P R O G R E S O S D E

Obstetricia y

Revista Oficial de la Sociedad Española

de Ginecología y Obstetricia
Ginecología
Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Prog Obstet Ginecol. 2016;59(2):112-118
Revisión
Alternativas terapéuticas para la tocólisis en el manejo de la amenaza de parto
pretérmino
Therapeutic alternatives for the tocolysis in the management of the threatened preterm labour
Laura Salazar1, Cristian de Guirior1, Daysi Díaz1, Pilar Alcalde2, Rafael Bermejo2, Carlos Nieto2 y Montserrat Palacio1
1
Servei de Medicina Maternofetal. Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia. Hospital Clínic. Barcelona. 2Departamento de Investigación y Desarrollo.
Laboratorios Reig Jofre. Barcelona

Resumen
Palabras clave: La amenaza de parto pretérmino (APP) es una urgencia obstétrica que, en ausencia de intervención, desemboca en un parto
Amenaza de prematuro. Detener la APP y prolongar la gestación todo lo posible permite trasladar a la gestante a un centro apropiado,
parto pretérmino, administrar los cuidados necesarios y conceder un mayor periodo de maduración al feto, esencial para reducir la morbimor-
Tocolíticos. talidad asociada al parto prematuro. El empleo de tocolíticos al inicio de este proceso es esencial. En este artículo se revisa
Nifedipino. Solución el escenario clínico y la información sobre los tocolíticos actualmente autorizados en España, dos de ellos por vía intravenosa
oral. (ritodrina y atosibán) y otro por vía oral (nifedipino solución oral).

Key words:
Threatened preterm
labour. Tocolytics.
Nifedipine. Oral
solution.
Abstract
Threatened preterm labour is an urgent obstetric condition leading to a preterm birth in the absence of medical intervention.
Intervention must focus on stopping birth progression in order for the patient and the fetus be administered an adequate med-
ical care, providing a temporal window for fetus´ maturation. This medical management is aimed to reduce the morbimortality
associated to preterm birth. This manuscript consists of a review of the toclytics of more extended use in our context. Currently,
three drugs are authorised as tocolytics in Spain: ritodrine and atosiban (intravenous) and nifedipine (oral solution).

Recibido: 02/02/2016 Correspondencia:

Aceptado: 05/04/2016 Montserrat Palacio. Servei de Medicina Maternofetal.
Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia.
Hospital Clínic de Barcelona-Seu Maternitat.
Salazar L, de Guirior C, Díaz D, Alcalde P, Bermejo R, Nieto C, Palacio M. Alternativas terapéuticas para la Sabino de Arana, 1. 08042 Barcelona
tocólisis en el manejo de la amenaza de parto pretérmino. Prog Obstet Ginecol. 2016;59:112-118 e-mail: mpalacio@clinic.cat
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS PARA LA TOCÓLISIS EN EL MANEJO DE LA AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO
INTRODUCCIÓN
La amenaza de parto pretérmino (APP) se define como la pre-
sencia de contracciones uterinas (al menos 4 cada 20-30 minutos
u 8 cada hora) acompañadas de modificaciones cervicales (dila-
tación cervical de al menos 2 cm o borramiento de al menos el
80%) que, en ausencia de un tratamiento adecuado o cuando este
fracasa, puede llevar a un parto prematuro (1). En España la tasa
de partos prematuros se ha mantenido estable en los últimos años
alrededor del 7% (2), cifra similar a la de otros países desarrolla-
dos salvo Estados Unidos, donde es algo superior (12-13%) (3).
El origen de la APP con membrana intacta es, en la mayoría de
los casos, idiopático. No obstante existen causas identificables
como la preeclampsia, placenta previa, hipoxia fetal aguda, infec-
ción, embarazo múltiple y corioamnionitis. Esta última se define
por la presencia de niveles elevados de IL-6 en el líquido amnió-
tico con cultivo negativo y está presente en alrededor de un tercio
de las pacientes con APP, habiéndose asociado con mayor riesgo
de complicaciones posteriores (4,5). Estudios europeos indican
que la APP es la principal causa de parto prematuro, seguida de
la rotura prematura de membranas, trastornos hipertensivos con
o sin alteraciones del crecimiento fetal y abruptio placentae (6).
