизнедеятельности» [17]; б) «наука, изучающая
чтобы сконструировать лекарственное соединение. химическую природу веществ, входящих в состав живых
Проникновение компьютерных методов в органичес- организмов, их превращения, а также связь этих превра-
кую химию привело к бурному развитию методов рас- щений с деятельностью органов и тканей» [18].
чета структуры молекул (геометрии и конформаций, «Биоорганическая химия изучает строение и биологи-
зарядов и карт электростатического потенциала, моле- ческие функции важнейших компонентов живой материи,
кулярных орбиталей, топологических индексов и т. д.), в в первую очередь биополимеров и низкомолекулярных
силу чего количественное описание структурных осо- биорегуляторов, уделяя главное внимание выяснению за-
бенностей даже очень сложных молекул биологическо- кономерностей взаимосвязи между структурой и биоло-
го уровня становилось обычным инструментом хи- гическим действием» [19].
мика-органика. Поэтому в 70-х годах была создана Итак, ни биологическая, ни биоорганическая химия не
методологическая основа для возникновения и ис- претендуют на решение проблемы создания лекарств,
пользования рациональных подходов к синтезу физио- хотя и важны, например, для понимания их действия.
логически активных веществ (drug design), что и при-
Иначе обстоит дело, если рассматриваются определе-
вело к формированию медицинской химии с ее совре-
ния таких научных областей, как фармакология и фарма-
менным аппаратом.
цевтическая химия.
Что такое медицинская химия (medicinal chemistry) «Фармакология [от греческого Pharmakon (лекарство)
и Logos (учение)] – наука о взаимодействии лекарствен-
В качестве отправной точки для обсуждения вопроса о ных веществ с организмом и о путях изыскания новых
предмете «медицинская химия» и ее месте среди смеж- лекарственных средств. Основными разделами фармако-
ных областей наук, рассмотрим раннее определение этой логии являются фармакодинамика и фармакокинетика»
науки, данное комиссией IUPAC [16]*. [20]. Есть и более короткое определение: «Фармакология
«Предметом медицинской химии является открытие, – наука о лекарствах» [21].
разработка и идентификация биологически активных «Фармацевтическая химия – наука, которая, базиру-
соединений, а также интерпретация механизма их дей- ясь на общих законах химических наук, исследует спосо-
ствия на молекулярном уровне. Основной акцент делает- бы получения, строение, физические и химические свой-
ся на лекарства, но интересы медицинской химии не ог- ства лекарственных веществ, взаимосвязь между их хими-
раничиваются лекарствами, а включают биологически ческой структурой и действием на организм, методы
активные соединения вообще. Предметом медицинской контроля качества лекарств и изменения, происходящие
химии является также изучение, идентификация и синтез при их хранении» [22].
продуктов метаболизма этих лекарств и родственных Видно, что формальное определение, данное фармако-
соединений». логии, избыточно широкое, настолько, что охватывает как
Из этого (не очень четкого!) определения ясно, что задачи фармацевтической, так и медицинской химии. Од-
медицинская химия – наука междисциплинарная и нахо- нако после изучения реальных концепций и материалов,
дится на границе (с пересечением) органической химии с данных в учебниках по фармакологии и по фармацевти-
такими уже сформировавшимися и признанными наука- ческой химии, становится понятным, что данные области
ми, как биохимия, биоорганическая химия, фармакология науки не дают ответа на главный вопрос, какую структу-
и фармацевтическая химия. ру надо синтезировать, чтобы создать лекарственное (фи-
Чем же отличается предмет медицинской химии от зиологически активное) соединение, – вопрос, занимаю-
предмета исследований вышеперечисленных наук о жиз- щий в медицинской химии центральное место. Иными

* Medicinal chemistry concerns the discovery, the development, the identification and the interpretation of the mode of action of biologically
active compounds at the molecular level. Emphasis is put on drugs, but the interests of the medicinal chemistry are not restricted to drugs but include
bioactive compounds in general. Medicinal chemistry is also concerned with the study, identification, and synthesis of the metabolic products of
these drugs and related compounds”.
46 ВЕСТН. МОСК. УН-ТА. СЕР. 2. ХИМИЯ. 2000. Т. 41. № 1

