Вы находитесь на странице: 1из 36

№ 47 с на­ча­ла из­да­ния

Технология чистоты
в 1992 г.
№ 1/2010

Рег. № 1434 от 19.12.91 СОДЕРЖАНИЕ CONTENTS


в Ми­ни­стер­стве пе­ча­ти и
мас­со­вой ин­фор­ма­ции РФ
Информация INSTRUMENTS
РЕ­ДАК­ЦИ­ОН­НАЯ КОЛ­ЛЕ­ГИЯ:
Предприятия и организации, Companies that are on informative
Глав­ный ре­дак­тор находящиеся на информационном service of ASENMCO.......................2
А.Е. Фе­до­тов обслуживании АСИНКОМ
и оказывающие спонсорскую
поддержку .......................................... 2
Герт И.А.
Приглашение на информационное Invitation for informative
Иванюк Т.И.
обслуживание 2010............................. 3 service 2010 .......................................3
Найденов А.Я.
ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ CLEAN TECHNOLOGIES
Найденов Э.И.
Приходько А.Е. А.Е. Федотов, Е.В.Пыхтин A.E. Fedotov , E.V. Pychtin
Окунский Н.И. Предложения по развитию Proposals for development of
наукоемких производств и услуг . ..... 4 scientific based manufactures and
Строгов С.Е. services...............................................4

М. Хессе M. Hesse
Чистые помещения: основные Basic introduction to cleanrooms ...10
Ад­рес АСИНКОМ: понятия................................................. 10
127299 Рос­сия,
СТАНДАРТЫ STANDARDS
г. Мос­ква,
ул. Кла­ры Цет­кин, 4 Национальные стандарты РФ, Standards that were prepared by
подготовленные АСИНКОМ............14 ASENMCO......................................14

Тел./факс: (495) 7870312, ГОСТ Р 52896-2007 GOST R 52896-2007


«Производство лекарственных «Manufacturing of medicinal
(495) 7777231
средств. Оборудование products. Processing equipment for
технологическое для производства manufacturing of solid dosage forms.
твердых лекарственных форм. Общие General requirements»...................16
требования»......................................... 16
Ema­il: asin­com@ma­il.cnt.ru
ПРАВИЛА GMP GMP RULES
www.asin­com.info
А.Е. Федотов A.E. Fedotov
www.asin­com-group.ru Аттестация процессов очистки Cleaning validation........................21
оборудования....................................... 21

И.А. Герт I.A. Gert


© Общероссийская Мнение производственника............ 32 Manufacturer’s opinion.................32

общественная организация
«Ассоциация инженеров
по контролю микрозагря­
знений» (АСИНКОМ)

Жур­нал «Тех­но­ло­гия чи­сто­ты» пу­бли­ку­ет статьи, об­зо­ры, ин­фор­ма­цию


о тех­ни­ке чи­стых по­ме­ще­ний в раз­лич­ных отра­слях, Пра­ви­лах GMP, кон­фе­рен­циях,
а так­же ре­кла­му фирм, раз­ра­бо­ток, про­дук­ции
ИНФОРМАЦИЯ

Предприятия и организации,
находящиеся на информационном обслуживании АСИНКОМ
и оказывающие спонсорскую поддержку

Предприятие (организация) Адрес, телефон, факс Вид деятельности

ООО 129343 г. Москва, пр. Серебрякова, д. 14, стр. 6, этаж 3, офис 10, Поставка и монтаж панелей «Trespa», две-
«Аркотек» тел. (495) 626-22-81 www.arcotek.ru, info@arcotek.ru рей для операционных, рентгенкабинетов,
палат и кабинетов «Theuma/Polynorm»
ООО 196240 г. Санкт-Петербург, Предпортовый 6-й пр., д. 6, Производство оборудования для систем вен-
«АРКТОС» тел./факс: (812) 329-53-68, www.arktos.ru, e-mail: sales@arktos.ru тиляции, отопления и кондиционирования.
ОАО 143422 Московская обл., Красногорский район, п/о Петрово-Дальнеe, Производство иммунобиологической про-
«Биомед» тел.: (495) 635-45-45, факс: 630-15-68, www.biomedm.ru, дукции
им. И.И. Мечникова e-mail: biomedm@biomedm.ru
ФГУП 115114 г. Москва, ул. Летниковская д. 10, тел. (495) 787-20-43, Производство кондиционеров
«Вайсс Климатехник» факс 787-11-74, www.wkt.ru, www.wkt.com, e-mail: weiss@wkt.ru
ООО 105425 г. Москва, ул. 3-я Парковая, д. 41А, стр. 2, Производство различных фильтров для ве­н­
«Воздушные фильтры М» тел./факс: (495) 789-82-20, office@filters.ru, www.filters.ru ти­ляции и кондиционирования
Представительство 105094 г. Москва, Семеновский вал, д. 6/1, тел.: (495) 956-66-74, Производство и поставка чистых помещений
фирмы GEA в Москве 956-33-34, факс: 956-15-72, www.geagkm.ru, e-mail: gem@geagkm.ru и кондиционеров
ЗАО 140342 Московская обл., Егорьевский р-н, пос. Шувое, ул. Лесная, д. 40, Производство лекарственных средств
«Гедеон Рихтер РУС» тел. (495) 788-86-30, www.rg-rus.ru, e-mail: moscow@rg-rus.ru
ФГУП 249033 г. Обнинск Калужской обл., пл. Бондаренко, 1, Многопрофильная научная организация, ве-
«ГНЦ РФ – ФЭИ» тел.: (48439) 9-89-61, 9-80-43, 9-88-19, факс: (48439) 6-82-25, 5-84-77, дущая комплексные исследования физико-
www.ippe.ru, e-mail: vap@ippe.ru технических проблем ядерной энергетики
ОАО 680001 г. Хабаровск, ул. Ташкентская, 22, тел. 53-91-87, Производство лекарственных средств
«Дальхимфарм» www.dhf.khv.ru, e-mail: asup@dalhimfr.khv.ru
ООО 123182 г. Москва, ул. Живописная, 46, тел./факс: (499) 193-11-75, Производство радиоактивных фармацевти-
«Диамед» 190-95-05, 190-58-32, www.diamed-kits.ru, e-mail: diamed-tt@umail.ru ческих препаратов
ООО 127299 г. Москва, ул. К. Цеткин, 4, Проектирование производств. Поставка обо-
«Инвар-проект» тел./факс: (499) 156-28-98, (495) 7797-72-31, www.invar-project.ru, рудования для чистых помещений. Монтаж
e-mail: invar@mail.cnt.ru и аттестация
ЗАО «ИНПЦ ПЕПТОГЕН» 123182 г. Москва, пл. Академика Курчатова, д. 2, Производство лекарственных средств
тел.: 8 (499) 196-48-61
ОАО 623856, Свердловская обл., г. Ирбит, ул. Кирова, 172, Производство ГЛС, галеновых препаратов и
«Ирбитский химфармзавод» тел./факс: (34355) 3-60-90, 3-60-57, 3-71-91, info@ihfz.ru, www.ihfz.ru субстанций
ЗАО 141070 Московская обл., г. Королев, ул. Ленина, д. 4а, Ракетно-космическая корпорация
ЗЭМ РКК «Энергия» тел./факс: (495) 513-75-22, 513-84-14, факс: 513-85-30,
www.energia.ru, e-mail: mail@rsce.ru
ФГУП 305004 г. Курск, ул. С. Разина, 5, тел.: (4712) 22-43-84, факс: 56-11-96, Производство лекарственных средств
Курская биофабрика «БИОК» www.biok.ru, e-mail: marketing@biok.ru
ЗАО 456320 Челябинская обл., г. Миасс, а/я 442, Производство и разработка оборудования
«Ламинарные системы» Лабо- тел.: (3513) 54-47-44, 54-47-55, www.lamsys.ru, и одежды для чистых помещений
ратория технологической одежды e-mail: laminar2000@mail.ru
OOО 456313 Челябинская обл., г. Миасс, ул. Севастопольская, 1а, Проектирование , производство, поставка,
«Миасский завод медицинского тел./факс: (3513) 24-25-46, 29-86-85, www.laminar.ru, монтаж, валидация чистых помещений
оборудования» e-mail: laminar@laminar.ru
Филиал «Иммунопрепарат» 450014 г. Уфа, Новороссийская ул., д. 105, тел. +7 (347) 229-92-05, Производство вакцин
ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ +7 (347) 229-92-01, www.ufa-immun.ru, e-mail: microgen@immun.ufanet.ru
ОАО 127299 г. Москва, ул. Космонавта Волкова, 12, тел. (495) 150-52-97, Проектирование предприятий радиоэлект-
«Мосэлектронпроект» www.mosep.ru, e-mail: info@mosep.ru ронной промышленности
ЗАО Московская обл., г. Дзержинский, ул. Академика Жукова, д. 42, Производство фармацевтических препара-
«НИК-ФАРМ» тел./факс: (495) 551-76-56, www.xumuk.ru тов и материалов
ЗАО НПК «Медиана-Фильтр» 111116 г. Москва, Энергетический проезд, 6, Производство и монтаж систем подготовки
тел.: (495) 362-74-75, 362-78-25, факс: 234-19-77, чистой воды и пара
www.mediana-filter.ru, e-mail: info@mediana-filter.ru
ООО г. Владимир, ул. Большая Нижегородская, д. 77, тел.: (4922) 23-48-47, Изготовление полимерных микрофильтраци-
НПП «Технофильтр» 42-00-73, www.technofilter.ru, e-mail: technofilter@mail.ru онных мембран и фильтрующих элементов
ООО 127238 г. Москва, Дмитровское шоссе, 46, корп. 2, тел.: (495) 482-42-45, Производство воздушных фильтров
«НПП Фолтер» факс: 482-27-01, www.folter.ru, e-mail: folter@folter.ru
ООО 194156 г. Санкт-Петербург, пр. Пархоменко, 8, тел./факс: (812) 550-41-41, Проектирование и строительство, производс-
«САМПО» www.sampoclear.ru, e-mail: sampocom@mail.wplus.net тво оборудования для чистых помещений
ОАО 640008 г. Курган, пр. Конституции, д. 7, Производство активных фармацевтических
«Синтез» тел.: (3522) 48-12-46, 44-41-38, факс: (3522) 48-16-08, 48-12-85, субстанций, готовых лекарственных средств
www.kurgansintez.ru, e-mail: real@kurgansintez.ru и медицинских изделий из пластмассы
ООО 141018 Московская обл., г. Мытищи, Новомытищинский пр-т, корп. 4, Проектирование предприятий медицинской
«Фавеа Инжиниринг Рус» кв. 125, тел.: (495) 582-72-99, www.favea.ru, e-mail: tpfavea@rol.ru промышленности
ЗАО 105318 г. Москва, ул. Мироновская, д. 33, тел.: (495) 739-50-52, Разработка, производство и реализация
Фармацевтическое предприятие факс: (495) 234-46-99, www.derinat.ru, лекарственных средств нового поколения на
«Техномедсервис» e-mail: info@derinat.ru основе ДНК
ООО 119121 г. Москва, 4-й Ростовский переулок, д. 1/2, Поставка стерилизаторов, дистилляторов и
«ФармБиоЛайн» тел.: (495) 937-43-05, 937-91-42, факс: 248-14-72, www.farmbioline.fi, другого оборудования
e-mail: farmbioline@mail.ru
ЗАО 192236 г. Санкт-Петербург, ул. Софийская, д. 14, а/я 135, Производство лекарственных средств
«Фармпроект» тел.: (812) 331-93-10, www.farmproekt.ru, e-mail: sales@farmproekt.ru
ЗАО «Ярославская фармацевти- 150030 г. Ярославль, ул. 1-я Путевая, д. 5, Производство лекарственных средств
ческая фабрика» тел./факс: (4852) 44-18-50, www.yarff.ru, e-mail: farmfab@yaroslavl.ru

2 АСИНКОМ
ИНФОРМАЦИЯ

Приглашение на информационное обслуживание 2010


Уважаемые коллеги!

Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) активно рабо-


тает в области техники чистых помещений и Правил GMP с 1991 г.
Мы обучаем специалистов на семинарах, проводимых в Москве, других регионах и за
рубежом, проводим научно-практические конференции (в т.ч. международные) и занима-
емся издательской деятельностью (журнал «Технология чистоты», книга «Чистые поме-
щения» и др.).

В 2010 г. АСИНКОМ намечает сделать следующее:

подготовить к принятию комплекс стандартов в соответствии с Планом националь-


ной стандартизации на 2010 г.;
провести XX международную конференцию АСИНКОМ;
издать 4 журнала «Технология чистоты»;
провести не менее 4 семинаров в Москве, регионах и за рубежом;
принять участие в работе Международного комитета ИСО/ТК 209 «Чистые помеще-
ния и связанные с ними контролируемые среды» и его рабочих группах, в работе ТК 184
«Обеспечение промышленной чистоты» Ростехрегулирования и ТК 458 «Производство и
контроль качества лекарственных средств» Ростехрегулирования;
продолжить работу в Международной конфедерации обществ по контролю загряз-
нений – ICCCS;
выступить с докладами на международных конференциях (Cleanroom Europe, R3-Nor-
dic и др.).

Эта работа выполняется без помощи государства, за счет собственной деятельности и


поддержки предприятий, находящихся на информационном обслуживании АСИНКОМ.

Прошу Вас рассмотреть возможность оплаты информационного обслуживания


Вашего предприятия в 2010 г. (9600 руб.), включающее в себя обеспечение следующей
технической литературой:

– ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества 1 экз.


