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CAPÍTULO 7:

ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO


ESTEROIDES (AINEs)

DROGAS TIPO ASPIRINA

Valsecia -Malgor

INTRODUCCIÓN alta prevalencia de enfermedades reumáticas


en el mundo. Aproximadamente un 8% de la
Las drogas analgésicas antipiréticas antiin- población tiene un síndrome reumático algu-
flamatorias no esteroides (AINEs) son un na vez. Sin embargo se sabe poco sobre
grupo de agentes de estructura química cuales AINEs son realmente necesarios
diferente que tienen como efecto primario para un óptimo tratamiento de estas afeccio-
inhibir la síntesis de prostaglandinas, a tra- nes.
vés de la inhibición de la enzima cicloxigena-
sa. Estas drogas comparten acciones far- En un estudio reciente (Brooks P., Day R.,
macológicas y efectos indeseables semejan- Non esteroidal antiinflammatory drugs, diff e-
tes. La aspirina es el prototipo del grupo y es rences and similarities. N Engl J Med, vol:
la droga con la cual los distintos agentes 324, Nro. 24, 1717-1726, 1991) fue observado
son comparados. Debido a esto también son que ocho AINEs son utilizados en el 70% de
llamadas drogas ”tipo aspirina”; otra denomi- las prescripciones y 14 son us ados en el
nación común para este grupo de agentes es 90% de los pacientes. Se piensa que solo 10
el de “AINEs” (antiinflamatorios no esteroi- o 15 AINEs son neces arios para proveer una
deos) o drogas “anticicloxigenasa” debido a elección razonable.
que inhiben esta enzima, responsable de la
síntesis de prostaglandinas, las cuales son Aunque los AINEs difieren químicamente y
mediadoras de la producción de fiebre, do- farmacocinéticamente se cuestiona si estas
lor e inflamación. diferencias tienen alguna consecuencia.

Hasta la fecha se sigue buscando el analgé-


En farmacología existen dos grupos impor- sico ideal, es decir que posee gran potencia
tantes de agentes antiinflamatorios: y m ínimos efectos indeseables.

-a) Los antiinflamatorios esteroides o gluco- Esta familia de drogas está compuesta por
corticoides, que son los más potentes antiin- innumerables agentes, cuya síntesis e incor-
flamatorios (Volumen 2, capítulo 23) poración al mercado farmacológico se realiza
-b) Los analgésicos, antipiréticos, antiinfla- permanentemente. Existe una gran variación
matorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo interindividual en la respuesta a estos agen-
aspirina. tes a los efectos adversos y tóxicos que
aparecen en un porcentaje de pacientes. La
También existen dos grupos importantes y potencia analgésica, antiinflamatoria, anti-
bien diferenciados de analgésicos: Los opio- térmica y antiagregante plaquetaria, es vari a-
des como la morfina, meperidina, fentanilo, bles con los distintos agentes.
que serán descriptos en el siguiente capítulo
de este volumen y los no opiáceos o AINEs En el arsenal terapéutico actual los AINEs
o drogas tipo aspirina . ocupan un lugar de gran importancia. Son
agentes que en muchas patologías se utili-
Las drogas tipo aspirina son los agentes más zan crónicamente y a veces de por vida,
vendidos en el mundo, son muy comúnmente como por ejemplo en la artritis reumatoidea,
utilizadas por prescripción o automedicación. osteoartritis, espondilitis anquilosante, entre
Se expenden toneladas por año. Existe una otras, por lo que la relación costo-riesgo-

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beneficio, debe ser considerada siempre por • Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil)
el prescriptor, más aún cuando los agentes • Fenilbutazona (se retiró por su toxicidad
más nuevos son generalmente mas costo- hematológica)
sos, con frecuencia no ofrecen grandes ven- • Oxifenbutazona (Tanderil)
tajas terapéuticas y no están bien estudiados • Gamacetofenilbutazona (Butalysen)
sus efectos a largo plazo. • Pirazinobutazona o feprazona o prenazo-
El nuevo conocimiento de que existen 2 na (Analud, Carudol, Clavezona)
isoenzimas ciclooxigenasas y que se han • Clofenazona (Perclusona)
desarrollado inhibidores selectivos de la ci- • Bumadizona (Bumaflex)
clooxigenasa 2 (COX2) como el meloxicam, • Suxibuzona (Danalon)
salicilato y nimesulida, abre un camino pata • Azapropazona (Debelex)
la terapéutica más segura en pacientes con
riesgos de hemorragia gastrointestinal o de- Las pirazolonas son inhibidores competitivos
terioro de la función renal. Además serían de de la cicloxigenasa. Poseen acción analgé-
utlidad en pacientes con trastornos de la sica y antipirética en forma semejante a la
coagulación, que reciben anticoagulantes o aspirina y sus acciones antiinflam atorias son
están programados para cirugía, es decir mayores. Este grupo de agentes puede pro-
cuando se necesita la fu nción plaquetaria ducir una mayor incidencia de trastornos
intacta. hematológicos, leucopenia, agranulocitosis,
aplasia medular, y sus efectos adversos GI
La aspirina, indometacina, piroxicam, diclo- son menores que los de la aspirina. Son
fenac e ibuprofeno, son inhibidores no selec- utilizados como antiinflamatorios y antireu-
tivos de COX1 y COX2, aunque algunas co- máticos.
mo el piroxicam y la indometacina poseen
afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo se
más tóxicas a nivel GI y renal. PARAMINOFENOL
• Fenacetina (se retiró por ser tóxica a nivel
renal)
• Acetaminofeno o paracetamol (Dirox,
CLASIFICACIÓN
Termofren, Causalón, Tempra)

El paracetamol es predominantemente antipi-


rético, aparentemente inhibiría más selecti-
SALICILATOS
vamente la cicloxigenasa de área preóptica
• Ácido acetilsalicílico (AAS, Ecotrin) del hipotálamo (COX3 ?), también posee
• Ácido salicilico acciones analgésicas, las acciones antii n-
• Acetilsalicilato de lisina (Egalgic) flamatorias son más débiles que las de la
• Diflunisal (Dualid) aspirina. Puede producir menos irritación
• Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina gástrica, debido a su escasa unión a proteí-
(Azulfidine) nas plasmáticas interacciona poco con otros
• Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibi- agentes, siendo de utilidad en pacientes
ción >COX2que COX1) anticoagulados. En dosis altas puede produ-
• Salicilamida (Algiamida) (inhibición cir trastornos hepáticos severos .
>COX2que COX1

Producen inhibición irreversible de la cicloxi- INDOLES


genasa plaquetaria por medio de la acetila-
• Indometacina (IM75, Indocid, Contumax,
ción, la aspirina es de elección como antia-
Indosmos, Agilex) (alta afinidad por COX1)
gregante, en dosis bajas. Los salicilatos
• Benzidamina (Meterex, Tamás)
poseen acción analgésica, antipirética y
• Sulindac (Clinoril) Puede producir coles-
antiinflamatoria, pueden producir trastornos
tasis, se puede usar en enfermos renales.
gastrointestinales y nefritis.
• Acemetacina (Sportix, Analgel)
• Proglumetacina (Bruxel)
• Talmetacina
PIRAZOLONAS
• Antipirina o fenasona y aminopirina (se La indometacina es uno de los AINEs más
retiraron del comercio, pueden ser muta- potentes, pero también más tóxicos. Es útil
génicas y carcinogénicas) en ataques agudos de gota, espondilitis an-

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quilosante, enfermedad de Barther, cierre del • Flufenamato de aluminio (Alfenamin)
ductus permeable, prolongación del parto, • Talniflumato (Somalgen)
aunque en este caso pueden producir cierre • Floctafenina (Idarac )
temprano del ductus e hipertensión pulmonar • Glafenina (Glifanan)
en el recién nacido. • Meclofenamato
La indometacina junto con el piroxicam se • Ácido tolfenámico
une e inhibe preferentememnte a COX1, pu- • Ácido meclofenámico
diendo producir efectos adversos renales y • Tolfenámico (Flocur)
gastrointestinales con mayor frecuencia.
Los fenamatos son inhibidores reversibles y
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO competitivos de la cicloxigenasa. In vitro
pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son
1)ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS más antiinflamatorios que analgésicos y
• Diclofenac sódico (Voltarén) oral e i.m antipiréticos.
• Diclofenac potásico (Cataflam)
• Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen)
• Alclofenac (Desinflam) puede producir DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO
nefropatías, nefritis intersticial • Ibuprofeno (Ibupirac, Druisel) oral e i.m.
• Ácido metiazinico (Ambrumate) • Ketoprofeno (Lertus, Alreumun, Helenil,
• Fenclofenac (Flenac) se acumula en mé- Profenid, Orudis)
dula ósea, puede producir toxicidad me- • Naproxeno (Alidase, Pirval) Útil en disme-
dular norrea y odontalgias)
• Fentiazaco (Ragilón) • Indoprofeno (Flosint)
• Procetofeno (Procetofeno)
Este grupo es semejante en sus acciones a • Fenbufen (Yicam, Apam)
las pirazolonas, los agentes pueden producir • Piroprofeno (Seflenil)
toxicidad renal, hematológica y reacciones • Suprofeno (Suprol, Procofen)
de hipersensibilidad. • Flurbiprofeno (Sinartrol)
• Fenilpropionato de lisina (Sulprofen) Oral
y parenteral.
2) PIRROLACÉTICO • Fenoprofeno (Fenprorex)
• Ketorolac (Dolten) (emparentado con indo- • Ácido tiaprofénico
les y propiónicos)
• Tolmetina (Safitex) puede producir hiper- Los derivados del ácido propiónico poseen
sensibilidad grave. efectos analgésicos similares a la aspirina,
aunque sus efectos antiinflamatorios y antipi-
El ketorolac es uno de los analgésicos más réticos son inferiores.
potentes recientemente introducido en el
mercado, aprobado para uso en analgesia
postoperatoria o por traumas. Se han comu- OXICAMES
nicado casos de insuficiencia renal aguda en • Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1)
pacientes que recibieron este agente por vía (Pironal, Oxa, Feldene, Solocalm, Truxa,
i.m. para analgesia postoperatoria y también Axis, Piroalgin, Piroxicam)
severos casos de hemorragias digestivas. • Tenoxicam (Tilatil)
• Sudoxicam
• Isoxicam (Xicane)
3) PIRANOACÉTICO • Meloxicam (Mobic) (Inhibición selectiva
• Etodolac (Arflogín) (inhibición >COX2 que COX2)
COX1
El efecto antiinflamatorio es semejante al de
4) OTROS las pirazolonas, efecto analgésico menor que
• Clometacina la aspirina, la única ventaja: su larga vida
media que permite una sola toma diaria.
FENAMATOS O ARILANTRANILICOS Dentro de este grupo el meloxicam es un
inhibidor selectivo de COX2 y tendría meno-
• Ácido mefenámico (Ponstil)
res efectos adversos gastrointestinales y
• Flufenamico (Parlef)
renales.
• Niflúmico (Flogovital)

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DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO -Ketorolac trometamida (Ketopharm, Poenke-
• Clonixinato de lisina (Dorixina, Dolnot) rat) (gotas oftálmicas, analgésico tópico,
• Isonixina postoperatorio o traumatismo)
-Ácido salicílico (Desconphar) descongestivo
oftálmico

DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS
• Nabumetona (Flambate)
(inhibe más COX2 que COX1) FARMACODINAMIA
Es una prodroga de origen básico que se ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y
transforma en un metabolito activo con ac- ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
ciones analgésicas, antipiréticas antiinflam a-
torias no esteroideas.

