Вы находитесь на странице: 1из 20

ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
1. Понятие о железах внутренней секреции и их значение в регуляции функций в организме.
Гормоны - это биологически активные вещества, поступающие непосредственно в кровь и
влияющие на обмен веществ, рост, развитие организма и функцию различных органов и систем.
Гормоны - межклеточные гуморальные химические регуляторы - секретируются во внутреннюю
среду организма (преимущественно в кровь) из специализированных (эндокринных) клеток и действуют
на клетки-мишени, содержащие молекулы рецепторов к конкретным гормонам.
Такое дистантное (через кровоток) взаимодействие между клетками-продуцентами и клетками-
мишенями известно как эндокринная регуляция. Паракринная регуляция подразумевает эффекты
гормонов, влияющих путем диффузии на соседние клетки-мишени, а аутокринная - непосредственно на
секретирующие эти гормоны клетки.
Нейрогормоны секретируются нейронами в кровоток и воздействуют на клетки организма иной
локализации.
Цитокины представляют собой пептиды, секретируемые клетками в межклеточное пространство.
Цитокины могут функционировать как аутокринные, паракринные или эндокринные гормоны.
Примерами цитокинов могут быть интерлейкины или другие лимфокины, секретируемые Т-хелперами и
действующие на другие клетки иммунной системы.
Железы внутренней секреции представляют собой специализированные органы, имеющие
железистое строение, которые выделяют свой секрет (гормон) непосредственно в кровь, лимфу,
цереброспинальную жидкость. В отличие от экзокринных желез, эндокринные не имеют выводных
протоков. К железам внутренней секреции относятся: гипофиз, щитовидная железа, паращитовидные
железы, надпочечники, яички, яичники, островковый аппарат поджелудочной железы, эпифиз.
Кроме того, гормоны синтезируются в клетках, которые диффузно расположены в различных
органах и тканях (пищеварительный тракт, почки, миокард, ганглии АНС). Эти клетки образуют так
называемую APUD-систему (система захвата и декарбокслирования предшественников аминов). Таким
образом, железы внутренней секреции и APUD-система и образуют эндокринную систему.
2. Классификация гормонов по химическому строению и функциональному значению. Свойства
гормонов.
По химической структуре гормоны, а также иные биологически активные вещества подразделяют
на пептидные, стероидные, производные аминокислот и арахидоновой кислоты.
1. Гормоны белковой природы: гормоны гипоталамуса, гормоны гипофиза, кальцитонин
щитовидной железы, гормон паращитовидных желез, гормоны поджелудочной железы.
2. Гормоны производные аминокислоты тирозина: йодсодержащие гормоны щитовидной железы,
гормоны мозгового слоя надпочечников.
3. Гормоны стероидного строения: гормоны коры надпочечников, гормоны половых желез.
Пептидные гормоны относятся к полярным веществам, которые не могут непосредственно
проникать через биологические мембраны. Именно поэтому для их секреции используется механизм
экзоцитоза. По этой же причине рецепторы пептидных гормонов встроены в плазматическую мембрану
клетки-мишени, а передачу сигнала к внутриклеточным структурам осуществляют вторые посредники.
Стероидные гормоны - минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены,
прогестины, кальцитриол. Эти соединения - производные холестерола - относятся к неполярным
веществам, поэтому они свободно проникают через биологические мембраны. По этой причине
секреция стероидных гормонов происходит без участия секреторных пузырьков и рецепторы
неполярных молекул расположены внутри клетки-мишени. Такие рецепторы в общем виде
называются ядерными.
Производные аминокислот - тирозина (йодсодержащие гормоны щитовидной железы,
норадреналин, адреналин и дофамин), гистидина (гистамин), триптофана (мелатонин и серотонин).
Производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды, или простаноиды). Эйкозаноиды (от
греч. eikosi - двадцать) состоят (как и арахидоновая кислота) из 20 атомов углерода. К ним относятся
простагландины, тромбоксаны, простациклины, лейкотриены, гидроксиэйкозотетраеноевая) и
эпоксиэйкозотриеноевая кислоты, а также производные этих кислот. Все эйкозаноиды обладают
высокой и разносторонней физиологической активностью, многие из них функционируют только внутри
клетки.
На основании функциональных критериев различают три группы гормонов.
► Гормоны, которые оказывают влияние непосредственно на орган-мишень. Эти гормоны носят
название эффекторных.
► Гормоны, основной функцией которых является регуляция синтеза и выделения эффекторных
гормонов. Эти гормоны называют тропными, или гландотропными (то есть оказывающими тропное
действие на железы). Примером может служить тиреотропный гормон (ТТГ).
► Гормоны, выделяемые нервными клетками в гипоталамусе. Эти гормоны регулируют синтез и
выделение гормонов (преимущественно тропных) аденогипофиза. Такие гормоны
называются рилизинг-гормонами или, если они обладают противоположным
действием, ингибирующими гормонами. Именно посредством этих гормонов эндокринная система
взаимодействует с нервной системой.
Свойства гормонов
Строгая специфичность действия (ответные реакции на действие гормона строго специфичны и не
могут быть вызваны другими биологически активными агентами).
Специфичность действия обеспечивается присутствием в клетках молекул-рецепторов. Например,
АКТГ передней доли гипофиза специфически действует на кору надпочечников. Для гормонов, как
правило, не характерна видовая специфичность, то есть гормоны животных оказывают воздействие на
организм человека и при введении в кровь не вызывают образование антител. Однако видовая
специфичность хорошо выражена у СТГ. Препараты, полученные из гипофиза быка и свиньи, мало
влияют или совсем не влияют на рост обезьяны и человека. Соматотропин низших обезьян
малоэффективен у человека, но гормон роста человека и высших обезьян ускоряет рост низших
обезьян.
Гормоны обладают дистантным действием, то есть ткани-мишени (точки приложения действия
гормона), как правило, расположены далеко от места образования гормонов в эндокринных железах.
Так, гормоны гипофиза влияют на щитовидную железу, надпочечники, половые железы. Гормон
поджелудочной железы инсулин воздействует на скелетные мышцы, печень.
Характерным свойством гормонов является их высокая физиологическая активность.
Физиологические концентрации гормонов, осуществляющих гуморальную регуляцию функций,
колеблются в пределах 10-7-10-12М. Гормоны вырабатываются железами в малых количествах,
эффективны в очень небольших концентрациях, небольшая часть гормонов циркулирует в крови в
свободном активном состоянии
Передача гормональной информации осуществляется в десятки раз медленнее, чем нервная
передача, с большим латентным периодом. Некоторые гормоны, такие как адреналин и норадреналин,
секретируются в течение нескольких секунд после стимуляции желез и могут продемонстрировать
полную активность в течение следующих нескольких секунд или минут. Для полного проявления
активности других гормонов, таких как тироксин или гормон роста, могут потребоваться месяцы.
Гормоны быстро разрушаются тканями, имеют короткий период полураспада, но вызывают
длительный гормональный эффект.
+ генерализованность и пролонгированность действия
3. Характеристика действия гормонов на: обмен веществ, процессы морфогенеза, формирование
пола и размножение, изменение и адаптацию функций организма.
Физиологическая роль желез внутренней секреции:
Функции гормонов
► Обеспечивают нормальное физическое, половое и умственное развитие.
► Участвуют в регуляции функций организма. В животных организмах имеются два механизма
регуляции – нервный и эндокринный. Оба механизма тесно связаны между собой и осуществляют
единую нейроэндокринную регуляцию.
► Делают возможной и обеспечивают адаптацию активности физиологических систем.
Способность органов и органных систем изменять активность в зависимости от потребности в ней
(адаптация) утрачивается в отсутствие некоторых гормонов. Например, гипергликемия (повышенное
содержание глюкозы в крови) стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, это приводит к
восстановлению уровня глюкозы в крови.
► Обеспечивают поддержание некоторых физиологических показателей на постоянном уровне
(осмотическое давление и уровень глюкозы в крови). Например, при понижении уровня глюкозы в
крови (гипогликемия) из мозгового слоя надпочечников выбрасывается большое количество
адреналина, который усиливает гликогенолиз (превращение гликогена в глюкозу)в печени, в результате
чего нормализуется уровень глюкозы в крови.
Гормональная регуляция — направленное изменение физиологических функций, обусловленное
действием гормонов и биологически активных веществ.
Гормональная регуляция физиологических процессов является специализированной формой
гуморальной регуляции. Гормоны ослабляют или усиливают действие нервной системы на течение
физиологических процессов, а также действуют самостоятельно. Гормональное обеспечение
физиологических функций реализуется по принципу избыточности, т. е. биологически активных веществ
выделяется значительно больше, чем требуется для изменения функции в данный момент. Избыток
гормонов устраняется внутриклеточными ингибиторами и другими веществами плазмы крови и тканей,
ограничивающими активность гормонов. Гормональная регуляция характеризуется высокой
надежностью: существуют несколько механизмов распространения гормонов, несколько уровней
регуляции образования гормонов и мест их синтеза, значительный резерв рецепторов. Гормональная
регуляция обеспечивает взаимосодействие функций, дублирование процессов, включение резервных
функций.
Гормональные эффекты в реагирующих клетках развиваются с большим латентным периодом,
протекают медленнее и более продолжительно, чем нервные регулирующие влияния.
Положительная обратная связь означает, что выходной сигнал системы регуляции усиливает
входной, активация какой-либо функции вызывает усиление механизмов регуляции еще больше ее
активирующих. Такая обратная связь усиливает процессы жизнедеятельности. Например, прием пищи и
поступление ее в желудок усиливают отделение желудочного сока, необходимого для гидролиза
веществ. Появляющиеся в желудке и частично всасывающиеся в кровь продукты гидролиза, в свою
очередь, стимулируют сокоотделение, что ускоряет и усиливает дальнейшее переваривание пищи.
Однако положительная обратная связь часто приводит систему в неустойчивое состояние, способствует
формированию «порочных кругов», лежащих в основе многих патологических процессов в организме.