El parto prematuro es una de las principales causas de mor-
bimortalidad neonatal en nuestro entorno (7) con consecuencias
sobre la maduración retiniana, pulmonar y neurológica tanto más
graves cuanto menor es la edad gestacional en el momento del
nacimiento (7,8). En los últimos años la mortalidad del prema-
turo ha descendido gracias a las mejoras en la atención médica
proporcionada, con un abordaje integral pre y posparto dirigido a
minimizar las consecuencias de la prematuridad. En este sentido,
el uso de protectores y favorecedores de la maduración de los
órganos, así como la prolongación del embarazo todo lo posible
gracias al empleo de fármacos para detener la dinámica de parto,
han sido y son esenciales.
Este artículo se centra en revisar las alternativas tocolíticas
disponibles en nuestro entorno.
MÉTODOS
Para realizar esta revisión práctica se han identificado los ensa-
yos clínicos comparativos llevados a cabo con ritodrina, atosibán
y nifedipino publicados desde el año 2000, así como las últimas
revisiones sistemáticas y metaanálisis al respecto y las guías clí-
nicas relevantes. Por la novedad que supone su reciente introduc-
ción en el mercado y en el abanico de alternativas terapéuticas, se
aporta asimismo la caracterización farmacocinética de nifedipino
en solución oral comparada con nifedipino en cápsulas.
Escenario actual del manejo de la amenaza
de parto pretérmino
Ante una sospecha clínica de APP, y teniendo en cuenta la
imprecisión de la sintomatología y el bajo poder predictivo de
[Prog Obstet Ginecol. 2016;59(2):112-118]
113
la exploración digital, se debe realizar una adecuada valoración
del riesgo real de parto pretérmino antes de iniciar tratamiento
farmacológico (9). La determinación de la longitud cervical medida
por ecografía transvaginal y/o el uso de predictores bioquímicos,
como la prueba de la fibronectina, permiten descartar con gran
fiabilidad aquellas pacientes con bajo riesgo y evitar medidas
cuyo beneficio sería escaso o nulo en este grupo (10,11). Sin
embargo su rendimiento por separado o en combinación es con-
trovertido (12) y algunos estudios defienden el uso secuencial
de la ecografía seguida de la prueba de fibronectina en caso
de acortamiento cervical (13), mientras que guías recientes (7)
recomiendan realizar ecografía preferiblemente y solo en caso de
que no sea posible realizar la prueba de la fibronectina, evitando
la combinación. Dado que el uso de la ecografía transvaginal está
muy extendido en nuestro entorno, en los protocolos actualmente
vigentes de la Sociedad Española de Obstetricia y Ginecología
(SEGO), la toma de decisiones se basa en la realización de, al
menos, la ecografía transvaginal (9).
Una vez confirmada la APP, el tratamiento consiste en la admi-
nistración de tocolíticos. Dado que el riesgo de un parto prema-
turo reside en las complicaciones asociadas a una insuficiente
maduración de los órganos fetales, el objetivo de prolongar la
gestación persigue lograr una ventana de tiempo suficiente para
la administración de corticoides o trasladar a la paciente a un
centro de referencia para mejorar la supervivencia y la morbilidad
neonatal. Por este motivo, el uso de tocolíticos debe considerarse
entre las semanas 24 y 34 de gestación y, excepcionalmente, en
la semana 23 (9). A pesar de que hasta la fecha no se ha logrado
demostrar de forma consistente que los tocolíticos disminuyan la
tasa de partos prematuros (9), estos han demostrado prolongar
la gestación más de 48 h y 7 días. Parece entonces razonable
considerar que su uso pueda mejorar la morbilidad, sobre todo
en edades gestacionales extremas (14).
Los fármacos empleados como tocolíticos en España son la
ritodrina, el atosibán, el nifedipino y la indometacina, de los cuales
solo disponen de indicación autorizada para el tratamiento de la
APP la ritodrina, vía IV, el atosibán, vía IV, y el nifedipino, solución
oral.