лекарственных средств» (Правила GMP)
– ГОСТ Р ИСО 15378-2009 «Первичные упаковочные материалы для 1 экз.
лекарственных средств. Частные требования по применению ИСО 9000:2000
с учетом правил GMP»
– ГОСТ Р ЕН 12296-2009 «Биотехнология. Оборудование. Руководство по 1 экз.
методам контроля эффективности очистки»
– ГОСТ Р ЕН 12469 «Биотехнология. Технические требования к 1 экз.
микробиологически безопасным боксам» (проект)
– ГОСТ Р ИСО 13408-3 «Асептическое производство медицинской 1 экз.
продукции. Часть 3. Лиофилизация» (проект)
– ГОСТ Р ЕН 1822-1 «Высокоэффективные фильтры очистки воздуха (HEPA 1 экз.
и ULPA). Часть 1. Классификация, методы испытаний, маркировка»
– Журнал «Технология чистоты» за 2010 г. 4 экз.
Предприятиям, находящимся на информационном обслуживании, предоставляются
скидки на участия в семинарах и конференциях АСИНКОМ и размещение рекламы в жур-
нале «Технология чистоты».
По Вашей заявке мы предоставляем счет (договор) для оплаты.
Перечень предприятий, находящихся на информационном обслуживании АСИН-
КОМ, мы публикуем в журнале «Технология чистоты» и на сайте www.asincom.info

Технология чистоты 1/2010 3


ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Предложения
по развитию наукоемких производств и услуг
А.Е. Федотов, д-р техн. наук, генеральный директор ООО «Инвар-проект», президент АСИНКОМ
Е.В. Пыхтин, канд. мед. наук, зав. операционным блоком Покровской больницы, Санкт-Петербург

Россия давно превратилась в сырьевой придаток запада и Китая и


практически ничего не производит на современном уровне. Это не
только стыдно, но и губительно. При таком курсе российская циви-
лизация со своей научной, технической и культурной историей мо-
жет попросту исчезнуть.
Мы это понимали всегда и пытались поправить положение в меру
своих сил. Еще в 1991 г. при создании АСИНКОМ в качестве основной
задачи было поставлено введение в стране передовых международных
стандартов (в своей области).
Многое в этом направлении сделано. Но одних стандартов мало. Нужны
практические шаги по реструктуризации экономики. Основной упор в
них должен быть сделан на освоение современных технологий. В конце
лета 2008 г. мы обратились в Правительство Москвы с конкретными
предложениями, представляющими интерес и для других регионов, и
для страны в целом

1. Исходная –  соответствия товаров на основе чистых техноло-


установка и услуг мировому уровню за гий и чистых помещений,
счет прямого введения норма- в которых нормируется пре-
Условием независимости тивных документов Европы и дельно допустимая концент-
экономики от сырьевой конъ- США. рация загрязнений в воздухе
юнктуры являются развитие Это также даст возмож- (частиц и при необходимости
производства товаров и цен- ность использовать науч- микроорганизмов).
тров оказания услуг. но-технический потенциал Использование чистых
Стоимость недвижимости Москвы. помещений является обяза-
и рабочей силы в Москве вы- Производство должно быть тельным условием для совре-
сока по сравнению с другими также по возможности безот- менных производств лекарс-
регионами и странами Азии. ходным и работающим по за- твенных средств, в электрон-
Поэтому для обеспечения мкнутому циклу. ной, космической, биотехно-
конкурентоспособной  се- Решить поставленную логической, пищевой и других
бестоимости товаров и ус- задачу можно за счет прорыва отраслях промышленности, а
луг съем продукции с 1 кв. м вперед по нескольким ключе- также в больницах.
площади и объем продукции вым направлениям. К настоящему времени в
в ценовом выражении на Чтобы продукция была мире в чистых помещениях
1 чел. в Москве должны быть конкурентоспособной, в том работает более 2  млн.  чел.,
существенно выше чем в дру- числе для экспорта, она долж- в том числе в США – более
гих регионах. Это достигает- на выпускаться по мировым 500  тыс. чел. В России эта
ся за счет: стандартам, сразу на уров- цифра вряд ли превышает 1
–  создания высокотехно- не передовых достижений, тыс. чел., причем многие чис-
логичных производств на осно- превосходя среднемировой тые помещения у нас являются
ве наукоемких технологий; уровень. Условием является таковыми лишь по названию.
–  оказания высококвали- введение передовой норматив- Экономическим показате-
фицированных услуг для Рос- ной базы. лем эффективности и техноло-
сии и зарубежных стран; гичности производства явля-
–  использования роботи- 2. Чистые технологии ется объем выпускаемой про-
зированных и «безлюдных» дукции на 1 чел. в год. Миро-
технологий; В качестве одного из таких вой объем выпуска продукции
–  достаточно больших объ- направлений является целевое в чистых помещениях превы-
емов производства и услуг; развитие производств и услуг шает 1  триллион  долл. США

4 АСИНКОМ
ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

в год. Учитывая, что в мире в – производство пищевых 50–70  % пациентов и в тече-


чистых помещениях работает продуктов. ние 3–5 лет.
2  млн.  чел., объем выпуска Радикальным решением
на 1  чел. в год приблизитель- 4. Технологии клеток, вопроса является примене-
но составляет 0,5  млн.  долл. тканей и создание ние тканеинженерных конс-
США. В действительности искусственных трукций сосудов (трансплан-
эффективность производств органов татов). За рубежом ведутся
меньше, поскольку значи- клинические испытания тка-
тельная часть персонала пред- 4.1. Клеточные неинженерных сосудистых
приятий не работает в чистых технологии – новая эпоха трансплантатов для протези-
помещениях. В этом плане в развитии медицины рования крупных сосудов. На
есть экономический смысл повестке дня стоит разработка
увеличивать долю работаю- В мире бурно развива- искусственных малых сосу-
щих в чистых помещениях ются клеточная терапия и дов. Клеточные технологии
малых предприятий за счет реконструктивная хирургия все шире применяются при
их территориального объеди- на основе технологий клеток лечении инфаркта миокар-
нения и создания общей инф- и тканей. Это выводит здра- да и хронической сердечной
раструктуры (например, в воохранение на качественно недостаточности. В случае
виде технопарков). новый уровень и открывает инфаркта миокарда и сердеч-
Численность населения в возможности избавления че- ной недостаточности основ-
США составляет 300 млн. чел. ловека от ранее неизлечимых ной целью клеточной терапии
Из них 500  тыс. чел. работа- заболеваний. является оздоровление ткани
ет в чистых помещениях, что Синтез тканей и органов и образование новых капил-
составляет 0,17  % населения. человека не только выводит ляров, питающих сердечную
Это высокий показатель тех- медицину на качественно иной мышцу, что должно приво-
нологичности. В Москве живет уровень, но может подорвать дить к восстановлению ткани
10  млн.  чел. Для достижения основу криминального биз- и повышению ее сократитель-
уровня США в чистых поме- неса, связанного с торговлей ной способности.
щениях должно работать 15– естественными человеческими Неврология и нейрохи-
20  тыс.  чел., при этом объем органами. рургия
выпуска продукции составит Потребность в транс- Инвалидность из-за ост-
около 10 млрд. долл. США. плантации клеток растет с рого нарушения мозгового кро-
Таким образом, по сравне- каждым годом ввиду большого вообращения наступает у 74 %
нию с другими видами произ- количества заболеваний, не больных, перенесших инсульт,
водств, производства с исполь- поддающихся традиционным причем за последние пять лет
зованием чистых помещений терапевтическим и хирурги- заболеваемость увеличилась
обладают высокой эффектив- ческим методам лечения. на 18 %. Современные методы
ностью. Во многих направлени- терапевтического и хирурги-
ях медицины традиционные ческого лечения этого массо-
3. Возможные методы себя исчерпали. Даль- вого заболевания не способны
направления нейшее движение вперед воз- решить эту проблему из-за
развития производств можно только за счет револю- необратимых изменений в моз-
и центров услуг ционного прорыва. Базу для говой ткани. Клеточные тех-
с чистыми такого прорыва дают клеточ- нологии позволяют на ранних
помещениями ные технологии и биоинже- стадиях минимизировать очаг
нерные подходы. поражения, уменьшить пора-
Направления «прорыва»: Примеры применения кле- жение ткани и улучшить ее
–  центры клеточных и точных технологий. питание.
тканевых технологий, Сердечно-сосудистая хи- Склероз
–  производство современ- рургия Эффективных методов ле-
ных электронных компонентов. Методы традиционной хи- чения этой болезни до сих пор
Традиционные направ- рургии, трансплантации и не существует. В настоящее
ления: протезирования себя исчерпа- время в мире насчитывается
– производство лекарс- ли. Например, традиционные более 2  млн. больных рассе-
твенных средств в соответс- методы сердечно-сосудистой янным склерозом, в том числе
твии с требованиями GMP, хирургии (операции по шун- более 220  тыс.  – в России. Все
– производство медицин- тированию, замене сосудов и имеющиеся в арсенале методы
ских изделий, пр.) дают эффект лишь для лечения отличаются очень вы-

Технология чистоты 1/2010 5


ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

сокой стоимостью, необходи- Синтез органов человека служат специализированные


мостью длительного (практи- Есть сообщения о разра- биотехнологические предпри-
чески постоянного) применения ботке технологии создания со- ятия  – банки стволовых кле-
и низкой эффективностью. судов, ушной раковины, кост- ток. В настоящее время, во
Травмы спинного и ных структур, а именно ниж- всем мире и в России, в частнос-
головного мозга ней челюсти, и др. ти, создано большое количест-
Еще несколько десятиле- Косметология во банков стволовых клеток и
тий назад большинство пос- Клеточные культуры под- пуповинной крови. Количест-
традавших с тяжелыми пов- держивают кожу в оптималь- во хранящихся в них образцов
реждениями спинного мозга ном физиологическом состоя- исчисляется сотнями тысяч в
умирали в течение нескольких нии, оздоравливают и омола- каждой отдельно взятой стра-
месяцев после травмы от раз- живают ее. не Европы, Америки и т.д.
личных осложнений. В настоя- Омоложение организма Это только начало. Как
щее время около 50 % больных Более того, они приводят к только будут разрешены основ-
со спинальной травмой живут принудительному обновлению ные проблемы, связанные с
более 25  лет, но большинство клеточного потенциала чело- трансплантацией клеток с
из них являются глубокими века и постепенному обновле- целью лечения (омоложения),
инвалидами. нию тканей. Благодаря этому начнется настоящий бум. Это
Сегодня доказана возмож- удлиняется функциональная превзойдет эффект открытия
ность интеграции пересажен- активность человека и продол- пенициллина и вакцин от
ных стволовых нервных кле- жительность его жизни, в том опасных инфекций.
ток в структуру спинного моз- числе активной. Те страны, обладающие
га больного, что создает усло- Аналогичная картина наиболее развитой техноло-
вия для реабилитации повреж- характерна и для других гией и имеющие крупные
денного спинного мозга. областей медицины. банки клеток, тканей и орга-
Аналогичная картина на- нов, будут на гребне успеха.
блюдается и при лечении боль- 4.2. Банки стволовых Об объемах реализации
ных с травмами головного клеток говорить трудно. Но следует
мозга. учесть, что человек понимает,
Болезни суставов В  настоящее  время что здоровье и жизнь – глав-
Клеточная терапия явля- на ибольшее  пра ктическое ное его достояние и он готов
ется также перспективным применение нашли клеточные тратить средства за избавле-
направлением в лечении боль- технологии на основе транс- ние от тяжелых заболеваний
ных с поражением суставов, плантации стволовых кле- и продление жизни. Вопрос
в том числе с деформирую- ток. Первая в мире транс- в том, куда наши люди будут
щими поражениями тазобед- плантация стволовых клеток направлять эти средства: за
ренного и коленного сустава. человеку была произведена в рубеж (что сейчас происходит
Результатом является восста- 1988 г. С тех пор она прочно в массовом масштабе) или в
новление функции поражен- вошла в арсенал современных платные лечебные учрежде-
ного сустава, купирование подходов к лечению целого ния Москвы, способные ока-
или резкое снижение интен- ряда наследственных и приоб- зывать необходимые услуги
сивности болевого синдрома ретенных заболеваний. как российским гражданам,
и восстановление суставных Стволовая клетка явля- так и иностранцам.
поверхностей. ется предшественницей всех По экспертным данным
Трофические язвы и дли- клеток человека. Благодаря к 2010 г. во всем мире число
тельно незаживающие раны своим уникальным свойствам пациентов, которым потребу-
Введение клеточных куль- она может дать начало росту ется клеточная терапия, соста-
тур улучшает кровоток, сни- любой из 260 видов клеток, вит сотни миллионов человек,
жает боль, повышает кож- а значит и любой ткани орга- и эта цифра будет расти.
ную температуру, приводит к низма. Стволовые клетки спо- Опасные повороты
эпителизации язв и ран и их собны к постоянному делению, Россия начала внедрение
заживлению. самоподдержанию и диффе- клеточных технологий со зна-
Онкологические и гемато- ренцированию в высокоспеци- чительным отставанием от за-
логические заболевания ализированные клетки (крови, пада. И пошла по своему пути,
В этих областях стволовые сердца, печени, головного имеющему мало общего с забо-
клетки используются для вос- мозга и пр.). той о здоровье человека.
становления кроветворения у Для работы со стволовы- В последние годы создано
пациентов. ми клетками и их хранения несколько банков стволовых

6 АСИНКОМ
ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

клеток, в том числе в Москве включая проведение исследо- парка – Биопарка, на террито-
(Криоцентр и др.). ваний, разработку методик ле- рии которого разместились бы
Это кустарные заведения, чения, криохранение стволо- и другие предприятия биотех-
не соответствующие правилам вых клеток, ведение их архи- нологического и медицинского
GMP (международным пра- ва, маркетинговую и консуль- профиля (производство совре-
вилам производства лекарс- тационную работу. Центр дол- менных медицинских изделий
твенных средств, имеющих в жен располагать современной и лекарственных средств).
России статус национально- лабораторной базой, иметь не- ООО «Инвар-проект», имея
го стандарта – ГОСТ Р 52249), обходимые площади, силы и опыт проектирования анало-
но с высокой прибылью прода- средства для оказания тера- гичных объектов, готово вы-
ющие «воздух» и обещания. певтического и хирургичес- полнить концептуальную про-
Шарлатанство и недобросовес- кого лечения. Он должен вхо- работку задачи, разработать
тная реклама о «комплексном дить в мировую систему бан- проект и далее построить, ос-
омоложении» и лечении всех ков стволовых клеток и рабо- настить объект и сдать «под
болезней, без наличия конк- тать на основе взаимного при- ключ».
ретных методик, ввели в за- знания с ведущими банками
блуждение многих людей. стволовых клеток мира. 5. Производство
Это создает опасность дис- Весь цикл создания Цен- изделий медицинского
кредитации самой идеи кле- тра (постановка задачи, про- назначения
точной терапии. ект, комплектация оборудова- и лекарственных
Следует проверить соот- нием, строительство, аттеста- средств
ветствие действующих в Рос- ция, подготовка персонала и
сии банков столовых клеток эксплуатация) должны быть В стране практически от-
установленным требовани- выполнены по нормам Европы сутствует производство мно-
ям, привести их в соответс- и США. гих изделий медицинского на-
твие этим требованиям или за- По предварительной оцен- значения, требующих чистых
крыть их. ке для создание Центра тре- помещений (сердечные клапа-
Следует создать центр буется 4 – 5 этажное здание ны, катетеры, зонды, фильтры
(центры), располагающие про- площадью этажа, например, для крови и пр.) в соответствии
веренными методиками лече- 24х72 м = 1728 м2. с международными требова-
ния клетками конкретных за- На этих площадях должны ниями. В то же время это вы-
болеваний и добиваться из- располагаться: сокоэффективное и востребо-
лечения людей или как ми- –  производственные учас- ванное производство. Напри-
нимум облегчения течения тки, лаборатории и криохра- мер, немецкой фирмой «Фри-
заболеваний. нилище, в том числе чистые зениус» в г. Борисове, Бело-
Обязательным условием помещения; руссия, создано производство
является соответствие банков – технические зоны (систе- фильтров крови для гемодиа-
стволовых клеток и других мы вентиляции и кондицио- лиза, поставляемых на запад-
связанных с ними структур, нирования, подготовки воды, ные рынки.
международным нормам. другие инженерные системы); Все более широкое распро-
–  вспомогательные и странение получают произ-
4.3. Предложение складские помещения; водства диагностических пре-
по созданию «Центра –  хирургические и тера- паратов, генно-инженерные
клеточных технологий» певтические отделения; и биотехнологические произ-
–  исследовательские под­ водства, а также производства
Для решения поставлен- разделения; инновационных лекарствен-
ной задачи целесообразно со- –  администрация, служба ных средств. На западе начато
здать в Москве «Центр кле- маркетинга, помещения для производство принципиально
точных технологий» (Экспе- работы с клиентами и пр. новых методов введения препа-
римента льно-клинический Ориентировочная стои- ратов в организм человека без
центр клеток и тканей). Основ- мость здания с чистыми по- инъекции (трансдермальных).
ная функция Центра  – оказа- мещениями может составлять Производством такой про-
ние медицинских услуг насе- 35–40 млн. евро, лабораторно- дукции занимаются малые и
лению на основе клеточных го и технологического обору- средние фирмы, как правило,
технологий. дования – 15–20 млн. евро. на арендуемых площадях.
Этот центр должен быть Здание целесообразно раз- ООО «Инвар-проект» за
лидером в своей области и ре- местить в рамках единого ком- последние годы выполни-
шать весь комплекс задач, плекса – биотехнологического ло несколько проектов и вве-

Технология чистоты 1/2010 7


ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

ло в действие несколько таких (несколько сот), что в сумме   медицинские датчики;