Отрицательная обратная связь означает, что выходной сигнал уменьшает входной, активация
какой-либо функции подавляет механизмы регуляции, усиливающие эту функцию. Отрицательные
обратные связи способствуют сохранению устойчивого, стационарного состояния системы. Благодаря
им возникающее отклонение регулируемого параметра уменьшается и система возвращается к
первоначальному состоянию. Например, под влиянием паратгормона (гормона околощитовидных
желез) в крови возрастает содержание ионизированного кальция. Повышенный уровень катиона
тормозит секрецию паратгормона, усиливает поступление в кровь кальцитонина (гормона щитовидной
железы), под влиянием которого уровень кальция снижается и его содержание в крови нормализуется.
Виды влияний гормонов. Гормоны оказывают два вида влияний на органы, ткани и системы
организма: функциональное (играют весьма важную роль в регуляции функций организма) и
морфогенетическое — обеспечивают морфогенез (рост, физическое и половое развитие, созревание
структур ЦНС).
Выделяют пять типов влияния гормонов на организм.
1. Метаболическое - влияние на обмен веществ в тканях. Например, инсулин, глюкокортикоиды
влияют на белковый, липидный, углеводный обмен, а минералокортикоиды и паратгормон - на
электролитный.
2. Морфогенетическое - действие гормонов на процессы формообразования, дифференцировки и
роста структурных элементов. Примерами могут служить влияние соматотропина на рост тела и
внутренних органов, влияние половых гормонов на развитие вторичных половых признаков.
3. Кинетическое (пусковое) - способность гормонов запускать деятельность эффектора, включать
реализацию определенной функции. Например, окситоцин вызывает сокращение мускулатуры матки,
адреналин запускает распад гликогена в печени и выход глюкозы в кровь; только в присутствии АДГ
стенки дистального сегмента нефрона проницаемы для воды.
4. Корригирующее действие - изменение деятельности органов или процессов, которые происходят
в отсутствие гормона. Примерами корригирующего действия гормонов являются влияние адреналина
на ЧСС, активация окислительных процессов тироксином. Разновидностью корригирующего действия
является нормализующий эффект гормонов, когда их влияние направлено на восстановление
измененного или даже нарушенного процесса.
или Модулирующее влияние — изменение интенсивности деятельности органа. Модулирующее
влияние реализуется за счет изменения интенсивности протекания биохимических процессов в органах
и тканях (например, угнетение секреции желудочных желез под действием соматостатина).
Модулирующим влиянием гормонов является также изменение чувствительности ткани к действию
других гормонов. Например, фолликулин усиливает действие прогестерона на слизистую оболочку
матки, тиреоидные гормоны усиливают эффекты катехоламинов.
5. Реактогенное действие гормонов - способность гормона менять реактивность ткани к действию
того же гормона, других гормонов или медиаторов. Разновидностью реактогенного действия гормонов
является пермиссивное действие.
Пермиссивное влияние — способность одного гормона обеспечивать реализацию эффекта другого
гормона. Различные биохимические реакции могут протекать правильным образом только в
присутствии одного или нескольких гормонов, хотя реакция и не ускоряется при увеличении
концентрации гормона. В этих случаях говорят, что гормон обладает «пермиссивньм» (разрешающим)
действием. Так, глюкокортикоиды обладают пермиссивным действием по отношению к
катехоламинам, то есть для реализации эффектов адреналина необходимо присутствие малых
количеств кортизола, инсулин обладает пермиссивным действием для соматотропина (гормона роста) и
др.
+ действие гормонов на формирование пола и размножение
Функции половых гормонов:
- регулировка и стимуляция половой дифференцировки на этапе эмбрионального развития;
- влияние на формирование половых органов;
- формирование первичных и вторичных признаков;
- формирование специфических поведенческих реакций представителей разного пола;
- стимуляция обмена веществ;
- воздействие на системы адаптации организма.
Физиологическая роль половых гормонов состоит в обеспечении половых функций. Присутствие
половых гормонов в необходимом количестве оказывает прямое воздействие на процесс
формирования вторичных половых признаков, по которым определяется половая принадлежность и
зрелость в соответствии со строением и функциями органов. При нарушении функции половых желез
(яичников или семенников) изменяется соотношение продукции этих гормонов и, следовательно,
соответствующих функций. Такое состояние получило название интерсексуальности. Оно у мужчин
может проявляться наличием некоторых физических и психических особенностей, свойственных
женщинам, а у женщин - мужчинам.
4. Методы исследования желез внутренней секреции.
► Наблюдение результатов полного или частичного удаления соответствующей железы.
► Введение экстрактов, полученных из той или иной железы, или химически чистых гормонов
нормальному животному или после удаления железы.
► Сращивание (создание общего кровообращения) двух организмов, у одного из которых либо
повреждена, либо удалена та или иная железа.
► Сравнение физиологической активности крови, притекающей к железе, оттекающей от нее.
► Выявление биологическими или химическими методами содержания конкретного гормона в
крови и моче. К наиболее современным относятся методы радиоиммунологического определения
концентрации гормонов в крови.
► Изучение механизмов биосинтеза гормонов (чаще всего с помощью метода меченых атомов, то
есть радиоактивных изотопов).
► Определение химической структуры и искусственный синтез гормона.
► Применение клинических методов исследования, которые имеют большое значение для
понимания регуляторных функций желез внутренней секреции и диагностики эндокринной патологии. К
ним относятся диагностика типичных симптомов избытка или недостатка того или иного гормона,
использование различных функциональных проб, рентгенологические, лабораторные и другие методы
исследования.
Из Покровского:
1. Изучение последствий удаления (экстирпации) эндокринных желез. После удаления какой-
либо эндокринной железы возникает комплекс расстройств, обусловленных выпадением регуляторных
эффектов тех гормонов, которые вырабатываются в этой железе. Например, предположение о наличии
эндокринных функций у поджелудочной железы нашло подтверждение в опытах И. Меринга и О.
Минковского (1889), показавших, что ее удаление у собак приводит к выраженной гипергликемии и
глюкозурии; животные погибали в течение 2—3 нед. после операции на фоне явлений тяжелого
сахарного диабета. В последующем было установлено, что эти изменения возникают из-за недостатка
инсулина — гормона, образующегося в островковом аппарате поджелудочной железы.
Вследствие травматичности оперативного вмешательства вместо хирургического удаления
эндокринной железы может быть использовано введение химических веществ, нарушающих их
гормональную функцию. Например, введение животным аллоксана нарушает функцию β-клеток
поджелудочной железы, что приводит к развитию сахарного диабета, проявления которого практически
идентичны расстройствам, наблюдаемым после экстирпации поджелудочной железы.
2. Наблюдение эффектов, возникших при имплантации желез. У животного с удаленной
эндокринной железой можно ее имплантировать заново в хорошо васкуляризированную область тела,
например под капсулу почки или в переднюю камеру глаза. Такая операция называется
реимплантацией. Для ее проведения обычно используют эндокринную железу, полученную от
животного-донора. После реимплантации постепенно восстанавливается уровень гормонов в крови, что
приводит к исчезновению нарушений, возникших ранее в результате дефицита этих гормонов в
организме. Возможна также пересадка эндокринной железы животному, у которого операция
экстирпации ранее не производилась. Последнее может быть использовано для изучения эффектов,
возникающих при избытке гормона в крови, так как его секреция в данном случае осуществляется не
только собственной эндокринной железой животного, но и имплантированной.
3. Изучение эффектов, возникших при введении экстрактов эндокринных желез. Нарушения,
возникшие после хирургического удаления эндокринной железы, могут быть откорректированы
посредством введения в организм достаточного количества экстракта данной железы или
индивидуального гормона.
4. Использование радиоактивных изотопов. Иногда для исследования функциональной
активности эндокринной железы, может быть использована ее способность захватывать из крови и
накапливать определенное соединение. Известно, например, что щитовидная железа активно
поглощает йод, который затем используется для синтеза тироксина и трийодтиронина. При
гиперфункции щитовидной железы накопление йода усиливается, при гипофункции наблюдается
обратный эффект. Интенсивность накопления йода может быть определена путем введения в организм
радиоактивного изотопа 131I с последующей оценкой радиоактивности щитовидной железы. В качестве
радиоактивной метки могут быть введены также соединения, которые используются для синтеза
эндогенных гормонов и включаются в их структуру. В последующем можно определить
радиоактивность различных органов и тканей и оценить, таким образом, распределение гормона в
организме, а также найти его органы-мишени.
5. Определение количественного содержания гормона. В ряде случаев для выяснения
механизма какого-либо физиологического эффекта целесообразно сопоставить его динамику с
изменением количественного содержания гормона в крови или в другом исследуемом материале.
К наиболее современным относятся методы радиоиммунологического определения концентрации
гормонов в крови. Эти методы основаны на том, что меченный радиоактивной меткой гормон и гормон,
содержащийся в исследуемом материале, конкурируют между собой за связывание со специфическими
антителами: чем больше в биологическом материале содержится данного гормона, тем меньше
свяжется меченых молекул гормона, так как количество гормонсвязывающих участков в образце
постоянно.
6. Важное значение для понимания регуляторных функций желез внутренней секреции и
диагностики эндокринной патологии имеют клинические методы исследования. К ним относятся
диагностика типичных симптомов избытка или недостатка того или иного гормона, использование
различных функциональных проб, рентгенологические, лабораторные и другие методы исследования.
5. Механизмы взаимодействия гормонов с клетками. Понятие о клетках мишенях
(гормонозависимые и гормоночувствительные), клетки нечувствительные к действию гормона. Типы
рецепции гормонов клетками мишенями. Понятие о мембранных и цитозольных рецепторах.
Клетки-мишени - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью
специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки,
или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.
Взаимодействие гормона с клеткой-мишенью включает процесс рецепции и трансдукции.
Рецепция. Основана на существовании на поверхности или внутри клетки специальных веществ (в
частности, олигопептидов), обладающих высокой избирательной чувствительностью (аффинностью) к
сигнальной молекуле-лиганду.
Трансдукция. Образование комплекса гормон – рецептор инициирует активацию внутриклеточных
процессов, обеспечивающих в конечном итоге ответ клетки, обусловленный ее спецификой. Это
явление получило название трансдукции биологического сигнала в клеточный ответ.
В зависимости от локализации рецепторов различают два основных типа
взаимодействия: мембранный (контактный, внеклеточный) и внутриклеточный, включающий, в свою
очередь, два варианта: цитозольный и ядерный.
