Вы находитесь на странице: 1из 136

УДК 612.4(075.

8)
ББК Е97я73-1
О-288
Составитель :
канд. биол. наук, доц. В. А. Лавриненко

Издание подготовлено в рамках реализации Программы развития


государственного образовательного учреждения высшего профессио-
нального образования «Новосибирский государственный университет»
на 2009–2018 годы.

О-288 Общие вопросы физиологии эндокринной системы : учеб. посо-


бие / сост. В. А. Лавриненко ; Новосиб. гос. ун-т. – Новосибирск : РИЦ
НГУ, 2016. – 137 с.

В предлагаемом учебном пособии представлена функциональная


система гормональной регуляции. В основу положено современное
понимание одной из медико-биологических проблем – функциони-
рования эндокринной системы, основанное на триединстве структуры,
химизма и функции. Рассмотрены системы межклеточного контроля и
их взаимосвязь, топография и морфология эндокринных желез. Особое
внимание уделяется физиологической организации эндокринных
функций, химической структуре гормонов и механизмам их действия.
Подчеркивается научно-практическое значение эндокринологии для
медицины, приводятся данные о патогенезе и симптоматике некоторых
заболеваний эндокринной системы.
Настоящее учебное пособие предназначено для студентов 3-го курса
биологического отделения ФЕН и 2-го курса медицинского факультета
НГУ, изучающих физиологию, а также для магистрантов и аспирантов.

УДК 612.4(075.8)
ББК Е97я73-1

© Новосибирский государственный
университет, 2016
ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................... 5
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ............... 5
ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ ЭНДОКРИНОЛОГИИ ........................................ 10
МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ФУНКЦИЙ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ
СЕКРЕЦИИ ................................................................................................. 11
МОРФОЛОГИЯ ОСНОВНЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОРГАНОВ ............... 12
Гипоталамус ............................................................................................ 12
Гипофиз ................................................................................................... 14
Эпифиз ..................................................................................................... 16
Щитовидная железа ................................................................................ 18
Околощитовидные железы..................................................................... 19
Надпочечники ......................................................................................... 19
Половые железы (гонады) ...................................................................... 23
Поджелудочная железа ........................................................................... 23
СИГНАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ .............................................................. 25
ГОРМОНЫ И ИХ ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ......................................... 30
КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ ПО ХИМИЧЕСКОЙ
СТРУКТУРЕ ............................................................................................ 32
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЭНДОКРИННОЙ
ФУНКЦИИ ................................................................................................ 39
СИНТЕЗ, ЗАПАСАНИЕ, СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ ............................... 43
Белковые и полипептидные гормоны ................................................... 43
Стероидные гормоны.............................................................................. 46
Гормоны – производные аминокислот .................................................. 48
ЦИРКУЛЯТОРНЫЙ ТРАНСПОРТ ГОРМОНОВ, МЕТАБОЛИЗМ И
ЭКСКРЕЦИЯ............................................................................................... 54
Циркуляторный транспорт гормонов .................................................... 55
Периферический метаболизм гормонов ............................................... 60
Пути экскреции гормонов и их метаболитов ....................................... 66

3
ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ ................ 67
Нервная регуляция .................................................................................. 69
Нейроэндокринная (гипоталамическая) регуляция функций
эндокринных желез ................................................................................ 73
Эндокринная регуляция функций эндокринных желез....................... 76
Неэндокринная гуморальная регуляция ............................................... 82
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ .............................................. 85
Рецепторы клеток-мишеней ................................................................... 86
Прямые мембранные эффекты .............................................................. 91
Активация внутриклеточных вторичных посредников ....................... 92
Внутриклеточное действие гормонов на синтез белка........................ 98
Типы физиологического действия....................................................... 101
ЭНДОКРИННЫЕ НАРУШЕНИЯ ........................................................... 102
ЭКТОПИЧЕСКАЯ ПРОДУКЦИЯ ГОРМОНОВ ................................... 104
ПРИМЕРЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ НЕКОТОРЫХ
ПРОЦЕССОВ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ .............................................. 105
Регуляция процессов роста и развития ............................................... 105
Эндокринная регуляция беременности .............................................. 122
Гормоны и стресс .................................................................................. 130
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА....................................................... 136

4
ВВЕДЕНИЕ

Особенностью многоклеточных животных является дифференци-


ровка тканей, причем каждый вид тканей приспособлен к выполнению
специализированных функций, что обеспечивает выживание организма
и его адаптацию к непрерывно меняющимся условиям существования.
Для того чтобы из миллиардов клеток создать целостный интегри-
рованный организм, способный к самовосстановлению, самовоспроиз-
ведению и адаптации, необходима постоянно действующая система
коммуникации между клетками. В ходе эволюционного процесса
сформировались две такие системы: нервная и эндокринная. Нервная
система структурирована, аксоны нервных клеток образуют синаптиче-
ские окончания в строго определенных местах организма. Эндокринная
система использует для передачи сигналов от одних клеток к другим
особые химические вещества – гормоны (от греч. hormao – побуждать,
активизировать). Гормоны – это специальные регулирующие вещества,
вырабатываемые в одних тканях организма, транспортируемые с током
крови к различным органам и воздействующие на их работу. Гормоны,
несмотря свое название, далеко не всегда «возбуждают» регулируемый
ими орган, и характер их воздействия может варьировать. Как известно,
нервные импульсы распространяются по аксонам с большой скоро-
стью, и для осуществления, например, коленного рефлекса необходимы
доли секунд. В противоположность этому гормональная регуляция
осуществляется гораздо медленнее, и под ее контролем находятся про-
цессы организма, которые требуют для регуляции минуты или часы.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Эндокринология – наука о железах внутренней секреции. Железами


внутренней секреции, или эндокринными, являются органы или группы
клеток, основная функция которых заключается в выработке гормонов.
В отличие от желез внешней секреции, или экзокринных, эти железы не
имеют выводных протоков и выводят свои секреты непосредственно в
кровь, лимфу и другие тканевые жидкости. Отсюда их название – эндо-
кринные (от греч. endoh – внутрь, krinein – выделять). Термин «внут-
ренняя секреция» был введен известным французским физиологом
Клодом Бернаром в 1855 г. Правда, железами внутренней секрецией в
широком смысле Бернар считал все органы, поскольку они выделяют в
кровь продукты своего обмена веществ; в узком смысле – надпочечни-
ки, щитовидную, зобную железу и др. Печень он считал органом внут-
5
ренней и внешней секреции, так как она выделяет глюкозу непосредст-
венно в кровь, а желчь – в полость двенадцатиперстной кишки.
1849 г. принято считать годом рождения эндокринологии. В этом
году Адольф Бертольд установил факт устранения последствий кастра-
ции у каплуна после пересадки ему в брюшную полость семенников
интактного петуха. Впервые экспериментально было показано, что ве-
щества из гонад оказывают регулирующее влияние на обмен веществ и
определяют развитие вторичных половых признаков. К этому времени
появляются описания специфических заболеваний эндокринных желез:
щитовидной железы – Грейвзом в 1835 г., Базедовом в 1840 г.; надпо-
чечников – Аддисоном в 1855 г. В 1889–1890 гг. Меринг и Минковский
установили связь сахарного диабета с нарушением деятельности под-
желудочной железы, а в 1901 г. Соболев показал функцию островков
Лангерганса. В 1905 г. английские физиологи Бейлис и Старлинг ввели
термин «гормон». Они выделили из стенки двенадцатиперстной кишки
секретин, вызывающий усиление работы поджелудочной железы.
Однако представление о том, что эндокринология как наука стала
оформляться менее 200 лет тому назад, довольно условно – отдельные
сведения об эндокринных органах существовали значительно раньше.
Так, египтяне и греки широко применяли кастрацию. Издавна известен
зоб. Китайцы еще в древности знали диабет. Но эти сведения были от-
рывочными, а их быстрая систематизация началась именно со второй
половины XIX в. Надо отметить, что в течение первых 100 лет шло
преимущественно накопление данных о строении желез внутренней
секреции и описание заболеваний, связанных с нарушением функций
тех или иных желез. В последние 40–50 лет благодаря успехам химии
были получены фундаментальные данные о химической природе гор-
монов, их биосинтезе, механизме действия, был осуществлен синтез
большинства из них.
Гуморальная регуляция физиологических функций, т. е. регуляция с
помощью химических факторов, появилась на самых ранних этапах
существования живой природы и в дальнейшем постоянно развивалась
и совершенствовалась как у животных, так и у растительных организмов.
Передача информации при помощи гормонов может осуществляться
в пределах организма на самые различные расстояния. Выделяют три
основных вида гормональной регуляции (рис. 1): аутокринная, когда
гормон действует на те клетки, в которых он вырабатывается, пара-
кринная, когда гормон действует на близко расположенные клетки той
же ткани, и эндокринная, когда гормон разносится с током крови по
всему организму и действует на разные его органы. Такое деление эф-

6
фектов достаточно относительно, и во многих случаях один и тот же
гормон может действовать и паракринно, и эндокринно.

Рис. 1. Основные типы гуморальной регуляции

Только на сравнительно поздних ступенях эволюции у животных с


хорошо развитой и дифференцированной нервной системой появились
специальные органы или группы клеток, секретирующие специфиче-
ские химические вещества – гормоны. Таким образом, гуморальная ре-
гуляция физиологических функций существовала задолго до появления
нервной системы, гормональная же регуляция появилась у животных с
достаточно совершенной нервной системой. Железы внутренней секре-
ции имеются у представителей лишь некоторых классов многоклеточ-
ных животных. Наиболее высокой степени своего развития они достиг-
ли только у членистоногих и позвоночных.
В настоящее время к железам внутренней секреции у позвоночных
животных с несомненностью относят гипофиз, щитовидную железу,
околощитовидные железы, островковый аппарат поджелудочной желе-
зы, кору и мозговое вещество надпочечников, яичники, яички, плацен-
ту. С давних пор в литературе обсуждается вопрос об эндокринной
функции эпифиза, или шишковидной железы. Она имеется у предста-
вителей всех классов позвоночных животных. По-видимому, сейчас нет
оснований отрицать инкреторную функцию этого образования, о чем
свидетельствует не только его гистологическое строение, характерное
для железистой ткани, но и возможность выделить из эпифиза серото-
7
нин и мелатонин. Накоплено громадное количество данных о гормонах
желудочно-кишечного тракта, где выделено более 30 биологически ак-
тивных веществ. Их секреция осуществляется не специальными строго
локализованными железами, а отдельными, рассеянными в органах
пищеварения клетками.
Достаточно веские основания имеются для признания эндокринной
функции почки, секретирующей эритропоэтин, простагландины и др.
Длительное время вопрос об эндокринной функции тимуса оставался
спорным, только в 1968 г. был выделен гормон этой железы – тимозин.
На рис. 2 приведена топография желез внутренней секреции и орга-
нов, в которых расположены специализированные клетки с эндокрин-
ной функцией у человека.

Рис. 2. Локализация эндокринных органов у человека

Довольно хорошо изучены эндокринные органы у беспозвоночных.


Так, у ракообразных к истинным железам внутренней секреции относят
Х-органы и андрогенные железы, у насекомых – прилежащие тела, вен-
тральные, проторакальные и перикардиальные железы, у головоногих
моллюсков – оптические и брахиальные железы.