Desde el punto de vista práctico, la elección de uno u otro
debe basarse en una adecuada valoración beneficio-riesgo, una
vez tenida en cuenta la situación clínica de cada paciente (9). No
obstante, las últimas recomendaciones de la OMS, publicadas en
2015, sitúan al nifedipino como la opción preferible cuando se
requieren tocolíticos para evitar un parto prematuro, insitiendo
en la necesidad de realizar estudios con estos fármacos con el
objetivo de mejorar los resultados neonatales (15).
Ritodrina
La ritodrina (Pre-Par ®, Laboratorio Reig Jofré S.A.) es un
agonista beta-2 de acción corta que actúa sobre los recep-
tores beta adrenérgicos de la musculatura uterina inducien-
do su relajación y una disminución de las contracciones (16).
Inicialmente el fármaco fue autorizado para el tratamiento de
114
la amenaza de parto prematuro a partir de la 21 semana de
embarazo y se comercializó en dos formas farmacéuticas dife-
rentes: comprimidos orales y ampollas para la administración
intravenosa (IV) (17).
Debido al mecanismo de acción simpaticomimético, los trastor-
nos cardiovasculares (taquicardia, angina, palpitaciones, hipoten-
sión diastólica), la cefalea, el edema pulmonar y la hipoglucemia,
tanto materna como fetal, son efectos adversos muy frecuentes
asociados con la administración de ritodrina (16). Tras una eva-
luación llevada a cabo por las autoridades sanitarias sobre el
perfil de beneficio-riesgo de la ritodrina, la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) emitió en 2013
una nota de seguridad en la que recomendaba someter a especial
vigilancia a las pacientes embarazadas que reciban la formulación
intravenosa (monitorización continua durante un periodo máximo
de tratamiento de 48 h). Además se añadieron contraindicaciones
como la existencia de antecedentes de cardiopatía isquémica o
riesgo alto de padecerla y antecedente de amenaza de aborto
durante el primer o segundo trimestre. Esta misma evaluación
desaconsejaba usar la formulación oral en el ámbito obstétrico,
por lo que su autorización fue revocada en diciembre de 2013 y
desde entonces la presentación oral no se encuentra disponible
en España (18).
La evidencia disponible sobre la eficacia de betamiméticos
(principalmente ritodrina) comparada con placebo indica que
los betamiméticos reducen la posibilidad de que una mujer con
APP tenga un parto prematuro entre las 48 h y los 7 días de la
administración, pero carecen de efecto sobre la tasa de partos
prematuros (< 37 semanas) y la tasa de muerte perinatal, neo-
natal e infantil (15,19).
Atosibán
El atosibán (Tractocile®, Ferring Pharmaceuticals A/S) es un
péptido sintético que se une selectivamente a los receptores de
oxitocina antagonizando las contracciones uterinas e inducien-
do el estado de reposo (20). En España, está autorizado para
el tratamiento de la amenaza de parto prematuro tras al menos
24 semanas completas de gestación y en presencia de frecuencia
cardiaca fetal normal (20).
El perfil de efectos adversos de atosibán es muy leve, aunque
incluye hipotensión, taquicardia, cefalea e hiperglucemia como
efectos frecuentes. Se han descrito casos de disnea y edema
pulmonar generalmente asociados al uso concomitante de otros
tocolíticos (20).
La evidencia sobre la eficacia de atosibán comparado con pla-
cebo indica que no hay diferencias en la tasa de parto antes de
las 48 h, en la tasa de partos antes de la semana 37 ni en la
mortalidad perinatal (15,21). En cuanto a la comparación con
betamiméticos, las únicas diferencias observadas fueron una
menor incidencia de efectos adversos maternos en las pacientes
tratadas con atosibán (21). Las diferencias respecto a los blo-
queadores del calcio, se describen de manera detallada en el
apartado del nifedipino.
L. Salazar et al.
Nifedipino
El principio activo nifedipino (Adalat®, Bayer), perteneciente a
la familia de las dihidropiridinas, ha estado disponible en Espa-
ña desde 1975 para su administración por vía oral, bien como
comprimidos o bien como cápsulas. Sus indicaciones autorizadas
corresponden al ámbito de las enfermedades cardiovasculares,
concretamente la angina de pecho y el síndrome de Raynaud,
debido a la inhibición del flujo de iones de calcio al tejido mio-
cárdico y al tejido muscular liso de las arterias coronarias y de
los vasos periféricos, que produce la dilatación de las arterias
coronarias mejorando el suministro de oxígeno al miocardio al
aumentar el flujo sanguíneo coronario, al tiempo que dilata los
vasos arteriales periféricos, reduciendo la resistencia periférica y
disminuyendo la presión arterial elevada.