производств (Биотех-М, Диа- дало бы ощутимый эффект   датчики качества пище-
мед, Техномедсервис и др.). По для Москвы. вых продуктов;
нашей оценке только в Моск- Может быть поставлена и   измерители концентра­
ве могут быть сотни аналогич- задача создания более круп- ции загрязнений;
ных производств. ных производств, например,   антенные устройства;
Каждое требует чистых производства инфузионных   средства телекоммуни­
помещений, инженерной ин- растворов (глюкозы, хлористо- каций;
фраструктуры и подготовлен- го натрия и др.).   пластиковые карты;
ного технического персонала. Расход инфузионных рас-   средства хранения дан-
Для отдельных раздроблен- творов составляет в среднем ных и многое другое.
ных мелких производств эти 1 л 1 чел. в год, т.е. для Моск- Организация этого про-
условия выполнить дорого и вы и области 12–15 млн. в год. изводства должна в принци-
трудно. Производств по требовани- пе отличаться от электрон-
Рациональным решением ям GMP в Москве практичес- ной и радиотехнической про-
является создание производс- ки нет. мышленности СССР. В про-
твенных корпусов с требуемой Нужен завод, мощностью шлом эти отрасли выполня-
инфраструктурой и инженер- 8–10 млн. пакетов по 1 л в год с ли почти исключительно обо-
ным персоналом. Небольшие площадями примерно 3 000 м2. ронные заказы и не были ори-
производственные фирмы мог- Его ориентировочная стои- ентированы на рынок. Соот-
ли бы арендовать в таком кор- мость 25 млн. евро (со склада- ветствующим образом была
пусе требуемые площади, ор- ми и производством пакетов сформирована психология
ганизовывать там чистые по- из ПВХ). руководящих и инженерных
мещения по принципу «поме- работников.
щение в помещении» с обеспе- 6. Инновационные Сейчас номенклатура про-
чением в них заданного клас- изделия электронной изводства должна диктовать-
са чистоты. техники ся спросом, само производс-
Такой корпус является тво должно быть высокотех-
аналогией офисного корпуса, За последние 15 лет про- нологичным, гибким и пре-
в котором помещения сдаются изошли революционные изме- дусматривать как возмож-
в аренду различным фирмам. нения в номенклатуре и тех- ность выполнения госзаказов,
Только структура корпуса и нологии производства изде- так и удовлетворение меня-
его оснащение должны пре- лий электронной техники. В ющихся потребностей рын-
дусматривать размещение не эти же годы Россия выпала из ка. Это принципиально важ-
административных, а произ- русла общего прогресса. ная отправная точка. Многие
водственных помещений с уче- Примерами такой иннова- работники старой закалки не
том требований чистых техно- ционной продукции для мас- способны ее воспринять, поэ-
логий. На данном этапе труд- сового потребления являются: тому при реализации данно-
но определить конкретное на-   микрокомпьютеры, раз- го направления наиболее важ-
значение корпуса. Нужно сде- мещаемые, например, на ре- ной и трудной будет проблема
лать его универсальным и гиб- мешке часов или в мобильном кадров.
ким для размещения любых телефоне; Нам нужно брать готовые
высокотехнологичных произ-   микроэлектронные ме- разработки, с учетом их дви-
водств и предложить его арен- ханические системы (МЭМС), гаться дальше и в кратчайшие
даторам. Дальше, как показы- включая: микрокомпасы; мик- время осваивать производство
вает зарубежный опыт, дело рофоны; альтиметры (устройс- современной техники.
пойдет. тва для определения высоты Такой опыт уже есть. ООО
Это идея реализуется в над уровнем моря); гироско- «Инвар-проект» разрабатыва-
Шотландии, ею заинтересова- пы; сенсоры для определения ет проект производства совре-
лись и в России. координат (местоположения менных электронных изделий
Данный корпус мог бы на местности человека, авто- для рынка (не в Москве).
быть объединен общей терри- мобиля и пр.); другие устройс-
торией с Центром клеточных тва, которые могут, например, 7. Нормы, стандарты
технологий (п. 4.) в виде еди- встраиваться в микрокомпью- и техническое
ного технопарка – «Биопар- тер или мобильный телефон; регулирование
ка». Технопарк может объеди-   датчики (температуры,
нить на коммерческой осно- влажности, давления, шума, Обязательным условием
ве многие малые предприятия расхода воды и пр.); выпуска конкурентоспособной

8 АСИНКОМ
ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

продукции является прямое но ориентированных» правил тии технического регламен-


введение в России междуна- GMP, отличающихся от меж- та, идентично требованиям
родных стандартов и правил. дународных. В чем эта ори- ЕС. АСИНКОМ еще в 2003  г.
Для лекарственных средств – ентация и национальные осо- подавала на публичное об-
это правила GMP (Good
�����������
Manu- бенности, никто объяснить не суждение проект такого тех-
facturing Practice)  – Правила мог. Эта политика дезориен- нического регламента, но он
производств лекарственных тировала фармацевтическую был провален на заседании
средств. Они являются приме- промышленность. В результа- комиссии Госдумы.
ром абсолютно неприемлемого те, несмотря на значительные В любом случае в задани-
отношения к делу Госдумы и инвестиции, практически ни ях на проектирование (про-
причастных ведомств. В Рос- одно отечественное производс- граммы развития и пр.) сле-
сии до сих пор эти правила не тво не признают за рубежом. дует указывать нормативные
введены в качестве обязатель- Максимум, что удалось документы, соответствующие
ного документа. сделать, это ввести в России мировому уровню. Это обеспе-
Общероссийская обще- правила GMP в качестве наци- чит возможность реализации
ственная организация «Ас- онального стандарта ГОСТ Р производимой продукции за
социация инженеров по кон- 52249 «Правила производства рубежом.
тролю микрозагрязнений» и контроля качества лекарс- Сказанное относится и к
с 1992  г. добивается прямо- твенных средств». Стандарт больницам. В стране действу-
го введения в России правил имеет рекомендательный ха- ет ГОСТ Р 52539-2006 «Чисто-
GMP Евросоюза (GMP EC). До рактер и никого ни к чему не та воздуха в лечебных учреж-
недавнего времени позицией обязывает. дениях» (разработка АСИН-
министерств (Минздрав, Мин- Москва как крупнейший КОМ), который соответствует
экономразвития и аналогич- субъект федерации могла бы передовой западной практике,
ные меняющиеся названия) выступить с законодатель- признан за рубежом, но не ис-
была разработка «националь- ной инициативой о приня- пользуется у нас.

Технология чистоты 1/2010 9


ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Чистые помещения: основные понятия


Микки Хессе (Micky Hesse), фирма «Uniclean», Израиль

Под чистым помещением понимается по- Что такое загрязнение?


мещение, в котором концентрация аэрозоль-
ных частиц не превышает установленных Загрязнение – это попадание на материалы
пределов. и поверхности посторонних агентов или превы-
Удаление субмикронных аэрозольных за- шение концентрации последних. Существуют
грязнений является регулируемым процессом. две большие группы поверхностных загрязне-
Источниками таких загрязнений могут быть ний: 1) в виде пленки; 2) в виде частиц. Они спо-
люди, технологические процессы и оборудо- собны вызывать разрушающие дефекты в мик-
вание. Загрязнения должны непрерывно уда- росхемах, а пленочные загрязнители толщиной
ляться из воздуха. Степень очистки воздуха всего лишь 10 нм могут решительно уменьшить
зависит от требуемого класса чистоты. поверхностную адгезию на подложке или чипе.
Для предотвращения загрязнения продук- Общепринято, что расчетный размер частиц-за-
та применяются строгие правила и процедуры. грязнителей составляет 0,5 мкм. Тем не менее в
Строгому контролю должны подлежать на- некоторых отраслях промышленности допусти-
правление и скорость воздушных потоков, дав- мые размеры частиц теперь менее 0,5 мкм.
ление, температура, влажность и необходимая Специалистам по уборке необходимо созна-
степень очистки воздуха. Источники загрязне- вать важность контроля загрязнений. При вхо-
ний необходимо контролировать или удалять, де в чистые помещения и проведении уборки
насколько это возможно. должны выполняться строгие процедуры.
Чистые помещения должны проектировать-
ся и строиться в соответствии со строгими пра- Источники загрязнений
вилами и определенными методами. Чистые
помещения часто используются в электронной, Источниками субмикронных аэрозольных
фармацевтической, биофармацевтической про- загрязнений являются люди; такие загрязнения
мышленности, при производстве медицинской происходят в ходе технологических процессов,
техники и т.п. в производственных помещениях при использо-
Достаточно лишь взглянуть на при- вании спецоборудования. Приводим более под-
бор, контролирующий концентрацию аэ- робный перечень самых известных загрязните-
розоля в чистом помещении, сравнив ее с лей (см. таблицу).
типичным офисным помещением, чтобы
обнаружить существенную разницу. Воз- Источник
Загрязнители
дух типичного офисного помещения содер- загрязнения
жит от 15 до 40  млн. частиц (размером   1 Помещения Стены, пол, потолок: покрытия и ок-
раска
0,5  мкм) в 1 м3. Чистое помещение класса 5 Конструктивные материалы (облицо-
ИСО не должно содержать более 3520 частиц вочная плитка, ДСП и т.д.)
( 0,5 мкм) в 1  м3 воздуха. В чистых поме- Пыль из систем кондиционирования
щениях класса 6 ИСО и класса 7 ИСО со- Испарения
держание частиц в 1  м3 воздуха ограничено Проливы и утечки жидкостей
2 Люди Чешуйки кожи и жиры
35 200 и 352 000 соответственно. Косметика и парфюмерия
Человеческий волос имеет диаметр 75  Слюна
100 мкм. Частица размером в 200 раз меньше, Одежд (пух, волокна и т.д.)
способна нанести непоправимый ущерб чистой Волосы
3 Оборудование Загрязняющие моменты: трение и из-
комнате. Это может привести к дорого­стоящим
нос деталей
потерям времени и увеличению стоимости Смазка и выделение смазки
продукции. Например, NASA потеряло 1 млн. Вибрация
долларов по той причине, что из-за частиц раз- Пыль от щеток, швабр и пылеуловите-
мером менее 0,5 мкм не мог действовать косми- лей
4 Жидкости Бактерии, органические вещества
ческий телескоп «Хаббл».
и капельная влага
После того как чистое помещение постро- Химические моющие средства
ено, оно должно эксплуатироваться, и в нем Пластификаторы (с газовыделением)
должна поддерживаться чистота в соответс- Дионизированная вода
твии с высокими стандартами. Настоящее ру- 5 Генерирую- Кремниевые, кварцевые, алюминие-
щие продукты вые частицы
ководство предназначено для персонала, зани-
Отходы производства
мающегося уборкой чистых помещений.

10 АСИНКОМ
ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Ключевые элементы ние на число частиц ( 0,3 мкм) выделяемых


контроля загрязнений в 1 мин, в зависимости от интенсивности
движения:
Как же наилучшим образом обеспечить
контроль загрязнений, на что необходимо об- В спокойном состоянии (стоя или сидя). . .100  тыс
ратить самое пристальное внимание? Ходьба со скоростью
Следует отметить, что в чистых помеще- 3,22 км/ч. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5  млн
ниях воздушный (ламинарный) поток в оп- 5,63 км/ч. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7  млн
ределенных зонах должен двигаться парал- 8,04 км/ч. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10  млн
лельными струями с одной скоростью. При Резкие движения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100  млн
несоблюдении этих условий поток становится
турбулентным, что может приводить к распро- Одежда персонала. Важно знать требова-
странению частиц. ния руководства чистого помещения к одежде,
Фильтры. HEPA (High Efficiency Particulate которые могут меняться от места к месту. Пер-
Air Filter) – эти фильтры имеют крайне важное чатки, защитные маски и шапочки являются
значение. Фильтр H13 задерживает частицы стандартными предметами одежды, все чаще
размером 0,3 мкм с интегральной эффективнос- используются защитные костюмы. В помеще-
тью не менее 99,95 %. Кроме них существуют ниях высокого класса чистоты следует приме-
другие фильтры, призванные удалять частицы нять комбинезоны.
из газов и жидкостей. Косметические средства. Многие из них
Такие фильтры являются важным средс- содержат натрий, магний, кремний, кальций,
твом обеспечения эффективного контроля за- калий и железо. Эти вещества образуют вред-
грязнений. ные аэрозольные частицы, которые могут пред-
Уборка. Уборка является существенным эле- ставлять угрозу изготавливаемому в чистом
ментом контроля загрязнений, и с ней бывает помещении продукту. Поэтому администрация
связано множество проблем. Необходимо разра- вправе запрещать или ограничивать примене-
ботать детальный план по поддержанию чистоты ние персоналом косметических средств. Так,
и уборке чистого помещения, а также составить причина недавнего выхода из строя космичес-
конкретные письменные инструкции, согласо- кого телескопа – затуманивание зеркала пара-
ванные с администрацией чистого помещения и ми одеколона, находившегося в чистом поме-
подрядчиком (если нужно). Прежде чем разраба- щении.
тывать программу уборки, руководитель должен используемые материалы. Необходимо
знать ответы на следующие вопросы. тщательно выбирать материалы и предметы для
1. Что считать чистотой? работы в чистых помещениях, такие как проти-
2. Как определяется (измеряется) чистота? рочные средства, бумага, карандаши и др.
3. Какие чистящие материалы могут ис- Существенное значение для правильного
пользоваться? выбора указанных товаров имеет анализ конк-
4. Когда может проводиться уборка? ретных требований, вытекающих из особеннос-
5. Насколько часто необходимо проводить тей данного чистого помещения. Руководители
уборку? должны иметь согласованный перечень типов
Персонал в чистых комнатах. На загряз- этих предметов.
нение может повлиять как поведение, так и Измерительная аппаратура. Некоторые
психологическое состояние людей, работаю- методы измерений, применяемые при кон-
щих в чистых помещениях. Так, нежелатель- троле загрязнений, касаются счета частиц,
ны быстрые, резкие движения. Психологи- определения характера потоков и скорости
ческие проблемы, связанные с температурой в воздуха, влажности, температуры и чистоты
помещении, влажностью, запахами и рабочим поверхности. Руководители обычно распола-
положением, также имеют большое значение. гают специальными стандартами и/или при-
Ниже перечислены некоторые пути возникно- борами для измерения указанных парамет-
вения загрязнений: ров.
1. Регенеративные процессы в человечес- Электростатические разряды. При тре-
ком теле: чешуйки кожи, жир, пот и волосы. нии, в следствие ходьбы людей и прикасаний
2. Поведение: скорость движений, чихание их к предметам, а также при движении возду-
и кашель. ха возникают электростатические заряды. Для
3. Положение: рабочие навыки и связи предотвращения этого явления применяются
между сотрудниками. антистатические материалы.
Люди являются главным источником за- Руководители, ответственные за уборку,
грязнений в помещении. Обратите внима- должны информировать персонал, где могут