1)MECANISMO DE ACCIÓN

DERIVADOS DE ÁCIDOS Mecanismo de acción: Inhibición de la


HETEROCÍCLICOS enzima cicloxigenasa
• Oxaprozin
Este mecanismo de acción de los analgési-
cos antiinflamatorios no esteroides ya fue
analizado en el capitulo 6 de este volumen
DERIVADOS DE LA SULFONANILIDA (Prostaglandinas). Muchos de los AINEs
• Nimesulida (Aulin, Metaflex, Flogovital) poseen otros efectos bioquímicos no del todo
(inhibición >COX2 que COX1) aclarados, sin embargo la inhibición de la
Menores efectso adversos GI cicloxigenasa o prostaglandin sintetasa,
parece ser el principal mecanismo de ac-
DERIVADOS DE LAS ción de estos agentes y por lo tanto la inhibi-
BENZOXAZOCINAS ción de la síntesis de prostaglandinas.
• Nefopam
El orden de potencia como inhibidores de la
Es un analgésico misceláneo, no opiáceo de síntesis de prostaglandinas in vitro refleja su
acción central, se sabe poco de su meca- poder antiinflamatorio in vivo.
nismo de acción.Se han comunicado una
serie de efectos colaterales como naúseas, La mayoría de los AINEs son inhibidores
vómitos, dolor epigástrico, sequedad bucal, reversibles y competitivos de la cicloxigena-
retención urinaria, mareos, confusión, taqui- sa, mientras que el ácido acetil salicílico es
cardia. un inhibidor irreversible, acetila la enzima en
el sitio activo, por ello es uno de los agentes
AINEs DE USO TÓPICO más útiles como antiagregante plaquetario
-Bufexamac (Parfenac) ya que inhibe la enzima cicloxigenasa pla-
-Etofenamato (Bayrogel, Flogol -gel, Contour- quetaria (COX1) por toda la vida de la pl a-
gel) queta (7-11 días), como las plaquetas son
-Niflúmico (Flogovital, crema) fragmentos celulares son incapaces de sinte-
-Piroxicam (Pironal, crema) tizar nueva enzima.
-Ketoprofen (Lertus, pomada)
-Indometacina (IM75) Algunos estudios sugieren que existen otros
-Flurbiprofen (gel tópico para mucosa oral y mecanismos de acción , sobre todo para sus
enfermedad periodontal donde se produce acciones antiinflamatorias. De acuerdo a
aumento de PgsE2, productoras de inflamación estas teorías se vio que algunos AINEs in-
y reabsorción ósea)
hiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en
-Aceclofenac
algunos modelos animales utilizando diclofe-
-Diclofenac (Dioxaflex - gel; Oxa - gel, Deltafe -
nac e indometacina, estos 2 agentes dismi-
nac - gel , Damixa - gel)
-Diclofenac (Dicloflanac, colirio y pomada oftá l- nuyen los leucotrienes y prostaglandinas de
mica) leucocitos y células sinoviales por estimular
la reincorporación de ácido araquidónico libre
en los triglicéridos de las membranas.

115
Los AINEs interfieren en muchos procesos que carece de efectos antiagregantes plaque-
asociados a la membrana ce lular como la tarios y no produce efectos adversos gas-
activación de fosfolipasa C en los neutrófilos, trointestinales, pudiendo ser un agente útil en
la de NADPH oxidasa de los macrófagos. El pacientes que padecen asma inducido por
piroxicam, ibuprofeno, indometacina y salic i- aspirina..
latos inhiben algunas funciones de neutrófilos
como por ejemplo la agregación célula- Inhibidores no selectivos de COX : Estas
célula. Otras acciones son producidas en drogas inhiben tanto COX1 como COX2 :
diferentes grado, por ejemplo el pirox i- aspirina, indometacina, piroxicam, diclofe-
cam,inhibe la generación de peróxido de nac, ibuprofeno. También inhiben la agrega-
hidrógeno en neutrófilos, sin embargo el ción plaquetaria, y producen efectos G-I y
ibuprofeno no produce este efecto. renales.
Esta categoría puede subdividirse en drogas
También se piensa que los AINEs pueden que muestran alguna preferencia por COX1 in
inhibir algunos procesos celulares por de s- vitro y que también tienen particular alto ries-
acoplar las interacciones proteína-proteína go de producir efectos adversos GI como la
dentro de la bicapa lipídica de la membrana indometacina y el piroxicam. Las drogas con
celular, incluyendo los procesos regulados baja afinidad por COX1 in vitro serían ibupro-
por proteína G. feno, naproxeno, etodolac, diclofenac.

El descubrimiento de la existencia de por lo inhibidores selectivos de COX2 : El me-


menos dos isoformas de la enzima cicloox i- loxicam es un inhibidor selectivo de COX2,
genasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona
cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es una y el etodolac son inhibidores selectivos de
enzima constitutiva y está presente en la COX2 (pero no exclusivos), con una aparente
mayoría de las células del organismo en baja incidencia de efectos adversos renales y
cambio la COX2 no está normalmente pre- GI.
sente, es una enzima inducida por citoki-
nas, factores de crecimiento, factores séri-
cos. Se postula que la COX 1 sería la res- 2)EFECTOS FARMACOLÓGICOS
ponsable de las funciones basales depen-
dientes de prostanoides, encargada de la
síntesis de prostaglandinas para la regula- Efecto analgésico:
ción fisiológica como la citoprotección gástri-
ca y, renal, la regulación de flujos sanguí- Los AINEs son leves a moderados analgési-
neos, la función renal y plaquetaria. La cos. Como vimos, el efecto analgésico pare-
COX2, que se expresa en respuesta a pro- ce depender la inhibición de la síntesis de
cesos inflamatorios (inducida) y otros media- las prostaglandinas. Las prostaglandinas
dores y estimula la síntesis de prostaglandi- parecen sensibilizar los receptores del dolor
nas que producirán fiebre, dolor o inflamación a la estimulación mecánica o a otros media-
puede ser inhibida por glucocorticoides co- dores químicos (ej: bradiquinina, histamina).
mo la dexametasona y por inhibidores selec- Las prostaglandinas producen hiperalgesia,
tivos como meloxicam. Se piensa que la es decir se produce dolor con maniobras
COX2 estaría en el cerebro como enzima como la estimulación mecánica que comun-
constitutiva. (Ver capítulo 6, de este volu- mente no lo produce. Los analgésicos antipi-
men) réticos no modifican el umbral del dolor y no
previenen el dolor causado por prostaglandi-
La aspirina inhibe muy efectivamente la nas exógenas o ya form adas, estas drogas
COX1, a bajas dosis es utilizada en medicina pueden producir analgesia por prevenir la
cardiovascular como un inhibidor selectivo e síntesis de prostaglandinas involucradas en
irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis el dolor. Parecería que los efectos analgés i-
más altas la inhibición de COX1 es generali- cos son principalmente periféricos, aunque
zada y puede producir daño gastrointestinal. estas drogas pueden tener actividad seme-
A estas dosis el metabolito de la aspirina, el jante u otro mecanismo de acción similar en
salicilato es capaz de inhibir la COX2, agre- el SNC, posiblemente en el hipotálamo.
gando efectos antiinflamatorios. Fue obser- Además su mec anismo de acción antiinfla-
vado que el saliciclato de Na es una inhibidor matorio puede contribuir a sus efectos anal-
de COX2, con propiedades antiinflamtorias y gésicos. No existen evidencias que durante

116
el uso crónico de los AINEs se desarrolle plaquetaria y prolongan el tiempo de sangría
dependencia psíquica o física a estos agen- debido a una inhibición de la síntesis de
tes. tromboxano A2 en las plaquetas. En general,
el agente de elección para este efecto es la
aspirina por ser inhibidor irreversible de la
Efectos antiinfl amatorios: cicloxigenasa, es decir, que acetila la enz i-
ma. Como las plaquetas son fragmentos
Debido a la complejidad de la respuesta in- celulares, la cicloxigenasa queda inhibida por
flamatoria, el mecanismo exacto de los efec- el resto de la vida de esas plaquetas (7-11
tos antiinflamatorios no está totalmente acla- días) hasta que nuevas plaquetas son forma-
rado. (Ver acciones no dependientes de pros- das, sin embargo la PGI2 o prostaciclina que
taglandinas de los AINEs). Las prostaglan- se sintetiza en el endotelio vascular puede
dinas parecen mediar muchos efectos infla- seguir liberandose y produciendo su efecto
matorios y han mostrado producir directa- antiagregante y vasodilatador, sobre todo
mente muchos de los síntomas y signos de cuando se utilizan dosis bajas de aspirina
la inflamación, los efectos antiinflamatorios (350 y hasta 100 mg/día). Numerosos ensa-
pueden deberse en parte a la inhibición de la yos clínicos han aportado evidencias que la
síntesis y liberación de estos autacoides aspirina reduce la incidencia de trombosis
durante la inflamación. Sin embargo parec e- arterial coronaria; en un prolongado estudio
rían existir, como vimos, otros mecanismos multicéntrico fue observado que 325 mg de
que contribuyen a este efecto. aspirina por día redujeron en un 40% la inc i-
La patología inflamatoria es atenuada por los dencia de infarto en médicos varones. Esta
AINEs, aunque en los procesos reumáticos acción de los AINEs como antiagregantes,
no se evitan las lesiones de los tejidos (art i- muchas veces puede ser un efecto colateral
culares) ni se detiene el progreso de la en- sobre todo cuando los pacientes deben ser
fermedad. sometidos a cirugía.