8
В современной литературе понятие о гормонах часто трактуется
очень широко, в результате чего под ним объединяются практически
все биологически активные вещества, вырабатываемые и организме.
С точки зрения эволюционной теории это совершенно неверно. Гормо-
нальная регуляция биологических процессов есть высшая форма гумо-
ральной регуляции. Как уже было сказано, гуморальная регуляция по-
явилась на сравнительно поздней стадии эволюции и постоянно
специализировалась, что выразилось в ряде приспособительных осо-
бенностей. Так, например, гипофиз – железа, играющая особо важную
роль в регуляции функций большинства желез внутренней секреции,
являющаяся своеобразным «посредником» между мозгом и перифери-
ческими эндокринными железами, располагается в непосредственной
близости от мозговых структур, в частности от гипоталамуса, что, воз-
можно, ускоряет и упрощает поступление регулирующих сигналов из
центральной нервной системы. Железы, продуцирующие половые гор-
моны, находятся вместе с органами размножения. Инсулярный аппарат
поджелудочной железы прилегает к желудочно-кишечному тракту и
располагается вблизи от печени – его гормоны имеют прямое отноше-
ние к деятельности этих органов. В процессе эволюции очень рацио-
нально и своеобразно сформировалась система кровоснабжения эндо-
кринных желез. Так, портальная (или воротная) система гипофиза
обеспечивает быструю и беспрепятственную доставку физиологически
активных веществ (рилизинг-гормонов) из гипоталамуса в этот орган,
что способствует совершенной регуляции функции аденогипофиза со
стороны соответствующих структур гипоталамуса. Все железы внут-
ренней секреции имеют исключительно богатое кровоснабжение, зна-
чительно более обильное, чем любой другой орган (например работа-
ющая мышца, печень, почки и др.).
Гормоны обычно образуются в особых секреторных клетках, кото-
рые или образуют компактные органы (железы), или расположены по
одной или группами внутри органов. Секреторным клеткам свойствен-
ны некоторые морфологические особенности. Обычно синтез и «упа-
ковка» гормонов происходит в одной части клетки, а их выброс в
кровь – в другой. Чаще всего синтезируемые гормоны накапливаются в
комплексе Гольджи – основном депо клетки. По мере необходимости
гормоны упаковываются в секреторные пузырьки, которые отпочковы-
ваются от комплекса Гольджи и передвигаются по цитоплазме к
наружной мембране клетки. Некоторые гормоны не упаковываются в
гранулы и выходят из клетки в виде отдельных молекул.

9
ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ ЭНДОКРИНОЛОГИИ

Эндокринные железы занимают одно из центральных мест в специа-


лизированном управлении различными процессами жизнедеятельности
на уровне целого организма. Эндокринная система с помощью гормо-
нов непосредственно, а также при участии нервной, иммунной и ткане-
вых контролирующих систем действует на метаболизм, физиологию и
морфологию различных периферических клеток, тканей и органов.
При этом гормоны оказывают существенное, порой решающее, влия-
ние на все фундаментальные жизненные процессы: они определяют
уровень синтеза белка и ДНК в клетках, размеры клеток и митотиче-
скую активность и, следовательно, рост тканей и всего организма в це-
лом. Определяют дифференциальную активность генов, формирование
клеточного фенотипа и, следовательно, дифференцировку тканей, раз-
витие организма, формирование пола и размножение, адаптацию и
поддержание метаболического гомеостаза; поведение и рассудочную
деятельность. Нарушение того или иного звена эндокринной системы
может значительно изменить нормальное течение процессов, приводя к
глубокой патологии, часто несовместимой с жизнью.
Изучением эндокринной системы и занимается эндокринология. По-
скольку гормональный контроль закономерно вовлекает в реализацию
своих периферических эффектов ряд негормональных веществ, несу-
щих элементы информации, то они также являются предметом изуче-
ния современной эндокринологии. В связи с этим современную эндо-
кринологию можно рассматривать как науку о гуморально действующих
факторах и общих принципах и закономерностях гуморальной коорди-
нации функций животного организма. Однако главным объектом для
данной науки являются истинные гормоны и их системные регулятор-
ные эффекты в норме и патологии.
Однако эндокринология – не только фундаментальная теоретическая
область биологии. В связи с тем, что расстройства эндокринных функ-
ций занимают значительное место в человеческой патологии, эндокри-
нология представляет собой важную отрасль клинической медицины.
Клиническая эндокринология разрабатывает не только проблемы пер-
вичной патологии желез внутренней секреции (таких заболеваний, как
диабет, тиреотоксикоз, аддисонова болезнь и др.), но занимается во-
просами гормональной терапии множества неэндокринных заболева-
ний, таких как коллагенозы (ревматизм, ревматоидный артрит, систем-
ная красная волчанка и др.), аллергические заболевания,
злокачественный рост, сердечно-сосудистые расстройства, гинекологи-
ческие болезни, дистрофии и т. д. Эндокринология играет все более
10
значительную роль и в практике различных отраслей животноводства –
скотоводстве, кролиководстве, пушном звероводстве, рыбоводстве.
Сельскохозяйственная эндокринология успешно решает актуальные
задачи производительности и воспроизводства хозяйственно ценных
видов животных.
Таким образом, эндокринология – биологическая наука, имеющая
широкое научно-практическое применение.

МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ФУНКЦИЙ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ


СЕКРЕЦИИ

Наиболее давним и широко используемым приемом вплоть до


настоящего времени являются удаление или разрушение органа, кото-
рый выполняет эндокринную функцию, и наблюдение последствий та-
кой операции. Устанавливают симптомы недостаточности гормонов и
затем путем введения экстрактов железы или ее ткани, т. е. путем так
называемой заместительной терапии, демонстрируют восстановление
нормальных функций. Таким образом доказывается выработка в органе
гормона с определенным физиологическим действием.
В последнее время расшифрована химическая структура многих
гормонов и осуществлен синтез ряда из них. Очищенные препараты
гормона часто используют в качестве заместительной терапии при
определении функции изучаемого органа. Экстракты или гормоны ис-
следуют также при введении интактным животным, что позволяет по-
лучить дополнительную информацию о функциональной роли этих
гормонов. Большое значение при этом имеет выбор величины вводи-
мой дозы; при использовании фармакологических дозировок могут
быть получены дополнительные эффекты.
Введение экстрактов эндокринных желез или очищенных препара-
тов гормонов широко используют в клинической медицине, прежде
всего в случаях нарушения нормальной функции желез. Если функция
эндокринной железы недостаточна, можно вводить экзогенный гормон;
в тех случаях, когда функция железы не нормализуется, заместитель-
ную терапию проводят в течение всей жизни больного (например, инсу-
линзависимая форма сахарного диабета).
Кроме удаления эндокринных желез и выполнения заместительной
терапии в эндокринологии используют гистофизиологический метод
оценки функционального состояния эндокринных органов. При этом
изучают изменения в железе на разных этапах жизненного цикла жи-
вотного или при различных физиологических нагрузках с привлечени-
11
ем специфических гистологических и гистохимических методов, элек-
тронной микроскопии, с количественной оценкой функций клеток и
тканей.
Большое значение имеет определение содержания гормона в ткани
железы и в крови. Для этой цели ранее широко использовали метод
биотестирования, состоящий в том, что испытываемый экстракт вво-
дят животному (после удаления у него соответствующей эндокринной
железы) и прослеживают возникающие изменения изучаемого биоло-
гического показателя. Количество гормона, которое изменяет такой
показатель на определенную величину, называют гормональной едини-
цей. Этот метод требует больших количеств испытуемого материала, он
трудоемок и недостаточно точен. Однако для некоторых гормонов
(например для инсулина) гормональные единицы до сих пор использу-
ют в качестве количественной меры концентрации.
В настоящее время для определения концентрации гормонов широ-
ко используют радиоиммунологический метод. В радиоиммуно-
логическом анализе применяют иммуноглобулины (антитела), которые
специфически связывают исследуемый гормон. Связывание гормона
антителами высокоспецифично, что позволяет анализировать малые
количества гормонов. Однако с помощью радиологических методов
можно измерять только иммунологическую активность гормона, кото-
рая не всегда совпадает с его биологической активностью. Разработан
метод, в котором для связывания используют специфические рецепто-
ры. Это дает возможность получать более точные данные о концентра-
ции гормона.

МОРФОЛОГИЯ ОСНОВНЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОРГАНОВ

Гипоталамус

Важнейшая роль гипоталамуса в деятельности эндокринной сис-


темы была оценена лишь после классических экспериментов Гарриса в
50-х гг. В настоящее время эту область головного мозга рассматривают
не только как центр регуляции функций автономной нервной системы
и температуры тела, но и как «эндокринную железу». Эндокринная
функция гипоталамуса тесно связана с деятельностью гипофиза (ниж-
него мозгового придатка) и осуществляется посредством выделения
гипоталамическими нейронами различных соединений, которые посту-
пают либо в особую портальную кровеносную систему, связывающую

12
гипоталамус с аденогипофизом (передней долей гипофиза), либо в ка-
пиллярную сеть нейрогипофиза (задняя доля гипофиза).
Гипоталамус состоит из нервной ткани, расположенной под серым
бугром головного мозга. Он практически окружает часть третьего же-
лудочка, будучи связан афферентными и эфферентными волокнами с
другими отделами центральной нервной системы. В нем содержится
большое число отдельных групп нервных клеток (гипоталамические
ядра), причем точная функция многих из них остается неизвестной. Не-
которые ядра, имеющие отношение к эндокринной функции, показаны
на рис. 3. Нижняя часть гипоталамуса (срединное возвышение) соеди-
няется с гипофизом.

Рис. 3. Основные гипоталамические ядра, продуцирующие гормоны

Гипоталамус снабжается кровью из сосудов виллизиева круга, а ве-


нозная кровь оттекает в основном в галенову вену. Кровь верхних ги-
пофизарных артерий (ветвей внутренних сонных артерий) через капил-
лярное сплетение срединного возвышения поступает в синусоидальную
сеть ножки гипофиза (воронки). Из синусов она попадает во второе ка-
пиллярное сплетение, расположенное уже в передней доле гипофиза
(аденогипофизе). Такая система является примером венозного порталь-
ного кровообращения, связывающего две капиллярные сети, и носит
название гипоталамо-гипофизарной портальной системы.

13
Гипофиз

Гипофиз, или нижний мозговой придаток, представляет собой эндо-


кринную железу, которая лежит в костной полости, называемой «ту-
рецким седлом». Железа расположена у основания головного мозга и
прикреплена к нему стеблем воронки, или ножкой гипофиза. Эта ана-
томическая связь с гипоталамусом имеет первостепенное значение для
нормального функционирования гипофиза. Как отмечалось выше, ак-
соны гипоталамических нейронов либо оканчиваются в срединном воз-
вышении, где они выделяют вещества, влияющие на функцию перед-
ней доли гипофиза, либо тянутся дальше вниз через ножку гипофиза и
оканчиваются в задней доле гипофиза.
В эмбриогенезе железа образуется путем слияния растущих вверх
эктодермальных клеток из корня примитивной глотки (ротовой поло-
сти), которые формируют переднюю долю гипофиза (аденогипофиз), и
растущей вниз нервной ткани гипоталамуса, которая формирует зад-
нюю долю (нейрогипофиз). Эти две части гипофиза имеют совершенно
разное гистологическое строение и вследствие особенностей своего
эмбрионального развития функционируют как две различные эндо-
кринные железы. Между ними находится третья доля, именуемая про-
межуточной. У взрослого человека она практически отсутствует или
имеет рудиментарный вид, но у плода развита достаточно отчетливо.
При беременности или после перерезки ножки гипофиза ее размеры
могут увеличиваться.