Технология чистоты 1/2010 11


ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

возникать такие эффекты и как их предо- 3. Выброс соответствующих твердых и жид-


твращать. ких отходов;
4. Протирка дверей, дверных рам и шкафов
Процесс уборки чистых помещений в тамбурах и гардеробных с использованием со-
ответствующих моющих растворов;
Существуют некоторые процедуры, реко- 5. Мытье шваброй полов.
мендуемые для уборки чистых помещений.
Важно подчеркнуть, что они не являются стан- Перечень общих правил, рекомендованных
дартными правилами и представляют собой ру- для успешного проведения операций в чистом
тинные задачи, решаемые в процессе уборки. помещении
Стандартные же процедуры могут предварять Весь персонал, занимающийся уборкой,
перечисленные здесь. Важно, чтобы админис- должен хорошо понимать эти правила и всегда
тратор, ответственный за проведение уборки, им следовать.
проанализировал все процедуры по уборке, ис- 1. Все личные вещи, такие как ключи, часы,
пользуемые в чистом помещении, совместно с кольца, спички, зажигалки, сигареты, должны
его руководством. Для каждого чистого поме- храниться в личных шкафчиках за пределами
щения должен быть подготовлен детальный гардеробных помещений.
распорядок проведения уборки. 2. Ценные личные вещи, такие как бумаж-
Регулярное хозяйственное обслуживание ники, допускается брать в чистое помещение,
и ограниченные зоны чистого помещения – та- при условии, что они НИКОГДА не извлекаются
ковы основные условия обеспечения качества. там из-под одежды.
Уборка должна проводиться ежедневно, иначе 3. Не допускается прием пищи, курение
возможны загрязнение и в конечном счете поте- или использование жевательных резинок внут-
ря потребительских качеств продукта. Очень ри чистого помещения.
важен для проведения надлежащей уборки 4. Вход в чистое помещение разрешается
правильный выбор оборудования и материа- только в соответствующей одежде.
лов, только тех, которые на практике заслужи- 5. В чистом помещении НЕ допускается
ли хорошую репутацию. применение косметики, такой как румяна, губ-
Эти продукты заносят в список, и всех ная помада, тени для век, карандаш для бро-
продавцов информируют о точных критериях вей, тушь, контур для глаз, накладные ресни-
оценки их качества. цы, лак для ногтей, спрей для волос, мусс или
Все процедуры должны строго выполняться. аэрозоли, крем после бритья и духи.
Ниже приведены примеры организации уборки 6. В чистом помещении допускается ис-
чистого помещения. Это НЕ является перечнем пользование только соответствующей бумаги.
обязательных действий, а лишь носит справоч- 7. Для записей должны использоваться
ный характер для определения подготовитель- только соответствующие шариковые ручки.
ных процедур и порядка их проведения. В каж- 8. Использование бумажных или фабрич-
дую программу уборки должны быть включены ных полотенец запрещается. Для рук предла-
конкретные требования для данного помещения. гается использование сушилок, оснащенных
фильтрами НЕРА.
Перечень оборудования и материалов (как 9. Перчатки или напальчники не должны
минимум класса 7 ИСО), необходимых для контактировать с предметами и поверхностями,
уборки чистого помещения: не подвергавшимися тщательной обработке.
1. Моющие и дезинфицирующие средства; 10. Для протирки горизонтальных поверх-
2. Швабры для чистого помещения; ностей должны использоваться только перчат-
3. Пылесос для чистого помещения (если ки, напальчники (без пудры), щипцы, пинцеты
допустимо); специального назначения. Отпечатки пальцев
4. Протирочные материалы; могут являться основным загрязнителем неко-
5. Ведро для швабры и приспособление для торых продуктов.
отжима. 11. Следует избегать контакта обнаженной
кожи с растворами. Это может привести к уда-
Перечень операций по уборке чистого по- лению кожного жира и интенсификации шелу-
мещения (часто изменяется в зависимости от шения кожи.
конкретных требований): 12. Иногда допускается применение со-
1. Уборка всех рабочих поверхностей в кон- ответствующих лосьонов или ланолинового
тролируемых зонах; мыла. Эти средства могут уменьшить шелуше-
2. Вакуумирование (если допустимо) полов ние.
и рабочих поверхностей; 13. Все инструменты, контейнеры и фикса-

12 АСИНКОМ
ЧИСТЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

торы, используемые в процессе уборки, долж- может входить в стерильное помещение. Это
ны быть очищены так же, как и поверхности правило распространяется на любое чистое по-
чистого помещения. Все эти предметы являют- мещение.
ся источниками загрязнений.
14. НЕ допускается оставлять инструменты Действия персонала, которые запреще-
на поверхности скамей или столов. Они долж- ны в чистых помещениях
ны располагаться в помещении для хранения 1. Производить быстрые движения, такие
уборочного инвентаря. как, например, бег, быстрая ходьба, возня.
15. Разрешается применять только соот- 2. Сидеть или опираться на оборудование
ветствующий уборочный инвентарь. Он дол- или рабочие поверхности.
жен соответствовать классу чистоты того поме- 3. Записывать что-либо на оборудовании
щения, для которого предназначен. или одежде.
16. ВСЕ оборудование, материалы и кон- 4. Извлекать какие-либо предметы из-под
тейнеры, вносимые в стерильное помещение, одежды для чистого помещения.
перед вводом должны пройти строгую стерили- 5. Носить одежду чистого помещения за его
зацию. пределами.
17. НИКТО из физически нездоровых лю- 6. Носить рваную и/или грязную одежду.
дей, особенно с респираторными заболевани-
ями или желудочными расстройствами, не Перевод – д-р техн. наук, проф. А.Я. Найденов

Технология чистоты 1/2010 13


СТАНДАРТЫ

Национальные стандарты РФ,


подготовленные АСИНКОМ

Наименование
п/п
Общие стандарты по правилам GMP
1 ГОСТ Р 52249-2009 Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP EC)
2 ГОСТ Р 52537-2006 Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие
требования
3 ГОСТ Р 52550-2006 Производство лекарственных средств. Организационно-технологическая доку-
ментация
4 ГОСТ Р 52896-2007 Производство лекарственных средств. Технологическое оборудование для произ-
водства твердых лекарственных форм. Общие требования
5 ПРОЕКТ ГОСТ Р ИСО 15378 Первичные упаковочные материалы для лекарственных средств. Част-
ные требования по применению ИСО 9000-2000 с учетом правил GMP
6 ГОСТ Р ЕН 12296-2009 Биотехнология. Оборудование. Методы контроля эффективности очистки
Стандарты по асептическому производству
1 ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000 Асептическое производство мединской продукции. Часть 1. Общие требо-
вания
2 ГОСТ Р ИСО 13408-2-2007 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 2. Фильтрация
3 ПРОЕКТ ГОСТ Р ИСО 13408-3 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 3. Лиофи-
лизация
4 ПРОЕКТ ГОСТ Р ИСО 13408-4 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 4. Техно-
логия очистки на месте
5 ПРОЕКТ ГОСТ Р ИСО 13408-5 Асептическое производство медицинской продукции . Часть 5. Стери-
лизация на месте
6 ГОСТ Р ИСО 13408-6 Асептическое производство медицинской продукции . Часть 6. Изолирующие
системы
Стандарты по стерилизации
1 ГОСТ Р ИСО 11138-1-2000 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы.
Часть 1. Общие требования
2 ГОСТ Р ИСО 11138-2-2000 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы.
Часть 2. Биологические индикаторы для стерилизации оксидом этилена
3 ГОСТ Р ИСО 11138-3-2000 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы.
Часть 3. Биологические индикаторы для стерилизации влажным теплом
4 ГОСТ Р ИСО 11140-1-2000 Стерилизация медицинской продукции. Химические индикаторы. Часть 1.
Общие требования
5 ГОСТ Р ИСО 11134-2000 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текуще-
му контролю. Промышленная стерилизация влажным теплом
6 ГОСТ Р ИСО 13683-2000 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текуще-
му контролю. Стерилизация влажным теплом в медицинских учреждениях
7 ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000 Стерилизация медицинской изделий. Микробиологические методы.
Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции
8 ГОСТ Р ИСО 11737-2-2003 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы.
Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации
9 ГОСТ Р ИСО 11137-2000 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текуще-
му контролю. Радиационная стерилизация
10 ГОСТ Р ИСО 11135-2000 Медицинские изделия. Валидация и текущий контроль стерилизации оксидом
этилена
11 ГОСТ Р ИСО 14160-2003 Стерилизация одноразовых медицинских изделий, содержащих материа-
лы животного происхождения. Валидация и текущий контроль стерилизации с помощью жидких
стерилизационных веществ
Стандарт на чистоту воздуха в лечебных учреждениях
1 ГОСТ Р 52539-2006 Чистота воздуха в лечебных учреждениях. Общие требования
Стандарты по чистым помещениям
1 ГОСТ ИСО 14644-1-2002 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.
Часть 1. Классификация чистоты воздуха

14 АСИНКОМ
СТАНДАРТЫ

Продолжение

Наименование
п/п
2 ГОСТ Р ИСО 14644-2-2001 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.
Часть 2. Требования к контролю и мониторингу для подтверждения постоянного соответствия ГОСТ Р
ИСО 14644-1
3 ГОСТ Р ИСО 14644-3-2007 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.
Часть 3. Методы испытаний
4 ГОСТ Р ИСО 14644-4-2002 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.
Часть 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию
5 ГОСТ Р ИСО 14644-5-2005 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.
Часть 5. Эксплуатация
6 ПРОЕКТ ГОСТ Р ИСО 14644-6 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.
Часть 6. Термины и определения
7 ГОСТ Р ИСО 14644-7-2008 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.
Часть 7. Изолирующие устройства (укрытия с чистым воздухом, боксы перчаточные, изоляторы и
миниокружения)
8 ГОСТ Р ИСО 14644-8-2008 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды.
Часть 8. Классификация молекулярных загрязнений в воздухе
9 ГОСТ ИСО 14698-1-2005 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Контроль
биозагрязнений. Часть 1. Общие принципы и методы
10 ГОСТ ИСО 14698-2-2005 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Контроль
биозагрязнений. Часть 2. Анализ данных о биозагрязнениях
11 ГОСТ Р 52538-2006 Чистые помещения. Одежда технологическая. Общие требования
12 ПРОЕКТ ГОСТР ЕН 12469 Биотехнология. Технические требования к микробиологическим защит-
ным боксам
Стандарты по фильтрам и вентиляции
1 ГОСТ Р 51251-99 Фильтры очистки воздуха. Классификация. Маркировка
2 ГОСТ Р ЕН 779-2007 Фильтры очистки воздуха общего назначения. Определение эффективности
фильтрации
3 ГОСТ Р ЕН 13779-2007 Вентиляция в нежилых зданиях. Технические требования к системам венти-
ляции и кондиционирования
4 ПРОЕКТ ГОСТ Р ЕН 1822-1 Высокоэффективные фильтры очистки воздуха (EPA, HEPA и ULPA).
Часть 1. Классификация, методы испытаний, маркировка
Стандарты ИСО 8573 по сжатому воздуху
1 ГОСТ Р ИСО 8573-1-2005 Сжатый воздух. Часть 1. Загрязнители и классы чистоты
2 ГОСТ Р ИСО 8573-2-2005 Сжатый воздух. Часть 2. Методы контроля содержания масел в виде
аэрозоля
3 ГОСТ ИСО 8573-3-2006 Сжатый воздух. Часть 3. Методы контроля влажности
4 ГОСТ Р ИСО 8573-4-2005 Сжатый воздух. Часть 4. Методы контроля содержания твердых частиц
5 ГОСТ ИСО 8573-5-2006 Сжатый воздух. Часть 5. Методы контроля содержания паров масла и орга-
нических растворителей
6 ГОСТ Р ИСО 8573-6-2005 Сжатый воздух. Часть 6. Методы контроля загрязнения газами
7 ГОСТ Р ИСО 8573-7-2005 Сжатый воздух. Часть 7. Методы контроля загрязнения живыми микро-
организмами
8 ГОСТ Р ИСО 8573-8-2007 Сжатый воздух. Часть 8. Методы определения массовой концентрации твер-
дых частиц
9 ГОСТ Р ИСО 8573-9-2007 Сжатый воздух. Часть 9. Методы определения содержания воды в жидкой
фазе

АСИНКОМ проводит обучение по технике чистых помещений и работе по правилам GMP�����������������������������


��������������������������������
в соответствии с международ-
ными и национальными стандартами.
По вопросу приобретения стандартов просим обращаться в АСИНКОМ:
Россия, 127299, г. Москва, ул. К. Цеткин, 4, тел.: (495) 459-91-10, тел./факс: (495) 777-72-31,
е-mail: asincom@mail.cnt.ru, info.asincom@mail.ru, сайт: www.asincom.info

Технология чистоты 1/2010 15


СТАНДАРТЫ

ГОСТ Р 52896-2007
«Производство лекарственных средств.
Оборудование технологическое для производства
твердых лекарственных форм.
Общие требования»
По просьбе читателей мы продолжаем публикацию материалов
о новых национальных стандартах в области техники чистых
помещений и правил GMP.
В данном выпуске журнала рассматривается ГОСТ Р 52896-
2007, являющийся нашей собственной разработкой, выполнен-
ной на основе анализа современного технологического оборудова-
ния, главным  технологом ООО «Инвар-проект» В.Д.  Якухиной
и генеральным  директором ООО «Инвар-проект», президентом
АСИНКОМ А.Е.  Федотовым

Содержание стандарта твердых лекарственных форм (несмотря на раз-


личия в назначении и конструкции) предъявля-
1. Область применения ются следующие общие требования:
2. Нормативные ссылки – обеспечение требуемого состава продукта;
3. Термины и определения – обеспечение гомогенности (однородности)
4. Общие технические требования продукта;
5. Требования к защите процессов и оборудо- – защита продукта от риска загрязнения
вания от загрязнений (например, путем использования соответствую-
6. Основные требования к оборудованию щего уровня защиты);
7. Аттестация (испытания) оборудования – предотвращение перекрестных загрязне-
Приложение А. Контроль параметров табле- ний;
точных прессов – контроль параметров процесса (продук-
Приложение Б. Контроль параметров капсу- ции);
лонаполняющих машин – возможность аттестации критического
оборудования;
1. Область применения – стабильность параметров оборудования,
обеспечивающая неизменность показателей
Стандарт устанавливает общие требования продукции в допустимых пределах;
к технологическому оборудованию для произ- – удобство технического обслуживания и
водства твердых лекарственных форм в соот- эксплуатации, обеспечение соответствующими
ветствии с ГОСТ Р 52249 (правила GMP). документами, приборами, материалами и пр.
Стандарт рекомендуется использовать при 4.3. В зависимости от требований к защите
разработке, проектировании, выборе, аттестации продукта от влияния окружающей среды про-
и эксплуатации оборудования для производства цессы (системы) могут быть открытыми и за-
твердых лекарственных форм, предназначен- крытыми. В закрытых системах обеспечивается
ных для орального применения (таблеток, кап- физическое разделение внутреннего объема обо-
сул, порошков и пр.). рудования и находящихся в нем материалов и
продукта от окружающей среды, чем обеспечи-
4. Общие технические требования вается более высокий уровень защиты.
4.4. Конструкцией оборудования должно
4.1. Технологическое оборудование должно быть обеспечено:
обеспечивать выпуск продукции в соответствии – соответствие оборудования своему назна-
с заданными требованиями (спецификацией). чению;
Это достигается за счет конструкции оборудо- – требуемый уровень защиты продукта в
вания, применяемых материалов, средств кон- зависимости от степени закрытости оборудова-
троля и определенного порядка эксплуатации в ния;
соответствии с ГОСТ Р 52249. – возможность и удобство очистки поверх-
4.2. К технологическим процессам и обо- ностей оборудования, соприкасающихся с мате-
рудованию, используемым при производстве риалами и продуктами;