1. Мембранный тип рецепции характерен для белковых и полипептидных гормонов, для которых
мембрана клеток непроницаема. Последовательность взаимодействий при этом: взаимодействие
гормона и рецептора → образование активного комплекса "гормон + рецептор" → активация
соответствующего фермента, включающего определенную систему вторичных (вторых) посредников,
которые обеспечивают формирование ответа клетки на сигнал (гормон).
2. Внутриклеточный тип рецепции.
А. Цитозольный тип внутриклеточной рецепции. Характерен для стероидных гормонов,
проникающих через мембрану клеток. Схема взаимодействия: образование активного комплекса
"гормон + рецептор" → транслокация комплекса в ядро клетки и связывание с хроматиновым
рецептором → избирательная инициация транскрипции мРНК → изменение белкового синтеза.
Б. Ядерный тип внутриклеточной рецепции установлен для тиреоидных гормонов.
Внутриклеточные рецепторы локализованы в ядре клетки и связаны с хроматином. Связывание
рецепторов с тиреоидными гормонами усиливает экспрессию генетической информации с усилением
синтеза специфической мРНК, кодирующей ферментные белки соответствующего биологического
ответа.
Поскольку гормоны переносятся током крови, то они доставляются ко всем клеткам, но оказывают
влияние лишь на специфические клетки-мишени, реагирующие на действие гормона. Их подразделяют
на две группы:
- гормонзависимые клетки, которые развиваются только в присутствии гормона. Например, клетки
коркового вещества надпочечников в отсутствие АКТГ подвергаются атрофии, то есть кора
надпочечников является гормонзависимой тканью по отношению к АКТГ.
- гормончувствительные клетки, которые могут развиваться без наличия данного гормона, но
воспринимают его действие. Например, функция кардиомиоцитов меняется под действием адреналина,
но эти клетки могут развиваться и в его отсутствие.
Каждая клетка-мишень обладает специфическим рецептором по отношению к своему
гормону. Рецептор стереоспецифичен и обладает к нему высоким сродством. Для того чтобы
реализовать свой эффект, гормоны должны соединиться с рецепторами клеток-мишеней.
Рецепторы - это белки, которые способны распознавать и обратимо присоединять молекулы
гормонов. В зависимости от локализации в клетке они делятся на мембранные и цитоплазматические.
С мембранными рецепторами взаимодействуют гормоны с гидрофильными молекулами
(пептидные и катехоламины), с цитоплазматическими - гидрофобные стероидные гормоны, с
ядерными - гидрофобные тиреоидные гормоны.
Локализация различных типов рецепторов гормонов обычно следующая: внутри клеточной
мембраны или на ее поверхности (рецепторы к гормонам белковой и полипептидной природы,
катехоламинам), в цитоплазме клетки (рецепторы к различным стероидным гормонам), в клеточном
ядре (рецепторы к гормонам щитовидной железы).
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С МЕМБРАННЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ
Рецепторы представляют собой интегральные мембранные белки. Поскольку гормоны, которые с
ними взаимодействуют, через мембрану не проникают, между связыванием гормона с мембранным
рецептором и окончательной реакцией клетки, то есть изменением ее работы, вклиниваются сложные
серии событий - определенные пути передачи сигнала, иначе называемые путями сигнальной
трансдукции.
Последний этап сигнальной трансдукции зачастую состоит в фосфорилировании определенных
эффекторных белков, что ведет к усилению или угнетению их активности. Это определяет необходимую
организму клеточную реакцию. Фосфорилирование белков осуществляют протеинкиназы, а
дефосфорилирование - протеинфосфатазы. Активность различных протеинкиназ регулируется
рецептором не прямо, а через вторичные мессенджеры (посредники), в роли которых
выступают цAMФ, циклический гуанозинмонофосфат (цГMФ), Са2+, инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3)
и диацилглицерол (ДАГ). Связывание лиганда с мембранным рецептором изменяет внутриклеточный
уровень вторичного мессенджера, что отражается на активности протеинкиназы. Многие регуляторные
молекулы влияют на клеточные процессы через пути сигнальной трансдукции с
участием гетеротримерных ГТФ-связывающих белков (гетеротримерных G-белков) или мономерных
ГТФ-связывающих белков (мономерных G-белков).
Когда молекулы лиганда связываются с мембранными рецепторами, взаимодействующими с
гетеротримерными G-белками, происходит переход G-белка в активное состояние путем связывания с
ГТФ. Это взаимодействие запускает цепи реакций, которые заканчиваются активацией различных
протеинкиназ, таких как протеинкиназа А (ПКА), протеинкиназа G (ПKG), протеинкиназа C (ПИС).
Сигнальные пути цAMФ-зависимой протеинкиназы (протеинкиназы А)
Регуляторный путь аденилатциклазы считается классическим путем сигнальной трансдукции,
обусловленной G-белками. Аденилатциклаза является крупным трансмембранным белком и основой
для позитивного или негативного контроля путей сигнальной трансдукции, которые обусловлены G-
белками. При позитивном контроле связывание стимулирующего лиганда, например адреналина,
действующего через β-адренергические рецепторы, ведет к активации гетеротримерных G-белков с α-
субъединицей типа αs («s» означает стимуляцию). Именно поэтому такой G-белок называют G-белком
Gs-типа. Активация Gs-типа G-белков посредством связанного с лигандом рецептора приводит к тому,
что его αs-субъединица связывает ГТФ и затем диссоциирует от βγ-димера.
Аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в цАМФ. Под действием цАМФ происходит
активация протеинкиназы A, вызывающей фосфорилирование многочисленных внутриклеточных
белков. Это повышает или снижает проницаемость мембран, активность и количество ферментов, то
есть вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги
жизнедеятельности клетки.
Система гуанилатциклаза-цГМФ
цГМФ синтезируется из ГТФ ферментами гуанилатциклазами, которые классифицируют на два типа
- растворимые (тип 1) и ассоциированные с мембраной или рецепторные (тип 2) формы.
Растворимая, или цитоплазматическая, гуанилатциклаза экспрессируется в цитоплазме всех
клеток млекопитающих и выполняет широкий спектр физиологических функций, таких как
ингибирование агрегации тромбоцитов, расслабление гладкой мускулатуры, вазодилатация,
нейрональная сигнальная трансдукция и иммуномодуляция. Активируют гуанилатциклазу газы - оксид
азота (NO) и оксид углерода (CO).
Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-
рецепторного комплекса, а опосредованно через Са2+ и оксидантные системы мембран. Например,
ацетилхолин активирует гуанилатциклазу в условиях повышенной концентрации Са 2+. Следует, однако,
отметить, что этот механизм не является универсальным. Так, серотонин может активизировать синтез
цГМФ и в отсутствие Сa2+. Через активацию гуанилатциклазы реализует эффект и натрийуретический
гормон предсердий - атриопептид. Мембранные рецепторы для этого гормона интересны тем, что
сами рецепторы обладают гуанилатциклазной активностью, и для их активации не требуется G-белок.
В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ
противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и
торможение их цГМФ, стимуляция сокращения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ.
цГМФ обеспечивает гиперполяризацию рецепторов сетчатки.
Протеинкиназа С и связанные с ней сигнальные пути
Гормон-рецепторный комплекс с участием регуляторного Gq-белка ведет к активации мембранного
фермента фосфолипазы С, вызывающей гидролиз фосфолипидов мембраны с образованием двух
вторичных посредников: инозитол-3-фосфата и диацилглицерола.
Инозитол-3-фосфат вызывает выход Сa2+ из внутриклеточных депо, в основном из
эндоплазматического ретикулума, Сa2+ связывается с кальмодулином, что обеспечивает активацию
протеинкиназ и фосфорилирование внутриклеточных белков и ферментов.
Диацилглицерол не покидает клеточную мембрану и вызывает активацию протеинкиназы С. В
нестимулированной клетке значительное количество этого фермента находится в цитозоле в
неактивной форме. Са2+ заставляет протеинкиназу С связываться с внутренней поверхностью
плазматической мембраны.
Диацилглицерол одновременно реализует и другой путь опосредования гормонального эффекта за
счет активирования фосфолипазы А2.
Сигнальный путь арахидоновой кислоты
Некоторые агонисты посредством G-белков активируют фосфолипазу А2, которая действует на
мембранные фосфолипиды. Продукты их реакций могут активировать протеинкиназу С. В частности,
фосфолипаза A2 отделяет от фосфолипидов находящуюся во втором положении жирную кислоту.
Вследствие того что некоторые фосфолипиды содержат в этом положении арахидоновую кислоту,
вызванное фосфолипазой A2расщепление этих фосфолипидов освобождает значительное ее
количество. Этот сигнальный путь арахидоновой кислоты, связанный с фосфолипазой А 2, называют
прямым. Непрямой путь связан с фосфолипазой С.
Арахидоновая кислота является эффекторной молекулой, а кроме того, служит предшественником
для внутриклеточного синтеза простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов -
важных классов регуляторных молекул. Простагландины, простациклины и тромбоксаны синтезируются
из арахидоновой кислоты циклооксигеназозависимьιм путем, а лейкотриены -
липоксигеназозависимым путем. Один из противовоспалительных эффектов глюкокортикоидов
заключается в ингибировании фосфолипазы A2, которая освобождает арахидоновую кислоту из
фосфолипидов. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин♠) и другие нестероидные противовоспалительные
средства ингибируют окисление арахидоновой кислоты циклооксигеназой.
Система кальций-кальмодулин
Множество жизненно важных клеточных процессов, включая освобождение нейротрансмиттеров,
секрецию гормонов и мышечное сокращение, регулируется цитозольным уровнем Са2+. Са2+ поступает в
клетку после образования гормон-рецепторного комплекса либо из внеклеточной среды за счет
активирования медленных кальциевых каналов мембраны (как это происходит, например, в миокарде),
либо из внутриклеточных депо под влиянием инозитол-3-фосфата.
Кальмодулин - белок с молекулярной массой 16 700. Он присутствует во всех клетках, иногда
составляя до 1% их общего белкового содержимого. Кальмодулин связывает четыре иона кальция,
после чего этот комплекс регулирует активность различных внутриклеточных белков.