Efectos a nivel vascular:


Efectos antipiréticos: Los AINEs inhiben la síntesis de prostacicli-
na (PGI2) PGE2 que poseen propiedades
La aspirina y los agentes AINEs reducen la vasodilatadoras, pudiendo de este modo
temperatura elevada, mientras que la tempe- disminuir el efecto hipotensor de bloqueado-
ratura corporal normal es solo suavemente res beta, inhibidores de la enzima de conver-
afectada. La disminución de la temperatura sión de angiotensina (IECA), diuréticos, entre
generalmente se relaciona por un incremento otros.
en la disipación causado por vasodilatación
de vasos sanguíneos superficiales y puede
acompañarse de sudoración profusa. El me- FARMACOCINÉTICA
canismo de acción antipirético es por inhibi-
ción de síntesis y liberación de prostaglandi- Existen similitudes y diferencias entre los
nas en el hipotálamo (ver Capítulo 6, Prosta- AINEs, aunque en general estos agentes se
glandinas y fiebre de este Volúmen). absorben completamente por vía oral. Tienen
Casi todas las prostaglandinas con excep- escasa dependencia del aclaramiento hepá-
ción de la I2 son piretógenas. tico y del metabolismo de primer paso hepá-
tico. Se unen con alta afinidad a la albúmina
(el de menor unión es el paracetamol) y ti e-
Paradójicamente la intoxicación con salicila- nen volumen de distribución pequeño.
tos puede producir elevación de la tempera-
tura corporal, por aumento del consumo de Fue observado que el naproxeno y el ibupro-
óxigeno y de la tasa metabólica, aparente- feno tienen acciones antiinflamatorias seme-
mente por desacople de la fosforilación ox i- jantes, dependiendo de la dosis y la concen-
dativa. tración plasmática, en la artritis reumatoidea,
sin embargo, esto no explica la variación
individual en la respuesta a estos y otros
Efectos antiagregantes plaquetarios: agentes. No se puede demostrar aún una
diferencia farmacocinética entre los pacien-
La aspirina y los demás agentes antiinflama- tes que responden a AINEs y los que no
torios no esteroides inhiben la agregación responden.

117
La absorción rectal de salicilatos es gene-
Con respecto a la vida media de estos agen- ralmente mas lenta, incompleta e insegura.
tes, podemos dividirlos en dos grupos de El ácido salicílico y el metilsalicilato se ab-
acuerdo a su vida media de eliminación. Los sorben rápidamente por piel intacta, luego de
de vida media corta (menos de 6 horas) y los administración tópica.
de vida media larga (más de 10 horas)
En general los efectos analgésicos y antipiré-
ticos de una dosis oral de salicilatos apare-
Vida media corta Vida media larga cen dentro de los 30 minutos, el pico plas-
aspirina diflunisal mático máximo ocurre entre 1-3 horas y per-
diclofenac naproxeno siste aproximadam ente 3-6 horas. El efecto
etodolac nabumetona antiinflamatorio en general comienza 1-4 días
flufenámico fenilbutazona de dosis continuadas. El tiempo requerido
ibuprofen sulindac para una adecuada acción antiinflamatoria
indometacina tenoxicam depende del mantenimiento de concentracio-
nes plasmáticas durante varias semanas.
ketoprofen piroxicam
tolmetina oxaprozin
Estos agentes se distribuyen a través del
líquido extracelular en todos los tejidos y
La indometacina y el sulindac sufren excre-
liquidos del organismo. Pasan la barrera
ción biliar.
hematoencefálica y la barrera placentaria y la
concentración de salicilatos en el plasma
fetal suele exceder a la materna, en adminis-
ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS
traciones crónicas los salicilatos pueden
acumularse en tejidos fetales y adquirir ma-
La aspirina es el único de todos los AINEs
yores concentraciones que la materna. Un 80
que acetila en forma irreversible la ciclox ige-
a 90 % de salicilatos se unen a proteínas
nasa. Los otros AINEs son todos inhibidores
plasmáticas, en especial a la albúmina.
reversibles de la cicloxigenasa. La aspirina
es rápidamente desacetilada por esterasa en
el cuerpo produciendo salicilato, el cual por
Los salicilatos se metabolizan principalmente
si mismo tiene propiedades analgésicas,
en el hígado, por el sistema enzimático mi-
antipiréticas y antiinflamatorias.
crosomal hepático. El salicilato es conjugado
con glicina para formar ácido salicilúrico y
El ácido salicílico es tan irritante, que solo
con ácido glucurónico formando salicilato
se usa externamente y por ello se han sinte-
acil glucurónico. Pequeñas cantidades son
tizado derivados de este ácido para el uso
hidroxiladas formando ácido gentísico, de
sistémico.
todos los metabolitos, el ácido gentísico
parece tener actividad inhibitoria de la sínte-
sis de prostaglandinas, aunque contribuye
Farmacocinética: Los salicilatos se absor-
escasamente a los efectos de la aspirina por
ben rápidamente en el tracto gastrointestinal
su escasa cantidad. Los salic ilatos y sus
(20-60 minutos), en parte en el estómago,
metabolitos son rápida y totalmente excreta-
pero principalmente en la primera porción del
dos por orina. Pequeñas cantidades también
intestino delgado por difusión pasiva de las
se eliminan por sudor, saliva y heces. La
moléculas no ionizadas. La absorción de-
eliminación es por filtración glomerular y
pende de la forma farmacéutica, el pH gástri-
secreción tubular. La eliminación renal au-
co, el tiempo de vaciamiento gástrico, la tasa
menta hasta 4 veces cuando el pH urinario
de disolución. Cuando la droga es adminis-
es igual o mayor que 8. A ese pH el salicilato
trada con antiácidos o con leche se dificulta
se ioniza y no puede reabsorberse.
la absorción.
Propiedades farmacológicas
La tasa de absorción generalmente es más
rápida con soluciones ya sea efervescentes o
Analgesia: alivian el dolor de moderada a
no y es más lenta en tabletas con cubierta
baja intensidad, sobre todo el de origen te-
entérica.
gumentario (mialgias, artralgias, cefaleas).

118
Acción antipiretica: disminuyen con rapi- años la glucosa está normal. La punción
dez la temperatura corporal elevada. El tra- lumbar revela menos de 8 células por mm3 en
tamiento de la fiebre debe realizarse cuando LCR y los niveles de proteínas y glucosa son
incomoda al paciente o cuando hay riesgo de normales.
convulsiones febriles, sobre todo en niños
pequeños. Los salicilatos y compuestos También puede haber hipotensión, diátesis
relacionados son efectivos antipiréticos, hemorrágica e insuficiencia renal. La grave-
analgésicos y antiinflamatorios. La asocia- dad de la enfermedad se suele delimitar me-
ción de aspirina con síndrome de Reye diante estadíos que tienen en cuenta el nivel
cuando se utiliza en infecciones virales (prin- de conciencia.
cipalmente varicela e influenza) ha reducido En la histopatología se revela una infiltración
las indicaciones de la aspirina en pediatría, microvesicular hepática grave con
es más prudente utilizar paracetamol o ibu- desorganización mitocondrial.
profeno en este grupo etario para tratamiento
de la fiebre. Debido a los síntomas inespecíficos y las
manifestaciones clínicas variables, en nume-
El síndrome de Reye es una enfermedad rosas oportunidades se han confundido con
grave, predominantemente infantil con una otras patologías como alteraciones congéni-
tasa de mortalidad de aproximadamente el tas del ciclo de Krebs o de la oxidación de
25%, que se desarrolla tras la aparente recu- ácidos grasos, u otras intoxicaciones; por
peración de varicela o gripe. Se caracteriza ello debe hacerse diagnóstico diferencial con
por una encefalopatía acompañada de infil- la intoxicación por salicilatos.
tración grasa de vísceras, principalmente el
hígado. Es típico que un niño se esté recu- Los criterios clínicos para la definición de un
perando de una virosis y aparezcan vómitos y caso de síndrome de Reye propuesto por
alteración de la conciencia, puede haber Centers for Disease Control (CDC) de Atlanta
hepatomegalia y una importante elevación de son:
las transaminasas (por lo menos 3 veces los a) Encefalopatía no inflamatoria aguda con
niveles normales), sin ictericia. Casi todas metamorfosis grasa microvesicular hepática
las víctimas de esta afección habían recibido confirmada por biopsia o autopsia o GPT,
salicilatos como tratamiento de una enferme- GOT o amonemia 3 veces mayor a su nivel
dad vírica, una serie de estudios de casos y normal.
controles confirmaron la relación entre el uso
de salicilato y la enfermedad. b) Si se obtiene una muestra de LCR debe
tener < de 8 mm3 .
Puede afectar a niños y adolescentes de
todas las edades, con una incidencia máx i- c) No debe haber otra explicación más razo-
ma entre los 5 y 15 años, también fueron nable de las alteraciones neurológicas o
descripto casos en adultos. Aunque varicela hepáticas.
y gripe son los virosis más descriptas, tam-
bién fueron comunicados casos después de Del 34 a 61 % de los pacientes que sobrevi-
gastroenteritis y en niños con enfermedades ven quedan secuelas neurológicas psiquiátri-
inflamatorias crónicas. Cuando ceden los cas.
síntomas de la virosis se produce una altera-
ción aguda del estado de conciencia, de El mecanismo de producción de s. de Reye
intensidad variable y sin signos neurológicos cuando se utiliza aspirina en las virosis es
focales. todavia desconocido, tampoco se ha identifi-
cado algún factor predisponente característi-
Son frecuentes los vómitos y puede haber co del apciente o alguna enfermedad prodró-
letargia, confusión, agresividad o irritabilidad. mica. Es posible que la predisposición gené-
Aproximadamente el 50% de los casos pre- tica juegue un rol, ya que se ha descrito un
senta hepatomegalia, aumento de transam i- caso de Reye en dos hermanos gemelos,
nasas, hiperamoniemia y prolongación del sería una interacción virus-huésped en indivi-
tiempo de protrombina. En niños menores de duos susceptibles, modificado por un agente
un año puede haber hiperventilación o episo- xógeno como el AAS.
dios de apnea y convulsiones con mayor
frecuencia que en niños mayores. Puede El síndrome de Reye es una enfermedad
haber hipoglucemia, aunque en mayores de 4 poco frecuente pero grave.