16 АСИНКОМ
СТАНДАРТЫ

– максимальная защита от ошибочных дейс- 4.8. Для каждого вида критического обору-
твий персонала; дования следует определять критические пара-
– возможность контроля параметров; метры, подлежащие аттестации.
– возможность технического обслуживания; Примерами критических параметров яв-
– удобство и надежность выполнения произ- ляются:
водственных операций технологического про- – температура сушки;
цесса; – точность весов;
– доступность для осмотра; – чистота поверхностей оборудования, со-
– исключение риска загрязнения лекарс- прикасающихся с продуктом;
твенных средств пылью, газами, паром и пр. и – чистота воздуха внутри оборудования;
попадания в готовый продукт посторонних ма- – чистота сжатого воздуха и пр.
териалов, выделений от следов коррозии, сма- 4.9. Аттестации подлежат:
зочных материалов и других веществ, источни- – критическое технологическое оборудова-
ком которых является оборудование. ние (по критическим параметрам);
4.5. Материалы, применяемые в оборудова- – критическое оборудование подготовки и
нии: распределения технологических сред, соприка-
– не должны вступать в реакцию с промежу- сающихся с продуктом.
точной и готовой продукцией и исходными ма-
териалами; 5. Требования к защите процессов
– не должны выделять или абсорбировать и оборудования от загрязнений
вещества, оказывающие влияние на качество
продукции; 5.1. Для каждой критической единицы обо-
– должны быть износостойкими и обеспечи- рудования следует оценивать риск загрязнения
вать сохранение работоспособности оборудова- продукта и материалов, входящих в продукт,
ния в течение срока его службы при выполне- и предусматривать меры защиты от загрязне-
нии предусмотренных работ по техническому ний.
обслуживанию; Следует оценивать опасность загрязнения
– не вступать в реакцию с моющими и дезин- продукта из-за посторонних включений, нахо-
фицирующими средствами, типы которых ре- дящихся:
комендованы производителем или установлены – в исходных материалах;
нормативными документами. – на поверхности оборудования;
4.6. Погрешность контрольно-измеритель- – в технологических средах (сжатом возду-
ных приборов должна соответствовать уста- хе, воде, паре и пр.);
новленным значениям. Следует предусмотреть – в смазочных материалах;
порядок калибровки (поверки) контрольно- – в окружающем воздухе;
измерительных приборов и документального – на персонале и пр.
оформления результатов калибровки (повер- При подготовке производства и в процессе
ки). эксплуатации следует анализировать причины
4.7. Оборудование, имеющее критические загрязнений, определять критические точки,
параметры, является критическим. К крити- оценивать риск загрязнений, разрабатывать и
ческому оборудованию относятся: реализовывать меры по предотвращению за-
– весы; грязнений с применением метода анализа рис-
– измельчители; ков в соответствии с ГОСТ Р 52537.
– смесители; 5.2. Риск загрязнения зависит от длитель-
– грануляторы; ности процесса, количества видов продукции,
– сушилки; выпускаемой на данном оборудовании, перио-
– таблеточные прессы; дичности перехода с выпуска одного продукта
– капсульные машины; на другой, от материала, из которого изготовле-
– системы мойки и очистки на месте; но оборудование и пр.
– НЕРА фильтры, установленные в оборудо- Для снижения риска загрязнения рекоменду-
вании; ется применять закрытые процессы.
– оборудование для первичной упаковки Особые меры предосторожности следует пре-
продукции; дусматривать при производстве сенсибилизиру-
– другие виды оборудования. ющих веществ, антибиотиков, цитотоксинов и
Критическими также являются чистые по- сильнодействующих лекарственных средств.
мещения и чистые зоны, технологические сре- 5.3. Поверхности технологического обору-
ды, соприкасающиеся с продуктом (сжатый дования разделяются на три группы:
воздух, вода очищенная, пар, вакуум и пр.). – соприкасающиеся с продуктом;

Технология чистоты 1/2010 17


СТАНДАРТЫ

– соприкасающиеся с материалами, которые – фильтрации воздуха, поступающего в обо-


войдут в состав продукта; рудование в соответствии с требуемым уровнем
– не соприкасающиеся с продуктом и мате- защиты (см. 5.4.);
риалами. – чистоты помещения, в котором находится
Составные части оборудования в рабочей зоне оборудование;
должны быть гладкими и изготовленными из не- – чистоты технологических сред;
токсичного, стойкого к коррозии материала. – контроля параметров и пр.
Применение материалов, содержащих тя- Системы мойки и очистки на месте предус-
желые металлы (медь, свинец и пр.), для повер- матривают автоматическую обработку оборудо-
хности, соприкасающейся с материалами или вания по замкнутой схеме, без контакта обраба-
продуктом, недопустимо. тываемых поверхностей с окружающей средой
Поверхности рабочей зоны не должны и персоналом.
иметь глухих «карманов», технологически не- 5.5. Для одного и того же вида оборудования
обоснованных перегородок, ступеней, кромок, могут потребоваться различные уровни защиты
резких сужений поперечного сечения, ухудша- в зависимости от следующих факторов:
ющих обработку или стерилизацию этих по- – площади поверхности материалов (проме-
верхностей. жуточного или готового продукта), контактиру-
Бункеры, емкости, лотки, желоба, направля- ющих с окружающей средой;
ющие должны быть закрыты и и меть легкоочи- – специализации оборудования для данного
щаемую гладкую поверхность без щелей, зазоров, продукта или использования оборудования для
выступающих концов, заклепок и других элемен- различных видов продукции;
тов, затрудняющих санитарную обработку. – приспособленности оборудования к эффек-
Все поверхности рабочей зоны должны тивной очистке;
быть легко доступны для очистки и контроля. – степени гигроскопичности продукта и вли-
Доступность к скрытым местам и их контроль яния на него влаги.
должен быть обеспечен возможностью разбор- 5.6. Рекомендуемые уровни защиты для раз-
ки. Конструктивные элементы в этом случае личных видов оборудования (этапов технологи-
должны быть снабжены легкоразъемными со- ческого процесса) приведены в таблице 1.
единениями, чтобы обеспечивать разборку пре- 5.7. Требования к фильтрации воздуха
имущественно без применения слесарного инс- Для оборудования с защитой 1-го уровня
трумента. требования к фильтрации воздуха не предъяв-
5.4. При производстве твердых форм следу- ляются.
ет выделить три уровня защиты [1]: В рабочую зону оборудования с защитой 2-го и
– уровень 1 – оборудование и зоны, к кото- 3-го уровней должен подаваться воздух, прошед-
рым не предъявляются специальные требова- ший через высокоэффективные фильтры (НЕРА
ния; фильтры) следующих классов по ГОСТ Р 51251:
– уровень 2 – оборудование и зоны, в кото- – Н11 – для защиты 2-го уровня (не ниже);
рых следует принять меры по защите открытого – Н14 – для защиты 3-го уровня.
продукта и материалов, входящих в продукт; Для оборудования с защитой 2-го уровня
– уровень 3 – оборудование и зоны со специ- значения таблицы 1 могут распространяться на
альными требованиями к окружающей среде и воздух помещения, в котором установлено обо-
средствам ее контроля для предотвращения за- рудование. В рабочую зону с защитой 3-го уров-
грязнения продукта и материалов, входящих ня воздух должен подаваться непосредственно
в продукт, а также предотвращения утраты им через соответствующий фильтр.
своих свойств. При аттестации оборудования перед вво-
Требования к фильтрации воздуха для уров- дом его в эксплуатацию следует проверять це-
ней 2 и 3 приведены в 5.7. лостность НЕРА фильтров. Такую же проверку
Указанные требования предъявляются для следует проводить не реже одного раза в год или
рабочих зон оборудования (где выполняются один раз в год, или после замены фильтров.
операции с продуктом) или помещения, где раз- Конструкцией фильтров должно быть обес-
мещено оборудование. печено удобство их замены и при необходимос-
Защита процессов и продукта от загрязне- ти очистки.
ний, в том числе перекрестных загрязнений,
обеспечивается за счет применения: 6. Основные требования к оборудованию
– закрытого оборудования;
– систем мойки на месте (WIP – «Wash-In- 6.1. Общие положения
Place») или очистки на месте (CIP – «Clean-In- В состав твердой лекарственной формы вхо-
Place»); дят одна или более активных фармацевтических

18 АСИНКОМ
СТАНДАРТЫ

Таблица 1. Рекомендуемые уровни защиты


Наименование этапа Уровень защиты оборудования
технологического процесса или помещения
1. Прием материалов 1
2. Складские помещения 1
3. Взвешивание и распределение:
– зона взвешивания для открытых материалов 3
– окружающая среда 2
4. Смешивание От 2 до 3 включительно
5. Измельчение 3
6. Гранулирование:
– полностью закрытая система, включая загрузку 1
– открытая или частично закрытая загрузка От 2 до 3 включительно
7. Таблетирование и капсулирование 2
8. Нанесение оболочки 2
9. Полировка, сортировка, контроль, упаковка и пр. От 1 до 2 включительно
Примечания
1. Уровень защиты 3 относится только к оборудованию, уровни 1 и 2 – к оборудованию и помещениям.
2. Для обеспечения уровня защиты 2 могут использоваться чистые помещения с зоной D по ГОСТ Р 52249 (класс чистоты 8 ИСО в
оснащенном состоянии по ГОСТ ИСО 14644-1).

субстанций с использованием при необходи- Рекомендуется проводить контроль следую-


мости разбавителей, разрыхлителей, связыва- щих узлов и параметров:
ющих, скользящих и смазывающих веществ, – работы основного двигателя;
красителей, корригентов и пр. [2, 3]. – герметичности рабочей зоны;
Технологическое оборудование должно обес- – положения окон оборудования и панелей в
печивать соответствие выпускаемого продукта закрытом состоянии;
установленным требованиям, в том числе по сле- – скорости подачи исходного материала;
дующим параметрам: – уровня материала в исходном загрузочном
– однородности; бункере;
– размерам; – работу системы мойки оборудования WIP
– массе; – «Wash-In-Place» (мойка на месте таблеточных
– чистоте и другим параметрам. прессов, обеспыливателей и пр.);
На таблетках не должно быть дефектов раз- – давления сжатого воздуха.
мера, цвета, покрытия, шрифта надписи и раз- Параметры оборудования (продукта), сиг-
делительной риски, в том числе: налы тревоги, данные о неисправностях долж-
– выступов (прилипших частиц порошка); ны регистрироваться (например, в электронной
– углублений (лунок, выкрошенных частей форме).
таблеток); Параметры, рекомендуемые для контроля
– пыли на таблетках; таблеточных прессов, приведены в приложе-
– неравномерности цвета, локального изме- нии А.
нения цвета (мраморности); Параметры, рекомендуемые для контро-
– сколов; ля капсулонаполняющих машин, приведены в
– слипаний; приложении Б.
– крошений;
– деформаций (нарушений округлости формы); 6.3. Комплектность поставки
– царапин; 6.3.1. В комплект поставки оборудования
– дефектов покрытия, например неравно- должны входить как минимум:
мерности (различной толщины) покрытия, его – оборудование в установленной комплек-
смещения по отношению к ядру. тации;
6.2. Контроль параметров – запасные части на согласованный период
Рекомендуется проводить непрерывный эксплуатации;
контроль основных параметров оборудования – элементы для соединения оборудования с
(при необходимости по верхнему и нижнему внешними коммуникациями;
пределам), а также предусматривать диагнос- – технические документы (см. 6.3.2.);
тику при отказе оборудования. По возможности – инструкции по монтажу, эксплуатации и
целесообразно предусматривать работу оборудо- техническому обслуживанию, в том числе по
вания без присутствия оператора. очистке оборудования;

Технология чистоты 1/2010 19


СТАНДАРТЫ

– документы по аттестации и испытаниям Методика аттестации (испытаний) включа-


(см. 6.3.3.). ет в себя:
Все оборудование и материалы, входящие в – перечень работ в порядке их выполнения;
комплект поставки, должны быть надлежащим – технологию выполнения каждой работы
образом упакованы в первичную упаковку и (при необходимости);
транспортную тару. – применяемые приборы, материалы и пр.;
6.3.2. К техническим документам относятся: – допустимые значения параметров;
– принципиальная схема оборудования; – формы протоколов (актов) испытаний;
– основные сборочные чертежи; – требования к исполнителям.
– чертежи основных узлов; 7.3. Программа аттестации (испытаний)
– спецификации на оборудование и узлы; оборудования составляется пользователем или
– электрическая схема со спецификацией; монтажной организацией с учетом методики ат-
– пневматическая схема со спецификацией; тестации (испытаний).
– схема смазок и перечень смазочных мате- Программа включает в себя перечень работ и
риалов; последовательность их выполнения при прове-
– технические документы производителя на дении аттестации (испытаний) оборудования.
компоненты оборудования (например, пылесос, 7.4. Методика аттестации должна входить
машину для полировки и обеспыливания кап- в комплект поставки оборудования. Методика
сул, систему управления и пр.); может уточняться производителем лекарствен-
– перечень запасных частей и пр. ных средств с учетом условий использования
6.3.3. К документам по аттестации и испы- оборудования (например, с учетом выпуска од-
таниям относятся: ного или нескольких продуктов на одной едини-
– методики аттестаций в построенном (ус- це оборудования).
тановленном), оснащенном и эксплуатируемом В приложениях А и Б даны требования к
состояниях; контроль параметров таблеточных прессов и
– протоколы приемо-сдаточных испытаний капсулонаполняющих машин.
на заводе-изготовителе; П. 7.4. имеет ключевое значение. Методика
– протоколы приемочных испытаний по мес- аттестации (испытаний) оборудования на месте
ту установки; эксплуатации должна разрабатываться изго-
– сертификаты на материалы, соприкасаю- товителем или разработчиком оборудования и
щиеся с продуктом; входить в комплект поставки. Это – азбука про-
– сертификаты калибровки контрольно-из- изводства технических изделий, установленная
мерительных приборов, установленных на обо- Единой системой конструкторской документа-
рудовании; ции (ЕСКД).
– декларация соответствия требованиям Все разговоры о том, что методику «валида-
ГОСТ Р 52249 (правила GMP или сертификат ции» должен разрабатывать пользователь пора
соответствия (в системе добровольной сертифи- прекратить. Пользователь — не научный инс-
кации). титут и не конструкторское бюро. Он не может
и не должен разрабатывать методики испыта-
7. Аттестация (испытания) оборудования ний. Он должен их выполнять. Если требовать
от пользователя создавать методики «валида-
7.1. Аттестация (испытания) оборудования ции», то этих методик будет столько, сколько
проводятся, как правило, в три этапа (см. ГОСТ предприятий работает с данным оборудовани-
Р 52537): ем и оценивать эти методики будут аудиторы и
– в построенном (установленном) состоя- инспекторы, которые сами не могут знать всех
нии; тонкостей оборудования.
– в оснащенном состоянии; То, что мы включили в стандарт требование
– в эксплуатируемом состоянии. включения методик испытаний (аттестации) в
7.2. Методики аттестации (испытаний) обо- комплект поставки оборудования, имеет при-
рудования разрабатываются изготовителем или нципиальное значение в плане выполнения тре-
разработчиком оборудования для различных бований GMP, т.е. стандартного, безопасного
состояний: построенного (установленного), ос- и эффективного производства лекарственных
нащенного и эксплуатируемого. средств.