Аденогипофиз (передняя доля гипофиза)

Основную и самую большую часть аденогипофиза образует


parsdistalis. Верхняя часть аденогипофиза, окружающая воронку, носит
название parstuberalis. Кровоснабжение дистальной части осуществля-
ют преимущественно парные верхние гипофизарные артерии гипота-
ламуса. Артериальная кровь поступает в первую капиллярную сеть
(первичное сплетение) вентрального гипоталамуса (срединного возвы-
шения) и отводится в синусоидальные длинные портальные сосуды,
которые спускаются через ножку гипофиза и впадают во вторую ка-
пиллярную сеть (вторичное сплетение) в parsdistalis. Эта система кро-
воснабжения, включающая две капиллярные сети, связанные порталь-
ными сосудами, называется гипоталамо-гипофизарной портальной
системой.
Примерно 13 % артериальной крови, достигающей parsdistalis, по-
ступает непосредственно из верхних гипофизарных артерий, минуя
14
портальную систему. Не исключено, что какую-то часть крови перед-
няя доля гипофиза получает через короткие портальные сосуды, иду-
щие из задней доли гипофиза. Хотя принято считать, что кровь в гипо-
таламо-гипофизарной портальной системе течет в одном направлении –
от срединного возвышения в аденогипофиз, не исключена возможность
и обратного кровотока в определенных условиях. Это, конечно, согла-
суется с данными о существовании коротких петель обратной связи
между некоторыми аденогипофизарными гормонами и их гипоталами-
ческими рилизинг-факторами или ингибирующими гормонами.
Parsdistalis иннервируется симпатическими волокнами, которые в
этом органе осуществляют, вероятно, вазомоторную функцию. Часть
этих волокон содержит не норадреналин, а другие (пептидные) соеди-
нения, например вазоактивный интестинальный пептид. Эти нейросек-
реторные продукты оказывают как непосредственное влияние на ак-
тивность тех или иных клеток аденогипофиза, так и косвенное – путем
изменения кровотока в данном органе. Что же касается нервных связей
с гипоталамусом, то, несмотря на скудность такой иннервации, совре-
менные данные свидетельствуют о ее прямом влиянии на клетки адено-
гипофиза, поскольку терминали гипоталамических нейронов распола-
гаются непосредственно на отдельных клетках этой железы. Таким
образом, прямые нервные влияния гипоталамуса на аденогипофиз мо-
гут, вероятно, модулировать эффекты рилизинг- или ингибирующих
гормонов, выделяющихся в кровь гипоталамо-гипофизарной порталь-
ной системой.
Гистологическая окраска позволяет разделить клетки аденогипофиза
лишь на три вида: ацидофильные (или эозинофильные), базофильные и
хромофобные. С помощью более иммунохимических и электронно-
микроскопических методов удается точнее определить, какие клетки
секретируют тот или иной гормон. Отдельные виды клеток носят
названия, соответствующие названиям тех гормонов, которые они вы-
рабатывают. Так, тиреотрофы, соматотрофы и кортикотрофы синтези-
руют соответственно тиреотропин, соматотропин и кортикотропин.
Особенность гонадотрофов заключается в том, что в них синте-
зируются два разных гормона – лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фол-
ликулостимулирующий гормон (ФСГ). Имеются лактотрофы, выраба-
тывающие лактогенный гормон – пролактин. Каждый из клеточных
типов имеет свою топографию в аденогипофизе.

15
Нейрогипофиз (задняя доля гипофиза)

С функциональной точки зрения нейрогипофиз состоит из супрао-


птических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, гипоталамо-
гипофизарного нервного тракта и задней (или нервной) доли гипофиза.
Однако чаще всего нейрогипофизом называют только заднюю долю
гипофиза, чтобы отличить ее от аденогипофиза (передней его доли).
Клетки нейрогипофиза представляют собой нейроны, тела которых ло-
кализованы в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипотала-
муса. Немиелинизированные аксоны большинства этих нейросекретор-
ных клеток спускаются вниз через ножку гипофиза и оканчиваются на
стенках капилляров в нервной доле. Эти клетки крупнее других гипо-
таламических нейросекреторных клеток и поэтому называются крупно-
клеточными нейронами. Они имеют и другую особенность: по длине их
аксонов расположены небольшие узелки (варикозы), называемые тела-
ми Геринга. Кроме того, дендриты этих клеточных тел особенно мно-
гочисленны и содержат множество гранул с пептидами (с вазопресси-
ном). Между нервными волокнами задней доли гипофиза
располагаются многочисленные глиальные клетки, носящие название
питуицитов. Основная часть артериальной крови поступает в нейроги-
пофиз снизу по веточкам нижней гипофизарной артерии. Обширная
сеть капилляров весьма равномерно распределяется по всей задней до-
ле. Кровь в конце концов попадает в яремные вены. Часть артериаль-
ной крови может достигать другого капиллярного сплетения и через
короткие портальные сосуды поступать в аденогипофиз. Сосудистая
связь между обеими долями гипофиза, возможно, имеет функциональ-
ное значение.

Эпифиз

Эпифиз (шишковидная железа) – небольшая железа, связанная тон-


кой ножкой с задней стенкой третьего желудочка. Она состоит из па-
ренхиматозных клеток (пинеалоцитов), обладающих типичными при-
знаками секреторных клеток: широкой сетью микротрубочек, развитой
шероховатой эндоплазматической сетью, крупным комплексом Гольд-
жи и многочисленными пузырьками (везикулами). В прошлом этой же-
лезе приписывались различные роли. Ее считали «вместилищем души»
или рудиментарным органом, оставшимся от «третьего глаза» беспо-
звоночных, а позднее – просто ненужным кальцифицирующимся орга-
ном. Эпифиз иннервируется в основном постганглионарными норадре-
нергическими волокнами, исходящими из верхних шейных
16
симпатических ганглиев. Эти волокна формируют последнее звено це-
пи, связывающей глаз (воспринимающий свет) с супрахиазматически-
ми ядрами гипоталамуса (область «биологических часов») и далее – с
эпифизом. Шишковидная железа прямо иннервируется также неболь-
шим числом волокон, берущих начало в различных ядрах головного
мозга. Роль нейротрансмиттеров выполняют различные пептиды (вазо-
активный интестинальный пептид, соматостатин, нейропептид Y, ти-
реотропин-рилизинг гормон и вазопрессин), а также ацетилхолин.
С возрастом эпифиз все больше кальцифицируется, но это не обяза-
тельно свидетельствует о снижении функции пинеалоцитов. После по-
лового созревания секреция мелатонина (основного продукта эпифиза)
падает, это связано, скорее, с утратой катехоламиновых рецепторов.
Мелатонин представляет собой 5-метоксииндол, образующийся из се-
ротонина (5-гидрокситриптамина), который, в свою очередь, синтези-
руется из триптофана. В печени мелатонин превращается в 6-
гидроксимелатонин, который покидает организм в виде глюкуронида
или сульфата. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина с мочой отражает
уровень мелатонина в крови и может служить показателем суточной
продукции этого соединения. В норме существует циркадный ритм
секреции мелатонина. Он продуцируется преимущественно ночью, яр-
кий свет угнетает его секрецию.
С эпифизом и мелатонином связана регуляция циркадных ритмов.
Мелатонин, по-видимому, участвует в настройке наших «биологиче-
ских часов», и сама его секреция теснее связана с этими часами, чем с
циклом «день-ночь», поэтому он может иметь отношение к тем физио-
логическим сдвигам в организме, которые сопровождают работу в ноч-
ную смену или путешествия через несколько временных поясов. Ре-
цепторы мелатонина обнаружены на клетках супрахиазматического
ядра (СХЯ), которое играет важную роль в установлении циркадных
ритмов. Таким образом, сенсорный путь, связывающий глаза (т. е. вос-
приятие света и темноты) с эпифизом, включает СХЯ, а эпифиз через
мелатонин может непосредственно влиять на это ядро.
Вторая функция эпифиза заключается в том, что он оказывает суще-
ственное влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, особенно
на сезонное размножение. Мелатонин, по-видимому, в определенных
условиях «выключает» нейроны, вырабатывающие гонадотропин-
рилизинг факторы. Например, действие различных стрессоров сопро-
вождается повышением уровня мелатонина и снижением содержания
гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) в крови. Интересно, что половые стероиды
модулируют продукцию мелатонина, и это свидетельствует об обрат-
ных взаимодействиях между репродуктивной системой и эпифизом.
17
Эпифиз может иметь отношение и к половому созреванию. После
пубертатного периода его концентрация в крови снижается. Паренхи-
матозные опухоли эпифиза, продуцирующие большие количества ме-
латонина, сопровождаются задержкой полового развития, непаренхи-
матозные опухоли (тератомы и другие) приводят к преждевременному
половому развитию.

Щитовидная железа

«Щитовидной» эту железу назвал Томас Уортон в 1656 г. В то время


считалось, что она выполняет лишь косметическую функцию, придавая
шее более изящную форму. Эта важная эндокринная железа секретиру-
ет гормоны, оказывающие разнообразные генерализованные влияния
на обмен веществ и имеющие значение для нормального роста и разви-
тия. Гормоны щитовидной железы (тиреоидные гормоны) представля-
ют собой йодированные молекулы.
Тиреокальцитонин (или просто кальцитонин) вырабатывается пара-
фолликулярными клетками щитовидной железы и принимает участие в
регуляции обмена кальция.
Щитовидная железа образуется из выпячивания средней части дна
первичной глотки, которое раздваивается, смещается в каудальном
направлении и в конце концов сливается с частью четвертого глоточно-
го кармана. На этой стадии железа еще связана с дном глотки щитовид-
но-язычным протоком, исчезающим на втором месяце эмбриогенеза.
От него остается только слепое отверстие между передними двумя тре-
тями и задней третью языка. В развивающуюся щитовидную железу
внедряется ультимобранхиальное тельце, которое считают источником
парафолликулярных клеток.
Полностью развитая щитовидная железа состоит из богато васкуля-
ризованных двух долей, соединенных тонкой полоской ткани (пере-
шейком). Это одна из наиболее крупных эндокринных желез организ-
ма; ее масса составляет приблизительно 20 г. Она прикрывает
переднюю поверхность трахеи, будучи связана с ней соединительной
тканью. Каждая доля железы получает артериальную кровь из двух ис-
точников: верхних тиреоидных артерий (которые ответвляются от
наружных сонных артерий) и нижних тиреоидных артерий (от подклю-
чичных артерий). Гортанный нерв посылает в щитовидную железу ав-
тономные нервные волокна (холин- и адренергические).
Тиреоидная ткань состоит из множества микроскопических фолли-
кулов, каждый из которых образован слоем фолликулярных клеток,
окружающих заполненную коллоидом полость. Между фолликулами
18
находятся парафолликулярные клетки. Длительное повышение актив-
ности щитовидной железы обычно сопровождается уменьшением кол-
лоида (и, соответственно, уменьшением объема фолликулов), а также
гипертрофией и увеличением числа фолликулярных клеток, которые
приобретают цилиндрический вид и пролиферируют в коллоидную по-
лость. Снижение активности железы сопровождается уплощением фол-
ликулярных клеток.
В цитоплазме этих клеток имеется сеть микротрубочек, а с апикаль-
ной мембраны в коллоид тянутся микроворсинки, содержащие тончай-
шие канальцы. Фолликулярные клетки содержат также развитую эндо-
плазматическую сеть, лизосомы и митохондрии.

Околощитовидные железы

Околощитовидные железы образуются из третьего и четвертого


брахиальных карманов. Обычно у человека имеются четыре железы,
тесно примыкающие к задней поверхности верхнего и нижнего полю-
сов обеих долей щитовидной железы. Однако число и расположение
околощитовидных желез могут существенно варьировать.
Каждая железа окружена фиброзной капсулой, сквозь которую про-
ходят кровеносные сосуды, немиелинизированные нервные волокна и
лимфатические сосуды, образующие ножку. Внутри железы артериаль-
ная кровь поступает в капиллярное сплетение.
В околощитовидных железах присутствуют эпителиальные клетки
двух основных видов – главные и оксифильные. Главные клетки слу-
жат основным источником паратгормона. Они также представлены
двумя видами. Считается, что «светлые» клетки неактивны и не синте-
зируют гормон, тогда как «темные» клетки активны, содержат ряд мел-
ких покрытых мембраной гранул, в которых хранится гормон. В норме
соотношение активных и неактивных клеток составляет 1:3, но при
снижении функции желез оно может падать до 1:10. Оксифильные
клетки появляются после полового созревания, причем с возрастом их
число увеличивается. Они образуются из главных клеток и обычно ли-
шены способности синтезировать паратгормон.