119
producir hepatotoxicidad, sobre todo en pa-
El tratamiento de la fiebre en niños, en casos cientes con artritis u otros trastornos del
que convenga bajar la temperatura, no debe tejido conectivo. En niños el uso de aspirina
hacerse con aspirina, los agentes de elec- ha sido implicado en el síndrome de Reye,
ción en este grupo etario serían parac etamol teniendo en la actualidad severas restriccio-
o ibuprofeno. nes en pediatría, sobre todo en casos de
infecciones virales. Usada por vía rectal pue-
Acción antiinflamatoria: por su acción de causar irritación.
sobre la síntesis de prostaglandinas y sobre
otros procesos celulares e inmunologicos en
el tejido conectivo, estas drogas tienen efec- Intoxicación crónica
tos antiinflamatorios, como ya fuera descripto Puede producirse cuando se usan dosis
anteriormente. altas y por tiempo prolongado. Se denomina
salicilismo, los síntomas son mareos, tini-
Acción sobre las plaquetas: la ingestión de tus, sordera, sudoración, náuseas y vómitos,
aspirina por individuos normales prolonga el cefalea y confusión mental. Pueden contro-
tiempo de sangría, aun con dosis de 100 mg. larse, reduciendo la dosis.
Este efecto se debe a la acetilación de la
ciclooxigenasa plaquetaria, que queda inhibi-
da toda la vida de la plaqueta (aprox imada- Intoxicación aguda
mente 12 días) porque ésta no posee núcleo Los síntomas son hiperventilación, fiebre,
para poder sintetizar nueva enzima y no se cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis me-
produce el Tromboxano A2 que es un potente tabólica. Depresión del SNC, que puede ll e-
agregante plaquetario. Esta es la base de la var al coma; colapso cardiovascular e insufi-
utilización de la aspirina en la prevención del ciencia respiratoria. En chicos puede ocurrir
infarto agudo de miocardio. somnolencia, acidosis metabólica e hipoglu-
cemia severa. En intoxicación aguda severa,
Efectos adversos puede intentarse el lavado gástrico, el salic i-
lato remanente puede ser adsorbido por car-
El efecto adverso más común que ocurre con bón activado. El manejo de fluidos y electroli-
dosis terapéuticas de aspirina es a nivel gas- tos debe ser inmediato con la correción de la
trointestinal, puede producir trastornos como acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidrata-
náuseas, vómitos, dispepsia. También puede ción. Se debe alcalinizar la orina, hacer
producir irritación de la mucosa gástrica con hemodialisis o hemoperfusion para removerel
erosión, ulceración, hematemesis y melena. salicilato del plasma.
Antagonistas del receptor H2 de la histamina
o análogos de Prostaglandina E como el
misoprostol pueden utilizarse para tratar el Efectos sobre la sangre .
daño mucoso induc ido por drogas tipo aspiri- Además de los efectos benéficos de la aspi-
na. En un 70% de los pacientes puede ocu- rina sobre las plaquetas, los salicilatos pue-
rrir pérdida oculta de sangre por las heces, la den produc ir efectos adversos sobre la san-
pérdida de sangre suave en general carece gre como trombocitopenia, anemia aplástica,
de importancia clínica, pero en tratamientos agranulocitosis o pancitopenia. La aspirina
prolongados puede producir anemia por defi- también puede producir anemia hemol ítica en
ciecia de hierro. También puede producir pacientes con deficiencia de gluc osa 6 fosfa-
hemorragia digestiva pero con menor fre- to deshidrogenasa.
cuencia. Algunas personas, con asma o
urticaria crónica o rinitis crónica pueden tener Efectos sobre el tracto gastro-intestinal .
mayor incidencia de hipersensibilidad a aspi-
rina, y puede provocar urticaria, otras lesio- Los datos sugieren que la aspirina puede
nes de piel, angioedema, rinitis y severo inducir úlcera gástrica, pero la frecuencia no
broncoespasmo y disnea. Las personas sen- es clara y no estaría relacionada con la
sibles a aspirina pueden demostrar hipersen- dosis. Todos los AINEs pueden potencial-
sibilidad cruzada con otros AINEs. La aspiri- mente causar daño de la mucosa gastroi n-
na incrementa el tiempo de sangría, dismi- testinal.
nuye la adhesividad y agregación plaquetaria
y altas dosis pueden producir hipoprotrombi- Efectos sobre la audición
nemia. La aspirina y otros AINEs pueden

120
Muchos estudios indican que los salicilatos Después de la desensibilización, la interrup-
pueden producir tinitus cuando están en con- ción de la administración continua hace que
centraciones de 200 mcg por ml, aunque reaparezca la sensibilización. (Asad SI, et
existen variaciones interindividuales y a ve- al. Effect of aspirin in "aspirin sensitive" pa-
ces puede ocurrir con dosis bajas. Los pa- tients. Br Med J 1984; 288: 745-8.; 2. Ste-
cientes con disminución preexistente de la venson DD. Desensitization of aspirin-
audición pueden no experimentar tinitus a sensitive asthmatics: a therapeutic alterna-
pesar de altas concentraciones del agente. tive? J Asthma 1983; 20: 31-8.

Efectos en los riñones Embarazo y neonato .

Aunque el abuso de combinaciones de AI- Los salicilatos cruzan la placenta. Aunque


NEs ha sido implicado en la nefropatía por algunos reportes incriminan a la aspirina en
analgésicos, el daño renal por aspirina sola la formación de anomalías congénitas no se
es raro. (1. New Zealand Rheumatism Asso- ha encontrado alguna evidencia de teratoge-
ciation Study. Aspirin and the kidney. Br nicidad . El analisis de los datos del “Slone
Med J 1974; 1: 593-6., 2. Walker BR, et al. Epidemiology Unit Birth Defects Study” su-
Aspirin and renal function. N Engl J Med giere que el uso de aspirina durante los pri-
1977; 297: 1405., 3. Akyol SM, et al. Renal meros meses del embarazo cuando el cora-
function after prolonged consumption of zón fetal se está desarrollando no está aso-
aspirin. Br Med J 1982; 284: 631-2.; 4. Bon- ciado con un aumento de defectos cardía-
ney SL, et al. Renal safety of two analgesics cos, aunque la capacidad de asprina de
used over the counter: ibuprofen and aspirin. producir desagregación plaquetaria puede ser
Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 373-7.) un riesgo potencial de alterar las plaquetas
y producir trastornos hemorrágicos en neona-
Efectos en el hígado tos cuyas madres tomaron aspirina durante
el embarazo y complicaciones hemorrágicas
La aspirina puede inducir elevaciones mode- de la madre. Sin embargo no hay efectos de
radas de transaminasas, generalmente es significación clínica de hemorragias fetales o
reversible al retirar la droga. (Lewis JH. neonatales. (1. Slone D, et al. Aspirin and
Hepatic toxicity of nonsteroidal anti- congenital malformations. Lancet 1976; 1:
inflammatory drugs. Clin Pharm 1984; 3: 128- 1373-5. 2. Shapiro S, et al. Perinatal mortal-
38. 2. Freeland GR, et al. Hepatic safety of ity and birth-weight in relation to aspirin
two analgesics used over the counter: taken during pregnancy. Lancet 1976;
ibuprofen and aspirin. Clin Pharmacol Ther i:)Martindale - The Extra Pharmacopoeia,
1988; 43: 473-9.) 1993

Hipersensibilidad.
Estenosis rectal
Las reacciones de hipersensibilidad de aspi-
rina tienen reacción cruzada con otros anal- Se ha descripto un caso de estenosis rectal
gésicos en general la sensibilidad, es más asociado al uso de supositorios que contení-
frecuente en sexo femenino, asma, rinitis, an aspirina, codeína y paracetamolz (Puy-
atopía o polipos nasales, alergia a alimentos Montbrun et al, 1990). Los supositorios fue-
o colorantes como tartrazina (Kwoh CK, ron usados diariamente por 14 días, la este-
Feinstein AR. Rates of sensitivity reactions nosis fue acompañada de ulceración de la
to aspirin: problems in interpreting the data. mucosa y sangrado. El intestino delgado y
Clin PharmacolTher 1986; 40: 494-505.) colon resultaron normales en los diferentes
examenes.
Desensibilización .
Trastornos del gusto
La desensibilización se ha realizado con
diferentes protocolos con aspirina oral, n I- La aspirina y otros AINEs pueden producir
cremendo las dosis de aspirina (30 mg) has- aunque más raramente ulceras orales. La
ta que se obtiene una respuesta alérgica, exacerbación de úlceras orales se ha comu-
luego la aspirina es readministrada y se van nicado en una paciente de sexo femenino
incrementando las dosis hasta que final- luego de la administración de estos agentes.
mente una dosis de 650-mg es tolerada. La discontinuación del agente ha permitido la

121
curación de las úlceras bucales. (Kaziro, NEs incluídos en los ensayos clínicos fue-
1980).Todos los AINEs pueden producir es- ron: indometacina, sulindac, ibuprofeno, flur-
tomatisis, glositis o ulceración lingual. Puede biprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofena y
ser debido a una reacción generalizada como tiaprofénico. Comparados con pacebo los
el exantema o la hepatitis del síndrome de S. AINEs producen un incremento medio de las
Johnson o eritema multiforme que afecta piel cifras presión arterial diastólica y sistólica
y mucosa. También puede ser debida a la de 5mmm de Hg. El efecto es más evidente
agranulocitosis farmacoinducida. en hipertensos tratados con antihipertensivos
Pueden producir boca seca e inhibición de la que en los no tratados o en normotensos.
secreción salival. El mecanismo de daño en Los resultados aún no son concluyentes. Los
estas reacciones orales aisladas no está AIES disminuirían el efecto antihipertensivo
claro, aunque puede deberse a una inhibición de todos los agentes utilizados en el trata-
de la síntesis de prostaglandinas, como en el mieto de la hipertensión arterial, aunque el
caso de la producción de úlceras gástricas o efecto es más notable con los bloqueadores
duodenales. También se puede producir un beta adrenérgicos y los vasodilatadores que
daño importante si el paciente retiene el fár- con los diuréticos. Parecería que todos los
maco en la boca antes de tragarlo (ulcera- AINEs aumetarían la presión arterial en de-
ción), por el efecto químico directo. Las úlce- cúbito. Los que producen este efecto con
ras orales pueden ser ilquenoides, es raro mayor intensidad son indometacina, ibupro-
que estas úlceras pongan en peligro la vida feno, y piroxicam, mientras que el AAS y el
del pacientes, sin embargo causan conside- sulindac serían los que menos efecto hiper-
rables molestias. tensivo poseen. Estos resultados tampoco
son definitivos, se necesitan más estudios.
Los AINEs pueden producir sabor amargo, Se cree que además del efecto renal de los
sabor ácido y halitosis en numerosos pacien- AINEs intervendrían otros factores (por ejem-
tes.. plo sobre la resistencia vascular) pero aun no
fueron identificados
Rabdomiolisis.
Sensibilidad cruzada:
Se ha comunicado rabdomiolisis después de
una intoxicación con salicilatos, una mujer Ha sido demostrada sesnsibilidad cruzada
de 40 años tomó 40 g de aspirina intentando con aspirina y otros AINEs. El ibuprofeno
suicidarse. Tuvo alcalosis respiratoria con causó un rash urticarial, edema laringeo en
acidosis metabólica y se le hizo hemodiálisis un paciente de sexo masculino, asmático y
para reducir los niveles de salicilatos, se sensible a aspirina.
chequearon los niveles fosfokinasa por dolor
muscular. Se diagnosticó rabdomiolisis. Contraindicaciones

La aspirina está contraindicada en pacientes


Presión arterial con hipersensibilidad a los salicilatos.