Комплекс Са2+ c кальмодулином активирует кальмодулинзависимые протеинкиназы . Они
фосфорилируют специфические эффекторные белки, например регуляторные легкие цепи миозина,
фосфорилазу. Мульти-функциональные кальмодулинзависимые протеинкиназы фосфорилируют
многочисленные белки ядра, цитоскелета или мембранные белки. Некоторые действуют только на один
субстрат.
Рецепторы с собственной ферментативной активностью (каталитические рецепторы)
Гормоны и факторы роста связываются с протеинами поверхности клетки, которые имеют
ферментативную активность на цитоплазматической стороне мембраны. Один из характерных
экземпляров трансмембранных рецепторов с гуанилатциклазной активностью - рецептор предсердного
натрийуретического пептида.
Еще одно семейство мембранных рецепторов, не сопряженных с G-белками, состоит из белков с
собственной тирозин-протеинкиназной активностью, например рецепторы инсулина. Активированные
рецепторы часто фосфорилируют сами себя, что называется аутофосфорилированием. В подклассе
рецепторов, относящихся к семейству инсулиновых рецепторов, нелигандный рецептор существует как
дисульфидсвязанный димер.
Особо следует выделить так называемый механизм JAK-STAT. Рецепторы гормона роста,
пролактина и эритропоэтина, так же как рецепторы интерферона и
многих цитокинов, непосредственно не служат протеинкиназами. Однако после активации эти
рецепторы образуют сигнальные комплексы с внутриклеточными тирозин-протеинкиназами, которые и
запускают их внутриклеточные эффекты. Именно потому они не являются истинными рецепторами с
собственной тирозин-протеинкиназной активностью, а просто связываются с ними. При этом гормон
взаимодействует с мембранными рецепторами, однако в отличие от остальных механизмов вторичные
посредники проникают в ядро и влияют на процесс транскрипции.
Рецептор представляет собой интегральный белок, состоящий из двух субъединиц, каждая из них
связана с молекулой тирозинкиназы JAK (janus tyrosine kinase). Соответственно в молекуле гормона
имеется два центра связывания. При взаимодействии молекулы гормона с субъединицами рецептора
происходит образование димера, которое сопровождается фосфорилированием и активацией молекул
тирозинкиназы. Тирозинкиназа, в свою очередь, осуществляет фосфорилирование и активацию белков
STAT (сигнала и активаторы транскрипции). Фосфорилированные молекулы STAT-белков также
подвергаются димеризации и перемещаются внутрь ядра, где влияют на процесс транскрипции.
Ras-подобные мономерные G-белки и опосредованные ими пути трансдукции
Ras-подобные мономерные ГТФ-связывающие белки участвуют в пути сигнальной трансдукции на
этапе передачи сигнала от рецепторов с собственной тирозин-протеинкиназной активностью
(например, рецепторов фактора роста) на внутриклеточные эффекторы. Активация и инактивация
мономерных ГТФ-связывающих белков требуют дополнительных регуляторных белков. Мономерные G-
белки активируются гуанин-нуклеотидосвобождающими белками (GNRP), а инактивируются ГТФаза-
активирующими белками (GAP).
Мономерные ГТФ-связывающие белки семейства Ras служат посредниками связывания
митогенных лигандов и их тирозин-протеинкиназных рецепторов, что запускает внутриклеточные
процессы, ведущие к пролиферации клеток. Когда Ras-белки неактивны, клетки не реагируют на
факторы роста, действующие через тирозинкиназные рецепторы.
Aктивация Ras запускает путь сигнальной трансдукции, приводящий в конечном итоге к
транскрипции определенных генов, способствующих клеточному росту. Каскад MAП-киназы
(митогенактивируемых протеинкиназ) вовлекается в ответы при активации Ras. Протеинкиназа С также
активирует каскад MAP-киназы. Результатом этого каскада являются фосфорилирование и активация
МАР-киназы, которая в свою очередь фосфорилирует факторы транскрипции, белковые субстраты и
другие протеинкиназы, важные для деления и других ответов клеток. Например, связывание рецептора
с фактором роста приводит к его димеризации и трансаутофосфорилированию (1). Фосфорилированный
рецептор приобретает сродство к Grb2-белку. Образованный комплекс взаимодействует с цитозольным
белком Sos. Изменение конформации Sos обеспечивает его взаимодействие с заякоренным белком
мембраны Ras-ГДФ. Образование комплекса с Ras-ГДФ снижает сродство Ras-белка к ГДФ и увеличивает
сродство к ГТФ (2). Замена ГДФ на ГТФ изменяет кон-формацию Ras-белка, который отделяется от
комплекса и взаимодействует с Raf-белком в примембранной области (3). Комплекс Ras-ГТФ+Raf
проявляет протеинкиназную активность и фосфорилирует фермент МЕК-киназу (4). Активированная
МЕК-киназа в свою очередь фосфорилирует МАП-киназу по треонину и тирозину (5)
Взаимодействие с ядерными и цитоплазматическими рецепторами
Эти рецепторы представляют собой белки, в структуру которых входит богатый цистеином домен,
связывающийся с ДНК клетки, а также домен, к которому присоединяется молекула гормона. Поскольку
рецепторы находятся в цитоплазме, с ними могут взаимодействовать только молекулы гормонов,
которые способны проникать через клеточную мембрану, то есть липофильные. После взаимодействия
гормонрецепторный комплекс проникает в ядро клетки, где связывается с определенными генами ДНК,
вследствие чего происходит их экспрессия. Пример - рецептор к альдостерону.
Таким образом, в результате взаимодействия гормона с рецептором включаются генетические
механизмы и в итоге синтезируется новый белок. Эффект поэтому развивается медленно (в течение
нескольких часов), но зато и сохраняется длительно.
6. Системы вторичных посредников действия пептидных гормонов и катехоламинов (подробно
вопрос 5, здесь – краткое изложение)
Метаботропный ( только для таких рецепторов характерно наличие вторичных посредников)
При присоединении медиатора, и возбуждении метаботропного рецептора изменяется
внутриклеточный метаболизм, т.е. течение биохимических реакций. С внутренней стороны мембраны к
такому рецептору присоединен целый ряд других белков, выполняющих ферментативные и частью
передающие («посреднические») функции (рис.). Белки-посредники относятся к G-белкам. Под
влиянием возбужденного рецептора G-белок воздействует на белок-фермент, обычно переводя его в
«рабочее» состояние. В результате запускается химическая реакция: молекула-предшественник
превращается в сигнальную молекулу — вторичный посредник.
Вторичные посредники — это мелкие, способные к быстрому перемещению молекулы или ионы,
передающие сигнал внутри клетки. Этим они отличаются от «первичных посредников» — медиаторов и
гормонов, передающих информацию от клетки к клетке. Наиболее известным вторичным посредником
является цАМФ (циклическая аденозинмонофосфорная кислота), образуемая из АТФ с помощью
фермента аденилатциклазы. Похожа на него цГМФ (гуанозинмонофосфорная кислота). Другими
важнейшими вторичными посредниками являются инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуемые
из компонентов клеточной мембраны под действием фермента фосфолипазы С. Чрезвычайно велика
роль Ca2+, входящего в клетку снаружи через ионные каналы или высвобождающегося из особых мест
хранения внутри клетки («депо» кальция). В последнее время много внимания уделяется вторичному
посреднику NO (оксиду азота), который способен передавать сигнал не только внутри клетки, но и
между клетками, легко преодолевая мембрану, в том числе от постсинаптического нейрона к
пресинаптическому.
Заключительный шаг в проведении химического сигнала — воздействие вторичного посредника на
хемочувствительный ионный канал. Это воздействие протекает либо непосредственно, либо через
дополнительные промежуточные звенья (ферменты). В любом случае происходит открытие ионного
канала и развитие ВПСП (возбуждающий постсинаптический потенциал) либо ТПСП (тормозной
постсинаптический потенциал). Продолжительность и амплитуда их первой фазы будет определяться
количеством вторичного посредника, которое зависит от количества выделившегося медиатора и
длительности его взаимодействия с рецептором.
Таким образом, механизм передачи нервного стимула, используемый метаботропными
рецепторами, включает в себя несколько последовательных этапов.
На каждом из них возможна регуляция (ослабление либо усиление) сигнала, что делает реакцию
постсинаптической клетки более гибкой и адаптированной к текущим условиям. Вместе с тем это же
приводит к замедлению процесса передачи информации.
У пептидных, белковых гормонов и катехоламинов гормон-рецепторный комплекс приводит к
активации мембранных ферментов и образованию различных вторичных посредников гормонального
регуляторного эффекта, реализующих свое действие в цитоплазме, органоидах и ядре клетки. Известны
четыре системы вторичных посредников:
1) аденилатциклаза — циклический аденозин-моно- фосфат (цАМФ);
2) гуанилатциклаза — циклический гуанозин-монофосфат (цГМФ);
3) фосфолипаза С — инозитол-три-фосфат (ИФз);
4) ионизированный кальций.
1. Система аденилатциклаза -цАМФ. Мембранный фермент аденилатциклаза может находиться в
двух формах — активированной и неактивированной. Активация аденилатциклазы происходит под
влиянием гормон-рецепторного комплекса, образование которого приводит к связыванию гуанилового
нуклеотида (ГТФ) с особым регуляторным стимулирующим белком (GS-белок), после чего белок
вызывает присоединение Mg к аденилатциклазе и ее активацию. Так действуют активирующие
аденилатциклазу гормоны — глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопрессин, гонадотропин и др.
Ряд гормонов, напротив, подавляет аденилатциклазу — соматостатин, ангиотензин- II и др. Гормон-
рецепторные комплексы этих гормонов взаимодействуют в мембране клетки с другим регуляторным
ингибирующим белком (GI-белок), который вызывает гидролиз ГТФ до ГДФ и, соответственно,
подавление активности аденилатциклазы.
Прекращение гормонального эффекта, реализуемого через систему аденилатциклаза-цАМФ,
осуществляется с помощью специального фермента фосфодиэстеразы цАМФ, вызывающей гидролиз
этого вторичного посредника с образованием аденозин-5-монофосфата.
2. Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под
непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через
ионизированный кальций и оксидантные системы мембран. Через активацию гуанилатциклазы ре-
ализует эффект и натриуретический гормон предсердий. Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ
синтезируется цГМФ, активирующий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают скорость
фосфорилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их
расслаблению. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ проти-
оложны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение
их цГМФ, стимуляция сокращения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ.
Ферментативный гидролиз цГМФ осуществляется с помощью специфической фосфодиэстеразы.
3. Система фосфолипаза С — инозитол-три -фосфат. Гормон-рецепторный комплекс с участием
регуляторного G- белка ведет к активации мембранного фермента фосфолипазы С, вызывающей
гидролиз фосфолипидов мембраны с образованием двух вторичных посредников: инозитол-3-фосфата
и диадилглицерола. Инозитол-3-фосфат вызывает выход Са++ из внутриклеточных депо, в основном из
эндоплазматического ретикулума, ионизированный кальций связывается со специализированным
белком кальмодулином, что обеспечивает активацию ряда точных структурных белков и ферментов. В
свою очередь диацилглицерол способствует резкому повышению сродства протеинкиназы С к
ионизированному кальцию, последний без участия кальмодулина ее активирует, что также завершается
процессами фосфорилирования других белков. Так реализуются эффекты адреналина, вазопрессина,
ангиотензина- II, соматостатина, окситоцина и других гормонов.
4. Система Са — кальмодулин. Ионизированный кальций поступает в клетку после образования
гормон-рецепторного комплекса либо из внеклеточной среды за счет активирования медленных
кальциевых каналов мембраны, либо из внутриклеточных депо. В цитоплазме немышечных клеток
кальций связывается со специальным белком-кальмодулином, а в мышечных клетках роль
кальмодулина выполняет тропонин С. Связанный с кальцием кальмодулин изменяет свою
пространственную организацию и активирует многочисленные протеинкиназы, обеспечивающие
фосфорилирование белков. Кроме того комплекс кальций-кальмодулин активирует фосфодиэстеразу
цАМФ, что подавляет ее эффект как вторичного посредника. Кратковременное увеличение в клетке
кальция и его связывание с кальмодулином является пусковым стимулом для многочисленных
физиологических процессов — сокращения мышц, секреции гормонов и выделения медиаторов,
синтеза ДНК, изменения подвижности клеток, транспорта веществ через мембраны, изменения
активности ферментов.
7. Взаимодействие между железами внутренней секреции и ЦНС. Механизмы регуляции
выделения гормонов.
В регуляции деятельности желез внутренней секреции принимают участие нервная и гуморальная
системы.
Гуморальная регуляция — регуляция при помощи различных классов физиологически активных
веществ.
Гормональная регуляция — часть гуморальной регуляции, включающая регуляторные эффекты
классических гормонов.
Нервная регуляция осуществляется в основном через гипоталамус и выделяемые им
нейрогормоны. Нервные волокна, иннервирующие железы, влияют только на их кровоснабжение.
Поэтому секреторная активность клеток может изменяться только под влиянием определенных
метаболитов и гормонов.
Гуморальная регуляция осуществляется посредством нескольких механизмов. Во-первых, прямое
влияние на клетки железы может оказывать концентрация определенного вещества, уровень которого
регулируется данным гормоном. Например, секреция гормона инсулина увеличивается при повышении
в крови концентрации глюкозы. Во-вторых, деятельность одной железы внутренней секреции могут
регулировать другие железы внутренней секреции.

В связи с тем что основная часть


нервных и гуморальных путей регуляции
сходится на уровне гипоталамуса, в
организме образуется единая
нейроэндокринная регуляторная система.
И основные связи между нервной и
эндокринной системами регуляции
осуществляются посредством
взаимодействия гипоталамуса и
гипофиза. Нервные импульсы,
поступающие в гипоталамус, активируют
секрецию рилизинг-факторов (либеринов
и статинов). Органом-мишенью для
либеринов и статинов является передняя доля гипофиза. Каждый из либеринов взаимодействует с
определенной популяцией клеток аденогипофиза и вызывает в них синтез соответствующих гормонов.
Статины оказывают на гипофиз противоположное действие, т.е. подавляют синтез определенных
гормонов.
Таблица. Сравнительная характеристика нервной и гормональной регуляции
Нервная регуляция Гормональная регуляция

Филогенетически более молодая Филогенетически более древняя


Точное, локальное действие Диффузное, системное действие
Быстрое развитие эффекта Медленное развитие эффекта
Контактное действие Дистантное действие
Контролирует преимущественно «быстрые» Контролирует преимущественно «медленные»
рефлекторные ответные реакции всего процессы: деление и дифференцировку клеток,
организма или отдельных структур на действие обмен веществ, рост, половое созревание и т.д.
различных раздражителей
Примечание. Оба вида регуляции взаимосвязаны и влияют друг на друга, образуя единый
скоординированный механизм нервно-гуморальной регуляции при ведущей роли нервной системы
Взаимосвязи в эндокринной
системе могут происходить и по
принципу «плюс-минус
взаимодействия». Этот принцип
впервые был предложен М.
Завадовским. Согласно этому
принципу, железа,
продуцирующая гормон в
избыточном количестве,
оказывает тормозящее действие
на его дальнейшее выделение. И
наоборот, недостаток
определенного гормона
способствует усилению его
секреции железой. В
кибернетике такая связь
называется «обратной
отрицательной связью». Эта
регуляция может осуществляться
на разных уровнях с включением
длинной или короткой обратной связи. Факторами, подавляющими выделение какого-либо гормона,
могут быть концентрация в крови непосредственно гормона или продуктов его метаболизма.
Эндокринные железы взаимодействуют и по типу положительной связи. При этом одна железа
стимулирует другую и получает от нее активирующие сигналы. Такие взаимосвязи типа «плюс-плюс
взаимодействия» способствуют оптимизации метаболима и быстрому выполнению жизненно важного
процесса. При этом, после достижения оптимального результата, для предотвращения гиперфункции
желез включается система «минус взаимодействия». Смена таких взаимосвязей систем постоянно
происходит в организме животных.
Механизмы регуляции гормонов.
Эндокринная система построена иерархически
1) Гипоталамус (вырабатывает релизинг-факторы (либерины и статины),
которые оказывают влияние на переднюю долю гипофиза
2) Гипофиз (тропные гормоны, которые влияют на периферические железы)
3) Периферические железы
Основы регуляции
1 Гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (Тиролиберин – ТТГ – Т3,Т4)
2 Гипоталамус-гипофиз-надпочечник (Кортиколиберин – АКТГ – пучковая зона коры надпочечника)
3 Гипоталамус-гипофиз-половые органы
Механизмы обратной связи
1) Гормоны периферических желез оказывают влияние на гипофиз и гипоталамус (отрицательная
обратная связь)
2) Нервная система оказывает влияние на эндокринные железы (в частности на мозговое вещество
надпочечников)
3) Регуляция путем осуществления физиологических эффектов (кальцитонин (гормон щитовидной
железы) понижает уровень кальция в крови, а паратгомон (околощитовидной) начинает его повышать)
( Смотри распечатки Малахова)
8. Строение и функции клеток гипофиза.
Гипофиз. Иерархическая структура эндокринной системы
Гипофиз – это центральная железа внутренней секреции, которая регулирует деятельность других
эндокринных желез. Он расположен в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости. От
полости черепа гипофиз отграничен диафрагмой седла, которая образована отростком твердой
оболочки головного мозга. Масса гипофиза 0,5 – 0,7 г.
Гипофиз делится на две доли, имеющие различное происхождение и строение.
Передняя доля (аденогипофиз) крупнее других долей и состоит из дистальной, бугорной частей и
лежащей кзади промежуточной части. В задней доле (нейрогипофизе) различают нервную часть,
расположенную позади промежуточной части аденогипофиза, и воронку, соединяющую нервную часть
с гипоталамусом промежуточного мозга
Дистальная часть передней долиобразована эпителиальнымижелезистыми клетками
(аденоцитами),которые формируют тяжи (перекладины). Между этими тяжами располагаются широкие
кровеносные капилляры. Клетки железистых тяжей различаются по своему строению и функциям.
Промежуточная часть расположена в виде узкой полоски между дистальной частью передней доли
и задней (нервной) долей.
Эндокриноциты промежуточной части синтезируют меланоцитотропин, влияющий на обмен
пигмента меланина, а также гормон липотропин, стимулирующий жировой обмен.
Особенности кровоснабжения гипофиза. Верхние гипофизарные артерии распадаются на
капилляры, которые проникают в ткань мозга и образуют первичную капиллярную сеть. Эти капилляры
оплетают нейросекреторные клетки гипоталамуса. Здесь нейрогормоны гипоталамуса выделяется в
кровь. Из длинных и коротких капилляров первичной капиллярной сети формируются воротные вены
гипофиза, которые идут по его бугорной части к аденогипофизу. В передней доле гипофиза воротные
вены распадаются на широкие (синусоидные) капилляры, образующие вторичную капиллярную сеть,
оплетающую секреторные клетки аденогипофиза. Капилляры вторичной сети, сливаясь, образуют
выносящие вены, по которым кровь (с гормонами передней доли) выносится из гипофиза. Задняя доля
гипофиза кровоснабжается преимущественно за счёт нижних гипофизарных артерий. Верхние и нижние
гипофизарные артерии переплетаются между собой.
Гормоны гипофиза
Аденогипофиз.
Тропные гормоны регулируют образование и выделение гормонов некоторых эндокринных желёз;
к тропным относятся адренокортикотропный гормон
(АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), а также гонадотропные гормоны фолликулостимулирующий
(ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ).
Эффекторные гормоны не влияют на другие железы, а действует непосредственно на органы и
ткани. К ним относятся соматотропный гормон (СТГ) и пролактин.
Нейрогипофиз не образует гормонов, в него поступают гормоны из гипоталамуса по аксонам.
Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин) – способствует реабсорбции (обратному всасыванию)
воды в собирательных трубочках почек, за счёт чего объём мочи уменьшается, и она становится более
концентрированной
Окситоцин – сокращает гладкую мускулатуру матки при родах и способствует выделению молока
при грудном вскармливании.