A pesar de ser un fármaco cardiovascular, existe una amplia
literatura y se ha venido empleando como tocolítico en la amenaza
de parto pretérmino, con eficacia demostrada en diversos estu-
dios, aunque con limitaciones en la práctica relacionadas con la
carencia de indicación como tocolítico. Con el objetivo de superar
este inconveniente y, a la vez, aportar mejoras en la farmaco-
cinética del fármaco para así mejorar potencialmente el perfil
de seguridad, se ha desarrollado una nueva forma farmacéutica
de nifedipino en solución oral (Nife-Par®, Laboratorio Reig-Jofré
S.A) especialmente dirigida al ámbito obstétrico y que cuenta con
indicación autorizada en el tratamiento de la APP.
Evidencia de nifedipino en la amenaza de parto
pretérmino
Nifedipino vs. ritodrina
Se han identificado dos ensayos clínicos (22,23) aleatorizados
y enmascarados publicados desde el año 2000 que comparan
directamente nifedipino (comprimido oral) con ritodrina y un
metaanálisis (24).
En el estudio de Cararach y cols. (22) 80 mujeres con embarazo
único entre la semana 22 y 35 de gestación que presentaran APP
fueron aleatorizadas a recibir nifedipino oral o ritodrina. El objetivo
principal fue evaluar el efecto tocolítico a las 2 h, 48 h y 7 días
de la administración. Secundariamente se evaluó la prolongación
de la gestación desde el ingreso, el número de partos antes de la
semana 36 y aspectos de seguridad.
Los resultados mostraron que la tasa de respuesta inicial fue
superior en el grupo de ritodrina (94,9% vs. 74,4%; p = 0,012),
así como la rapidez de respuesta (35 min [± 21] vs. 62 min [±
28,2]; p = 0,002) y la respuesta a las 48 h (94,9% vs. 76,9%; p
= 0,023). Sin embargo, no se detectaron diferencias en la eficacia
a los 7 días ni en la semana 36. Tampoco hubo diferencias en la
tasa de respuesta global, la edad gestacional en el momento del
parto ni en los días de prolongación del embarazo (22).
No se observaron diferencias en cuanto a efectos adversos
perinatales entre ambos grupos, aunque el estudio carecía de
poder suficiente para extraer conclusiones firmes en este sentido.
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ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS PARA LA TOCÓLISIS EN EL MANEJO DE LA AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO 115

Sí fue significativo, sin embargo, la mayor aparición de uno o 0,88, IC95% 0,53-1,44). Sí se observó una reducción en la tasa
más efectos adversos en las madres que habían recibido ritodrina de nacimientos muy pretérmino (antes de la semana 34) a favor de
(76,9% vs. 20,5%; p < 0,001). Los efectos adversos maternos nifedipino (5 estudios; 544 mujeres; RR 0,78, IC95% 0,66-0,93).
ocurridos se describen en la tabla I (22). También se hallaron diferencias significativas a favor de nifedipino
En el estudio de Van der Water y cols. (23) se incluyeron en cuanto al síndrome de distrés respiratorio (16 estudios; 1.293
93 pacientes con embarazo único que fueron aleatorizadas a bebés; RR 0,64, IC95% 0,48-0,86) y en la tasa de mujeres que
recibir nifedipino o ritodrina, con una posología de mantenimiento abandonó el tratamiento debido a efectos adversos (15 estudios;
hasta los 7 días en ambos casos. El objetivo principal del estudio 1.172 mujeres; RR 0,21, IC95% 0,11-0,40) (24).
fue la efectividad tocolítica y el seguimiento a largo plazo de los
recién nacidos después de 2 años.