Algunos ensayos clínicos han mostrado que Precauciones


los antiinflamatorios no esteroides pueden
incrementar la presión arterial de personas Se debe usar con cuidado en pacientes con
normales y depacientes con hipertensión leve asma, pólipos nasales, carditis severa,
tratada o no con fármacos. Se ha sugerido hemofilia o telangectasias.También en pa-
que podría deberse a inhibición de la síntesis cientes con hipoprotrombinemia y deficien-
de prostaglandinas renales, lo que determina- cia de vitamina K, en disfunción hepática o
ría una más intensa reabsorción tubular de renal o en pacientes que reciben anticoagu-
sodio y agua. lantes. También se debe tener precaución en
el primer trimestre del embarazo. Puede
Recientemente se publicó un metanálsis de ocurrir hemólisis en pacientes con deficiencia
varios ensayos clínicos (769 participantes) genética de G-6-fosfato deshidrogenasa.
con AINEs en los que se media la presión
arterial para valorar el efecto de estos agen- Ferraris et al (1988) reportaron que la admi-
tes sobre la presión y los posibles factores nistración preopratoria de aspirina puede
de riesgo. 9Johnson A., Nguyen T., Day R. incrementar la perdida de sangre posquirúrgi-
Ann Inern Med 1994 1221:289-300). Los AI-

122
ca por lo que debe discontinuarse la aspirina La aspirina en dosis de 100 mg /día por vía
5-7 días antes de la cirugía. oral fue efectiva para prevenir la oclusión de
La aspirina en dosis altas puede agravar el bypass aortocoronario luego de la cirugía.
espasmo coronario en angina de Prinzmeta Este agente fue administrado durante 4 me-
(Miwa et al, 1983). ses y la permeabilidad fue mantenida en un
90% de los injertos contra 68% de los trata-
Cáncer de colon: El uso regular de aspirina dos con placebo (Lorenz et al, 1984).
está asociado con un riesgo reducido de
cáncer de colon. Thun et al (1991) han eva- Ataques de isquemia transitorios (TIA)
luado 662.424 pacientes adultos y fueron El dipiridamol en dosis de 75 mg en combi-
seguidos por 6 años. En 4 personas que nación aspirina 325 mg 3 v/día fue efectivo
usaban aspirina 16 o más veces por mes por para prevenir el infarto primario y muerte en
un año o más, el riego relativo de contraer un estudio controlado de 24 meses de dura-
cáncer de colon disminuyó. Sin embargo, la ción, con 2500 con pacientes con diagnósti-
dieta, obesidad , ejercicios , historia familiar co de un reciente accidente cerebrovascular
o uso de paracetamol no cambiaron el riego de origen aterotrombótico (Anon, 1987a).
de cáncer. El uso de 2 aspirinas por día re- La dosis para ataques isquémicos transito-
duce el riesgo de desarrollar cáncer de colon rios es de 650 mg 2 v/día o 325 mg 4 v/día
(60%) o pólipos colónicos en un 70%. La (Boyd, 1985).
aspirina también se asocia a una reducción
del riesgo de contraer cáncer colorectal Infarto de miocardio
,Logan et al (1993), y Peleg et al (1994). En Varios estudios indican la eficacia de la aspi-
otro estudio Gann et al (1993) no hallaron rina en pacientes con infarto previo, para la
asociación entre la ingesta de aspirina y el profilaxis, prevención o recurrencia del mis-
cáncer colorectal. Usando datos de Physi- mo. La aspirina también parece ser efectiva
cians Health Study, donde la aspirina fue en la prevención secundaria del infarto (IAM)
usada en dosis 325 mg por día, no hubo y del infarto de miocardio en pacientes con
diferencias entre el riesgo de desarrollar cán- angina inestable en dosis de 300 a 1500
cer de colon comparado con placebo en un mg/día, aunque la dosis óptima y la duración
seguimiento de 5 años. Es decir que se ne- del tratamiento aún es controvertida. La FDA
cesitan mayores estudios para confirmar recomienda un solo comprimido por día (325
estos hallazgos. mg) en pacientes con infarto previo y angina
inestable para reducir el riesgo de muerte y/o
de infarto de miocardio no fatal. Muchos es-
Usos terapéuticos de los salicilatos tudios siguieron a los pacientes por 1 y 2
años. Los efectos profilácticos parecen ser
Los salicilatos son analgésicos antipiréticos mayores en el primer año pocas semanas
y antiinflamatorios. Son útiles en la artritis postinfarto. Los datos sugieren que la aspiri-
reumatoidea, osteoartritis, tendinitis, cefa- na puede adm inistrarse con betabloqueantes
leas, dismenorrea, mialgias y neuralgias. en estos casos. (Rumore & Goldstein, 1987).

En la fiebre reumatica aguda suprimen la La aspirina en dosis de 325 miligramos por


inflamación aguda, pero no el proceso de la día fue efectiva para prevenir infarto fatal y no
enfermedad, ni la inflamación granulomatosa, fatal en varones sanos sin historia previa de
ni las cicatrices. infarto de miocardio (Anon, 1988; Anon,
1989).
Son útiles en la profilaxis de las enfermeda-
des asociadas a agregabilidad plaquetaria Toxemia del embarazo
(coronariopatias, infarto agudo de miocardio, Diferentes estudios indican que dosis bajasa
isquemia cerebral transitoria etc.) siendo un de aspirina son efectivas para la prevención
nuevo uso de estos agentes la prevención de la toxemia del embarazo, en mujeres con
del riesgo de infarto primario del miocardio en riesgo de desarrollar toxemia. Las dosis efec-
hombre. El U.S. Preventive Services Task tivas fueron de 60 a 150 mg/d. Aunque algu-
Force recomienda bajas dosis de aspirina en nos trabajos demuestran que dosis de 20
hombres de 40 años de edad con factores de mg/día pueden ser efectivas para inhibir la
riesgo para infarto de miocardio. cicloxigenasa plaquetaria y evitar el trom-
boxano que estaría en desequilibrio en esta
Permeabilidad de bypass aortocorona rio patología.

123
en la fiebre reumática. Las dosis pediátricas
antiagregantes plaquetarias son de 1 a 2
En la fiebre reumática aguda los salicilatos mg/kg /24 hr, aunque un niño con tromboci-
disminuyen el proceso inflamatorio agudo, topenia idiopática de 5 años recibió 2,5
pero no afectan la progresión de la enferme- mg/kg/una sola véz al día
dad, ni la inflamación granulomatosa poste-
rior. Sin embargo, si el paciente tiene insufi-
ciencia cardíaca o carditis grave los AINEs o
los corticoides por sus efectos antiinflamato-
rios inespecíficos pueden reducir la sobre- PARACETAMOL
carga cardíaca. En la fiebre reumática aguda
suelen utilizarse dosis de 5-8 g/día en adul- El uso de paracetamol como antipirético
tos y en niños 100mg/k/día cada 4-6 hs, incrementó cuando la fenacetina fue sacada
durante una semana, luego se reduce a 60- del mercado y más recientemente cuando se
75 mg/kg/día durante el tiempo que sea ne- aceptó ampliamente a la aspirina como agen-
cesario. te etiológico del síndrome de Reye, lo cual
hizo que este agente (la aspirina) se restri n-
En la artritis reumatoidea los salicilatos ja en su utilización en niños sobre todo en
son las drogas prototipos para esta afección, fiebre y enfermedades virales. Es un agente
producen analgesia, efecto antiinflamatorio con pocos efectos colaterales, pero también
que permite pobres efectos antiinflamatorios y efectos
analgésicos y antipiréticos semejantes a la
aspirina.
Además, pueden utilizarse como antipiréti-
cos o como analgesicos en dolores leves o Por ser bien tolerado y carecer de muchos
moderados como cefalea, artritis, dismeno- de los efectos colaterales de la aspirina ha
rrea, mialgias, neuralgias, antiagregantes ganado un lugar como analgésico casero,
plaquetarios. aunque las sobredosis agudas de este agen-
te pueden causar dañio hepático fatal, en los
Usos locales: el ácido salicilico se usa topi- últimos años ha aumentado el número de
camente como queratolitico. intoxicaciones por automedicación. En gene-
ral, se debe dejar bien claro que el parace-
INTERACCIONES: los AINEs pueden des- tamol posee débiles acciones antiinflamato-
plazar del sitio de unión a proteínas a otras rias, por más que se aumenten las dosis.
drogas. Clínicamente es importante con
anticoagulantes orales, hipoglucemiantes Farmacocinética
orales, metotrexato y antidepresivos tricícli- El paracetamol es un agente que se absorbe
cos. Se vio que los AINEs pueden interac- rápido y completamente en el tracto gastroin-
cionar con agentes antihipertensivos e n i- testinal. Su vida media es de aproximada-
crementar la presión arterial sobre todo en mente 2 horas después de dosis terapéuti-
pacientes hipertensos. cas. La unión a proteínas plasmáticas es
escasa. Cerca de un 60% de la drogas se
conjuga con ácido glucurónico, el 35% con
Dosis: La dosis oral recomendada para dolor ácido sulfúrico y cerca del 3% con cisteína,
leve es de 325 a 650 mg c/4h y en artritis tambiémn se producen metabolitos hidrox ila-
reumatoidea es de 2.6 a 5.2 g/día; en la fi e- dos y desacetilados. Los niños poseen me-
bre reumática aguda es de 6 a 8 g/d y para nor capacidad para la glucuronoconjugación.
ataques de isquemia transitoria es de 650 Una pequeña proporción sufre N-hidroxilación
mg 2 veces al día . 325 mg de aspirina por por el citocromo P450 y forma un metabolito
día puede diminuir el riesgo de infarto de intermedio de alta reactividad, en condiciones
miocardio en varones de 40 años. normales este metabolito reacciona con los
grupos sulfhifrilos del glutatión pero en so-
Los pacientes obesos no requieren ajustes bredosis se agota el glutatión hepático y los
de las dosis. (Greenblatt et al, 1986). metabolitos reaccionas con los sulfhidrilos de
otras proteínas hepáticas y se puede produ-
Las dosis pediátricas son de 65 mg/kg/d cir necrosis hepáticas.
como analgésico. Como antipirético no se
recomienda. Se usan dosis de 100 mg/kg/d