словами, эти науки не дают ответ на вопрос: какую миотерапевтическая) задача обычно формулируется на
структурную формулу спрогнозировать для конкретного совершенно другом языке (например, на языке биохи-
кандидата в лекарство*. мии), и она непонятна или неприемлема для химика-
Существует еще одна область науки, о которой нельзя органика, который знает как синтезировать вещества, но
не упомянуть, говоря о медицинской химии. Это . . . ме- не получает от смежных дисциплин указание, вещество
дицинская химия! Это не ошибка, это еще одна меди- какой структуры нужно синтезировать для решения дан-
цинская химия. В классификации, предложенной Российс- ной задачи. Именно этим было обусловлено возникнове-
ким фондом фундаментальных исследований, в секции ние специальной дисциплины – медицинской химии,
«Биология и медицинская наука» в разделе «Физиология ставшей посредником, позволяющим перевести форму-
и фундаментальная медицинская наука» указан подраздел лировку задач с языка биохимии и фармакологии на
«Медицинская химия; фармакология» [23]. структурный язык органической химии. При этом меди-
В чем тут дело? Дело в том, что в данном случае цинская химия имеет свою собственную систему поня-
речь идет о другой области науки, той, что на английском тий и определений [25], что и делает ее самостоятель-
языке называется «medical сhemistry». ной дисциплиной.
Исчерпывающий ответ на вопросы, связанные с воз- Поясним данную мысль на конкретном примере.
никновением этой науки и проблем, решаемых ею, дает- Пусть сформулирована медицинская (химиотерапевти-
ся в работе [24]. Говоря об историческом значении этой ческая) задача о создании препарата для лечения заболе-
области науки, автор, в частности, отмечает: «Медицинс- ваний, сопровождающихся образованием язвы желудка.
кая химия, пришедшая на смену иатрохимии на рубеже Для решения этой задачи химик может располагать сле-
XVIII–XIX вв., выполнила важную историческую фун- дующей медицинской и биохимической информацией:
кцию. В ее рамках в медицину были введены теоретичес- 1) одним из факторов, способствующих возникнове-
кие основы новой химии... . В рамках медицинской хи- нию и развитию данного заболевания является повышен-
мии началось использование данных физиологической хи- ное выделение соляной кислоты. В случае тяжелых форм
мии для объяснения различных патологий». В результате заболевания (частые повторные кровотечения, значитель-
произошло «растворение патологической химии в смеж- ное кислотообразование и т.д.) обычная терапия (исполь-
ных направлениях – клинической и медицинской химии». зование антацидных препаратов, например гидроокиси
Таким образом, cуществуют две научные дисципли- алюминия и др.) часто оказывается неэффективной;
ны, носящие на русском языке название медицинская 2) выделение желудочного сока регулирует эндогенный
химия. Медицинская химия, являющаяся аналогом me- медиатор – гистамин – посредством связывания с Н2-ре-
dical chemistry, – это, в сущности, «биохимия патологи- цептором. Уменьшить выделение кислоты можно созда-
ческих состояний». Одним из основных предметов ее нием специфического антагониста Н 2-рецептора, бло-
исследований является разработка различных аналити- кирующего его действие.
ческих методов, используемых в диагностических целях, Это типичная медицинская, биологическая и биохими-
и поэтому ее действительно можно считать разделом ческая информация. Для химика-органика вопрос стоит
медицины. так: можно ли на основании этих данных предложить
Медицинская химия, рассматриваемая в настоя- конкретную структуру такого антагониста? Очевидно,
щем обзоре (medicinal chemistry, от слова «medicine» – что ответ отрицателен. Более того, на основании этой ин-
лекарство, по-французски «chimie therapeutique», по-не- формации химик-органик не может предположить даже
мецки «Arzneimittelforschung») – это, подчеркнем еще класс соединений. Взять производные пиридина, или ада-
раз, другая наука, не являющаяся разделом биологии, а мантана, или гексоз, или ароматических аминов? Возни-
являющаяся в первую очередь специфическим разделом кают еще многие сотни тысяч «или». С каких структур
органической химии на стыке с биохимией, биооргани- следует хотя бы начинать?
ческой химией и фармакологией**. Этот пример показывает, что медико-биохимичес-
Действительно, органическая химия имеет одну прин- кая информация такого типа, несмотря на ее бе-
ципиальную особенность – свой специфический язык, а зусловную важность и ценность, тем не менее явно
именно язык структурных формул. Медицинская (хи- недостаточна для того, чтобы химик-органик смог

* В зарубежной литературе иногда встречается такая точка зрения, что «медицинская химия» – это новая область науки, пришедшая на
смену «фармацевтической химии», названной так потому, что первооткрывателями лекарственных соединений часто были фармацевты.
Однако в нашей стране «фармацевтическая химия» существует как самостоятельная дисциплина. Существуют учебники и курсы по «фарма-
цевтической химии», задачи и цели которой, как показано выше, во многом не совпадают с таковыми для «медицинской химии».