20 АСИНКОМ
ПРАВИЛА gmp

Аттестация процессов очистки оборудования


А.Е. Федотов, д-р техн. наук, генеральный директор ООО «Инвар-проект»,
председатель ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств»

1. Проблема очистки оборудования Приложение 15 к GMP EC


Очистка – всеобъемлющее понятие, которое 1. С целью доказательства соответствия
относится к исходным материалам и продук- параметров критических процессов (оборудо-
ции, помещениям и оборудованию, воздуху, вания) заданным требованиям производители
воде, технологическим средам и пр. лекарственных средств должны проводить ат-
Особую роль играют процессы очистки по- тестацию (испытания) процессов и оборудова-
верхностей оборудования в производстве ле- ния, используемых при производстве лекарс-
карственных средств и продуктов питания. Это твенных средств.
могут быть внутренние поверхности сосудов и Аттестация процессов очистки
аппаратов, инструментов, упаковки, трубопро- 36. Аттестация процессов очистки выпол-
водов, клапанов и т.д. няется с целью подтверждения эффективности
В более общем плане загрязнения разделя- методов очистки. При этом должны быть зада-
ются на три группы: ны допустимые предельные значения на остат-
– химические (молекулярные загрязне- ки продукции, моющих средств и микробное
ния), загрязнение. Эти предельные значения должны
– физические (частицы), быть реально достижимыми и проверяемыми.
– биологические (микроорганизмы и пр.). 37. Для определения установленных преде-
Для удаления загрязнений химической и лов остатков веществ или загрязнений следует
физической природы с поверхностей исполь- использовать аттестованные аналитические ме-
зуются различные методы очистки, а для ина- тоды с достаточной чувствительностью.
ктивации микроорганизмов – методы дезин- 38. Как правило, аттестацию процессов очис-
фекции и стерилизации. Эти процессы иногда тки следует проводить только для поверхностей,
объединяются общим термином «обработка по- контактирующих с продуктом. Следует также
верхностей». принимать во внимание детали оборудования,
Очистка поверхностей может включать не вступающие в контакт с продуктом. Следует
в себя: проводить аттестацию длительности интервалов
– мытье и дезинфекцию, выполняемые пос- времени между окончанием процесса и очисткой,
ледовательно, а также очисткой и началом следующего процес-
– использование комбинированного моюще- са. Следует определить методы очистки и интер-
го дезинфицирующего раствора, валы времени между проведением очистки.
– только мытье без дезинфекции. 39. Для методов очистки сходных видов про-
После обработки поверхностей их следует дукции и процессов допускается выбрать пред-
ополоснуть водой заданного качества в доста- ставительный ряд аналогичных материалов и
точном объеме, чтобы удалить остатки моющих процессов. В таких случаях можно проводить
и дезинфицирующих средств. одно аттестационное исследование для «на-
ихудшего случая», при котором учитываются
2. Нормативные требования к очистке все критические факторы.
оборудования 40. Для аттестации метода очистки доста-
Общие требования к процессам очистки обо- точно успешного проведения трех последова-
рудования установлены правилами GMP. тельных циклов очистки.
41. Метод «проверять, пока не будет чисто»
GMP EC (ГОСТ Р 52249-2009) не заменяет аттестацию процесса очистки.
3.36. Конструкция производственного обо- 42. В качестве исключения при аттестации
рудования должна обеспечивать удобство и процессов очистки допускается использование
возможность его очистки. Операции по очистке материалов, которые имитируют физико-хими-
оборудования должны выполняться в соответс- ческие свойства удаляемых веществ, если пос-
твии с подробными письменными инструкция- ледние являются токсичными или опасными.
ми. Оборудование следует содержать в сухом и
чистом состоянии. GMP США
3.37. Инвентарь и материалы для мытья и Кодекс федеральных правил США 21, части
очистки не должны быть источниками загряз- 210 и 211 – правила ��������������������������
c GMP���������������������
для производства ле-
нения. карственных средств (21 CFR Parts 210 and 211 

Технология чистоты 1/2010 21


ПРАВИЛА gmp

– ������������������������������������������
Drug��������������������������������������
�������������������������������������
CGMP���������������������������������
��������������������������������
Regulation����������������������
) устанавливают следу- 3. Специализация оборудования
ющие требования к процессам очистки: Проблема специализации оборудования яв-
§ 211.67. Очистка и техническое обслужива- ляется одной из центральных при производстве
ние оборудования лекарственных средств. Неоправданная специ-
а) Оборудование и принадлежности под- ализация означает ненужные капитальные и
лежат периодической очистке, техническому эксплуатационные расходы, возможные про-
обслуживанию и обработке с целью предо- стои оборудования и пр. Выпуск несовместимой
твращения неправильного функционирова- продукции и неприспособленности оборудова-
ния и загрязнения, которые могут изменить ния к очистке аттестуемыми методами означает
безопасность, состав (identity), эффектив- опасность для потребителя.
ность (strength), качество или чистоту ле- Всегда ли допустим выпуск различной про-
карственного средства по сравнению с офи- дукции на одном оборудовании?
циальными или другими установленными – Нет, не всегда.
требованиями. Современные аналитические методы не
b) Очистка и техническое обслуживание дают гарантии обнаружения некоторых аллер-
оборудования, в том числе принадлежностей, генов (например, пенициллинов и цефалоспо-
используемых при производстве, упаковке ринов) и сильнодействующих веществ (отде-
или обращении с лекарственными средствами, льных стероидов, цитотоксинов и пр.). В таких
должны выполняться в соответствии с письмен- случаях нельзя обосновывать возможность вы-
ными инструкциями. Эти инструкции должны пуска разных видов продукции на одном обору-
включать как минимум следующее: довании применением особых методов очистки
1. Определение ответственности за проведе- и их аттестацией. Производство следует орга-
ние очистки и технического обслуживания обо- низовывать на специализированном оборудо-
рудования; вании, предназначенном только для данного
2. Графики очистки и технического обслу- продукта.
живания, включая при необходимости графики Существует мнение, что может быть установ-
обработки; лена некая предельная степень загрязнения та-
3. Достаточно подробное описание методов, кими веществами, которая была бы ниже преде-
оборудования и материалов, используемых при ла чувствительности самого чувствительного из
очистке и техническом обслуживании, порядка известных аналитических методов, т.е. предел
разборки и сборки оборудования, необходимых должен быть таким, чтобы его нельзя было об-
для проведения очистки и технического обслу- наружить. С нашей точки зрения, такой подход
живания; недопустим. Любой метод оперирует лишь с ог-
4. Удаление этикетки или другого докумен- раниченной выборкой данных в предположении,
та, относящегося к предыдущей серии; что свойства выборки можно распространить на
5. Предохранение (защиту) чистого оборудо- весь объект в целом. Это – всего лишь допуще-
вания от загрязнения до его использования; ние, которое носит вероятностный характер. Оно
6. Порядок проверки чистоты оборудования может быть сделано для неопасных ситуаций. В
непосредственно перед его использованием. случае с опасными веществами следует опериро-
Как видим, правила GMP����������������
�������������������
ЕС и США содер- вать не понятием вероятность, а понятием воз-
жат общие указания по проведению очистки можность, когда исключается сама возмож-
оборудования и не отдают предпочтения руч- ность наступления опасного события.
ным или автоматическим средствам очистки, Именно этому условию и отвечает требова-
не говорят о возможности (или невозможности) ние ���������������������������������������
GMP������������������������������������
об использовании оборудования инди-
аттестации методов очистки в зависимости от видуально для конкретного вида опасной про-
степени автоматизации и пр. Зато указывается дукции:
на необходимость удаления прежней этикетки
(§ 211.67, п. 4) GMP США, т.е. на элементарные GMP EC (ГОСТ Р 52249-2009)
вещи, которые зависят от персонала. 3.6. Для минимизации риска для здоровья
Правила GMP���������������������������
������������������������������
ЕС (ГОСТ Р 52249) устанав- людей из-за перекрестных загрязнений при про-
ливают требования к аттестации критических изводстве некоторых лекарственных средств,
процессов, к которым в ряде случаев относятся таких как сенсибилизирующие вещества (на-
процессы очистки. Приложение 15 дает четкие пример, пенициллины) или биологические ле-
указания, что нужно делать при аттестации карственные средства (например, из живых
процессов очистки. микроорганизмов), следует предусматривать
Все эти требования носят общий характер. специальные или изолированные технические
Конкретные методы очистки и их аттестация средства (помещения, оборудование, средства
зависят от конкретного производства. обслуживания и др.) .

22 АСИНКОМ
ПРАВИЛА gmp

Для таких случаев должно быть организо- дернизация оборудования или корректировка
вано специализированное производство на спе- процесса для обеспечения соответствия требо-
циализированном оборудовании. Аттестация ваниям GMP.
методов очистки не является панацеей и не дает Все процессы ручной очистки (содержание
основания для другого решения. операций, их длительность и последователь-
Итак, специализированное оборудование ность, обработка труднодоступных мест и т.д.)
следует использовать: должны быть регламентированы инструкцией
– при работе с трудноудаляемыми субстан- по очистке.
циями для данного вида поверхностей (ввиду Самой трудной проблемой ручных методов
сильной адгезии); очистки является четкое выполнение персо-
– если оборудование плохо поддается очист- налом требований инструкции. Существуют
ке (из-за наличия скрытых полостей и пр.); разные способы сведения этого фактора к ми-
– при производстве продукции, представля- нимуму, но исключить его полностью при руч-
ющей высокий риск (токсичные, сенсибилизи- ных методах нельзя. Поэтому все более широкое
рующие вещества и пр.); применение находят современные средства кон-
– При производстве сильнодействующих ле- троля чистоты воды после последней промывки,
карственных средств, следы которых трудно об- в частности, анализ общего органического угле-
наружить при уровнях, меньших ПДК. рода (TOC).

4. Методы очистки оборудования Полуавтоматические методы


Применяются ручные, полуавтомати- Примером этих методов является мойка и
ческие и автоматические методы очистки. ополаскивание съемных частей оборудования
Каждый из них имеет право на жизнь. Выбор в специальных установках, обеспечивающих
метода зависит от фактора целесообразности, автоматический контроль процесса и его пара-
ответственности производства, технической метров (температура, концентрация раствора и
реализуемости автоматических методов очис- пр.). Ручными операциями являются частич-
тки и пр. ная разборка оборудования, транспортирование
съемных частей к месту мойки, загрузка и вы-
Ручные методы грузка из моечной машины, сушка, упаковка
Эти методы широко распространены. Они чистого оборудования с целью предохранения
просты и не требуют больших затрат. его от загрязнений в процессе транспортировки
Но они имеют существенный недостаток: к месту установки и при необходимости хране-
результат сильно зависит от личных качеств ния, монтаж съемных частей.
лица, проводящего обработку. При аттеста- При ручном и полуавтоматическом методах
ции ручных методов принимается допущение, ключевое значение имеют разработка четких
что персонал всегда работает точно по инс- инструкций, обучение и контроль персонала,
трукции. К сожалению, практика дает приме- тщательная аттестация процессов очистки с
ры отклонений от этого допущения. В связи разработкой индивидуальных методик аттеста-
с этим для ответственного оборудования (на- ции и контроль процесса.
пример, асептическое производство) ручные
методы заменяются, где возможно, автомати- Автоматические методы (очистка на месте)
ческими. Эти методы предусматривают автоматичес-
В то же время ручные методы очистки ус- кую обработку оборудования без его разборки.
пешно применяются в самых разных случаях, Управление процессом очистки и регистрация
особенно для оборудования больших размеров параметров процесса выполняются, как прави-
и сложной формой. Во многих случаях ручной ло, автоматически.
метод может оказаться единственным реальным Наиболее хорошо приспособлены к автома-
методом очистки. тической обработке поверхности простой фор-
При разработке метода очистки следует мы (реакторы, трубопроводы и пр.).
иметь в виду, что он должен быть аттестован. Очистка на месте может выполняться без
Поэтому все операции должны быть максималь- перемещения оборудования и с его перемеще-
но повторяемыми, расход детергентов и воды нием в зону обработки, если это обеспечивает
для очистки должен быть одинаковым. Все это лучшую защиту производственной зоны (на-
должно быть обеспечено организационными и пример, асептической) от влияния персонала
техническими мерами, иначе аттестация не бу- и оборудования, участвующего в выполнении
дет иметь смысла. очистки на месте.
При подготовке к работе по GMP может Главный признак систем очистки на месте –
потребоваться изменение метода очистки, мо- отсутствие разборки оборудования (без наруше-

Технология чистоты 1/2010 23


ПРАВИЛА gmp

ния его целостности). Подробнее методы очист- – очисткой оборудования без его разборки.
ки на месте рассмотрены в п. 5. В первом случае, требуется создание чистых
условий в месте обработки съемных частей,
Инструкция по очистке применение специальных приемов упаковки
Инструкция по очистке должна содержать съемных частей и их транспортировки от места
полное описание процесса очистки, включая: обработки к оборудованию, создание чистых ус-
– наименование оборудования с указанием ловий в местах сборки, установки съемных час-
поверхностей, подлежащих очистке; тей в оборудование и подсоединения коммуни-
– указание, в каких случаях проводится каций. Эти операции чувствительны к влиянию
очистка; окружающей среды, в том числе к ошибкам пер-
– применяемые материалы и средства; сонала и отклонению от выполнения требований
– предельно допустимые концентрации за- инструкций. Аттестация таких методов затрудни-
грязнений; тельна и проблематична вообще ввиду влияния
– последовательность проведения очистки; не всегда контролируемых внешних факторов.
– затраты времени на очистку; Во втором случае, разборка оборудования не
– допустимый интервал времени между за- требуется. Моющие средства подаются непос-
вершением выпуска предыдущей серии продук- редственно в оборудование и очистка внутрен-
ции и проведением очистки; них поверхностей выполняется без нарушения
– допустимый интервал времени между про- целостности оборудования. Операция мойки
ведением очистки и началом выпуска следую- выполняется полуавтоматически или автома-
щей серии продукции; тически, благодаря чему влияние человека и
– порядок контроля эффективности очистки; окружающей среды сводится к минимуму или
– порядок оформления документации о про- исключается совсем. В этом и состоит суть мето-
ведении очистки с приложением образца прото- да очистки на месте – CIP.
кола очистки, формы журнала очистки и пр.;
– требования к персоналу. Очистка на месте (Cleaning-in-place – CIP):
Инструкция по очистке составляется при метод очистки внутренних поверхностей обору-
разработке метода очистки и используется при дования или технологической системы в целом,
его аттестации. Инструкция утверждается пос- без разборки или с минимальной разборкой.
ле успешного проведения аттестации процесса Примечание: метод CIP предусматривает
очистки. также удаление остатков моющего средства
до уровня, определяемого требованиями к про-
Требования к детергентам дукции и процессу.
Детергенты (моющие и/или дезинфицирую- Термин по стандарту ISO 13408-4:2005
щие средства) являются веществами, не входя- «Aseptic processing of health care products – Part
щими в технологический процесс производства. 4: Clean-in-place technologies».
Их назначение – подготовка оборудования к Иногда применяется термин WIP – Wash-
работе, его очистка. Эти средства, предназна- in-place. Суть его аналогична термину CIP. В
ченные для удаления остатков материалов или некоторых случаях методу WIP приписывается
продуктов, сами могут оставлять после себя ос- меньшая жесткость с позиций GMP, что имеет
татки, т.е. являются загрязнениями. Поэтому скорее эмоциональную природу, чем техничес-
обязательным требованием к детергенту явля- кую.
ется легкость его удаления с обрабатываемой Очистка на месте применяется в фармацев-
поверхности. Детергенты, не удовлетворяющие тической, пищевой, косметической промыш-
этому условию, непригодны для использования ленности, биотехнологии и других отраслях
в фармацевтической промышленности. применения. Началом ее широкого применения
Нужно установить ПДК остатков детерген- можно считать середину XX века. Особую роль
тов на поверхности после завершения очистки. она играет в закрытых процессах и асептичес-
При аттестации процесса очистки следует по- ком производстве.
казать соответствие реальной картины значе- Она используется для очистки реакторов
ниям ПДК. и других сосудов, трубопроводов, мест подсо-
единения коммуникаций к лиофильным уста-
5. Методы очистки на месте новкам и пр.
Очистка оборудования может выполняться Требования к методам очистки на месте в
двумя способами: асептическом производстве медицинской про-
– с разборкой оборудования и очисткой (мой- дукции даны в стандарте ISO 13408-4:2005
кой, дезинфекцией) съемных частей за предела- «Aseptic processing of health care products – Part
ми оборудования; 4: Clean-in-place technologies».