124
Efectos colaterales los pacientes con compromiso de su función
hepática.
Respiratorios
El paracetamol puede agravar el broncoes- Existe un relativo margen entre la dosis
pasmo en pacientes sensibles a la aspirina y máxima recomendada de 4 g y la dosis mí-
otros analgésicos. En intoxicaciones severas nima tóxica de 6 g. En casos de sobredosis
con paracetamol se puede producir depresión la insuficiencia hepática puede continuar
respiratoria central. hacia la necrosis hepática, temprana, y agu-
da. Si no se instituye rápidamente el trata-
Endócrinos miento específico, en un corto intervalo de
Se ha comunicado hipoglucemia especial- tiempo de la ingestión de la droga, los daños
mente en niños. son irreversibles y la tasa de mortalidad es
alta. Los chicos parecen tener una relativa
PATRÓN DE REACCIONES ADVERSAS
res istencia hacia la hepatotoxicidad del pa-
racetamol, aunque pueden sufrir cambios
Reacciones tóxicas y generales: Aunque
enzimáticos y metabólicos revers ibles.
en las dosis habituales es un agente seguro,
se ha comunicado que en pacientes con
Gastrointestinales
disfunción hepática importante, o con agen-
A dosis normales, el paracetamol, a diferen-
tes que modifican las enzimas hepáticas (por
cia de aspirina y otros AINEs, es bien tolera-
ej. etanol), en las mismas dosis se puede
do a nivel gastrointestinal.
agravar la disfunción hasta incluso llevar a
una insuficiencia hepática grave.
Se han comunicado pancreatitis, pero sola-
mente relacionadas con sobredosis.
Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas
incluyendo urticaria son raras, shock anafi-
Sistema urinario
láctico ha sido comunicado en algunos ca-
La necrosis tubular renal es generalmente
sos.
asociada a la toxicidad hepática, aunque
puede ocurrir sin daño hepático manifiesto.
Efectos inductores de tumor: Los estudios
Se ha comunicado nefropatía similar a la de
en animales han demostrado que el parece-
la fenacetina con el uso prolongado del para-
tamol puede ser carcinogénico cuando se
cetamol.
utiliza en tiempos prolongados y en altas
dosis, aunque no hay datos clínicos disponi-
Piel
bles que avalen estos hallazgos.
Se pueden producir reacciones alérgicas o
rash en forma ocasional.
Hematológicos
Se ha comunicado trombocitopenia asociada Sobredosis
con anticuerpos circulantes, es muy ocasio- Hay un estrecho margen entre la dosis diaria
nal pero está bien documentada en los repor- máxima normal y la que puede producir
tes. daño hepático e insuficiencia hepática aguda.
Indudablemente existen personas más sus-
En Francia se han comunicado casos de ceptibles que otras a la toxicidad del parace-
agranulocitosis, aunque no parecería haber tamol. (para algunas personas la dosis tóxica
sido un problema clínico significativo, lo es de 6 g, en cambio otras toleran 12 g)
mismo se ha reporteado anemia hemolítica
en pacientes con deficiencia genética de Síntomas y diagnósticos: Mientras el daño
glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. hepático ocurre en horas después de la in-
gestión, las manifestaciones clínicas apare-
Hígado cen en 24-48 hs. Cuando aparecen los sig-
Induce daño hepático por la acumulación de nos primarios, ya está instalada la lesión
N-acetili benzoquinoneimina, un metabolito hepática, por ejemplo tensión y dolor abdo-
normal producido por la biotransformación del minal, seguidos por ictericia. El daño tubular
glutatión. La saturación de la vía de detoxifi- renal ocurre junto al daño hepático, la hiper-
cación puede producirse en casos de sobre- kalemia y la necrosis muscular. La necrosis
dosis, como se ha evidenciado en estos muscular se ha demostrado en autopsias en
últimos tiempos en tratamientos prolonga- casos fatales, por si misma acentúa el des-
dos, aunque las dosis fueran normales, en

125
equilibrio electrolítico particularmente la
hiperkalemia.
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA:
Tratamiento: Debido a que el mecanismo del DIPIRONA
daño parece ser por depleción de grupos
sulfidrilos del glutatión, el tratamiento consis- La aminopirina e incluso la dipirona o meta-
te en el reemplazo temprano de estos grupos mizol se han retirado del mercado en nume-
administrando metionina o mejor acetilcisteí- rosos países, debido al riesgo de agranuloc i-
na, por vía oral o i.v.. Es más efectivo si se tosis y anemia aplástica que presentan estos
administra entre las 8-12 horas después de agentes.
la ingestión de la sobredosis. La única alter-
nativa, es la hemoperfusión con carbón acti- La dipirona es un analgésico con amplia
vado y diálisis renal, que puede ser efectiva experiencia de utilización en nuestro país.
después de las 18 hs de la ingestión. Cuan- Ejerce potente efecto analgésico en dolor
do más se demore en el tratamiento, mas agudo, traumático o de otro origen. El perfil
fatal será el cuadro. de seguridad de la dipirona es diferente al de
otros AINEs. Sus principales problemas son
Los niveles de paracetamol inferiores a 200 la agranulocitosis y la anafilaxia aguda. La
ug/ml son de buen pronóstico. incidencia de agranulocitosis por cualquier
causa es de aproximadamente 4,7 por millón
Acciones sobre el embarazo: de habitantes por año y el 0,8 por millón de
El paracetamol cruza la placenta. No se han habitantes por año sería por dipirona, (un
publicado evidencias de efectos teratogéni- caso cada 3000 usuarios). Se calcula que en
cos, cuando se administra durante el emba- todo el mundo pueden producirse 7000 casos
razo. Se ha comunicado un caso de muerte por año de agranulocitosis.
fetal después de una sobredosis materna de
paracetamol (30g), aunque otro caso de so- La anafilaxia aguda grave por dipirona, shock
bredosis de 22,5g en un embarazo de 36 anafiláctico o broncoespasmo grave, tiene
semanas el feto sobrevivió. una incidencia de aproximadamente 1 cada
5000 usuarios.
Situaciones de riesgo
No se recomienda el uso de paracetamol en El riesgo de hemorragia disgestiva aguda por
pacientes con disfunción hepática severa, en dipirona es bajo.
alcohólicos crónicos y en caquexia. La en-
fermedad hepática crónica estable, no es una El cuadro clínico de agranulocitosis comien-
contraindicación. za con fiebre y escalofrios. Si el paciente no
muere por una infección y se suspende rápi-
Interacciones damente la dipirona, el cuadro hematológico
A veces el diflunisal incrementa los niveles se revierte en aproximadamente una semana,
de paracetamol, mientras que los anticon- pero el paciente queda sensibilizado.
ceptivos orales incrementan su eliminación
renal. Las drogas inductoras enzimáticas Farmacocinética: La dipirona es una prodro-
hepáticas pueden disminuir el riesgo de tox i- ga, se hidroliza en el tracto GI a 4-
cidad por el paracetamol. metilaminoantipirina (4-MAA) su metabolito
activo, es metabolizado en el hígado a un
La administración de AZT con paracetamol segundo metabolito activo 4-aminoantipirina
produce una inhibición de la glucuronoconju- (4-AA). Los metabolitos activos son elimina-
gación llevando a una potenciación de la dos por orina dentro de las 3 a 5 horas.
tox icidad hepática de cada droga individual. La dipirona ha sido asociada con agranuloci-
tosis, anemia hemolítica, anemia aplástica
Usos Terapéuticos paracetamol anemia, shock anafiláctico y severas reac-
El paracetamol es un sustituto de la aspirina ciones cutáneas. Otros efectos adversos
en las indicaciones como analgésico o antipi- incluyen severo broncespasmo, hipotensión,
rético, o cuando la prolongación del tiempo nauseas, vomitos, mareos, cefalea y diafo-
de sangría que produce la aspirina sería una resis.
desventaja.
Aplicaciones clínicas: La dipirona es un
analgésico, antipirético y antiinflamatorio. Sin

126
embargo, no se recomienda como analgésico enzimático microsomal, luego la deacilacion
por el riesgo de efectos adversos graves, extramicrosomal y por último glucuronocon-
principalmente agranulocitosis. Su indicación jugación, aproximadamente el 10 % de la
es solamente en el tratamiento de la fiebre droga es eliminada sin cambios en la orina.
severa o fiebre grave no controlada por otras Aproximadamente el 21% - 42% se elimina
mediadas. Debe administrarse por cortos por heces.
períodos de tiempo.
Se excreta por la leche materna y no se
La dosis oral efectiva en pacientes con fi ebre recomienda en madres que amamantan. Se
es de 0.5 a 1 gr 3-4 veces al día con un han comunicado casos de convulsiones ge-
máximo de dosis de 3 a 4 gramos dia- neralizadas en lactantes cuyas madres reci-
rios.(Reynolds, 1994; Sadusk, 1965). bieron indom etacina para analgesia.

La dipirona no está indicada en el tratamiento Se utiliza para el tratamiento del dolor o in-
del dolor, no ofrece ventajas con otros anal- flamación moderados a severos: artritis reu-
gésicos. matoidea, espondilitis anquilosante, osteoar-
tritis, ataques agudos de gota. La indometa-
Se puede administrar por vía i.m., s.c. o i.v. cina por vía i.v. suele utilizarse como una
en aquellos pacientes que no toleran la vía alternativa de la cirugía para producir el cierre
oral. Las dosis de 0.5 a 1 g. ductus arteriosus, dentro de los 10 días del
En niños se han usado 20 mg/k 4 veces al nacimiento.
día cuando la fiebre pone en riesgo la vida del
niño, otros autores recomiendan 10 a 12 mg
/kg 3-4 veces al día. Indometacina tópica
La indometacina aplicada tópicamente fue
Contraindicaciones: Hipersensibilidad. Histo- efectiva y redujo el diámetro de la articulación
ria de discrasias o presencia de depresión interfalangeal en 20 pacientes con artritis
medular. reumatoidea. Los pacientes recibi eron indo-
metacina gel 100 mg/día en 3 aplicaciones o
Se debe tener precaución en pacientes con spray 100 mg/día (2.5 ml/día) en 3 aplica-
anemia, asma, insuficiencia hepática o renal, ciones por una semana, y luego se entrecru-
hipertensión o insuficiencia cardíaca, úlcera zaron por una semana. Se encontró discon-
péptica, porfiria. fort local en 1 paciente de cada grupo.
(Reginster et al, 1990).
Dipirona fue retirada de USA en el año 1979
debido a su toxicidad. Pacientes geriátricos
Somerville et al (1986) hallaron una fuerte
Interacciones: asociación entre AINEs utilizados en perso-
El uso conjunto con clorpromazina puede nas mayores de 60 años y hemorragias di-
producir severa hipotermia. gestivas en un estudio caso-control con 406
pacientes hospitalizados por hemorragia
digestiva por 2 años. Las drogas más co-
múnmente utilizadas fueron INDOMETACI-
INDOMETACINA NA, PIROXICAM, NAPROXENO e IBUPRO-
FENO. Se sugiere que las dosis de indome-
La indometacina es un potente analgésico, tacina deben reducirse en un 25 % en pa-
antipirético y antiinflamatorio no esteroide, su cientes geriátricos, debido a que los estudios
toxicidad limita muchas veces sus indicacio- demuestran una disminución en el clearance
nes en tratamientos crónicos. y un incremento de la vida media de indome-
tacina en personas de edad.
La indometacina por vía oral produce activi-
dad antiinflamatoria dentro de los 30 minutos Cierre del ductus
de su ingestión y los picos plasmáticos La dosis para el cierre del ductus depende de
máximos ocurren en 3-4 horas. Se une en la edad del infante. Un esquema es adminis-
un 90% a proteínas plasmáticas, se metabo- trar dosis de 0.3 mg/kg/día 2 días. Contro-
liza por O-demetilacion y N-deacilacion a lar la función renal cada 12-24 horas y la
compuestos inactivos. La vía más importante función plaquetaria. Se puede administrar por
es la demetilacion, realizada por el sistema