** Терминологическая путаница из-за того, что две разные дисциплины имеют одно название на русском языке («медицинская химия»),
может иметь негативные последствия, так как препятствует осознанному развитию дисциплины, эквивалентной «medicinal chemistry».
ВЕСТН. МОСК. УН-ТА. СЕР. 2. ХИМИЯ. 2000. Т. 41. № 1 47

предложить структуру (химическую формулу) со- первый взгляд. Органическая химия имеет дело с двумя
ответствующего физиологически активного соедине- фундаментальными проблемами:
ния и приступил к синтезу. 1) структурные манипуляции (сюда входит и органи-
ческий синтез, и изучение механизмов реакций, и по-
иск новых реакций и реагентов и т. д.);
N NH NCN 2) соотношение структуры и свойства. Нетрудно ви-
S
деть, что медицинская химия адресуется ко второй про-
NHCH3 блеме: как, зная целевое свойство, предсказать необ-
NH CH3
ходимую для этого структуру и уже далее, реализо-
вать ее в синтезе. Для решения этой проблемы создан
Циметидин свой специальный понятийный аппарат, и все это делает
медицинскую химию фундаментальной химической дис-
циплиной [25].
И здесь на сцену выходит медицинская химия. Именно
медицинская химия играет роль своеобразного переводчи- Итак, общие цели медицинской химии формулируют
ка биохимической информации на язык структурных фор- смежные химико-биологические науки. Предметом же
мул, в результате чего становится возможным создание медицинской химии (medicinal chemistry) являются по-
необходимого химического соединения. В вышеприведен- иск и создание физиологически активных веществ, вы-
ном конкретном примере таким соединением явился циме- явление взаимосвязи между химической структурой и
тидин* [26]. физиологической активностью и, наконец, решение об-
Перевод биохимической информации на язык органи- ратной задачи: конструирование необходимых структур,
ческой химии не так прост, как это может показаться на обладающих заданным свойством.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kдstner. I. // Theophrastus Bombastus von Hohenheim, genannt 16. Wermuth C. G. // The practice of Medicinal Chemistry. N. Y.,
Paracelsus. Leipzig, 1989. 1996. P. 5.
2. Pelletier J., Caventou E. // Ann. Chim. Phys. [2]. 1820. 15. P. 17. Строев Е. А. // Биологическая химия. М., 1986. C. 5.
291. 18. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. // Биологическая химия. М.,
3. Sertаrner F. W. A. // J. Pharm. 1805. 13. P. 234. 1990. С. 6.
4. Liebreich O. // Klin. Wochenschr. 1869. 6. P. 325. 19. Овчинников Ю. А. // Биоорганическая химия. М., 1987. С. 8.
5. Вейссманн Дж. // В мире науки. 1991. № 3. С. 54. 20. Краткая медицинская энциклопедия. Т. 3. М., 1990. С. 288.
6. Эрлих П., Хата С. // Экспериментальная химиотерапия 21. Маркова И. В., Нижинцев М. В. // Фармакология. СП.,
спириллезных заболеваний. М., 1911. 1997. С. 4.
7. Impens E. // Deut. Med. Wochenschr. 1912. 38. P. 945. 22. Беликов В. Г. // Фармацевтическая химия. М., 1993. 1. C. 5.
8. Saxl P., Heilig R. // Wien. Klin. Wochenschr. 1920. 33. P. 943. 23. Российский Фонд Фундаментальных Исследований. Конкур-
9. Gelmo P. // J. Prakt. Chem. 1908. 77. P. 369. сы 1998 года, подраздел 04-370. Поиск. № 26 (424). 21–27
10. Domagk G. // Deut. Med. Wochenschr. 1935. 61. P. 250. июня 1997 года.
11. Шемякин М. М., Хохлов А. С., Колосов М. Н., Бергель- 24. Шамин А. Н. // История биологической химии: Формирова-
сон Л. Д., Антонов В. К. // Химия антибиотиков. М., 1961. ние биохимии. М., 1993. С. 227.
12. Courvoisier S., Fournel J., Ducrot R., Kolsky M., Koetchet P. // 25. Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. // Вестн. Моск. ун-та. Сер.
Arch. Intern. Pharmacodyn. 1953. 92. P. 305. 2, Химия. 2000. 41 (в печати).
13. Berger F. M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1954. 112. P. 413. 26. Durant G., Emmett J. C., Ganellin C. R. Second Symposium on
14. Hаfliger F., Burckhardt V. Psychopharmacological Agents. Histamine H2 – Receptor Antagonists. / Eds. W. L. Burland, M.
Part 1. N. Y., L., 1964. A. Simkins. Amsterdam–Oxford, 1977.
15. Woodward R. B., Bader F. E., Bickle H., Frey A. J., Kierstad R.
W. // J. Am. Chem. Soc. 1956. 78. P. 2023. Поступила в редакцию 03.09.98

*Отметим, что исторически при создании противоязвенного препарата существование Н 2-рецептора гистамина сначала только предполага-
лось, т.е. даже в этой биохимической информации не было полной уверенности. И тем не менее, применение рациональных подходов к
созданию нужного соединения оказалось возможным.