No se detectaron diferencias significativas en el tiempo de pro- Nifedipino vs. atosibán
longación de la gestación (5 semanas en el grupo de nifedipino
vs. 4,3 semanas en el grupo de ritodrina; p = 0,4). Tampoco hubo Se han identificado tres ensayos clínicos (25-27) aleatorizados
diferencias en cuanto a la respuesta a las 48 h y a los 7 días, ni y enmascarados publicados desde el año 2000 que comparan
en la edad gestacional al nacimiento. En el seguimiento a 2 años, directamente nifedipino (comprimido oral) con atosibán, además
globalmente, aproximadamente dos tercios de los nacidos en del metaanálisis ya mencionado (24).
cada grupo tuvieron un desarrollo normal, frente a un tercio que El estudio de Kashanian y cols. (25) incluyó a 80 mujeres con
experimentó algún tipo de retraso. Los efectos adversos maternos APP entre las semanas 26 y 34 de gestación que fueron alea-
fueron superiores con ritodrina (29% vs. 4%, p < 0,05). En cuanto torizadas a recibir nifedipino en comprimido oral o atosibán IV.
a las complicaciones neonatales no hubo diferencias significativas El objetivo del estudio fue comprar ambos fármacos en el trata-
entre ambos grupos, si bien el porcentaje de retinopatía del pre- miento agudo de la APP y evaluar el perfil de seguridad materna.
maturo, sepsis y hemorragia intraventricular fue numéricamente No se observaron diferencias significativas entre nifedipino y
superior en el grupo de ritodrina (2% vs. 0%, p = 0,15; 10% vs. atosibán en cuanto a la eficacia a las 48 h (75% vs. 82,5%) y a
4%, p = 0,15; 17% vs. 8%, p = 0,15; respectivamente) (23). los 7 días (65% vs. 75%). El tiempo transcurrido entre la admi-
Adicionalmente se ha publicado una revisión Cochrane reciente nistración del tratamiento y el parto fue de 29,03 días [± 16,1]
acerca de los bloqueadores de los canales de calcio para el trata- en el grupo de atosibán y de 22,85 días [± 13,9] en el grupo de
miento de la APP (24). Se incluyeron 23 estudios (1.793 mujeres) nifedipino (p = 0,79). El porcentaje de efectos adversos maternos
para comparar los antagonistas del calcio con los betamiméticos, fue significativamente superior en el grupo de nifedipino (40% vs.
de los cuales 20 usaron nifedipino y 3 nicardipino (24). 17,5%; p = 0,027) (25).
No se hallaron diferencias significativas entre nifedipino y los El estudio de Al-Omari y cols. (26) por su parte incluyó 63 muje-
betamiméticos en la tasa de nacimientos dentro de las primeras res con APP entre las semanas 24 y 35 de gestación a las que
48 h (19 estudios; 1.505 pacientes; RR 0,86, IC95% 0,67-1,10) se aleatorizó a recibir nifedipino en comprimido oral o atosibán
ni en la tasa de mortalidad perinatal (16 estudios; 1.188 bebés; RR IV. El objetivo del estudio fue comprar la efectividad, la eficacia y
y la seguridad de ambos fármacos.
Los resultados no mostraron diferencias en la eficacia y efec-
Tabla I. Efectos adversos maternos en ambos tividad tocolíticas entre los grupos (Tabla II). La morbilidad neo-
grupos (Cararach et al., 2006) natal fue similar en ambos grupos, si bien la hiperbilirrubinemia
Ritodrina, n (%) Nifedipino, n (%)
afectó en mayor medida al grupo de nifedipino (47,8% vs. 20%,
n = 39 n = 39
Taquicardia 28 (71,8) 2 (5,1)
 Leve 20 (51,3) 2 (5,1) Tabla II. Eficacia tocolítica y tolerabilidad, y
 Grave 8 (20,5) - efectividad en los grupos de nifedipino
y atosibán (Al-Omari et al., 2006)
Hiperglucemia 12 (30,8)
Nifedipino Atosibán Valor
Hipopotasemia 8 (20,5) 1 (2,6)
n = 32 n = 31 de p
Elevación GPT - 1 (2,6)
Eficacia tocolítica, n (%)
Náuseas 6 (15,4) 2 (5,1)
No fracaso a 48 h 21 (65,6) 20 (64,0) NS
Ansiedad 6 (15,4)
No fracaso a 7 días 16 (51,6) 18 (58,1) NS
Disnea 2 (5,1)
Efectividad tocolítica, n (%)
Dolor torácico 1 (2,6)
No parto en primeras 48 h 26 (81,3) 24 (77,4) NS
Edema 1 (2,6)
No parto en primeros 7 días 22 (70,9) 23 (74,2) NS
Cefalea 1 (2,6) 4 (10,3)
Eficacia: fracaso tocolítico en un determinado periodo de tiempo. Efectividad:
Rash o edema en MMII - 2 (5,1) prolongación del parto en un determinado periodo de tiempo.