24 АСИНКОМ
ПРАВИЛА gmp

При производстве стерильных лекарствен- Конструкция оборудования играет клю-


ных средств во многих случаях после очистки чевую роль в плане его пригодности к очистке.
на месте выполняется стерилизация на месте, Не для всякого оборудования могут быть разра-
смысл которой близок к очистке на месте: про- ботаны процессы очистки, которые могут быть
цесс обработки выполняется без разборки обо- аттестованы. Точнее говоря, приспособленность
рудования внутри его. оборудования к очистке с гарантией его аттеста-
Требования к процессам стерилизации ции должна быть заложена в его конструкцию
на месте даны в стандарте ISO 13408-5:2006 – это одно из основных условий соответствия
«Aseptic processing of health care products – Part оборудования требованиям GMP.
5: Sterilization in place». В идеале завод-изготовитель оборудования
Ключевыми элементами метода очистки на должен включить в состав документации по
месте являются способы подачи моющего аген- эксплуатации оборудования инструкцию по
та в оборудование и распределения его внутри его очистке и методику аттестации процесса
оборудования. очистки. Наилучшим образом этому условию
Распространенным приемом является соответствует оборудование со встроенными
применение распылителей моющего средства системами очистки (CIP).
(spray ball). Конструкция распылителей, их Персонал, занятый очисткой оборудования,
число и места расположения внутри оборудо- должен пройти обучение по общим вопросам
вания должны быть такими, чтобы обеспечить GMP���������������������������������������
, технологии чистоты и гигиены и специ-
надежную очистку поверхностей оборудова- альное обучение по методам очистки вверенно-
ния, соприкасающихся с материалами и про- го ему оборудования с оформлением необходи-
дуктом. мой документации.
Согласно стандарту ИСО 13408-4 (п. 5.1.1.)
при разработке метода очистки нужно учесть 6. Суть аттестации процессов очистки
следующие основные факторы: В каких случаях нужно проводить аттес-
a) физические и химические свойства ма- тацию процессов очистки?
териала, от которого должна быть очищена по- Аттестация процессов очистки оборудова-
верхность с учетом силы адгезии материала к ния (cleaning validation) выполняется, когда
данной поверхности; существует опасность изменения состава пос-
b) физические и химические свойства и ледующей серии продукции по сравнению с ус-
принцип действия моющего средства; тановленными требованиями из-за изменения
c) взаимная совместимость оборудования, концентрации активного ингредиента, попада-
моющего средства и условиями работы; ния посторонних веществ и пр.
d) длительность периода времени до про- Исходя из степени этой опасности все по-
ведения очистки и условия, которые должны верхности разделяются на две категории:
быть выполнены в этот период; – критические поверхности, с которыми
e) число циклов очистки; соприкасаются готовая продукция и матери-
f) длительность периода наполнения мою- алы, которые в последующих стадиях произ-
щим средствам и обработки; водства не проходят переработки (очистки,
g) метод перемешивания или распыления стерилизации);
моющего средства; – некритические (остальные) поверхности.
h) порядок удаления моющего средства; Примерами критических поверхностей
i) порядок высушивания оборудования пос- являются реакторы для приготовления раство-
ле очистки; ров, миксеры в таблеточном производстве, таб-
j) меры по поддержанию оборудования в летпрессы и т.д.
чистоте после завершения очистки; К некритическим поверхностям относят-
k) максимально допустимая длительность ся части оборудования, не соприкасающиеся с
периода между завершением очистки и нача- материалами и продукцией, стены и другие по-
лом использования оборудования, а также ус- верхности помещений и пр.
ловия, в которых должно находиться оборудо- Методы очистки критических поверхнос-
вание в течение этого периода времени. тей подлежат аттестации (испытаниям).
Процессы очистки некритических повер-
Аттестация методов очистки на месте хностей аттестации не подлежат. Достаточно
Порядок аттестации методов дан в ИСО убедиться в визуальной чистоте поверхности.
13408-4. Далее рассматривается только очистка кри-
При аттестации следует обратить особое вни- тических поверхностей.
мание на труднодоступные места (dead leg) и на- Как отмечалось ранее, подходы к очистке
ихудшие условия для очистки (worst-to-clean). оборудования различаются для:

Технология чистоты 1/2010 25


ПРАВИЛА gmp

– оборудования, на котором можно выпус- В первом случае на одном оборудовании вы-


кать различную продукцию (многономенкла- пускается разная продукция и главным факто-
турное производство); ром риска является опасность перекрестного
– оборудование, на котором допускается загрязнения одного продукта другим. В связи с
выпуск только одного вида продукции. (специ- этим процесс очистки является критическим
ализированное производство). и подлежит аттестации.
Специализированное оборудование (предна- Во втором случае выпускается продук-
значенное для выпуска только одного вида про- ция с одним и тем же составом, но различ-
дукции) используется в случаях, когда трудно ной концентрацией активных ингредиентов.
удалить остатки продукта, проведение очистки Опасность перекрестного загрязнения отсутс-
критических поверхностей оборудования за- твует, но возникает опасность передозировки
труднительно (когда нет гарантии стандартного, активного ингредиента из-за попадания в про-
неизменного и надежного проведения очистки), дукт остатков от предыдущих серий. Принято
когда продукт является токсичным и относится считать, что опасная ситуация может возник-
к группе высокого риска. нуть, если в начале выпускается продукция с
В технологическом регламенте и проекте более высокой дозировкой активного ингре-
производства лекарственного средства должно диента и худшей его растворимостью. В этих
быть указано, к какому из этих двух видов отно- случаях требуется проводить аттестацию
сится данное производство. процессов очистки.
Целью очистки является удаление с по- В третьем случае опасность перекрестного
верхностей остатков предыдущей продукции загрязнения также отсутствует, но оборудова-
и продуктов ее распада, моющих и дезинфи- ние очищать нужно, так как в процессе рабо-
цирующих средств или микроорганизмов с ты накапливаются загрязнения и может про-
целью предотвращения загрязнения или пере- изойти их непредсказуемый выброс в продукт.
крестного загрязнения. Остатки этих веществ Возможно также накопление продуктов распа-
после проведения очистки не должны превы- да выпущенной продукции.
шать заранее установленных предельных зна- Еще одним фактором риска является нали-
чений. чие остатков детергентов после проведения
Очистка оборудования (табл. 1) выполня- очистки. Процесс удаления остатков детерген-
ется при: тов (промывания) также подлежит аттестации.
– переходе на другой вид продукции, если на В этом случае процесс очистки может оказать-
одном и том же оборудовании предусматривает- ся критическим при высокой распадаемости
ся выпуск двух или более видов продукции; продукта, когда до начала выпуска следующей
– переходе на выпуск продукции с другой серии (проведения очистки) концентрация про-
дозировкой активного ингредиента, если пре- дуктов распада превысит допустимое значение
дусмотрен выпуск продукции одного вида, но с или продукт является хорошей питательной
разной степенью эффективности; средой для микроорганизмов и их концентра-
– выпуске нескольких серий одной продук- ция может превысить допустимые значения до
ции через определенные интервалы времени, начала очистки и т.д.
например, не реже одного раза в неделю (спе- Допускается не проводить очистку оборудо-
циализированное производство). вания между выпуском серий различной продук-

Таблица 1. Факторы, влияющие на необходимость аттестации процессов очистки оборудования


Необходимость поведения очистки
Многономенклатурное Специализированное
Характеристика процесса
(разная продукция на одном оборудовании) (один продукт с одной
и требования к очистке
из разных АФС из одной АФС, дозой)
но с разной дозой
Риск перекрестного загрязнения
различными продуктами + – –

Риск передозировки продукта ? + ?


Проведение очистки Перед переходом При переходе на продукт с Периодически
на другой продукт меньшей дозой АФС
Аттестация очистки на отсутствие Для всех случаев При переходе на продукт с Периодичность очистки
остатков предыдущего продукта меньшей дозой АФС подлежит аттестации
Аттестация очистки на отсутствие
остатков детергента Всегда, если есть риск попадания детергента в продукт

26 АСИНКОМ
ПРАВИЛА gmp

ции, если различие в ее составе несущественно, Интервалы времени, подлежащие аттес-


например, состоит только в разной растворимос- тации
ти или в различной дозировке активной субстан- При аттестации процессов очистки следует
ции, и если риском загрязнения последующей подтвердить допустимость величины следую-
серии продукции остатками от предыдущей се- щих интервалов времени:
рии можно пренебречь. Например, допускается – между окончанием процесса и очисткой;
проводить очистку один раз, если в начале вы- – между очисткой и началом следующего
пускалась продукция с меньшей концентрацией процесса;
активной субстанции или с лучшей раствори- – между последовательными проведениями
мостью субстанции. очистки.
Особым случаем является продукция с высо- При определении факторов риска, разработ-
кой скоростью распада, в результате которого ки и аттестации методов очистки полезно пост-
образуются нежелательные вещества. В этом роить временную диаграмму производственного
случае необходимо установить максимально процесса с нанесением на него времени очистки
допустимое время между началом выпуска пер- оборудования (рис. 1, 2).
вой серии продукции и проведением очистки.
Необходимость проведения аттестации процес-
са очистки определяется с учетом этого време-
ни, растворимости остатков и пр.
Приведенные данные не являются исчер-
пывающими. Объем аттестации зависит от кон-
кретных особенностей процесса и продукции и
должен определяться индивидуально в каждом
случае.

Факторы риска
Аттестации подлежат процессы очистки Рис. 1. Выпуск продукции А и В и проведение очистки на
только критических поверхностей. одном оборудовании
Особое внимание следует уделять процес-
сам очистки и в целом методам предупрежде-
ния перекрестных загрязнений для многоно-
менклатурных и гибких производств. В этом
случае одних процессов очистки и их аттес-
тации недостаточно. Требуются специальные
планировочные и технологические решения по
разделению зон и процессов, защита средства-
ми вентиляции и кондиционирования воздуха,
применение специальной одежды и методов ее
обработки и т.д.
При разработке процесса очистки и методи-
ки аттестации нужно оценить риск:
Рис. 2. Выпуск одной продукции одинаковыми сериями
– попадания остатков от предыдущего (дру-
гого) продукта;
– передозировки, т.е. превышения концент- Что подлежит аттестации?
рации активного ингредиента; Прежде всего, аттестация процесса очистки
– попадания в готовую продукцию продук- должна выполняться для наихудших условий,
тов распада этой или другой продукции; т.е. для максимального загрязнения оборудо-
– роста микроорганизмов; вания остатками продукта. Это достигается
– попадания детергентов. при испытаниях для наибольшего размера се-
Возможны и другие факторы риска. рии и наибольшего числа серий предыдущего
Предприятие должно показать, что фак- продукта.
торы риска учтены при определении порядка Таким образом, при аттестации должно быть
очистки и решении вопроса об их аттестации, указано:
включая объем аттестации. При этом следует – число единиц продукции в каждой серии
указать, для удаления каких остатков предна- (макс./мин.),
значен процесс очистки и какие факторы риска – число серий (макс./мин.).
должны быть учтены при аттестации процесса При выполнении этих условий результаты
очистки. аттестации будут действительными.

Технология чистоты 1/2010 27


ПРАВИЛА gmp

Далее оцениваются возможные факторы чала до конца процесса. Осмотр также следует
риска, связанные с интервалами времени меж- проводить перед началом отбора проб.
ду различными процессами и величины этих Визуальный осмотр может быть дополнен
интервалов времени (см. выше). такими методами как хромотографический
Если влияние этих интервалов времени яв- анализ и анализ общего органического углерода.
ляется значимым, то проводится аттестация Можно сравнивать данные, получаемые визу-
для их определенных значений. альным осмотром и этими методами, выявлять
зависимость между ними и использовать ее на
7. Методы оценки чистоты поверхностей практике.
Для оценки чистоты поверхностей применя- Недостатком визуального осмотра являет-
ются следующие методы: ся его субъективность, из-за чего многие счи-
– визуальный осмотр, тают его «невалидируемым», т.е. негодным.
– отбор проб с последующим анализом, Но жизнь сложнее искусственных построений.
– метод плацебо. Появляются приемы, уменьшающие влияние
субъективного фактора.
Визуальный осмотр Кроме того, человек может оценить чисто-
В старые добрые времена визуальный осмотр ту всей видимой поверхности, а не только по
невооруженным глазом был основным методом отдельным местам отбора проб, как в методе
оценки чистоты поверхностей. Затем появи- мазков.
лись различные методы отбора и анализа проб.
Но значимость визуального метода не умень- Отбор проб с последующим анализом
шилась. Напротив, постоянное усложнение и Известны два метода отбора проб с поверх-
удорожание методов анализа чистоты поверх- ностей:
ностей заставляет использовать самые простые – метод мазков,
и дешевые методы. – метод смывов.
Визуальный метод, как правило, достаточен Подробнее эти методы рассмотрены ниже.
для некритических поверхностей. Для крити- Отобранные пробы подлежат анализу одним
ческих поверхностей аттестация методов очис- из методов (см. ниже).
тки должна проводиться с помощью отбора и Метод плацебо
анализа проб с поверхностей оборудования. Но Суть этого метода состоит в том, что после очис-
и в этом случае, независимо от выбора аналити- тки оборудования осуществляется выпуск серии
ческого метода, визуальный осмотр обязателен, плацебо, а затем эта серия анализируется на нали-
за исключением поверхностей, недоступных чие посторонних веществ (остатков предыдущего
для осмотра. продукта или детергентов). Этот метод имитирует
Понятие «визуально чистый» соответствует процесс производства и наглядно показывает ха-
примерно уровню загрязнений 4 мкг/см2. Этот рактер следов предыдущей серии в последующей
критерий не применим для сильнодействую- серии продукции. Если организовать отбор проб в
щих препаратов или препаратов с малой дозой разных точках технологической цепи, то можно
активной субстанции. обнаружить источники загрязнений, т.е. места
Визуальный метод позволяет обнаруживать скопления предыдущего продукта.
видимые глазом небольшие по площади скопле- К недостаткам метода относится его слож-
ния загрязнений, которые могут оказаться вне ность и трудоемкость. Кроме того, распределение
пределов отбора проб. Метод мазков предусматри- собранных загрязнений различными единицами
вает отбор проб не со всей поверхности, а лишь с продукции в серии плацебо неравномерно, осо-
ее части, предполагая, что загрязнения распреде- бенно при существенных размерах загрязнений.
лены по поверхности равномерно. Это очень сом- Выпуск серии плацебо на оборудовании, про-
нительное предположение, которое носит вынуж- шедшем очистку при тех же параметрах процес-
денный характер и обусловлено существующим са что и при реальном производстве, позволяет
уровнем развития методов анализа. Понимая это, провести отбор проб из серии плацебо и оценить
правила GMP США требуют визуального осмотра в ней наличие загрязнений. Этот метод следует
поверхностей независимо от метода анализа. использовать только в сочетании с методом маз-
GMP�������������������������������������
США (21 CFR�������������������������
����������������������������
211.67.�����������������
b����������������
.6) требуют про- ков и/или смывов, ввиду неравномерности рас-
ведения визуального осмотра поверхностей до пределения загрязнений в серии плацебо.
начала работы. Этот осмотр должны проводить По этой причине FDA США не рассматривает
все операторы независимо от применяемых ме- метод плацебо в качестве единственно возмож-
тодов отбора и анализа проб. ного метода, а допускает его применение лишь в
Осмотры оборудования являются частью ра- сочетании с другими методами оценки чистоты
боты по ������������������������������������
GMP���������������������������������
, причем проводить их надо от на- поверхностей.