Надпочечники

Надпочечники состоят из поверхностного коркового слоя и глубоко-


го мозгового слои. Корковый слой надпочечников прочно соединен с
окружающей его капсулой, состоящей из плотного фиброзного слоя
соединительной ткани. Поверхностные волокна капсулы служат опорой
19
для сосудов, нервных стволов и клеток, а волокна, проникающие в кор-
ковое вещество надпочечников, образуют в нем перегородки – трабе-
кулы. Клетки капсулы на поверхности мелкие, в глубине более крупные
и напоминают клетки клубочковой зоны.

Кора надпочечников

На разрезе корковый слой надпочечников имеет золотисто-желтый


цвет. Корковое вещество делят на три слоя. Наиболее поверхностный и
тонкий слой составляет клубочковую зону (zona glomerulosa). В этой
зоне имеются крупные, богатые липидами клетки и мелкие, бедные ли-
пидами клетки, а также сильно вакуолизированные клетки с синци-
тием, богатым липидами. Ядра всех клеток клубочковой зоны имеют
приблизительно сферическую форму. В клубочковой зоне большие
массы клеток включены в соединительнотканные ячейки.
Сетчатая зона (zona reticularis) состоит из переплетающихся полос
клеток, подобно сети, окружающей мозговое вещество надпочечника.
Клетки этого слоя имеют темную окраску, желто-бурый пигмент (ли-
пофусцин) и пикнотические ядра. Строма зоны состоит из тонкой со-
единительнотканной сети. Ширина сетчатой зоны коры надпочечников
больше у мужчин, чем у женщин.
Пучковая зона (zona fasciculata) состоит из параллельных тяжей кле-
ток, заключенных в тонкие мембранозные трубочки, идущие от клу-
бочковой к сетчатой зоне.
Отличия зон коры надпочечников, полученные с помощью световой
микроскопии, были дополнены электронномикроскопическими иссле-
дованиями. Паренхиматозные кортикальные клетки отделены субэндо-
телиальным пространством от синусоидальных эндотелиальных кле-
ток. Все зоны коркового слоя надпочечников содержат и светлые, и
темные клетки. Клетки надпочечников имеют обилие гладких мембран
плазматического ретикулума. Митохондрии клеток коры надпочечни-
ков отличаются по структуре от других клеток. Клетки надпочечников
имеют много жировых капелек или липосом. Агранулярный ретикулум
наиболее развит в клетках сетчатой зоны. У человека, по сравнению со
всеми млекопитающими, имеется самый обильный гладкий ретикулум
в коре надпочечников. Митохондрии в коре надпочечников, в отличие
от паренхиматозных клеток печени, внедряются в их внутренние мем-
браны. Митохондрии многих млекопитающих имеют разное строение в
различных зонах коры надпочечника: в клубочковой зоне – пластинча-
тые или трубчатые, в пучковой зоне – пузырьковые, строение которых

20
иное, чем в сетчатой зоне. Однако митохондрии у некоторых видов,
например у морских свинок, не имеют различий в разных зонах.
Кору надпочечников можно рассматривать как эндокринную желе-
зу, отличную от мозгового вещества тех же органов. Состояние клеток
коры определяется в основном влиянием гормонов других эндокрин-
ных желез и колебаниями концентраций ряда веществ в плазме. Эти
клетки секретируют гормоны (кортикостероиды), регулирующие вод-
но-солевой баланс (минералокортикоиды) и метаболические процессы
(глюкокортикоиды). Кроме того, кора надпочечников в норме секрети-
рует небольшое количество стероидных гормонов (эстрогенов и андро-
генов). Удаление коры надпочечников приводит к смерти. Таким обра-
зом, в отличие от мозгового вещества надпочечников корковый слой
этих желез играет ключевую роль в регуляции гомеостаза.
Двусторонние надпочечные железы у плода можно обнаружить к
2-месячному сроку внутриутробной жизни. Каждая из этих желез со-
стоит из мезенхимальных клеток, образующих наружную зародышевую
зону, или кору, в которую внедряются нейроэктодермальные (хромаф-
финные) клетки; последние формируют внутреннее мозговое вещество.
Железы становятся крупными и обильно снабжаются кровью. Поверх
широкой зародышевой коры (которая исчезает вскоре после рождения)
образуется тонкий внешний слой клеток, в котором уже на этой стадии
можно различить две зоны – клубочковую и пучковую. Вскоре появля-
ется и третья (наиболее удаленная от поверхности) зона коркового слоя
– сетчатая. Таким образом, зрелая кора надпочечников состоит из трех
относительно разных клеточных слоев. Наружный слой (клубочковая
зона) узкий и содержит мелкие клетки, объединенные в отдельные
группы без четких границ. Клетки более широкой средней зоны (пуч-
ковой) расположены столбиками, радиально расходящимися от центра
железы. Внутренняя зона (сетчатая) содержит клетки, похожие на клет-
ки пучковой зоны, но расположенные в виде ячеистой сети. Некоторые
клетки клубочковой зоны иннервируются аксонами, содержащими ка-
техоламины и вазоактивный интестинальный пептид. Тела этих воло-
кон локализуются преимущественно в мозговом веществе надпочечни-
ков. Многие автономные нервы надпочечников проходят через кору к
хромаффинным клеткам мозгового вещества, но некоторые оканчива-
ются на артериолах субкапсулярного сплетения и регулируют, вероят-
но, кровоснабжение желез.
Артериальная кровь поступает в надпочечники по мелким ветвям
аорты, нижней диафрагмальной и почечной артерий. Распадаясь на еще
более тонкие веточки, эти сосуды образуют под капсулой надпочечни-
ков сплетение артериол, откуда кровь попадает в капиллярную сеть
21
клубочковой зоны и далее в пучковую зону, где многие капилляры сли-
ваются, образуя синусовидное сплетение вокруг клеток сетчатой зоны.
Таким образом, две внутренние зоны коры получают уже частично ли-
шенную кислорода артериальную кровь, которая направляется в мозго-
вое вещество, откуда она наконец поступает в центральную вену. Ве-
нозная кровь из правого надпочечника отводится преимущественно в
нижнюю полую вену, а из левого – в левую почечную вену (непосред-
ственно или по левой нижней диафрагмальной вене).

Мозговое вещество надпочечников

Мозговое вещество надпочечников составляет сердцевину надпо-


чечных желез, располагающихся над верхним полюсом каждой почки.
Это вещество секретирует катехоламины, которые у человека на 80 %
состоят из адреналина (эпинефрина), остальное приходится на долю
норадреналина (норэпинефрина) и небольшого количества дофамина.
Мозговое вещество надпочечников не является необходимой для жизни
железой, так как его функции может компенсировать возрастающая
активность симпатической нервной системы.
Мозговое вещество надпочечников образуется в эмбриогенезе из
нервного гребешка и состоит из содержащих гранулы хромаффинных
клеток. Имеющиеся гистологические данные свидетельствуют о суще-
ствовании двух типов таких клеток: синтезирующих соответственно
адреналин и норадреналин. Примерно 80 % хромаффинных клеток в
мозговом веществе надпочечников человека принадлежат к адреналин
синтезирующему типу.
Кровоснабжение надпочечников осуществляется ветвями почечных
и диафрагмальных артерий (и в незначительной степени – ветвями са-
мой аорты), которые достигают наружной капсулы железы. Основная
часть крови из капиллярного сплетения под этой капсулой поступает в
синусы, проходящие сквозь ткань коркового слоя, перфузируя лежащие
по пути клетки. Таким образом, кровь, достигающая мозгового веще-
ства, оказывается частично лишенной кислорода, но содержит доволь-
но высокую концентрацию гормонов, секретируемых клетками корко-
вого слоя надпочечников. Имеются и две мелкие артерии, которые
прямо питают мозговое вещество чисто артериальной кровью субкап-
сулярного сплетения. Венозная кровь собирается в центральную надпо-
чечниковую вену, которая проходит вдоль оси железы. Мозговое веще-
ство надпочечников иннервируется преганглионарными симпатичес-
кими волокнами, оканчивающими непосредственно на хромаффинных
клетках.
22
Половые железы (гонады)

Гонады млекопитающих – парные органы смешанной секреции, об-


разующие наряду с половыми клеткам (внешняя секреция) половые
гормоны (внутренняя секреция).
Семенники, или тестикулы, – мужские гонады, расположенные у
половозрелых млекопитающих вне брюшной полости, в мошонке и
имеющие дольчатое строение. В дольках находятся семенные каналь-
цы, в которых осуществляется сперматогенез. Гормонпродуцирующи-
ми клетками семенников являются интерстициальные клетки Лейдига,
расположенные между семенными канальцами. В них образуется глав-
ный мужской половой гормон (андроген) – тестостерон, регулирующий
репродуктивные функции в организме самца. В клетках Лейдига обра-
зуются неактивные соединения андрогенного ряда – андростендион,
дегидроэпиандростерон. В семеннике синтезируется некоторое количе-
ство женских половых гормонов и ингибин (фолликулостатин) – инги-
битор сперматогенеза. Кроме того, эмбриональный семенник секрети-
рует особый гормон – фактор регрессии мюллеровых каналов (ФРМК),
из которых у самок формируются внутренние женские половые органы.
Яичники – женские гонады, расположенные внутри брюшной поло-
сти, у млекопитающих – на уровне входа в малый таз. У птиц имеется
только один левый яичник, правый находится в рудиментарном состоя-
нии. Внутрисекреторная часть яичника представлена фолликулами,
желтыми телами, а также интерстициальной тканью. Главные гормо-
нальные соединения яичников – эстрогены (эстрадиол, эстрон), обу-
словливающие формирование вторичных женских половых признаков.
Кроме того, в яичниках синтезируются прогестины, или гестагены, или
прогестагены (прогестерон, 20а-дигидропрогестерон, 17а-оксипрогесте-
рон), регулирующие у млекопитающих развитие беременности и нор-
мальное протекание половых циклов; релаксин – гормон родового акта,
ингибин (фолликулостатин) – ингибитор фолликулогенеза. В клетках
яичников образуются и андрогены.

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа обладает как экзокринной, так и эндокрин-


ной функцией. Последняя осуществляется островками Лангерганса,
небольшими рассеянными по всей железе скоплениями эндокринной
ткани, которые были впервые описаны Лaнгергансом в 1869 г. На долю
этих островков приходится менее 2 % ткани железы, но продукты их
23
эндокринной секреции играют важнейшую роль, особенно в регуляции
уровня глюкозы в крови. Двумя главными гормонами, которые выраба-
тываются островковыми клетками, являются инсулин и глюкагон.
В островках найдены и другие физиологически активные полипептид-
ные гормоны, к которым относятся соматостатин и панкреатический
полипептид (ПП).
Поджелудочная железа развивается из эндодермы передней кишки
вблизи места ее соединения со средней кишкой; дорсальный и вен-
тральный выросты передней кишки образуют типичную экзокринную
железу, сохраняющую связь с пищеварительным каналом. Внутри этой
ткани появляются изолированные скопления клеток, которые и пред-
ставляют собой островки Лангерганса. Они присутствуют во всех отде-
лах железы, но особенно много их в хвостовой части. Артериальная
кровь поступает в железу по селезеночной, печеночной и верхней бры-
жеечной артериям, а венозная кровь оттекает прямо в воротную вену,
т. е. непосредственно в печень. Иннервирующие поджелудочную желе-
зу волокна оканчиваются и на островковых, и на экзокринных клетках.
В эндокринном отделе поджелудочной железы человека найдены
клетки трех основных видов, которые носят названия α-, β- и δ-клеток
(или А-, В- и D-клеток). Клетки α- и β- синтезируют, запасают и секре-
тируют гормоны глюкагон и инсулин соответственно, а δ-клетки выра-
батывают соматостатин (соматоингибирующий гормон).
У человека α- и δ-клетки расположены на периферии островков,
окружая β-клетки, на долю которых приходится примерно 60 % всех
островковых клеток. В цитоплазме клеток всех трех типов содержатся
секреторные гранулы. Количество гранул в α-клетках больше, чем в
β-клетках, но они обычно имеют меньшие размеры и большую плот-
ность, чем гранулы β-клеток. Клетки δ- содержат множество более од-
нородных и менее плотных гранул, чем α- и β-клетки. Четвертый вид
островковых клеток, так называемые F-клетки, беспорядочно рассеяны
по всему островку, они вырабатывают панкреатический полипептид.
Между различными клетками островков имеются щелевидные кон-
такты, через которые могут осуществляться прямые межклеточные
взаимодействия, т. е. перемещение ионов и небольших молекул из
клетки в клетку. Таким образом, при стимуляции одной клетки она мо-
жет влиять на соседние. В островках существуют и плотные межкле-
точные контакты (непостоянные участки слияния наружных клеточных
мембран), которые, вероятно, создают изолированные межклеточные
пространства, отделяя их от остальной интерстициальной жидкости.
В результате гормоны, секретируемые определенными островковыми
клетками, могут скапливаться в этих временно изолированных отсеках
24
и оказывать более мощное влияние на секреторные процессы других
островковых клетках (так называемая паракринная регуляция). Мест-
ное кровообращение в каждом островке представляется важным путем
влияния соседних клеток друг на друга, причем кровоток направлен из
центральных участков островка (от β-клеток) к его периферии
(к α-клеткам).
Вблизи клеток всех трех типов оканчиваются немиелинизированные
волокна симпатических и парасимпатических нервов, образующих си-
напсы. Базальные мембраны островковых клеток отделяют их от мем-
бран капилляров, поэтому гормоны, выделяемые любой группой кле-
ток, прежде чем попасть в общий кровоток, должны проникнуть через
эти две мембраны.

СИГНАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Прежде чем говорить непосредственно о гормонах, следует сказать о


сигнальных соединениях в целом. Известно, что в организме суще-
ствуют соединения, основная функция которых – передача и интегра-
ция информации от разных тканей и органов для того, чтобы достичь
скоординированной реакции всего организма. Эти сигнальные соеди-
нения, не являясь ни пластическими, ни энергетическими материалами,
присутствуют в крови в низких концентрациях, порядка 10–6–10–12
моль. Каждое сигнальное соединение имеет один или несколько спе-
цифических рецепторов, а также свой «ареал» распространения. Имен-
но по дистантности действия, по возможности достижения различных
участков тела и классифицируют сигнальные соединения.
Существует группа сигнальных соединений, которые регулируют
процессы только местно. Эти вещества могут контролировать процессы
внутри клетки, не покидая ее, или в пределах одного органа, выделяясь
клеткой и действуя на рецепторы той же клетки (аутокринный кон-
троль) или воздействуя на соседние клетки (паракринный контроль).
Иногда такой способ регуляции достигается передачей сигнального
соединения в соседние клетки по щелевым контактам (юкстакринный
контроль).
У другой группы сигнальных соединений передача сигнала уже не
местная, а системная. В этом случае передача информации осу-
ществляется за счет сигнальных соединений, которые секретируются
какой-либо эндокринной железой, эндокринной клеткой или эффектор-
ной клеткой и затем поступают в системный кровоток (именно к таким
соединениям относят гормоны). Разносясь по всему организму, эти ве-
25
щества способны действовать на все органы и ткани, имеющие рецеп-
торы к данному сигнальному соединению (эндокринный или гормо-
нальный контроль). Тип ответа на данное сигнальное соединение зави-
сит от того, какой тип ткани или клетки какого фенотипа реагируют в
каждом случае (тканеспецифичность эффекта). Другой тип системного
контроля – это нейроэндокринный контроль, когда сигнальное соеди-
нение, или нейрогормон, секретируется терминалями аксонов и затем
поступает в системный кровоток. Далее происходят все те же события,
что и в случае эндокринного способа системной регуляции.
Что происходит в случае нервной системы? Нервную систему мож-
но рассматривать как систему с паракринным способом регуляции сиг-
нальным соединением, поскольку нейротрансмиттеры действуют в
пределах небольших расстояний на близлежащие клеточные элементы
через специализированные рецепторные структуры, а дистантность
действия в этом случае достигается длиной аксона и количеством си-
наптических переключений. Таким образом, сигнальные соединения
могут действовать и системно, и паракринно. В чем же отличия и осо-
бенности гормона? Известно много факторов, которые действуют пара-
кринно. Это и различные регуляторные пептиды, выделяемые, в част-
ности, в мозге, это катехоламины, простагландины, многие ростовые
факторы. Их действие осуществляется только локально в определенных
участках организма. Отличительная особенность гормонов – наиболь-
ший объем сигнальных функций за счет способности действовать и си-
стемно, и паракринно. Следует отметить, что в этом случае ситуация
исторически развивалась таким образом, что классические гормоны
(гормоны, которые были известны давным-давно) изучали в основном
как системные регуляторы, не предавая существенного значения воз-
можности и важности их местного паракринного действия. С другой
стороны, гормоны, которые открывают в последнее время, чаще опи-
сывают как паракринные регуляторы, поэтому причисление соединения
к гормону сейчас часто бывает затруднено.
Системные и местные эффекты гормонов существенно различаются
функционально. Системные эффекты предназначены для системного
контроля процессов жизнедеятельности, т. е. гормоны контролируют и
программируют процессы роста и развития, половой дифференцировки
и размножения, регулируют все виды обмена веществ, участвуют в ре-
гуляции неспецифической адаптации и, кроме того, участвуют во вза-
имной регуляции гормональной сети. Местные же эффекты заключа-
ются в следующем. Поскольку практически все эндокринные железы
состоят из разных типов эндокринных клеток, паракринное действие
гормонов призвано суммировать поступающую к железе информацию
26
и координировать суммарный ответ этого органа на стимул. Кроме то-
го, местные эффекты гормонов часто связаны с амплификацией, усиле-
нием гормонального эффекта за счет создания локальной повышенной
концентрации гормона. В пределах одной ткани гормон может также
вовлекать в ответ гормон-независимые элементы данной ткани, стиму-
лируя секрецию местных сигнальных соединений. Наряду с этим,
местные эффекты гормонов сходны с эффектами факторов, действую-
щих только паракринно: гормоны, как и другие паракринные факторы,
участвуют в поддержании деятельности секретирующей их ткани (ре-
гуляции пролиферативной или антипролиферативной активности кле-
ток, ангиогенеза в данной ткани, про- или противовоспалительных ре-
акций). Все это еще раз указывает на то, что объем сигнальных
функций, включающий и системные, и местные эффекты, у гормонов
наиболее велик.
Насколько сложно и, может быть, в некоторой степени условно от-
несение соединения к гормональному или паракринному типу сигнали-
зации? Известна история с инсулиноподобными факторами роста (со-
матомединами), открытыми двумя группами исследователей. Одни из
них – эндокринологи, которые изучали действие соматотропного гор-
мона (СТГ), – нашли факторы, опосредующие или усиливающие дей-
ствие СТГ на процессы роста, и назвали эти факторы соматомединами.
Было выделено несколько факторов и среди них соматомедин С. Дру-
гая группа исследователей, изучавшая инсулиновую эндокринную ось,
выявила факторы, обладающие инсулиноподобным действием, назвала
их инсулиноподобными. В течение многих лет существовала путаница
в представлениях об этих факторах, пока наконец не стало понятно, что
обе группы занимались одними и теми же веществами. Впоследствии
их назвали инсулиноподобными фактами роста и выделили два типа:
первый (бывший соматомедин С) и второй. Первоначальное открытие
инсулиноподобных факторов роста связано с еще одним важным мо-
ментом – тем, что обе группы ученых исследовали паракринное дей-
ствие инсулиноподобных факторов роста как местных посредников
эффектов СТГ или местных факторов регуляции уровня белка и глюко-
зы. Действительно инсулиноподобный фактор роста-1 локально секре-
тируется практически всеми тканями и паракринным способом регули-
рует ростовые процессы в каждой ткани. Однако оказалось, что
инсулиноподобный фактop роста-1 может поступать и в системный
кровоток (туда его поставляют клетки печени). В этом случае фактор
способен усилить действие образующихся местно тех же факторов ро-
ста, являясь дополнительным сигналом для процессов роста. Кроме то-
го, такая секреция печенью инсулиноподобного фактора роста необхо-
27
дима для осуществления отрицательной обратной связи в регуляции
соматотропной оси. Соматотропный гормон, действуя на печень, уси-
ливает секрецию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), кото-
рый негативно влияет на секрецию соматотропного гормона по меха-
низму отрицательной обратной связи.

Особенности системных эффектов гормонов


 Системный контроль процессов жизнедеятельности.
 Программирующий и регуляторный контроль роста и развития ор-
ганизма.
 Программирующий и регуляторный контроль половой дифферен-
цировки и полового развития.
 Регуляция репродуктивных процессов.
 Регуляция и координация углеводного, липидного и белкового об-
мена.
 Системная взаиморегуляция компонентов гормональных осей.

Особенности местных эффектов гормонов


 Интеграция ответа ткани / железы: суммация поступающей ин-
формации.
 Координация суммарного ответа сигнальных соединений на сти-
мул.
 Амплификация гормонального эффекта.
 Регуляция роста, кровоснабжения, воспалительных реакций в пре-
делах ткани.
 Пролиферативные / антипролиферативные эффекты, включая ан-
гиогенные и антиангиогенные.
 Про- или антивоспалительное действие.

Какие же клетки могут секретировать гормоны? Во-первых, это соб-


ственно эндокринные клетки, т. е. клетки, основная функция которых –
продукция и секреция гормонов (см. рис. 2). Эти клетки высоко специ-
ализированы на эндокринной функции и не умеют делать практически
ничего другого. Тем не менее такие эндокринные клетки, кроме своего
гормона, способны секретировать ряд паракринных факторов для нужд
той ткани, в которой они находятся. Гормоны эндокринных клеток,
наряду с дистантными эффектами, могут оказывать также паракринные
эффекты внутри продуцирующей их ткани.
Следующий тип клеток, которые могут секретировать гормоны, –
это клетки со смешанными функциями. В этом случае клетка, с одной
28
стороны, способна синтезировать и секретировать гормоны, с другой
стороны, она специализирована не только на продукции гормонов, но и
имеет свои дополнительные функции. Такая клетка в равной степени
может секретировать гормон, паракринные факторы и оказывать какие-
то собственные эффекты.
Наконец, существуют эффекторные клетки, т. е. клетки, спе-
циализированные совсем в другом направлении. Их основная роль –
осуществление какого-то своего собственного физиологического эф-
фекта. Например, адипоциты (клетки жировой ткани) участвуют в ли-
пидном обмене и тем не менее способны секретировать гормоны и па-
ракринные факторы, оказывающие системные и местные регуляторные
эффекты.
Следует отметить, что если расположить перечисленные типы кле-
ток в порядке роста их эндокринной специализации, то чем больше
клетка специализирована на продукции гормона, тем более разнооб-
разны сигнальные эффекты, связанные с этой клеткой, и тем менее раз-
виты ее эффекторные функции. При этом гормоны, секретируемые эф-
фекторными клетками, наиболее тесно связаны с регуляцией физиоло-
гической функции данного типа эффекторных клеток (в приведенном
примере адипоциты как структурные единицы липидного обмена сек-
ретируют гормоны – системные регуляторы этого обмена и пищевого
поведения).
Сейчас выявляют все больше гормонов, секретируемых эффектор-
ными клетками: инсулиноподобные факторы роста (выделяемые в си-
стемный кровоток клетками печени), прогормон ангиотензиноген (по-
ставляемый печенью и активирующийся уже на периферии, а именно в
кровотоке), эритропоэтин (продуцируемый клетками почек и поступа-
ющий в системный кровоток), лептин (секретируемый клетками жиро-
вой ткани, действующий центрально на мозг и регулирующий потреб-
ление пищи и энергообмен), адипонектин адипоцитов (новый гормон,
который во многих отношениях антагонистичен лептину), атриопепти-
ды (секретируемые кардиомиоцитами), грелин (секретируемый клетка-
ми желудка, стимулирующий активность соматотропной оси). Можно
полагать, что еще многие эффекторные клетки являются кандидатами
для продукции гормональных соединений.
Примеры клеток, совмещающих эндокринные и неэндокринные
функции, известны уже давно. Например, к клеткам со смешанными
функциями относят клетки Сертоли – клетки семенников, продуциру-
ющие ряд гормонов. В частности, в этих клетках происходит превра-
щение андрогенов в эстрогены и секреция эстрогенов, а также ингиби-
на, дифференциально снижающего секрецию фолликулостимулирую-
29
щего гормона гипофиза, и антагониста ингибина – активина. Таким об-
разом, клетки Сертоли обладают достаточно широким спектром гормон
продуцирующих функций. В то же время их собственные эффекторные
функции достаточно хорошо развиты: это «клетки-няньки», продуци-
рующие компоненты среды, необходимой для прогрессивной диффе-
ренцировки сперматозоидов, а также клетки, образующие гематотести-
кулярный барьер. Гомологи клеток Сертоли у женских особей – клетки
гранулезы яичников. Эти клетки выполняют примерно те же функции в
отношении яйцеклетки и так же продуцируют эстрогены, ингибин и
активин.