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p = 0,04). La incidencia de efectos adversos maternos fue mayor
con nifedipino, siendo el efecto adverso más frecuente con atosi-
bán las náuseas (74,2%) y con nifedipino los de tipo cardiovascu-
lar como cefalea, sofocos, hipotensión y palpitaciones (frecuencia
40,6%-50%) (26).
En el estudio de Salim y cols. (27) 145 mujeres con embarazo
único o gemelar y APP entre la semana 24 y 33 fueron aleato-
rizadas a recibir nifedipino en comprimido oral o atosibán IV. El
objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia y tolerabilidad
de nifedipino en comparación con atosibán, que se definió como
la ausencia de parto y la ausencia de un tocolítico alternativo en
el periodo de tiempo considerado. La efectividad se evaluó en tér-
minos del número de mujeres de la población ITT que no habían
dado a luz en el periodo considerado tras la administración, del
número de partos pretérmino y del periodo transcurrido entre la
administración del fármaco y el parto.
Los resultados mostraron una mayor eficacia tocolítica con
atosibán, significativa a las 48 h, y una mayor efectividad con
nifedipino, significativa a los 7 días (Tabla III). La edad gestacio-
nal en el momento del parto fue significativamente mayor en el
grupo de nifedipino (36,4 semanas [± 2,8] vs. 35,2 semanas
[± 3,0]; p = 0,01). La proporción de partos pretérmino (antes
de la semana 37) fue significativamente superior en el grupo de
atosibán (66,2% vs. 43,2%; p = 0,007) y también se observó
una tendencia hacia más partos muy pretérmino (antes de la
semana 34) en dicho grupo (27,9% vs. 16,7%; p = 0,08). En el
grupo que recibió atosibán se observó un porcentaje de ingresos
en UCI neonatal significativamente superior (50,5% vs. 29,6%,
p = 0,002) con una duración media significativamente mayor
(16,5 días [± 18,9] vs. 11,1 días [± 18,2], p = 0,04). En cuanto
a la morbilidad neonatal, el porcentaje de distrés respiratorio y
necesidad de ventilación mecánica fue numéricamente superior
en los embarazos únicos del grupo de atosibán, sin alcanzar la
significación estadística. Globalmente la morbilidad neonatal fue
similar en ambos grupos. No obstante sí se observaron diferencias
a favor de atosibán en cuanto a los efectos adversos maternos,
con mayor porcentaje de efectos adversos en el grupo de nifedi-
pino (22,7% vs. 7,1%, p = 0,01) (27).
En la revisión Cochrane sobre los antagonistas del calcio en
la APP (24) anteriormente mencionada, se incluyeron 2 estu-
Tabla III. Eficacia tocolítica y tolerabilidad, y efectividad en los grupos de nifedipino y atosibán
(Salim et al., 2012)
Nifedipino n = 75
Eficacia tocolítica, n (%)
No fracaso a 48 h 39 (5,0)
No fracaso a 7 días 37 (49,3)
Efectividad tocolítica, n (%)
No parto en primeras 48 h 69 (92,0)
No parto en primeros 7 días 67 (89,3)
*Ajustado por embarazo gemelar, parto pretérmino previo, tratamiento con progesterona, cérvix cerrado, y tocolíticos adicionales. Eficacia: fracaso tocolítico en un determinado
periodo de tiempo. Efectividad: prolongación del parto en un determinado periodo de tiempo.