127
vía nasogástrica o i.v., se debe evitar esta signos y síntomas de infección. La indom e-
última vía si hay oliguria o anuria. tacina puede causar cefalea.
Se han comunicado casos de pacientes que
Si el ductus es cerrado o significativamente desarrollaron púrpura no trombocitopénica.
reducido a las 48 horas después de la primer Enfermedad febril con leucopenia ( 2700
dosis no son necesarias dosis adicionales. /mm 3 ) . También puede producir trastornos
Si el ductus se reabre se pueden dar 2 o 3 de la coagulación con petequias y equimo-
dosis como en se indica en el cuadro ante- sis.
rior. Si el infante no responde puede ser ne- La indometacina puede causar vasoconstric-
cesaria la cirugía. ción coronaria por bloqueo de la síntesis de
prostaglandinas que son importantes regul a-
Si el peso es más de un kg la dosis es de doras del flujo sanguíneo coronario. Puede
0.2 mg/kg cada 12 hs. 3 dosis. Si el peso es producir neuropatías con debilidad y pareste-
menor de 1 kg administrar 0.1 mg/kg cada 12 sias en las manos y pies. Se han reportado
horas 6 dosis. La tasa de infusión debe ser casos de delusiones paranoides en pacien-
de 20 minutos o más para evitar efectos ad- tes tratados con dosis altas en artritis reum a-
versos sobre todo la disminución del flujo toidea. También fueron descriptos síntomas
sanguíneo cerebral. de ansiedad y desorientación.
Puede producir trastornos hepáticos incluso
En la enfermedad de membrana hialina se hepatitis colestásica. Puede producir nefro-
ha comunicado la eficacia de la indometacina toxicidad como otros AINEs.
en una sola dosis i.v. de 0.2 mg/kg para pre- Puede producir visión borros a. Se han comu-
venir los síntomas de ductus arterioso per- nicado casos de depósitos corneales y di s-
meable en infantes prematuros. minución de la sensibilidad retinal, estos
La iondometacina se utiliza en una enferme- cambios son reversibles al suspender la in-
dad rara llamada síndrome de Barther que dometacina.
cursa con hiperreninemia, hiperaldosteronis- Embarazo: la indometacina estuvo indicada
mo, hipokalemia, alcalosis hipocloremica, para producir prolongación del parto en
hiperplasia de las células juxtaglomerulares y amenza de parto prematuro, ya que es po-
normotensión. Se ha notado marcada mejo- tente inhibidor de las prostaglandinas que
ría clínica en estos pacientes con 100 intervienen en el trabajo de parto, pero puede
mg/día de indometacina y suplementos de producir cierre temprano del ductus en el feto
potasio. Varios autores han propuesto que e hipertensión pulmonar del recién nacido.
existe una sobre producción de prostaglandi- Se debe tener precaución en el embarazo ya
nas renales. Aunque existiría un mal manejo que se han comunicado casos de niños na-
del cloro que llevaría a esta situación. cidos con disfunción cardiovascular y respira-
torios, hipertensión pulmonar peristente,
La indometacina está contraindicada en hipertensión, cianosis, taquipnea, también se
pacientes hipersensibles a la droga, que ha comunicado insuficiencia cardíaca y cie-
hayan tenido ataques asmáticos, urticaria o rre temprano del ductus. También puede
rinitis precipitados por aspirina u otros AINE. producir retraso en el crecimiento intrauteri-
Los supositorios de indometacina están con- no.
traindicados en pacientes con proctitis o
sangrado rectal reciente. La mayoría de los efectos adversos de la
indometacina son dosis dependientes.
Efectos adversos Debido a la gran frecuencia de efectos adver-
Un porcentaje elevado de pacientes (35-50%) sos la indometacina no se debe indicar para
que reciben indometacina en dosis habitua- tratamientos crónico, no se usa como antipi-
les experimentan efectos indeseables y rético en forma rutinaria, pero ha sido útil en
aproximadamente el 20% debe suspender su el tratamiento de la fiebre en al enfermedad
utilización. de Hodkin, cuando es refractaria a otros
agentes.
Los efectos más frecuentes so tras tornos de
la coagulación, cefalea, úlcera gástrica, san-
grado gastrointestinal y nefrotoxicidad. IBUPROFENO
Puede agravar trastornos psiquiátricos, epi-
lepsia y parkinsonismo. Puede enmascarar El ibuprofeno es el prototipo de los derivados
del ácido propiónico, se absorbe rápìdo por

128
vía gastrointestinal, alcanzando picos máx i- autorización para su producción y venta,
mos en 1-2 hs. El alimento afecta poco la debido a comunicaciones de efectos adver-
biodisponibilidad de este agente. Se enlaza a sos serios, como insuficiencia renal
proteínas plasmáticas en un 99%, por lo que aguda en pacientes tratados post-
puede interaccionar con drogas que tienen operatoriamente, úlceras, hemorragias diges-
alta afinidad por estas proteínas. Se meta- tivas, perforación gástrica y duodenal. y
boliza en el hígado, los metabolitos se excre- reacciones de hipersensibilidad. El fabricante
tan por orina (cerca del 1% de droga libre). aunque no estuvo de acuerdo con esta opi-
Se administra cada 6-8 horas. nión, discontinuó la fabricación del producto
en Alemania, lo que llama poderosamente la
Efectos colaterales: los efectos colaterales atención.
primarios son gastrointestinales (nausea,
dolor epigastrico precordialgia). Otros efec- El Comité de Medicamentos de la Comuni-
tos colaterales incluyen discrasias sangui- dad Económica Europea en 1993, ha pro-
neas, mareos, cefaleas, meningitis aséptica, puesto que la forma inyectable (i.m. o i.v.)
edema, sangrado GI, nefrotoxicidad, reaccio- debe ser revisada precisando las indicacio-
nes de piel y ambliopía tóxica. nes, contraindicaciones y dosis máxima. Su
indicación debe hacerse por muy corto pe-
Usos clínicos: se utiliza en el manejo de la ríodo de tiempo (2 días) en su administración
artritis reumatoidea, osteoartritis, dismeno- i.m. o i.v. en el dolor postoperatorio modera-
rrea primaria y síndromes dolorosos modera- do o severo.
dos. Los pacientes que no responden a ibu-
profeno pueden responder a otros AINEs. A su vez contraindicó su utilización en: As-
ma, hipovolemia, deshidratación, anteceden-
Dosis: en artritis reumatoidea la dosis usual tes de úlcera péptica o trastornos de la coa-
es de 1200 a 3200 mg/día, en dolor modera- gulación, hipersensibilidad a los AINEs, en
do 400 mg cada 4 a 6 hs, en dismenorrea pacientes con pólipos nasales, antecedentes
primaria 400 mg cada 4 horas. La dosis de angioedema, broncoespasmos, tratamien-
máxima es de 3200 mg/día . to con litio, embarazo, lactancia, insuficien-
Dosis pediátrica: 20 mg/kg/día en dosis cia renal moderada o severa, pérdida de san-
divididas, no exceder los 500 mg/día en chi- gre en el tracto gastrointestinal , anteceden-
cos con menos de 30 kg. tes de ACV, diátesis hemorrágicas, riesgo de
En chicos con fiebre de 6 meses a 12 años hemorragia postoperatoria, administración de
es de 5 mg/kg si la temperatura es menor a anticoagulantes.
38..5 ºC o 10 mg/kg si la temperatura es
mayor. La dosis diaria máxima es de 40 No debe usarse junto con otros AINEs, con
mg/kg. terapia anticoagulante (heparina, anticoagu-
lantes orales), ni con la pentoxifilina o el
probenecid, tampoco en menores de 12
PIROXICAM años.

Este agente parece ser semejante a aspirina La dosis inicial (i.v./i.m.) debe ser de 10 mg
y al naproxeno en sus acciones. La seguida de 10-30 mg cada 4-6 hs, según
única ventaja es su vida media larga. Es un necesidad. Dosis diaria máxima en adultos:
agente útil para el tratamiento de la artritis 90 mg, 60 mg en ancianos.
reumatoidea, pero sus efectos colaterales
que son frecuentes, muchas veces obligan a La duración máxima del tratamiento parente-
la suspensión del tratamiento. ral: (i.m./i.v.): dos días. En caso de ser
transferido el tratamiento a la vía oral el límite
KETOROLAC máximo de 90 y 60 mg debe ser respetado y
no debe administrarse crónicamente.
El ketorolac es un potente analgésico, antipi-
rético y antiinflamatorio no esteroide, (AINEs) Medidas adoptadas en relación al Keto-
comparable a los opiáceos, aparentemente rolac en la Argentina
sin mayores efectos adversos que otros AI-
NEs. Sin embargo, recientemente, la secre- En 1993 la Administración Nacional de
taría de Salud de Alemania informó al fabri- Medicamentos Alimentos y Tecnología
cante de Ketorolac la intención de revocar la

129
médica (ANMAT) recibió notificaciones de fisiológica o dextrosa al 5%. La dosis inicial
eventos adversos asociados al ketorolac: deberá ser de 10 mg. (equivalente a 83,33
ml. de la solución), respetando las dosis
Se había notificado un caso de ataxia por diarias máximas especificadas anteriormen-
Ketorolac, y otro por Diclofenac en pacientes te.
pediátricos. Se debe destacar que la seguri-
dad y eficacia del Ketorolac y el Diclofenac, Reacción adversas: Los efectos adversos,
no han sido aún probadas en la población en general, son más frecuentes con el uso
pediátrica, por lo que se recomienda a médi- prolongado y en altas dosis.
cos y odontólogos no prescribir Ketorolac a
dichos pacientes. Trastornos gastrointestinales, náuseas, di s-
pepsia, epigastralgia, constipación, diarrea,
Ese mismo año se realizó un cambio de flatulencia, vómitos, estom atitis.
prospecto, por parte de todos los laborato- Otros: edema, hipertensión, rash, prurito,
rios que comercializan el agente. somnolencia, mareos, cefalea, sudoración.