Клетки гипофиза:
хромофобные клетки - их цитоплазма плохо окрашивается, являются малодифференцированными
клетками или представляют собой старые, закончившие свою работу клетки, которые не синтезируют
гормонов
хромофильные клетки - их цитоплазма хорошо окрашивается; эти клетки синтезируют гормоны;
зависимости от способности окрашиваться ацидофильно или базофильно, а также в зависимости от
синтезируемых гормонов хромофильные клетки подразделяются на:
базофильные клетки - цитоплазма окрашивается базофильно (в синий или фиолетовый цвет); среди
базофильных клеток различают:
тиреотрофоциты - продуцируют тиреотропный гормон
адренокортикотрофоциты - продуцируют адренокортикотропный гормон
гонадотрофоциты - продуцируют гонадотропные гормоны -лютеинизирующий гормон и
фолликулостимулирующий гормон; эти два гормона синтезируются отдельными подтипами
гонадотрофоцитов
ацидофильные клетки - цитоплазма окрашивается ацидофильно (в розовый или красный цвет);
среди ацидофильных клеток различают:
соматотрофоциты - продуцируют соматотропный гормон или гормон роста
пролактотрофоциты - продуцируют гормон пролактин
9. Гормоны передней доли гипофиза и их физиологическое значение.
Передняя доля гипофиза получила название аденогипофиза. По морфологическим критериям это
железа эпителиального происхождения, содержащая несколько типов эндокринных клеток.
Кровоснабжение аденогипофиза характеризуется особенностями, во многом определяющими его
функции. Артериальные ветви внутренней сонной артерии и вилизиевого круга образуют верхнюю и
нижнюю гипофизарные артерии. Верхняя гипофизарная артерия образует мощное капиллярное
сплетение в срединном возвышении гипоталамуса, капилляры сливаясь формируют несколько длинных
воротных вен, по ножке гипофиза спускающихся в аденогипофиз и вновь образующих в передней доле
сеть синусоидальных капилляров. Следовательно, передняя доля гипофиза прямого артериального
снабжения не получает, а кровь в нее поступает из срединного возвышения через воротную систему
гипофиза.
Посредством кровообращения в переднюю долю гипофиза направляются либерины, функции
которых заключатся в том, чтобы помочь гипофизу синтезировать гормоны, и статины,
останавливающие этот процесс. Так устанавливается гипоталамо-аденогипофизарная связь.
Все гормоны передней доли являются веществами белковой природы (пептиды, белки,
гликопротеиды).
Гормоны передней доли гипофиза:
1 Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста, соматотропин). Этот гормон белковой природы
стимулирует синтез белка в органах и тканях, способствует утилизации аминокислот, увеличивает
дифференцировку и созревание клеток. СТГ относится к эффекторным гормонам, т.к. его влияние,
большей частью, направлено на функциональные системы-мишени, а не через промежуточные
гормоны. Свои эффекты реализует через спец. вещество, синтезируемое в печени - соматомедин.
Биосинтез, транспорт и метаболизм. Соматотропный гормон образуется в ацидофильных
клетках аденогипофиза. Синтезированный СТГ хранится в крупных гранулах. Гормон секретируется
выбросами, причѐм ночью они происходят чаще и имеют большую амплитуду. Фактором,
стимулирующим секрецию СТГ, является начало первой фазы глубокого сна.
Концентрация СТГ в крови равна 3 нг/л. Время полужизни соматотропного гормона в плазме
составляет 20 минут, его метаболизм происходит в основном в печени. Примерно половина СТГ
циркулирует совместно со связывающим белком, который является растворимой внеклеточной частью
рецептора к гормону. Таким образом, имеет место определѐнный резерв СТГ.
Регуляция. На секрецию СТГ оказывают влияние как различные гормоны, так и условия внешней
среды. Рилизинг-фактор соматолиберин стимулирует секрецию соматотропного гормона, соматостатин
оказывает тормозящее влияние на секрецию СТГ. ИФР-I и ИФР-II угнетают секрецию СТГ по механизму
обратной связи. Выработка соматотропного гормона увеличивается под действием глюкагона,
эстрогенов и андрогенов. Кортизол и прогестерон уменьшают секрецию СТГ. Стимулируют секрецию
гормона такие факторы, как гипогликемия, физические нагрузки, белковая пища, состояние стресса,
препараты антагонисты дофаминовых рецепторов, засыпание. Глюкоза, жирные кислоты, быстрая фаза
сна тормозят секрецию СТГ.
Механизм действия. Действие соматотропного гормона на клетки-мишени осуществляется по
тирозинкиназному механизму (JAK-STAT). Рецептор к СТГ представляет собой интегральный белок,
состоящий из двух субъединиц, каждая из них связана с молекулой тирозинкиназы JAK (Janus tyrosine
kinase). Соответственно в молекуле гормона имеется два центра связывания. При взаимодействии
молекулы гормона с субъединицами рецептора происходит образование димера, которое
сопровождается фосфорилированием и активацией молекул тирозинкиназы. Тирозинкиназа, в свою
очередь, осуществляют фосфорилирование и активацию белков STAT (signal transducers and activators of
transcription – преобразователи сигнала и активаторы транскрипции). Фосфорилированные молекулы
STAT-белков также подвергаются димеризации и перемещаются внутрь ядра, где влияют на процесс
транскрипции.
Признаки нарушения секреции
При избытке СТГ в детском возрасте развивается гигантизм (рост - более 2-х метров, неуклюжесть,
быстрая утомляемость).
При избытке СТГ во взрослом состоянии развивается заболевание акромегалия (разрастание т.н.
оконечностей: нижняя челюсть, надбровные дуги, кисти, стопы).
При недостатке в детском возрасте - гипофизарный нанизм, гипофизарная карликовость (низкий
рост - 90-100 см, в отличие от кретинизма умственно полноценны, пропорционально развита фигура).
2 Гонадотропные гормоны. К гонадотропным гормонам относятся фолликулостимулирующий
(ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны гипофиза. При удалении передней доли ГФ наблюдается
атрофия половых желез.
- Фолликулостимулирующий (ФСГ)
Строение. Как и ТТГ, фолликулостимулирующий гормон является гликопротеином. Молекула ФСГ
состоит из двухсот аминокислотных остатков, в ней выделяют две субъединицы: α и β. Только β
субъединица обладает физиологической активностью.
Биосинтез, транспорт и метаболизм. ФСГ синтезируется в базофильных клетках передней доли
гипофиза. У женщин интенсивность секреции фолликулостимулирующего гормона различается в
зависимости от фаз менструального цикла. В первые дни цикла концентрация ФСГ в крови постепенно
нарастает, после 7 – 9 дня начинает снижаться. К моменту овуляции (т. е. на 14 день цикла) происходит
резкое повышение секреции гормона, отмечается пик его концентрации в крови. Затем продукция ФСГ
тормозится, и содержание гормона вновь постепенно снижается. Период полужизни ФСГ составляет
примерно 170 минут.
Регуляция. Гонадолиберин стимулирует секрецию фолликулостимулирующего гормона. Механизм
влияния половых гормонов на синтез ФСГ достаточно сложен. Известно, что эстрогены регулируют
концентрацию рецепторов к гонадолиберинам в клетках, синтезирующих фолликулостимулирующий
гормон. Кроме того, эстрогены оказывают влияние на гипоталамус: в высоких концентрациях
стимулируют образование гонадолиберина, а в низких – тормозят. У мужчин в гипоталамусе имеется
фермент, превращающий андрогены в эстрогены, так что регуляция синтеза гонадолиберина также
осуществляется эстрогенами. Прогестерон ингибирует выработку ФСГ.
Механизм действия. Фолликулостимулирующий гормон действует на мембранные рецепторы,
вызывает активацию G-белка, запускается аденилатциклазный механизм и повышается
внутриклеточная концентрация цАМФ.
Физиологические эффекты. ФСГ действует на клетки половых желѐз.
У женщин гормон стимулирует рост и созревание фолликулов в яичнике (способствует делению
клеток фолликулярного эпителия), а также повышает чувствительность яичников к лютеинизирующему
гормону и стимулирует ферменты биосинтеза эстрогенов. Кроме того, ФСГ принимает участие в
регуляции менструального цикла.
У мужчин фолликулостимулирующий гормон в период полового созревания стимулирует рост и
развитие в яичках интерстициальных клеток Лейдига, которые синтезируют тестостерон. В
половозрелом возрасте ФСГ стимулирует сперматогенез, а также обеспечивает развитие и
функционирование клеток Сертоли, необходимых для поддержания нормальных условий
сперматогенеза. Признаки нарушения секреции.
Клиническая картина нарушения секреции ФСГ определяется нарушением функции половых
желѐз.
- Лютеинстимулирующий
Строение. По химическому строению ЛГ в значительной степени напоминает ФСГ: также является
гликопротеином, его молекула состоит из двухсот аминокислотных остатков. Молекула ЛГ включает в
себя две субъединицы – α и β, физиологической активностью обладает только β субъединица.
Биосинтез, транспорт и метаболизм. Лютеинизирующий гормон синтезируется в базофильных
клетках аденогипофиза. Как и для ФСГ, для ЛГ характерны значительные колебания концентрации в
плазме в зависимости от фаз менструального цикла. В начале цикла отмечается увеличение уровня
гормона, но с меньшей скоростью, чем рост ФСГ. В отличие от фолликулостимулирующего гормона, к
середине цикла снижения концентрации ЛГ не происходит. За 9 часов до овуляции имеет место резкий
скачок уровня лютеинизирующего гормона. Во второй половине цикла продукция ЛГ остаѐтся на
достаточно высоком уровне. Период полужизни гормона составляет 60 минут.
Регуляция. Синтез лютеинизирующего гормона стимулируется гонадолиберином. Эстрогены в
низких дозах угнетают секрецию ЛГ. Высокие дозы эстрогенов, как уже упоминалось, способствуют
образованию гонадолиберина, что обеспечивает резкий скачок секреции лютеинизирующего гормона
перед овуляцией. Прогестерон обеспечивает поддержание высокого уровня ЛГ во вторую половину
менструального цикла. Под действием тестостерона секреция лютеинизирующего гормона тормозится.
Механизм действия. Соединяясь с мембранными рецепторами клеток-мишеней,
лютеинизирующий гормон активирует G-белок. Запускается аденилатциклазный механизм, повышается
внутриклеточное повышение цАМФ, происходит активация протеинкиназ.