L. Salazar et al.
dios (225 mujeres) que comparaban nifedipino con atosibán. La
edad gestacional al nacimiento fue una media de 1,2 semanas
(IC95% 0,25-2,15) mayor en las tratadas con nifedipino (1 estu-
dio; 145 pacientes). También se halló una reducción en la tasa de
nacimientos pretérmino (antes de la semana 37) con nifedipino
(1 estudio; 145 pacientes; RR 0,64, IC95% 0,47-0,89). En cuan-
to a los efectos adversos nifedipino resultó en mayor riesgo de
efectos maternos que atosibán (2 estudios; 225 pacientes; RR
2,61, IC95% 1,43-4,74). La administración de antagonistas del
calcio también se asoció con menos ingresos en la UCI neonatal
(1 estudio; 179 bebés; RR 0,59, IC95% 0,41-0,85) y con menor
duración del ingreso (1 estudio; 179 bebés; diferencia -5,40 días,
IC95% -10,84-0,04). No se hallaron diferencias en ninguna otra
variable analizada (24).
Por último, están pendientes de publicación los resultados
de un ensayo clínico multicéntrico para evaluar los resultados
perinatales de nifedipino en comparación con atosibán (estudio
APOSTEL-III). El estudio incluye unas 500 mujeres con APP entre
las 25 y 34 semanas y está diseñado para evaluar la morbilidad
y mortalidad neonatal incluyendo un análisis de costes (28,29).
Nueva formulación de nifedipino solución oral
La evidencia sobre la eficacia y efectividad de nifedipino en el
tratamiento de la APP es amplia y consistente, pero los estudios
se han llevado a cabo con una forma farmacéutica (comprimidos
o cápsulas orales) que no fue diseñada para esta situación clínica
y no cuenta con la autorización para su uso como tocolítico por
parte de las autoridades reguladoras. En nuestro entorno, ello ha
limitado su uso en la práctica clínica.
Con el objetivo de superar estos inconvenientes y a la vez apor-
tar mejoras en la farmacocinética del fármaco, para así mejorar
potencialmente el perfil de seguridad, se ha desarrollado una
nueva forma farmacéutica de nifedipino en solución oral cuya
farmacocinética se ha evaluado y comparado con las cápsulas
en 2 ensayos clínicos aleatorizados, cruzados y doble ciego en
voluntarias sanas no gestantes. En cada uno de los ensayos par-
ticiparon 36 mujeres. En el primer estudio se comparó nifedipino
30 mg en solución oral vs. 30 mg en cápsulas. En el segundo,
Atosibán n = 70 OR* (IC95%) Valor de p*
48 (68,6) 2.26 (1,10-4,63) 0,03
44 (62,9) 1,89 (0,94-3,80) NS
60 (85,7) 0,54 (0,18-1,61) NS
55 (78,6) 0,31 (0,11-0,85) 0,02
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ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS PARA LA TOCÓLISIS EN EL MANEJO DE LA AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO 117

las dosis comparadas fueron 7,5 mg (solución oral) vs. 10 mg contexto. La indometacina se halla limitada por sus efectos sobre
(cápsulas) (30). el feto, como el cierre precoz del ductus arteriosus, y por ello su
Los resultados sobre biodisponibilidad se muestran en la tabla uso se restringe a casos en edades gestacionales tempranas
IV. Como puede observarse, con la solución oral la Cmax alcanzada (31,32). El sulfato de magnesio por su parte se considera ineficaz
es casi significativamente mayor (p = 0,052) y la Tmax menor (p < para retrasar el parto y para prevenir el parto pretérmino, por lo
0,001) que con las cápsulas, a igualdad de dosis administrada. que no se recomienda su uso en caso de APP, aunque sí se ha
Además, con la solución oral se observó una menor variabilidad demostrado eficacia como neuroprotector en caso de prematu-
en la dispersión de los parámetros estudiados. Igualmente, se ridad (33).
observó que el porcentaje de pacientes que alcanzaron una deter- La ritodrina sí ha contado con autorización de uso en APP,
minada fracción de Cmax tras 20 minutos de la administración fue pero actualmente sólo tiene la presentación para administración
mayor cuando se utilizó solución oral que cuando se utilizaron IV y su uso está limitado debido al mayor porcentaje de efectos
cápsulas, en todos los casos. adversos, por lo que queda restringido en la práctica a mujeres
De los resultados obtenidos se puede concluir que la solución sanas con buena tolerancia al fármaco y siempre que sea posible
oral de nifedipino presenta una cinética de absorción más rápida la monitorización.
con concentraciones máximas superiores y unos resultados más El atosibán también es un fármaco autorizado como tocolítico
homogéneos y predecibles que los obtenidos con las cápsulas a y generalmente bien tolerado que, debido a sus escasos efectos
igual o incluso inferior dosis administrada. cardiovasculares, se emplea como primer tocolítico en caso de
haber patología cardiovascular de base.