28 АСИНКОМ
ПРАВИЛА gmp

Визуальный метод не является количествен- – концентрации загрязнений в воде для опо-


ным методом, а методом плацебо находит лишь ласкивания, ppm.
ограниченное применение. Наиболее распространенным критерием
Ниже рассматриваются только количест- оценки чистоты является принцип «0,1 % тера-
венные методы оценки чистоты поверхностей, певтической дозы»
основанные на отборе и анализе проб. Это означает, что отношение минимальной
дневной дозы предыдущего продукта к макси-
8. Порядок аттестации процессов очистки с мальной дневной дозе последующего продукта
помощью отбора проб должно быть не более 0,1 % (в редакции ВОЗ, в
некоторых других источниках говорится о сред-
8.1. Этапы аттестации нетерапевтической дозе предыдущего продукта,
Аттестация проводится в несколько этапов: а не о минимальной дозе).
– определение предельно допустимых остат- 0,1 % или 1/1000 является коэффициентом
ков предыдущего продукта (детергента, продук- запаса, т.е. предполагается, что если в после-
тов распада); дующий продукт попадет не более 1/1000 доли
– отбор проб; предыдущего продукта, то это достаточно для
– анализ проб; безопасности пациента.
– проверка соответствия критерию допусти- Возникают вопросы:
мости; что такое «предыдущий продукт» и что та-
– оформление протокола аттестации. кое «последующий продукт»?
Возможны различные размеры серий и раз-
8.2. Определение предельно допустимых ос- личные дозировки активного ингредиента.
татков предыдущего продукта Это учитывается понятиями «минималь-
Задача определения предельно допустимых ная дневная доза предыдущего продукта» и
остатков неоднозначна. «максимальная дневная доза последующего
Прежде всего, возникает вопрос: каких ос- продукта», взятыми по принципу наихудщего
татков и где? случая.
– на поверхности оборудования? Больной принимает в сутки определенное
– попадающих в следующий продукт? количество лекарственного средства, причем
– обнаруженных в пробе? разные больные могут принимать разное ко-
Главное – это оценить количество остатков личество. Наихудшим случаем является при-
предыдущего продукта, которые могут попасть ем максимального количества лекарственного
в следующий продукт. Остальные показатели средства, поскольку вместе с ним он примет
носят вспомогательный характер и связаны с максимальное количество остатков предыдуще-
методом отбора проб. го продукта.
Эта задача разделяется на две: Этот предыдущий продукт также может
– задать значение предельно допустимых ос- быть предназначен для приема разными суточ-
татков, которое служит критерием оценки; ными дозами. Наихудшим случаем является
– проверить фактическое соответствие ос- минимальная доза предыдущего продукта, пос-
татков заданному критерию. кольку меньшее количество обнаружить при от-
Предельно допустимые остатки в про- боре проб труднее, чем большее.
дукции Введем обозначения:
Значения предельно допустимых остатков LDD – минимальная дневная доза (Lowest
устанавливаются предприятием-производите- Daily Dose) предшествующего продукта, мг;
лем лекарственных средств? Надзорные органы D – предельно допустимая масса предшес-
не устанавливают эти пределы для конкретной твующего продукта в максимальной дневной
продукции. дозе последующего продукта, мг;
Значения предельно допустимых остатков N1 – наименьший размер серии последующе-
должны быть обоснованными, проверяемыми и го продукта (например, таблеток), шт.;
реально достижимыми. N2 – максимальное число дозированных
Предельно допустимых остатки могут быть форм (например, таблеток) в дневной дозе, шт.;
выражены в виде: E – масса предшествующего продукта во
– концентрации загрязнений в последую- всей серии последующего продукта, мг;
щем продукте, выраженной в ppm (число частей F – предельно допустимая масса остатков в
на миллион, отношение веса загрязнений в мкг пробе, мг;
к весу материала в мг, т.е. мкг/мг или ТОС); Fфакт – фактическая масса остатков в про-
– концентрации загрязнений на единицу по- бе, мг.
верхности, мкг/см2; R – эффективность метода отбора проб.

Технология чистоты 1/2010 29


ПРАВИЛА gmp

Аттестация метода очистки сводится к оп- Е – это теоретическая величина, предпола-


ределению предельно допустимого количества гающая, что метод отбора проб имеет эффек-
(массы) остатков в пробе F расчетным путем, тивность 100 %, т.е. данным методом в данном
определению фактического количества остат- месте собираются все загрязнения полностью.
ков во взятой пробе Fфакт и сравнении двух этих В действительности это не так. Метод отбора
величин. проб имеет ограниченную эффективность, т.е.
Если Fфакт < F, то метод очистки может быть позволяет собрать в определенном месте не все
аттестован. Величина Fфакт определяется путем загрязнения, а только их часть.
отбора и анализа проб (см. ниже), величина F Таким образом, недостаточно определить
является расчетной. предельно допустимое значение остатков за-
Последовательность расчета величины F грязнений на оборудовании. Это – абстрактная
1. Определяется минимальная дневная величина, «вещь в себе», выражаясь философ-
доза предшествующего продукта LDD, мг как ским языком. Реальная величина, «вещь для
произведение минимальной дозы в дозиро- нас» – это предельно допустимое значение ос-
ванной форме (наименьшая эффективность) татков в пробе F. Ее можно проверить в экспе-
на минимальное число форм, принимаемых в рименте. Она всегда меньше величины Е.
сутки. 5. Рассчитывается величина F.
2. Определяется предельно допустимая мас- Различие между величинами E и F учиты-
са предшествующего продукта в максимальной вается коэффициентом эффективности метода
дневной дозе последующего продукта, мг: отбора проб R:

D = 0,001LDD. F = E x R х 100 %.

3. Определяется число дневных доз в серии 8.3. Определение эффективности метода от-
последующей продукции для наихудшего случая: бора проб R
Для того чтобы оценить присутствие (или
N = N1/N2. отсутствие) какого-либо вещества на поверх-
ности, нужно взять пробу с поверхности. Если
Это будет наихудший случай по двум при- данное вещество присутствует в пределах, пре-
чинам: вышающих допустимые, то очистка проведена
– при наименьшем размере серии последу- неудовлетворительно.
ющей продукции в отдельную дозированную А если метод отбора проб не гарантирует,
форму попадет наибольшее количество остатков что находящееся на поверхности вещество будет
(загрязнений); взято при отборе пробы? Если вообще данный
– при приеме максимального количества до- метод отбора проб способен только в некоторых
зированных форм пациент примет в день макси- случаях отобрать пробу присутствующего на по-
мальное количество загрязнений. верхности вещества?
В каждой из этих доз должно быть не более Тогда результат аттестации будет ложным.
D мг предшествующего продукта. Загрязненная поверхность будет оценена как
4. Рассчитывается величина Е. чистая из-за неправильного отбора проб.
Во всей серии последующего продукта мо- Поэтому очень важным этапом аттестации
жет содержаться не более процесса очистки является проверка эффектив-
ности метода отбора проб.
E = D x N мг предыдущего продукта. Оценка эффективности метода отбора проб
может быть выполнена следующим образом:
Эта величина Е является предельно допус- – на пластину наносится определенное ко-
тимым значением всех остатков предыдущего личество анализируемого вещества (например,
продукта на всем оборудовании после проведе- остатка продукта);
ния очистки. – выполняется отбор пробы вещества с плас-
Аттестация процесса очистки заключается тины методом мазка или смыва;
в подтверждении того, что суммарные остатки – проводится анализ пробы на предмет обна-
предыдущего продукта на всех поверхностях ружения данного вещества;
оборудования, контактирующих с продуктом, – процедура повторяется для получения ста-
для данного метода и данного продукта не пре- тистически значимого материала;
вышают величины Е. Принимается допуще- – оценивается процент выявления вещества.
ние, что эти остатки полностью переносятся Данный метод имитирует отбор проб с повер-
на следующую серию и распределяются в ней хности оборудования отбором проб с контроль-
равномерно. ной пластины. Для того чтобы он дал корректные

30 АСИНКОМ
ПРАВИЛА gmp

результаты, пластины должна быть изготовлена – оценка проводимости – чувствительна к


из того же материала, что и поверхность обору- наличию ионов любой природы;
дования и вообще условия адгезии материала к – анализ общего органического углерода
пластине и возможности отбора пробы с пласти- (Total Organic Carbon – TOC) в воде позволяет
ны должны быть максимально приближены к обнаруживать органические загрязнения в ис-
свойствам поверхности оборудования. ключительно малых концентрациях, до уров-
Руководство ВОЗ дает следующие крите- ней ppt – одна часть (молекула) загрязнений на
рии оценки эффективности метода отбора триллион частей (молекул) воды, но дают об-
проб в зависимости от процента выявления щую картину загрязнений без детализации до
вещества: конкретного вещества;
Хорошо. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . > 80 % – ультрафиолетовая спектроскопия – обла-
Удовлетворительно. . . . . . . . . . . . . . . . . . > 50 % дает специфичностью в определенной степени,
Сомнительно . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . < 50 % но не дает количественной оценки;
– ELISA (Enzyme-linked immuno sorbent
8.4. Особенности расчета величины F при assay – метод обнаружения специфических ан-
отборе проб методом мазков тител или антигенов с помощью иммобилизо-
При этом методе отбор проб осуществляется ванного на антигене или антителе фермента)
не со всей поверхности, а с ее части. При этом – используется в производстве лекарственных
предполагается, что загрязнения распределены средств биологической природы, обладает высо-
по всей поверхности равномерно и мазок дает кой чувствительностью и специфичностью, но
представительные данные. В действительности дорог и трудоемок.
это не так, но мазок берется из наихудших мест, Хорошие результаты дает комбинация трех
поэтому такое допущение возможно. методов: pH, проводимости и анализа ТОС.
Обозначим площадь поверхности, с которой Несколько лет назад появились анализаторы,
берутся мазки как S1, а общую площадь повер- показывающие проводимость воды и уровень
хности оборудования, соприкасающуюся с про- ТОС одновременно (см. ниже). Они являются
дуктом, как S2. универсальным и объективным средством оцен-
Тогда величина предельно допустимых ос- ки уровня загрязнений.
татков в пробе будет равна
10. Аттестация методов очистки в других
F = E x R x S1/ S2. случаях
Иногда используется принцип «10 ppm пос-
Как указывалось выше, результаты фак- тороннего вещества в продукте (или 10 мкг за-
тического отбора проб Fфакт при аттестации грязнения на 1 г продукта)». Он может служить
метода очистки должны быть меньше этого критерием наличия тяжелых металлов в исход-
значения: ных материалах.
Недостаточно установить значения пре-
Fфакт < F. дельно допустимых остатков, методы отбора и
анализа проб только для остатков продукта,
9. Анализ проб сопутствующих материалов и возможных
При анализе проб оцениваются наличие продуктов распада. Нужно также проверку на
загрязнений в пробе и их количество. Методы наличие следов моющих и дезинфицирующих
анализа проб могут быть: специфическими, оп- средств.
ределяющими наименование загрязнения, и об- Для отбора и анализа проб требуется разра-
щими, указывающими на наличие загрязнений ботать методики или использовать существую-
с количественной оценкой. щие, показав их работоспособность.
Примером специфического метода является
хроматография, которая устанавливает хими- 11. Когда следует проводить аттестацию?
ческий состав вещества, а общего метода – ана- Аттестация процессов очистки оборудова-
лиз общего органического углерода в воде. ния выполняется в случаях:
Для анализа проб используются следующие – ввода в эксплуатацию нового оборудова-
методы: ния или процессов;
– хроматографические методы – имеют вы- – изменений в номенклатуре продукции, в
сокую чувствительность и специфичны; том числе в дозировке лекарственного средс-
– оценка pH – обладает высокой чувстви- тва;
тельностью к ионам водорода, используется для – изменений в оборудовании или технологи-
обнаружения следов кислот и щелочей, приме- ческом процессе, которые могут оказать влия-
няемых при очистке оборудования; ние на эффективность очистки;

Технология чистоты 1/2010 31


ПРАВИЛА gmp

– изменений в методах очистки. загрязнений. Следует найти причину неудачи и


Для аттестации метода очистки необходимо изменить метод.
получить удовлетворительные результаты для Документация по аттестации процесса
не менее чем трех последовательно проведен- очистки должна включать в себя первичные
ных процессов очистки. Если в одном из случа- данные, результаты их обработки и заключение
ев результат оказался неудовлетворительным, о выполнении (или невыполнении) установлен-
то не следует искусственно увеличивать число ных критериев.
контрольных проведений очистки. В этом слу- Протокол аттестации очистки должен быть
чае метод очистки не может быть аттестован, подписан исполнителями и утвержден руково-
поскольку обнаруживаются превышения ПДК дителем службы обеспечения качества.

Мнение производственника
(рецензия на статью А.Е. Федотова)
И.А. Герт, начальник отдела обеспечения качества ЗАО «Канонфарма продакшн», Москва

В статье по аттестации процессов очистки вещество не определяем, готовим раствор пре-


мне все понятно, потому что все эти формулы дельно допустимой концентрации и сравнива-
выводила сама, когда не могла разобраться в ем с испытуемым раствором.
сумбурной информации, которую давали лек- Что касается детергентов и опреде-
торы на семинарах по GMP. Формулы свела в ления их остатков, то ПДК для детер-
одну для облегчения расчетов. гентов с некоторых пор в нашей стране
Есть два практических момента, с помощью никто не определяет, а проведение этих
которых я облегчаю себе жизнь, чтобы количес- исследований и разработка методик стоит при-
тво валидационных операций не превышало ко- личных денег. Мы с микробиологом подвергли
личество производственных. сомнению теорию (поскольку практических
У нас большая номенклатура, поэтому каж- доказательств мы нигде не нашли) о необходи-
дый год (поскольку все время что-то осваиваем) мости сменности дезрастворов. Оценили риски
я составляю обоснование плана валидации очис- и провели годовой мониторинг использования
тки, в котором выбирается критическое обору- растворов перекиси водорода различных кон-
дование (максимальная площадь контакта) и центраций для очистки оборудования. Никаких
наиболее критичные продукты, с точки зрения изменений и ухудшений в производственной
физико-химических свойств, для отмывки (рас- среде и продуктах выявлено не было, поэтому
творимость, адгезионные свойства, гелеобра- второй год пользуемся только этими раствора-
зующие свойства и др.) и фармакологических ми и этиловым спиртом. Отсутствие остатков
свойств (наибольшее взаимодействие с другими перекиси доказывается легко.
лекарственными средствами, низкая терапев- В отношении моющего средства – за аксио-
тическая доза, побочные эффекты и др.). При му принимаю наличие гигиенического серти-
освоении новых препаратов проверяется вари- фиката и утвержденной Санэпиднадзором инс-
ант наихудшего случая для последующего про- трукции по применению, подтверждающими
дукта, т.е. необходимо ли пересчитывать крите- безопасность использования в соответствии с
рии приемлемости. На основании этого анализа правилами, описанными в инструкции. Когда
составляем программу, какое оборудование и мы моем этими средствами посуду, у нас же нет
после каких продуктов будем валидировать и, возможности подтвердить безопасность их при-
соответственно, какие методики нужно разра- менения. Я считаю такой подход хорошо сочета-
ботать и валидировать. ющимся с моим любимым принципом разумной
Для установления критериев прием- целесообразности.
лемости использую обе формулы «0,001% Проведенные нами валидации, неоднократ-
терапевтической дозы» и 10 ppm, кото- но подтверждали правильность выбора продук-
рая из концентраций окажется меньше, та тов и помогали совершенствовать процедуры очис-
и принимается за критерий приемлемости. тки. Однако наличие человеческого фактора,
Для оценки количества остатков в смыве, ста- даже при проведенных валидациях, не позво-
раемся разрабатывать спектрофотометрические ляет сократить объем мониторинга качества от-
методики (как самые быстрые). Количественно мывки.

32 АСИНКОМ