Физиологические эффекты. У женщин лютеинизирующий гормон вызывает процесс овуляции и
обеспечивает развитие жѐлтого тела во вторую половину менструального цикла. Под влиянием ЛГ в
жѐлтом теле происходит синтез прогестерона. У мужчин гормон стимулирует образование в клетках
Лейдига андрогенов (тестостерона).
Признаки нарушения секреции. Клиническая картина нарушения секреции ЛГ определяется
нарушением функции половых желѐз.
3 Пролактин. Это белковый эффекторный гормон.
- стимулирует рост молочных желез;
- усиливает выработку молока молочными железами (лактогенный гормон);
- стимулирует рост и созревание желтого тела в яичниках (лютеотропный гормон);
- уменьшает потребление глюкозы тканями, что вызывает повышение ее в крови
(гипергликемия);
- стимулирует синтез белков, рост волосяного покрова головы.
Концентрация его в крови возрастает значительно (более, чем в 50 раз) в конце
Биосинтез, транспорт и метаболизм. Пролактин вырабатывается в лактотропных клетках
аденогипофиза. Уровень содержания пролактина различен в разное время суток. Максимум секреции
приходится на вторую половину ночи. В среднем концентрация пролактина в крови составляет 5 мг/л у
мужчин и 8 мг/л у женщин. Период полужизни гормона составляет двадцать минут.
Регуляция. На секрецию пролактина влияют рилизинг-факторы: тиоролиберин стимулирует
секрецию гормона, пролактостатин (дофамин) – угнетает. Поэтому все лекарственные препараты,
способствующие повышению уровня дофамина в ЦНС (например, леводопа), уменьшают содержание
гормона.
Физическая нагрузка, стрессы увеличивают выделение пролактина. Уровень пролактина в плазме
повышается в течение беременности, достигая максимума во время родов. Примерно через восемь
дней после родов содержание гормона возвращается к уровню, который был до беременности.
Мощным фактором, стимулирующим секрецию пролактина, является афферентная импульсация с
сосков, т. е. во время кормления грудью отмечается значительное повышение уровня гормона. Однако
после трѐх месяцев лактации увеличение секреции пролактина в ответ на раздражение сосков
выражено в меньшей степени.
Тиреотропный гормон стимулирует выделение пролактина. Эстрогены также способствуют
постепенному увеличению уровня гормона, действуя непосредственно на лактотропные клетки
гипофиза.
Установлено, что пролактин, действуя на дофаминэргические нейроны гипоталамуса, стимулирует
секрецию пролактостатина, тем самым угнетая собственную секрецию.
Механизм действия. Как и СТГ, пролактин действует на мембранные рецепторы, запуская
механизм JAK-STAT.
У женщин ФСГ стимулирует созревание фолликула в яичниках. Полностью этот процесс
осуществляется при наличии ЛГ. Лютеинезируюший гормон (ЛГ) способствует разрыву фолликула и
выходу яйцеклетки из яичника, т.е. стимулирует процесс овуляции. Во второй половине цикла ЛГ
стимулирует развитие желтого тела в яичниках.
У мужчин ФСГ стимулирует развитие семенных канальцев, сперматогенез и рост предстательной
железы. ЛГ необходим для образования мужских половых гормонов
Признаки нарушения секреции
Повышение уровня пролактина может привести к галакторее (секреция молока), а также к
развитию аменореи. Аменорея связана с тем, что пролактин блокирует действие гонадотропинов.
Угнетение секреции ФСГ и ЛГ у женщин может вызвать остеопороз вследствие гипоэстрогенемии.
У мужчин гиперпролактинемия может быть причиной импотенции и гипогонадизма, что также
является следствием блокирования действия ФСГ и ЛГ. Иногда развивается гинекомастия.
Недостаток пролактина может сопровождать синдром Шихана, который является сдедствием
послеродового кровотечения. Развивается выраженное нарушение кровоснабжения гипофиза, что
приводит к поражению его клеток. В первую очередь страдают лактотрофы, развивается
гипопролактинемия. В результате становится невозможным процесс лактации, кроме того, развивается
нарушение половой функции.
4 Тиреотропный гормон (тиреотропин) - представляет собой гликопротеид.
- стимулирует рост щитовидной железы;
- регулирует выработку и выделение гормонов щитовидной железы;
- способствует накоплению йода в щитовидной железе.
Биосинтез, транспорт и метаболизм. α и β субъединицы ТТГ синтезируются раздельно и затем
объединяются в тиреотропной клетке в активный гормон. Секреция ТТГ имеет пикообразный характер.
Большая часть гормона вырабатывается в ночной период, начиная с 21 часа, пик его образования
приходится на полночь. Период полужизни ТТГ составляет 60 минут. Гормон метаболизируется в
основном в почках и в меньшей степени в печени.
Регуляция. Тиролиберин стимулирует секрецию ТТГ, тогда как тиреоидные гормоны (тироксин и
трийодтиронин), соматостатин, глюкокортикоиды и дофамин – угнетают. Клетки аденогипофиза, где
вырабатывается ТТГ, особенно чувствительны к тироксину. Механизм действия. После связывания β
субъединицы тиреотропного гормона с мембранными рецепторами клеток щитовидной железы
происходит активация системы цАМФ. Вследствие этого стимулируется выход предшественников
тиреоидных гормонов из коллоида (см. Раздел 3), ускоряется секреция трийодтиронина и тироксина, а
также процессы окисления в митохондриях.
5 Адренокортикотропный гормон (АКТГ) - относится к группе гландотропных гормонов.
Представляет собой полипептид.
АКТГ, действуя на надпочечники, вызывает усиление выработки глюкокортикоидов, а также в
некоторой мере и минералокортикоидов.
Регулируя выработку и выброс глюкокортикоидов, АКТГ вызывает те же эффекты
(участвует в механизмах стресса, стимулирует распад белков до аминокислот, гликогена до
глюкозы, торможение синтеза белка, увеличение распада жиров), т.е. обладает катаболическим
эффектом.
Биосинтез, транспорт и метаболизм. В кортикотропах передней доли гипофиза вырабатывается
крупный полипептид – проопиомеланокортин (POMC). POMC является прогормоном, из которого в
эндоплазматическом ретикулуме путѐм отщепления различных пептидных последовательностей
образуются три гормона – АКТГ, МСГ и βэндорфин.
β-эндорфин является эндогенным опиоидом. Он оказывает десенсебилизирующее действие на
болевые рецепторы, а также обладает иммуномодулирующим эффектом. Секреция АКТГ в течение
суток происходит неравномерно, пиками. Максимальная частота пиков наблюдается в утренние часы.
До 75% гормона вырабатывается в период с четырѐх до десяти часов утра. АКТГ находится в плазме в
свободном виде. Его содержание в крови человека в спокойном состоянии в утренние часы равно 5,5
пмоль/л. Время полужизни гормона составляет десять минут. Инактивация осуществляется
плазматическими пептидазами.
Регуляция. Синтез АКТГ стимулируется рилизинг-фактором кортиколиберином, а также гормоном
задней доли гипофиза вазопрессином. Кортиколиберин активирует аденилатциклазу, в итоге
происходит фосфорилирование и повышение активности ферментов, которые катализируют
образование POMC. Вазопрессин действует через фосфолипазу C, в результате повышается содержание
внутриклеточного кальция, что также приводит к активации ферментов, при участии которых образуется
POMC. Кроме того, под действием вазопрессина ускоряется пострансляционная модификация
проопиомеланокортина. Соматостатин угнетает синтез POMC, а значит и АКТГ, действуя на
ингибиторный G-белок. Регуляция секреции АКТГ осуществляется также по механизму обратной связи.
Глюкокортикоиды оказывают действие не только на аденогипофиз, подавляя синтез
адренокортикотропного гормона, но и угнетают секрецию кортиколиберина, воздействуя на
гипоталамус. Следует отметить, что нейроэндокринная ось гипоталамус – гипофиз – надпочечники
является ключевой в реализации стресса. Под стрессом понимают ответную реакцию организма на
факторы, вызывающие физическое, психическое и эмоциональное напряжение. При воздействии
указанных факторов афферентная импульсация из различных структур ЦНС попадает в гипоталамус,
происходит значительное повышение секреции кортиколиберина и, как следствие, АКТГ и гормонов
коры надпочечников (см. ниже).
Механизм действия. Адренокортикотропный гормон действует в основном на кору
надпочечников. Гормон связывается с мембранными рецепторами, обладающими высоким сродством
к нему. Происходит активация аденилатциклазы посредством стимулирующего G-белка. Следствием
этого является активация протеинкиназы A за счѐт повышения внутриклеточного содержания цАМФ.
Протеинкиназа A фосфорилирует фермент, который катализирует образование в липидных каплях
свободного холестерола. В результате образуется больше прегненолона и его производных, и секреция
стероидных гормонов повышается.
Физиологические эффекты. АКТГ является тропным гормоном, основная его функция –
стимуляция синтеза кортикостероидов, особенно глюкокортикоидов. Более того, под действием АКТГ
повышает чувствительность к нему клеток коры надпочечников. Однако у адренокортикотропного
гормона есть и периферические эффекты – он стимулирует липолиз в жировых клетках, а также
способствует пигментации кожи, как и МСГ. Признаки нарушения секреции. Клиническая картина как
избытка, так и недостатка секреции АКТГ определяется дисфункцией коры надпочечников.
10. Гормоны промежуточной и задней долей гипофиза, их значение.
Задняя доля гипофиза называется нейрогипофизом. Крупноклеточные ядра гипоталамуса
(супраоптическое и паравентрикулярное) выделяют два гормона: антидиуретический гормон, или
вазопрессин, и окситоцин. Эти гормоны затем о средстам аксонного транспорта поступают в заднюю
долю гипофиза и секретируются ей.
Антидиуретический гормон (вазопрессин)
Строение. Молекула вазопрессина представляет собой нонапептид (девять аминокислотных
остатков) с дисульфидным мостиком.