ГОРМОНЫ И ИХ ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА

Эндокринная система представлена в животном организме сово-


купностью эндокринных желез (желез внутренней секреции), реа-
лизующих свои множественные контролирующие функции гуморально
с помощью особого типа информонов – гормонов (истинных гормо-
нов). В организме животных существует два типа желез – эндокринные
и экзокринные. Экзокринные железы (пищеварительные, потовые,
сальные и др.) выделяют секрет через имеющиеся в них выводные про-
токи в полости тела или на его поверхность (внешняя секреция). Эндо-
кринные железы не имеют выводных протоков и выделяют секрет в
кровь, лимфу, ликвор или гемолимфу (внутренняя, или базальная, сек-
реция). Они обильно снабжены кровеносными сосудами. Эндокринные
железы (Броун – Секар, 1889 г.) – это специализированные популяции
секреторных клеток, которые образуют и выделяют в циркулирующие
жидкости свои специфические сигнальные продукты – гормоны (Бей-
лисс, Старлинг, 1902 г.) или их ближайшие биосинтетические предше-
ственники.
Важнейшие свойства гормонов как особого типа биоорганических
соединений позволяют отличить их, с одной стороны, от остальных
информонов, с другой – от биосинтетических предшественников и про-
дуктов распада гормональных соединений: 1) образование специализи-
рованными клетками эндокринных желез; 2) высокая и специфическая
биологическая активность; 3) секретируемость в циркулирующие жид-
кости; 4) дистантность действия. Считается, что вещество может быть
названо истинным гормоном, если оно обладает всей совокупностью
этих свойств. Образование гормонов специализированными желези-
стыми клетками – характерное свойство истинных гормонов, отлича-
ющее их от тканенеспецифических гуморальных биорегуляторов.
30
Специализированные железистые клетки могут быть как эпите-
лиальными, собственно железистыми, так и нейросекреторными. Эпи-
телиальные образования составляют большинство эндокринных желез,
нейросекреторные представляют группы особых нейронов мозга,
трансформирующих нервные импульс в секреторный процесс и ис-
пользующие в качестве окончательных сигналов не импульс-
но-медиаторный механизм, а секретируемые кровь гормоны.
Популяции эндокринных клеток представлены в организме различно
организованными структурами и могут формировать целый эндокрин-
ный орган. В одних случаях такой орган (например щитовидная желе-
за) может состоять преимущественно из однотипных секреторных кле-
ток, продуцирующих одну группу гормонов, в других (например
гипофиз или надпочечники) – из нескольких типов эндокринных кле-
ток, каждая из которых секретирует свой гормон или свою группу гор-
монов. Вместе с тем эндокринные клетки во многих случаях не форми-
руют целый железистый орган, а представляют собой отдельные
включения в него (например островковый аппарат поджелудочной же-
лезы или гормон продуцирующие клетки гонад). Последние называют
железами смешанной секреции.
Каждая группа гормонов хотя и продуцируется определенными спе-
циализированными типами эндокринных клеток, но в ряде случаев мо-
жет различаться по свойствам и локализации. Иначе говоря, многие
гормоны образуются хотя и ограниченным, но не единичным типом
клеточных популяций. Так, мужские половые гормоны продуцируются
семенниками, яичниками, корой надпочечников; женские – яичниками,
семенниками, плацентой; глюкагон – поджелудочной железой и ки-
шечником; инсулин – поджелудочной железой и слюнными железами;
гонадотропины – гипофизом и плацентой и т. д. По-видимому, разно-
образие мест образования гормонов создает дополнительные компенса-
торные возможности эндокринной системы.
Эндокринные железы в некоторых случаях секретируют не сам ак-
тивный гормон, а его ближайший биосинтетический предшественник
(прогормон), активируемый на периферии. В частности, печень секре-
тирует прогормон ангиотензиноген, превращающийся в крови в гормон
ангиотензин.
Гормоны также обладают специфической и высокой биологической
активностью. Они оказывают свое действие в чрезвычайно низкиx
концентрациях – 10–11–10–6 моль/л. О высокой биологической активно-
сти гормонов свидетельствуют следующие факты: 1 г женского поло-
вого гормона эстрадиола может вызвать течку у 107 неполовозрелых
мышей, 1 г адреналина – активировать работу 108 изолированных сер-
31
дец, 1 г гормона насекомых экдизона – вызвать линьку у 2×108 особей и
т. д. Вместе с тем известны вещества, специфически образуемые эндо-
кринными железами и секретируемые ими, но не обладающие доста-
точно выраженной биологической активностью. Например, андростен-
дион и дегидроэпиандростерон, секретируемые гонадами и корой
надпочечников, могут превращаться в некоторых периферических тка-
нях в гормонально активные соединения, и поэтому их правильнее
называть прогормонами. Некоторые продукты эндокринных желез яв-
ляются гормонами и прогормонами одновременно (например тестосте-
рон, липотропин).
Секретируемость в циркулирующие жидкости – показатель при-
надлежности вещества к гормонам. Ряд специфических, биологически
активных веществ может образовываться в эндокринной железе в каче-
стве промежуточных продуктов биосинтеза гормонов или их катаболи-
тов, но при этом не секретироваться в кровь в обычных условиях.
К таким соединениям относятся, например, 11-дезоксикортикостерон
(ДОК) и 11-дезоксикортизол, образующиеся в коре надпочечников. Со-
единения с определенной биологической активностью могут образовы-
ваться в процессе метаболизма гормонов в периферических тканях.
Дистантность действия обусловлена высокой длительностью жиз-
ни этих соединений в циркулирующих жидкостях.
Многие гормоны (стероидные и производные аминокислот) не обла-
дают видовой специфичностью. Это делает возможным практическое
применение в клинике гормонов, выделенных из организма животных.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ ПО ХИМИЧЕСКОЙ


СТРУКТУРЕ

Химическая природа гормонов различна. От сложности строения за-


висит продолжительность его биологического действия, например, от
долей секунды у пептидов и суток у стероидных гормонов и йодтирони-
нов. Анализ химической структуры и физико-химических свойств гор-
монов помогает понять механизмы их действия, разрабатывать методы
определения гормонов в биологических жидкостях и осуществлять це-
ленаправленный синтез этих веществ.
По химической структуре гормоны позвоночных подразделяют на
следующие основные классы (рис. 4, 5, 6).

32
1. Производные аминокислот: производные тирозина (тироксин,
трийодтиронин, адреналин, норадреналин) и производные триптофана
(мелатонин, серотонин).
2. Белково-пептидные гормоны:
 полипептиды: глюкагон, кортикотропин, вазопрессин, оксито-
цин, пептидные гормоны желудка и кишечника;
 простые белки (протеины): инсулин, пролактин, паратгормон,
кальцитонин;
 сложные белки (гликопротеины или гликопротеиды) тиротроп-
ный гормон, фолликулостимулирующий и лютеотропный гормоны.
3. Стероидные гормоны:
 кортикостероиды (альдостерон, кортикостерон, кортизол и др.);
 половые гормоны: андрогены (тестостерон), эстрогены и про-
гестерон;
 гормональная форма витамина Д.

Рис. 4. Стероидные гормоны

33
Рис. 5. Гормоны – производные аминокислот

Рис. 6. Белково-пептидные гормоны

Существует группа смешанных гормонов – простагландины и их


производные. В эту же группу можно включить и другие молекулы,
выступающие в роли химических посредников, такие как окись азота
(NO). Эта интереснейшая газообразная молекула (период полужизни
которой в организме исчисляется секундами) поистине вездесуща; она
присутствует во многих тканях, включая головной мозг, эндотелий со-
судов и такие клетки иммунной системы, как нейтрофилы и макрофаги.
NO синтезируется из L-аргинина под действием ферментов (синтазы
окиси азота), которые могут быть как «конститутивными» (т. е. ис-
ходно присутствующими в клетке), так и «индуцибельными» (т. е. об-
разующимися под влиянием определенных стимулов). L-аргинин пре-
34
вращается в цитруллин с одновременным выделением окиси азота (ко-
торая быстро инактивируется, преобразуясь в нитрит и нитрат). Разно-
образные эффекты NO включают расслабление гладкой мускулатуры
сосудов, которое наступает после выделения этой молекулы из эндоте-
лия (установлено, что именно она является эндотелиальным фактором
расслабления – ЭФР), угнетение агрегации тромбоцитов, а также раз-
личные сдвиги в центральной нервной системе (в том числе изменение
секреции гипоталамических гормонов). Окись азота оказывает и цито-
токсическое действие на многие микробы, несомненно, являясь важ-
ным компонентом защитной системы организма.
Изучение строения молекул различных гормонов и их синтетиче-
ских аналогов показывает, что в их структуре можно выявить отдель-
ные фрагменты, имеющие разное функциональное значение. Наиболее
отчетливо они выявляются в молекулах крупных, но не слишком боль-
ших пептидных гормонов. Так, в гормональных молекулах можно вы-
делить: адресные фрагменты (гаптомеры, или рекогноны), обеспечи-
вающие поиск мест специфического действия, но сами не
производящие биологических эффектов; актоны (эффектомеры) –
фрагменты, непосредственно обеспечивающие включение гормональ-
ных эффектов в реагирующих клетках, но специфически плохо связы-
ваемые рецепторами; вспомогательные (дополнительные) фрагменты,
которые не оказывают прямого влияния на реализацию данного гормо-
нального эффекта, но изменяют стабильность гормона, регулируя его
активность, обусловливая иммунологические свойства, а также иную
гормональную активность (рис. 7).