Nifedipino ha sido ampliamente estudiado como tocolítico en
DISCUSIÓN la amenaza de parto pretérmino, habiéndose demostrado eficaz
para prolongar la gestación más allá de las 48 h y 7 días, de
El abanico de opciones para la tocólisis en el tratamiento de manera comparable a otros tocolíticos. Sin embargo, hasta el
la APP ha incluido diversos principios activos (ritodrina, atosibán, momento sólo se disponía de cápsulas y comprimidos orales,
nifedipino, indometacina, sulfato de magnesio), cada uno con su presentaciones diseñadas para su uso en cardiología que care-
posología y vía de administración. Sin embargo, hasta el momen- cen de indicación para la APP. En los estudios comparados lle-
to, solo los tres primeros han tenido indicación autorizada en este vados a cabo con nifedipino generalmente el éxito a las 48 h ha
sido limitado y la aparición de efectos adversos superior, sobre
todo comparado con atosibán. Es razonable pensar que con la
cápsula oral, al tardar más tiempo en absorberse y al hacerlo
Tabla IV. Características farmacocinéticas de manera más errática, la respuesta terapéutica aparece con
de las diferentes formas de nifedipino cierto retraso, lo que explicaría que sí se observen resultados
Solución oral 30 mg Cápsulas 30 mg favorables a los 7 días. Ello puede explicarse por una respuesta
(n = 36) (n = 36) errática inicial que en la realidad clínica lleva a incrementos de
Cmax (ng/mL)# 427 (217-623) 326 (62-676) dosis a ciegas ante la falta de respuesta clínica, con el aumento
≥ 50% de Cmax* 94% 61% consecuente de los efectos secundarios. La mejor farmacoci-
nética aportada por nifedipino en solución oral puede mejorar
≥ 75% de Cmax* 89% 53%
estos aspectos al tener una absorción más rápida y de manera
≥ 90% de Cmax* 75% 39%
más homogénea.
AUC (ng·h/mL) # 805 (501-1608) 728 (289-1246) Se dispone actualmente de tres fármacos con indicación
Tmax (min) #
20 (20-45) 30 (20-180) para tocólisis en nuestro país. Dos fármacos, la ritodrina y el
Solución oral 7,5 mg Cápsulas 10 mg atosibán son conocidos y requieren administración intravenosa.
n = 36 n = 36 Nifedipino en solución oral es una nueva opción terapéutica
Cmax (ng/mL) 77 (57-148) 133 (19-355) que viene a añadirse a las otras dos autorizadas en España,
y que actualmente supone la única presentación oral indicada
≥ 50% de Cmax* 100% 42%
para la tocólisis en la amenaza de parto pretérmino. Los datos
≥ 75% de Cmax* 81% 39%
existentes sobre el principio activo son muy amplios, indican
≥ 90% de Cmax* 64% 39% ventajas con respecto a otros tocolíticos y se ha recomenda-
AUC (ng·h/mL) 136 (74-386) 172 (64-412) do como fármaco de primera opción en guías internacionales
Tmax (min) 30 (10-45) 30 (20-540) (15). Además, esta presentación farmacéutica aporta mejoras
Todas las variables se expresan en mediana (min-max) salvo otras en las características farmacocinéticas en cuanto a velocidad y
especificaciones. *Porcentaje de pacientes que alcanzan una determinada homogeneidad de absorción, que pueden optimizar la respuesta
fracción de Cmax a los 20 minutos de la administración. Cmax: concentración clínica y la reducción de efectos secundarios. Son necesarios
máxima. AUC: área bajo la curva. Tmax: tiempo hasta la concentración máxima. estudios adicionales para refrendar las ventajas terapéuticas de
#
Cmax p = 0,052, AUC p = 0,009, Tmax p < 0,001.
esta nueva solución oral.

[Prog Obstet Ginecol. 2016;59(2):112-118]

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