Биосинтез, секреция и метаболизм. Антидиуретический гормон синтезируется в виде
предшественника, который называется препропрессофизин (нейрофизин I). Это пептид, состоящий из
девятнадцати аминокислотных остатков. Препрогормон хранится в теле нейросекреторных клеток в
гранулах, так называемых тельцах Герринга. По мере продвижения по аксонам секреторных нейронов
происходит освобождение вазопрессина, и в аксонных терминалях содержатся гранулы с активным
гормоном.
Процесс высвобождения гормона напоминает процесс выхода медиатора в синапсах: к аксонной
терминали подходит потенциал действия, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы и
пузырьки с гормоном выделяются методом экзоцитоза.
Регуляция. Важнейшим фактором, влияющим на секрецию вазопрессина, является осмолярность
плазмы. При повышении осмотической концентрации до величины 285 мосмоль/л происходит
возбуждение осморецепторов гипоталамуса и возрастает выделение антидиуретического гормона из
нейрогипофиза. При этом увеличивается реабсорбция воды в собирательных трубочках почек, и
выделяется небольшое количество мочи с высокой осмолярностью. Напротив, при уменьшении
осмолярности плазмы снижается секреция вазопрессина, реабсорбция воды уменьшается, и выделяется
большое количество гипотоничной мочи. На выделение антидиуретического гормона влияет также
объѐм внеклеточной жидкости. При увеличении этого показателя возбуждаются рецепторы низкого
давления в предсердиях, крупных венах, легочных сосудах, что приводит к уменьшению секреции
вазопрессина. Стимулируют секрецию гормона такие факторы, как стресс, физическая нагрузка, боль,
тошнота, рвота, вертикальное положение тела, а также ангиотензин II. Выделение вазопрессина
уменьшается при приѐме алкоголя, горизонтальном положении тела.
Механизм действия. Существует два типа рецепторов к вазопрессину: V1, которые находятся в
гладких мышцах сосудистой стенки, и V2, которые располагаются в собирательных трубочках почек. Оба
типа рецепторов связаны с G-белками. При взаимодействии гормона с V1-рецепторами происходит
гидролиз фосфатидилинозитола и образуется инозитолтрифосфат, в результате гладкомышечных
клетках увеличивается содержание внутриклеточного кальция. V2-рецепторы расположены в
собирательных трубочках почек на мембране эпителия. В цитоплазме эпителиоцитов собирательных
трубочек находятся везикулы, содержащие агрегофоры. Агрегофоры представляют собой скопления
белковых субъединиц, из которых формируются каналы для воды – аквапорины (AQP2). При
взаимодействии гормона с рецептором активируется аденилатциклаза. Образующийся цАМФ запускает
механизм, который приводит к слиянию везикул с апикальной мембраной эпителиоцитов.
Субъединицы аквапоринов встраиваются в мембрану и формируют водные каналы. В результате стенка
собирательных трубочек становится более проницаемой для воды (Рис. 7).
Физиологические эффекты. В физиологических концентрациях вазопрессин увеличивает
реабсорбцию воды в почках, в высоких дозах гормон влияет на сосудистый тонус. Влияние на
реабсорбцию воды. Поскольку проницаемость собирательных трубочек увеличивается, вода
устремляется из их просвета в интерстициальное пространство мозгового вещества. Это приводит к
уменьшению объѐма выводимой мочи и росту еѐ осмолярности. Кроме того, гормон увеличивает
проницаемость собирательных трубочек для мочевины, стимулируя еѐ реабсорбцию. Влияние на
сосудистый тонус. В высоких концентрациях вазопрессин действует на V1-рецепторы в гладкомышечных
клетках сосудов, при этом происходит повышение тонуса сосудистой стенки и просвет сосуда
уменьшается. Вазоконстрикция вызывает рост сосудистого сопротивления, и, следовательно,
артериального давления. Гормон вызывает уменьшение просвета коронарных артерий, что может
привести к ишемии миокарда. Как правило, такие эффекты вазопрессина развиваются в патологических
условиях – при значительном уменьшении объѐма циркулирующей крови (например, кровопотере).
Признаки нарушения секреции
Избыток антидиуретического гормона приводит к увеличению объѐма внеклеточной жидкости. В
результате уменьшается секреция альдостерона, что вызывает потерю ионов натрия с мочой и, как
следствие, гипонатриемию и отѐки. Такое состояние может развиваться при наличии у больного
опухоли, продуцирующей вазопрессин.
Недостаток гормона приводит к заболеванию, которое называется несахарный диабет. При этом
реабсорбция воды в собирательных трубочках резко уменьшается, что приводит к значительному
увеличению диуреза. В сутки выделяется до двадцати литров гипотоничной мочи (полиурия). Это
сопровождается выраженной жаждой и увеличением потребления жидкости (полидипсия). Несахарный
диабет развивается при поражениях гипоталамуса, задней доли гипофиза, а также при патологии V2
рецепторов.
Окситоцин
Строение. Как и вазопрессин, окситоцин представляет собой пептид, состоящий из девяти
аминокислотных остатков. Биосинтез, секреция и метаболизм. Окситоцин синтезируется в
нейросекреторных клетках супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса в виде
предшественника, который называется препро-оксифизин (нейрофизин II). Секреция окситоцина
происходит аналогично секреции антидиуретического гормона (освобождение активного гормона в
процессе транспорта, выделение из аксонной терминали методом экзоцитоза под влиянием
импульсации).
Регуляция. Мощным фактором, способствующим выделению окситоцина, является раздражение
тактильных рецепторов молочных желѐз (особенно в области сосков) при кормлении грудным молоком.
Как уже упоминалось, содержание окситоцина возрастает во время полового акта и при родах, т. е.
соответствующие механические раздражители стимулируют секрецию гормона.
Механизм действия. Окситоцин воздействует на мембранные рецепторы, активируется G-белок,
происходит гидролиз фосфатидилинозитола с образованием инозитолтрифосфата. В результате
увеличивается содержание внутриклеточного кальция.
Физиологические эффекты. Окситоцин воздействует на миоэпителиальные клетки молочных
желѐз, мускулатуру матки и семявыносящих протоков, а также оказывает влияние на водно-солевой
обмен. Окситоцин – единственный гормон, который стимулирует выделение молока, под его влиянием
миоэпителиальные клетки в молочных железах сокращаются, и молоко выдавливается из ацинусов и
протоков. Во время беременности, особенно во второй половине, значительно возрастает
чувствительность рецепторов гладких мышц матки к окситоцину. Действуя на миометрий, гормон
вызывает его сокращение, что способствует прохождению плода через родовые пути при родах.
Окситоцин влияет также на небеременную матку, вызывая сокращение гладких мышц при половом
акте, в результате облегчается прохождение сперматозоидов по половым путям. Гормон вызывает
сокращение гладкой мускулатуры семявыносящих протоков при оргазме, за счѐт чего сперма
выбрасывается в уретру. Есть данные, свидетельствующие о том, что окситоцин обладает
натриуретическим эффектом, угнетая процессы реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона.
Кроме того, гормон стимулирует выделение предсердного натриуретического пептида, который тоже
стимулирует натриурез. Признаки нарушения секреции
Недостаток окситоцина приводит к ослаблению сокращения матки во время родов (слабость
родовой деятельности), а также к нарушению процесса лактации.
11. Регуляция гипофиза. Понятие о гипоталамо-гипофизарной системе, либерины и статины, их
значение.
Гипоталамо-гипофизарная система – это морфофункциональное объединение, отвечающее за
регуляцию вегетативных функций человеческого тела.
Гипоталамо-гипофизарная система состоит из ножки гипофиза, начинающейся в вентромедиальной
области гипоталамуса, и трёх долей гипофиза: аденогипофиз (передняя доля), нейрогипофиз (задняя
доля) и вставочная доля гипофиза. Работа всех трёх долей управляется гипоталамусом с помощью
особых нейросекреторных клеток.
Эти клетки получают афферентные нервные импульсы из других частей нервной системы, а их
аксоны оканчиваются на кровеносных сосудах, образуя аксовазальные синапсы, через которые и
выделяются гормоны.
Для нейросекреторных клеток характерно наличие гранул нейросекрета, которые
транспортируются по аксону. Местами нейросекрет накапливается в большом количестве, растягивая
аксон.
Тропный гормон — гормон, клетками-мишенями которого являются другие эндокринные клетки.
Тропные гормоны воздействуют на периферические железы, стимулируя выделение
соответствующих периферических гормонов. К подобным системам относятся группы гормонов
тиреоидной функции, глюкокортикоидной функции и профиль половых гормонов. Регуляция этих
систем осуществляется по принципу обратной отрицательной связи, т.е. накопление гормонов
периферических желез тормозит секрецию рилизинг-факторов гипоталамуса и тропных гормонов
гипофиза.
Рилизинг гормоны (рилизинг факторы) — группа синтезируемых в нейронах гипоталамической
области мозга гормонов, мишенями которых являются эндокринные клетки передней доли гипофиза.
Либерин — рилизинг гормон, способствующий усилению синтеза и секреции соответствующего
гормона в эндокринных клетках передней доли гипофиза.
Статин — рилизинг гормон, в отличие от либеринов тормозит синтез и секрецию гормонов в
клетках-мишенях.
Гормон гипоталамуса Тропный гормон гипофиза Периферические гормоны

Гонадолиберины Лютеинизирующий Эстрогены


гормон Прогестерон
Фолликулостимулирующий Тестостерон
гормон
Соматолиберин Соматотропин -
Соматостатин
Пролактолиберин Пролактин -
Пролактостатин
Тиролиберин Тиреотропин Трийодтиронин
Тироксин
Меланолиберин Меланотропин -
Меланостатин
Кортиколиберин Адренокортикотропин Кортизол
Таким образом, эндокринная система имеет иерархическую структуру, в которой высшим звеном
регуляции является гипоталамус. Он влияет на работу гипофиза посредством рилизинг-факторов, а
гипофиз управляет деятельностью остальных (периферических) желёз с помощью тропных гормонов.
Гормоны, которые не влияют на другие железы внутренней секреции (то есть некоторые гормоны
гипоталамуса, гипофиза и все гормоны периферических желёз), относятся к эффекторным. Кроме того,
гормоны сами могут влиять на свою выработку: при избытке гормонов их синтез тормозится, а при
дефиците – стимулируется (механизм отрицательной обратной связи)