Рис. 7. Функциональные фрагменты гормональной молекулы. А – актон,


В – гаптомер, N – вспомогательные фрагменты
35
Каждый из этих функциональных участков не обязательно сконцен-
трирован в одном месте гормональной молекулы: компоненты функци-
онального фрагмента часто пространственно разобщены и могут пере-
крывать друг друга.
Сравнительно-биологический анализ химической структуры гормо-
нов показал, что строение стероидных и аминокислотных достаточно
консервативно в филогенезе позвоночных животных. Соединения той
же или сходной структуры могут встречаться у беспозвоночных жи-
вотных и даже в одноклеточных организмов. Это, по-видимому, сопря-
жено с относительной простым строением молекул гормонов, ограни-
чивающим возможность структурных вариаций. В данном случае
эволюционировала не столько структура соединений, сколько функция.
Строение пептидных гормонов вариабельно в различных таксономиче-
ских группах в значительно большей степени. Чем сложнее структура
этих гормонов, тем большее количество структурных вариаций возни-
кает в филогенезе.
Наиболее эволюционно устойчивыми оказываются актонные фраг-
менты полипептидных молекул, менее консервативными – адресные,
наиболее вариабельными – вспомогательные. По-видимому, в случае
белково-пептидных гормонов эволюционно изменялись и структура, и
функция гормонов. В большинстве случаев гомологичный гормон
высших позвоночных способен воспроизводить физиологические эф-
фекты у низших позвоночных. Обратная картина встречается значи-
тельно реже.
Химическая структура гормона определяет не только характер и ме-
сто его специфического действия, но и длительность пребывания в ор-
ганизме, а следовательно, время действия. Последнее зависит от степе-
ни фиксации гормона белками клеток и плазмы крови, скорости его
химических превращений.
Гормоны продуцируются эндокринными клетками, которые в одних
случаях образуют эндокринную железу, а в других случаях работают
самостоятельно. Эндокринные клетки могут работать независимо в
пределах каких-то неэндокринных органов. Наиболее характерный
пример – это энтероциты желудочно-кишечного тракта, специализиро-
ванные на эндокринной функции. Они продуцируют многие гормо-
нальные пептиды желудочно-кишечного тракта, ряд моноаминов и дру-
гие соединения с гормональной активностью. Эндокринные клетки
могут входить в состав желез смешанной секреции (т. е. желез с внут-
ренней и внешней секрецией) и, наконец, могут группироваться в эндо-
кринные железы.
36
Любая эндокринная железа продуцирует, по крайней мере, несколь-
ко гормонов, и нет ни одной железы, которая продуцировала бы только
один гормон.
Любая эндокринная железа состоит из разных типов эндокринных
клеток (например, в случае гипофиза это гонадотрофы, тиреотрофы,
лактотрофы, соматотрофы, кортикотрофы и клетки, продуцирующие
меланоцитстимулирующий гормон), причем эндокринные клетки не
просто являются разными типами клеток, а эти клетки имеют и разное
эмбриональное происхождение (рис. 8). Клетки передней доли проис-
ходят из выроста крыши глотки (кармана Ратке). Даже в пределах этого
кармана существует две линии дифференцировки. Это, во-первых, ли-
ния, дающая клетки, продуцирующие АКТГ и МСГ (гормоны одного и
того же семейства, гомологичные по структуре). Вторая линия диф-
ференцировки дает начало другим типам клеток гипофиза. Причем
впоследствии возникает ветвление в сторону либо гонадотрофов, либо
сомато- и лактотрофов. За счет этого возникает одна линия, связанная с
продукцией соматотропного гормона и пролактина (гормонов, похожих
друг на друга по структуре), и другая линия, продуцирующая гонадо-
тропины (ЛГ и ФСГ) и тиреотропный гормон (ТТГ). Все эти гормоны
также гомологичны по структуре. Поскольку в случае ЛГ, ФСГ и ТТГ
это гетеродимеры, они имеют одну общую для всех неспецифическую
альфа-субъединицу, обладающую ярко выраженными паракринными
эффектами в гипофизе.

Рис. 8. Эмбриогенез гипофиза млекопитающих


37
Различные типы эндокринных клеток обеспечивают интеграцию и
взаимную регуляцию поступающей информации между клетками желе-
зы. Так, между различными типами клеток передней доли гипофиза
существуют сложные взаимоотношения, причем эти взаимоотношения
осуществляются благодаря паракринным эффектам не только полно-
размерных гормонов гипофиза, но и их модифицированных или укоро-
ченных вариантов (рис. 9).
Например, пролактин участвует в паракринной регуляции функций
гипофиза и в дифференцировке других типов его клеток не только в
виде полноразмерного гормона, но и в виде природного укороченного
варианта. Эндокринная система и гормоны построены так экономно,
что не только состоящий из субъединиц полноразмерный гормон участ-
вует в регуляции функций железы, но и его субъединицы (например
альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов гипофиза ЛГ, ФСГ и
ТТГ, не действующие системно) на уровне гипофиза регулируют ак-
тивность других клеточных элементов данной железы.
Биологический смысл интеграции эндокринных клеток в эндокрин-
ную железу заключается в создании более совершенного механизма
управления потоками информации эффекторными функциями организма.

Рис. 9. Ауторегуляция функций аденогипофиза гормонами

38
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЭНДОКРИННОЙ
ФУНКЦИИ

В основе каждой эндокринной функции (кортикостероидной, тирео-


идной, гонадальной, соматотропной и т. д.) лежит образование специ-
фических гормонов в соответствующей железе. Однако биосинтез и
секреция гормонов не исчерпывают содержания понятия «эндокринная
функция».
Каждая эндокринная функция – динамическая, сложноорганизован-
ная система, состоящая из ряда взаимосвязанных и сбалансированных
между собой компонентов (подсистем) (рис. 10).

Рис. 10. Физиологическая организация эндокринной функции

39
Физиологическая структура каждой эндокринной функции включает:
1) синтез и секрецию гормонов (или прогормонов) в железе;
2) процессы специфической регуляции и саморегуляции функций
железы;
3) специфический транспорт секретируемых гормонов крови;
4) специфические ферменты метаболизма гормонов на периферии,
а также их экскрецию;
5) специфическое взаимодействие гормонов с реагирующими тка-
нями.
Совокупность всех этих компонентов составляет соответствующую
эндокринную функцию, обеспечивающую возникновение, передачу,
прием, усиление, реализацию и затухание специфического гормональ-
ного сигнала. Изменения, возникающие в любом из звеньев этой функ-
циональной системы, изменяют работу системы в целом. Взаимосвязь
между различными эндокринными функциями может осуществляться
на уровне любого звена каждой функции.
Центральное звено каждой эндокринной функции – соответствую-
щая эндокринная железа, в которой осуществляется биосинтез гормона,
формируется его специфическая структура и осуществляется секреция
синтезированного гормона в кровь.
Эндокринные железы, как и всякий регуляторный аппарат, реагиру-
ют на изменения внешней и внутренней среды организма изменением
своего функционального состояния. Спонтанно синтезируя и секрети-
руя в кровь некоторое базальное количество гормонов, железа в ответ
на специфические внешние стимулы реагирует усилением своей функ-
ции (гиперфункция, гиперсекреция гормона) или ее ослаблением (ги-
пофункция, гипосекреция). Изменения функционального состояния же-
лезы осуществляется с помощью специальных для каждой железы
механизмов регуляции и саморегуляции. В ряде случаев прямая регу-
ляция железы осуществляется системой гипоталамус – гипофиз. Так,
например, биосинтез кортикостероидов и их секреция специфически
контролируются гормоном гипофиза АКТГ, секреция которого нахо-
дится под контролем кортиколиберинов гипоталамуса. Аналогичная
система регуляции существует и для таких желез, как гонады, щито-
видная железа.
В других случаях прямая специфическая стимуляция железы осу-
ществляется также с помощью гормонов, но экстрагипофизарно. Син-
тез и секреция альдостерона надпочечниками специфически стимули-
руются гормонами ангиотензинами, а секреция инсулина
поджелудочной железой – глюкагоном. При этом специфицеская регу-
ляция функций железы может осуществляться не обязательно с помо-
40
щью гормонов. Во многих случаях регуляторными стимулами для эн-
докринных функций могут быть различные негормональные метаболи-
ты – нейромедиаторы, глюкоза, аминокислоты.
Завадовским (1941 г.) установлено, что, наряду с фактором прямой
регуляции функций желез внутренней секреции, важную роль играют
механизмы их саморегуляции. Регуляторный стимул, модулируя функ-
цию соответствующей железы, контролирует уровень секретируемых
ею гормонов в крови, изменение которого, в свою очередь, оказывает
регуляторное влияние на интенсивность посылаемого стимула. Таким
образом, осуществляются механизмы обратных связей. В одних случа-
ях они бывают положительными, способствуя самоактивации функци-
ональной системы, в других – отрицательными, обусловливая нормали-
зацию ее состояния.
Гормоны, поступая в кровь, транспортируются ею к органам и тка-
ням. При этом лишь небольшая часть гормона циркулирует в свобод-
ной форме в виде водного раствора. Преобладающая же часть находит-
ся в крови в форме обратимых комплексов с белками плазмы и
форменными элементами. В этих комплексах составляющие компонен-
ты сцеплены нековалентными связями. Особое значение имеют транс-
портные белки плазмы, специфически связывающие те или иные гормоны.
К специфически связывающим транспортным белкам относятся,
например, транскортин, избирательно связывающий кортикостероиды
и прогестины, тироксинсвязывающий глобулин, образующий комплек-
сы с тиреоидными гормонами. Вступая в комплекс с этими белками,
гормоны аккумулируются в кровяном русле и тем самым временно вы-
ключаются из сферы биологического действия и метаболических пре-
вращений. По-видимому, образование комплексов гормонов со специ-
фическими белками плазмы – механизм буферирования сдвигов
концентрации гормонов и их резервирования в кровяном русле.
Гормоны, не связанные с транспортными белками крови, имеют до-
ступ к клеткам и тканям. В тканях параллельно протекают два процес-
са: реализация гормонального эффекта и метаболическая инактивация
(катаболизм) гормонов. Метаболическая инактивация, протекающая
наиболее интенсивно в печени, тонком кишечнике и почках, имеет
важное значение в поддержании гормонального гомеостаза. Если ско-
рость секреции гормона определяет в значительной мере приток его к
тканям, то скорость катаболизма и следующей экскреции обусловлива-
ет отток его из организма. Таким образом, с одной стороны, гормо-
нальный катаболизм, осуществляемый специальными для каждой
группы гормонов ферментными системами периферических тканей,
является важным механизмом регуляции активности гормонов в орга-
41
низме, с другой стороны, специфические катаболические процессы,
нeпocpeдcтвeнно влияя на концентрацию активного гормона в крови,
через механизмы обратной связи контролируют скорость его секреции
железой.
Метаболические превращения гормонов на периферии способству-
ют в некоторых случаях не только инактивации гормона, но и его акти-
вации. В этих случаях метаболизм гормонов можно оценивать как одну
из форм тканевой саморегуляции.
Катаболизм гормона оказывает влияние на содержание активной его
формы в организме путем изменения соотношения связанного и сво-
бодного гормона в крови. Усиление катаболизма приводит к смещению
установившегося в крови динамического равновесия между свободным
и связанным гормоном в сторону свободной его формы и тем самым
повышает доступ; гормона к тканям. Длительное усиление катаболизма
некоторых гормонов может приводить к подавлению биосинтеза спе-
цифических транспортных белков и тем самым повышать содержание
свободной, биологически активной формы гормонов в крови.
Конечный биологический смысл сложной динамики гормона – его
специфическое взаимодействие с реагирующими тканями, приводящее
к реализации специфического регуляторного эффекта. Данный про-
цесс – также важнейший компонент физиологической структуры эндо-
кринной функции, ее клеточного представительства. В клетках гормон–
чувствительных тканей или тканей-мишеней есть специальный аппарат
узнавания определенных гормонов.
Этот аппарат, состоящий из особых клеточных белков и способный
обеспечивать избирательный прием гормонального сигнала, его преоб-
разование и инициацию специфического эффекта в клетке, получил
название гормональных циторецепторов. В органах-мишенях суще-
ствуют отдельные, специфические циторецепторы кортикостероидных,
половых и тиреоидных гормонов, инсулина, глюкагона и др. Эти ре-
цепторы гормонов и являются тканевым компонентом каждой эндо-
кринной функции – кортикостероидной, гонадальной, тиреоидной, ин-
сулиновой и др. От функционально-структурной организации
рецепторов зависят возможность, степень и особенности реакции тка-
ней на данный гормон.
Таким образом, каждая эндокринная функция представляет много-
компонентную динамическую систему взаимосвязанных процессов,
определяющих на разных уровнях специфику и силу итогового сигна-
ла, а также чувствительность клеток и тканей к гормону.

42
Анализ компонентов различных эндокринных функций, механизмов
их физиологической организации и составляет одну из главных задач
современной теоретической эндокринологии.
Другим важнейшим аспектом современной эндокринологии являет-
ся расследование взаимодействия различных эндокринных функций в
регуляции процессов жизнедеятельности организма. Действие эндо-
кринных функций осуществляется на различных уровнях, зависит от мно-
жества внешних и внутренних условий и носит динамический характер.