El Ketorolac constituye un ejemplo de las Se han observado con una frecuencia menor
medidas de Regulación y Control suscepti- al 1% los siguientes efectos adversos: anafi-
bles de ser implementadas con el acuerdo laxia, broncoespasmo, edema laríngeo,
oficial y privado valorando el beneficio/riesgo edema lingual, hipotensión, enrojecimiento
de una medicación. facial, aumento de peso y fiebre. También
han sido observados cuadros tales como:
Prospecto Ketorolac urticaria, derm atitis exfoliativa, Síndrome de
Lyell y de Steven Johnson.
Acción Terapéutica: Analgésico del grupo Otros efectos adversos graves con riesgo de
de los antiinflamatorios no esteroides (AINE). mortalidad son: hemorragia gastrointestinal,
trombocitopenia, hemorragia de la herida
Indicación: Por vía oral: tratamiento a corto post-operatoria, convulsiones, insuficiencia
plazo del dolor agudo de moderado a grave. renal aguda.
Por vía parenteral: tratamiento a corto plazo
del dolor pos-operatorio agudo de moderado Precauciones y advertencias: En pacien-
a grave. tes con insuficiencia renal, con creatinina
El Ketorolac no está indicado para el trata- plasmática de 1,2 a 5 mg., se deberá dismi-
miento de dolores crónicos. nuir la dosis diaria a la mitad, y con valores
superiores a 5 mg. se contraindica el uso de
Posología: La dosis diaria se adecuará a la Ketorolac. debe vigilarse atentamente la diu-
intensidad del dolor aceptándose dosis di aria resis y la función renal en pacientes con
máxima 90 mg. insuficiencia cardíaca, cirrosis o nefropatías,
así como en aquellos sometidos a interven-
Comprimidos: Dosis inicial 10 mg. Dosis de ciones de cirugía mayor que pudieran haber
mantenimiento de 10 a 20 mg. cada 6 horas, presentado hipovolemia. No se recomienda
no debiendo exceder la duración del trata- su uso como soporte de la anestesia ya que
miento los 5 días. Tratamientos más prolon- inhibe la agregación plaquetaria, prolonga el
gados han sido asociados con un aumentos tiempo de sangría y no tiene efecto sedante.
de la incidencia de efectos adversos graves.
No se aconseja su uso en la analgesia obs-
Ampollas: uso por vía intramuscular o tétrica, ya que por su efecto inhibidor de
endovenosa: Dosis inicial: 10 mg. Dosis síntesis de prostaglandinas, puede modificar
subsiguientes: 10 a 30 mg. cada 8 horas. las contracciones uterinas y la circulación
Duración máxima del tratamiento: 2 días. En fetal. Se debe tener especial precaución con
los pacientes que han recibidos el Ketorolac el uso de Ketorolac pre o intra-operatorio, ya
inyectable y que sean transferidos a compri- que puede producir hematomas y sangrado
midos de 10 ó 20 mg., la dosis diaria combi- de las heridas quirúrgicas.
nada no deberá exceder los 90 mg.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al
Uso por venoclisis: Se aconseja administrar Ketorolac. Embarazo, parto y lactancia. Me-
Ketorolac por vía venoclisis utilizando una nores de 16 años de edad. Mayores de 65
dilución de 60 mg. en 500 ml. de solución años de edad. Insuficiencia hepática severa

130
y/o insuficiencia renal moderada o severa.
Ulcera gastroduodenal en evolución o con En conclusión: como se trata de un agente
antecedentes de úlcera o de hemorragia AINE de elevada potencia analgésica, cree-
digestiva. Pacientes con hemorragias gas- mos debe aconsejarse su utilización solo en
trointestinales o cerebrovasculares sospe- las siguientes condiciones (hasta que se
chadas o confirmadas; de aquellos con diá- clarifique la verdadera importancia de sus
tesis hemorrágicas y con hipovolemia o des- efectos adversos)
hidratación aguda. Asma. Pacientes con
antecedentes de alergia a otros antiinflamato- • Solo debe indicarse en dolores inten-
rios no esteroides, y en particular en aquellos sos agudos, no crónicos.
a quienes la aspirina u otros inhibidores de la • En el postoperatorio solo debe indicar-
síntesis de prostaglandina induzcan reaccio- se si los pacientes tienen una función
nes de tipo alérgico; como así también en renal normal y si no hay alteraciones
aquellos que presenten síndrome completo o de la hemodinamia renal.
parcial de pólipos nasales, angioedema y • Aún en estos casos debe monitorearse
broncoespasmo. la función renal y evaluar la hemodi-
namia renal.
Interacciones: No administrar conjuntamen- • Debe administrarse por cortos perío-
te con otros antiinflamatorios no esteroides, dos de tiempo (no más de 5 días)
anticoagulantes. Pentoxifilina. Sales de Litio.
Probenecid. Metotrexato. • El Ketorolac debe ser una droga de re-
serva, de uso limitado y estricto con-
Advertencia: El MEDICO DEBE EVALUAR CUI- trol.
DADOSAMENTE LOS RIESGOS POTENCIALES
Y LOS BENEFICIOS DEL USO DE KETOROLAC Los datos disponibles sobre su seguridad
ORAL A LARGO PLAZO (MAS DE 5 DÍAS). LOS indican que probablemente tiene un margen
PACIENTES DEBEN SER INSTRUIDOS CON terapéutico más estrecho que otros fármacos
RESPECTO A LA APARICIÓN DE SIGNOS RE-
analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios
LACIONADOS CON EFECTOS ADVERSOS
no esteroides.
GASTROINTESTINALES SERIOS, Y DEBEN
SER CONTROLADOS MAS CELOSAMENTE
QUE SI SE USARAN OTROS AINEs.
Inglate - Cambio de prospecto Junio de
rra 1993
Análisis cronológico de Argen - Cambio de prospecto. Julio de
los antecedente del Keto- tina Mantener labor de Fa r- 1993
rolac macovigilancia
PAÍS MEDIDA ADOPTADA FECHA Com u - Cambio de prospecto Diciem-
España Cambio de prospecto. Marzo nidad bre de
Mantener la labor de de 1993 Eco - 1993
Farmacovigilancia. nómica
Cana - Recomendación de los Mayo de Euro -
dá médicos sobre los efe c- 1993 pea
tos adve rsos del Ketoro - (CEE)
lac
Alema - Intención de revocar la Junio de
nia autorización para la co - 1993 NABUMETONA
mercialización del Ketoro -
lac para uso parenteral
Alema - El laboratorio Syntex de - junio de NABUMETONA Se trata de una prodro-
nia cide retirar de la comer- 1993
ga que se absorbe en el tubo digestivo y
cialización el Ketorolac en
Alemania
en el hígado es rápidamente transfor-
Organi- La OMS procede el alerta Junio de mado en un metabolito activo que tiene
zación N° 34 sobre lo sucedido 1993 una vida media plasmática de 12 a 36
Mundial en Alemania con el Keto - horas y se excreta por orina. Aunque la
de la rolac nabumetona es un inhibidor débil de la
Salud síntesis de prostaglandinas , el metabo-
(OMS) lito activo tiene una estructura relacio-

131
nada con el naproxeno y es un potente o síntoma atípico en pacientes tratados
inhibidor. Algunos estudios experimen- con anbumetona y notificarlo.
tales indican que inhibe la isoenzima de
la cicloxigenasa relacionada con la res-
puesta inflamatoria (cicloxigenasa 2),
pero que casi por el contrario, no inhibe KETOROLAC
la isoenzima que interviene en la sínte-
sis de prostaglandinas citoprotectoras El ketorolac es un AINE que ha sido
(cicloxigenasa 1) . A partir de esta ob- promovido como analgésico, para el
servación se ha sugerido que podría ser tratamiento de dolor postoperatorio neo-
un AINE con menor toxicidad gastroin- plásico, postraumático y musculoesque-
testinal. Sin embargo este posible es- lético. Hace pocos meses fueron des-
pectro diferenciado de toxicidad no se criptas las sospechas de reacciones
ha confirmado en la práctica. adversas graves a ketorolac. Hasta aho-
ra el Centro Español de Farmacovigi-
En la base de datos del Centro Español lancia ha recibido 244 notificaciones
de Farmacovigilancia hay 91 notificacio- que describen 441 reacciones. Las re-
nes de sospechas de reacciones ad- acciones más notificadas han sido
versas a nabumetona. El perfil de reac- hemorragias digestivas altas (69 reac-
ciones es semejante al del naproxeno, ciones, 15,6%), dolor abdominal 49
incluso en la proporción de reacciones (11,1%) y erupciones cutáneas leves 20
digestivas. Las sospechas de reaccio- (4,5%) Doce de las 244 notificaciones
nes digestivas notificadas para nabume- frecuentes al ketorolac (4,9%) describen
tona incluyen dolor abdominal (26 reac- reacciones mortales: hem orragias di-
ciones), diarrea (6), hemorragia digesti- gestivas altas (8 notificaciones de las
va alta (5), naúseas (5), vómitos (5) y que en 2 el paciente también tomaba
flatulencia (3). Aparet del dolor abdomi- otro AINE), shock anafiláctico (2), insufi-
nal, las reacciones más notificadas para ciencia renal aguda (1) y necrosis hepá-
nabumetona son cefale (9) , areupcio- tica (1, también tomaba diflunisal).
nes cutáneas leves (8) y urtic aria (8).
De las 8 reacciones cardiovasculares 3
fueron edemas generalizados.

Seis notificaciones describen reaccio-


nes graves que pusieron en peligro la
vida el enfermo. Se trata de 2 hemorra-
gias digestivas altas (en una de ellas el
enfermo estaba tomando conjutamente
ácido acetil salicílico), 2 perforaciones
gástricas notificadas al centro, una pan-
creatitis y una anemia hemolítica (en un
paciente que tambén recibía piroxicam).

No se puede descartar, ni confirmar,


que debido a su acción aparentemente
más efectiva sobre la cicloxigenasa 2, la
nabumetona produzca menos efectos
adversos gastrointestinales que otros
AINEs. Es posible que este perfil farma-
cológico, si tiene repercusiones clínicas,
de lugar a reacciones adversas antes
no descriptas. Por lo que hay que estar
atentos a la aparición de cualquier signo

132