СИНТЕЗ, ЗАПАСАНИЕ, СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ

Белковые и полипептидные гормоны

Молекулы многих полипептидных гормонов весьма малы: напри-


мер, тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ) состоит всего из трех амино-
кислот. Все эти небольшие полипептидные гормоны всегда синтезиру-
ются вначале в составе гораздо более крупных белков, которые
подвергаются последовательному расщеплению и служат источником
активной молекулы (или молекул). Исходный белок-предшественник
называют прогормоном. Так, прогормон для кортикотропина, называе-
мый проопиомеланокортином (ПОМК), состоит из 310 аминокислот.
В ходе процессинга в кортикотрофных клетках аденогипофиза из него
образуется не только 39-членный полипептидный гормон кортикотро-
пин, но и крупный белок, называемый β-липотропином (β-ЛПГ), соеди-
нительный полипептид и добавочный N-концевой белок (рис. 11). Вна-
чале синтезируется еще более длинная цепь аминокислот, чем та, из
которой состоит прогормон, поскольку на аминоконце, по-видимому,
находится сигнальный (или лидерный) пептид. Такой предшественник
прогормона называют пре-прогормоном. Короткая аминокислотная по-
следовательность сигнального пептида «распознает» компоненты внут-
риклеточных мембран секреторного пути. Этот процесс распознавания
необходим для правильного прохождения прогормона через мембраны
шероховатой сети, после чего прогормон включается в секреторные
гранулы, которые в конце концов выводят гормон из эндокринной
клетки наружу. Процессинг прогормона может быть ткане- и видоспе-
цифичным. Из аденогипофиза в кровь поступают кортикотропин и
β-ЛПГ, а в промежуточной доле гипофиза (которая функционирует, по-
видимому, только у плода и вовремя беременности, а у взрослых прак-
тически исчезает) β-ЛПГ подвергается дальнейшему расщеплению с
образованием β-эндорфина, а кортикотропин расщепляется, образуя
43
α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ) и полипептид, называемый
кортикотропиноподобным полипептидом промежуточной доли (CLIP).

Рис. 11. Синтез белково-пептидных гормонов

Синтез пре-прогормона начинается в ядре эндокринной клетки.


На отдельных генах хромосом, где соответствующие участки дезокси-
рибонуклеиновой кислоты (ДНК) выступают в роли матриц, собирают-
ся молекулы информационной (мессенджер) и транспортных рибону-
клеиновых кислот (мРНК и тРНК). Этот начальный этап, на котором
происходит перенос нужной информации о строении будущей молеку-
лы белка от матрицы ядерной ДНК на молекулы РНК, называется тран-
скрипцией. В настоящее время клонированы гены более
200 регуляторных белковых и полипептидных гормонов. Кодирующая
последовательность гена-предшественника полипептидного гормона
состоит из промоторного участка и собственно транскрибируемой об-
ласти. Промоторный участок содержит ряд коротких регуляторных по-
следовательностей ДНК, которые способны взаимодействовать со спе-
цифическими ДНК-связывающими белками. Эти белки могут действо-
вать как усилители (энхансеры) или как «глушители» (сайленсоры),
соответственно запуская или ослабляя процесс транскрипции. Транс-
крибируемая область ДНК содержит значимые участки (называемые
экзонами), разделенные «немыми» последовательностями (интронами),
и все это транскрибируется в предшественник мРНК. Затем происходит
44
вырезание (сплайсинг) транскрибированных продуктов интронов из
предшественника мРНК, а продукты экзонов соединяются.
Образующаяся таким образом мРНК связывается рибосомами, рас-
полагающимися в шероховатой эндоплазматической сети цитоплазмы.
Молекулы тРНК также поступают в цитоплазму, где связываются с от-
дельными аминокислотами, перенося их к рибосомам, на которых они
выстраиваются в последовательность, закодированную в нуклеотидной
последовательности мРНК. Затем аминокислоты образуют друг с дру-
гом пептидные связи, превращаясь в белковые или полипептидные мо-
лекулы. Этот второй этап синтеза белка носит название трансляции.
По завершении синтеза молекула пре-прогормона проникает через
мембрану шероховатой эндоплазматической сети, теряя по ходу этого
процесса свой сигнальный пептид. Затем прогормон поступает в ком-
плекс Гольджи, где включается в окруженные мембраной пузырьки
(везикулы, или гранулы), которые отсоединяются от аппарата Гольджи
и перемещаются по цитоплазме к клеточной мембране (рис. 12). Спе-
цифические протеолитические ферменты внутри гранул расщепляют
прогормон на составные части.

Рис. 12. Синтез и секреция гормонов


45
Описанный выше процессинг прогормона – расщепление с образо-
ванием активного гормона – не всегда происходит в секреторных гранулах.
Например, октапептидный гормон ангиотензин II отщепляется от
предшественника декапептида (ангиотензина I). Поэтому ангиотензин I
мог бы считаться прогормоном. Однако этот промежуточный декапеп-
тид в клетках отсутствует. Он образуется в крови при расщеплении
белка плазмы, называемого ангиотензиногеном, под действием фер-
мента ренина. Таким образом, прогормоном для ангиотензина I и, веро-
ятно, пре-прогормоном для ангиотензина II можно было бы считать
белок ангиотензиноген.
Существует другой способ посттрансляционной активации. Он осу-
ществляется в эндокринных клетках и характерен для димерных глико-
протеидных гормонов.
Полипептидные гормоны хранятся, вероятно, исключительно в ци-
топлазматических секреторных гранулах соответствующих эндокрин-
ных клеток. Не исключено, однако, что какое-то количество гормона
присутствует в цитоплазме в свободном виде, но без защиты от дей-
ствия протеолитических ферментов. Эта доля гормона не может быть
стабильной. Запасание гормона в гранулах является, по-видимому, ос-
новным способом защиты от внутриклеточной деградации гормональ-
ной молекулы. Другим способом может быть связывание гормона с
другой молекулой или химическим элементом (например инсулина с
цинком). В таком комплексе гормон присутствует в цитоплазме.

Стероидные гормоны

Стероидные гормоны растворимы в жире и поэтому легко про-


никают через клеточные мембраны. Они могут синтезироваться из раз-
личных предшественников в результате специфических ферментных
реакций, главным образом прямо в цитоплазме клеток. Поэтому про-
цесс их синтеза зависит от определенных влияний (стимулов) на эндо-
кринную клетку, которые активируют специфический фермент (или
ферменты). Исходной молекулой-предшественником для стероидных
гормонов служит холестерин, какие-то количества которого присут-
ствуют во всех клетках. Холестерин может синтезироваться эндокрин-
ными клетками из ацетата или поступать в них из крови в составе ли-
попротеинов.
Синтез стероидных гормонов осуществляется под ферментативным
контролем в клетках стероидогенных желез главным образом мезо-
46
дермального происхождения. У позвоночных животных к ним относят-
ся кора надпочечников, клетки Лейдига семенников, фолликулы и жел-
тое тело яичников, а также плацента млекопитающих. Гормональная
форма витамина D3 достраивается из экзогенного витамина в печени и
почках. Экдизоны насекомых образуются в большинстве случаев в
проторакальных железах, а у представителей некоторых видов – в
кольцевой железе личинок. Экдизон ракообразных синтезируются в У-
органах.
Биосинтез стероидных гормонов происходит из общего для них
предшественника холестерина – С27-стероида, который поступает в
стероидогенные клетки из крови или синтезируется в них из ацетaта.
Большая часть холестерина в эндокринных клетках содержится в со-
ставе липидных капель, локализованных в цитоплазме, в форме эфиров
с жирными кислотами. Липидные капли представляют собой депо хо-
лестерина, откуда он может быть мобилизован с помощью специфиче-
ских эстераз.
Биогенез главных стероидных гормонов позвоночных (кортикосте-
роидов, прогестинов, андрогенов и эстрогенов) характеризуется мно-
жественностью путей, варьирующих у животных разных видов. Вместе
с тем можно выделить три общих начальных этапа:
1) освобождение холестерина из липидных капель и переход его в
митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует ком-
плексы с белками внутренней митохондриальной мембраны;
2) укорочения боковой цепи холестерина на 6 углеродных атомов
(C27–C21) с образованием прегненолона – предшественника гормонов,
покидающего митохондрии;
3) переброски двойной из кольца В в кольцо А и отщепления во-
дорода у С3 с образованием прогестерона.
Уже на стадии прегненолона происходит ветвление общего пути
биосинтеза стероидных гормонов на основные две линии. Одна из них,
начинающая с 17α-гидроксилирования субстратов, приводит в конце
концов к образованию кортизола, андрогенов и эстрогенов. При этом
прогестины (С21) могут быть одним из предшественников представите-
лей всех других групп стероидов данной линии, а андрогены (С19) –
предшественниками эстрогенов (C18). Другая линия стероидного био-
синтеза, начинающаяся с 21α-гидроксилирования субстратов, приводит
к образованию в конечном итоге кортикостерона и альдостерона, при-
чем кортикостерон может быть предшественником альдостерона.
Наличие того или иного пути стероидогенеза в клетках стероидпроду-
цирующих желез определяются присутствием в этих клетках соответ-
ствующих ферментных систем.
47
Следует отметить, что гидроксилирование в 21- и 17-положениях
может осуществляться и на стадии холестерина.
Характерная особенность биосинтеза стероидных гормонов – ряд
последовательно протекающих процессов гидроксилирования молекул
стероидов. Они происходят в митохондриях и микросомах. Эти процес-
сы осуществляются специальными ферментными системами стероидо-
генных клеток, относящихся к гидроксилазам или оксидазам смешан-
ного типа.
Считается, что в эндокринной клетке отсутствуют сколько-нибудь
значительные запасы стероидных гормонов. Под влиянием того или
иного стимула в этих клетках начинается синтез гормона, который сра-
зу же поступает в кровь. Однако небольшое количество жирораствори-
мых стероидных гормонов все же может некоторое время сохраняться в
мембранах эндокринных клеток (например в виде эфиров).

Гормоны – производные аминокислот

Многие из гормонов этой группы также синтезируются в ходе фер-


ментативных реакций, протекающих в цитоплазме клеток.
Например, тиреоидные гормоны (тироксин и трийодтиронин) обра-
зуются в фолликулах щитовидной железы, являющихся ее основными
морфофункциональными единицами (рис. 13). При этом в биосинтети-
ческих процессах принимают участие как эпителиальные клетки, обра-
зующие стенки фолликулов, так и коллоид, заполняющий их полость.
Образование гормонов в щитовидной железе представляет сложный
многокомпонентный процесс, включающий ряд относительно незави-
симых друг от друга и пространственно разобщенных этапов, интегри-
руемых в единое целое фолликулярным аппаратом железы.
Единый процесс биогенеза тиреоидных гормонов складывается из
следующих этапов:
1) фиксации иодидов крови железой и их окисления до элементар-
ного йода;
2) синтеза специфического белка – тиреоглобулина и иодирования
его тирозиновых остатков элементарным иодом;
3) образования гормональных иодтиронинов из иодированных ти-
розиновых остатков на молекуле тиреоглобулина;
4) отщепления тиреоидных гормонов от белка.
Процесс йодирования катализируется ферментами, присутствую-
щими в цитоплазме или расположенными на клеточной мембране. Дру-
гим примером превращения молекулы предшественника (L-аргинина) в
48
продукт под действием цитоплазматических ферментов служит синтез
окиси азота.

Рис. 13. Синтез тиреоидных гормонов

Синтез катехоламинов (андреналин и норадреналин) осуществляется


в хромаффинной ткани животного организма (название этой специали-
зированной ткани обусловлено окрашиванием ее солями хрома в буро-
коричневый цвет). Из хромаффинных клеток состоят мозговой слой
надпочечников, параганглии, которые расположены возле симпатиче-
ских узлов, и цепочки особых образований около брюшной аорты и в
районе отхождения от нее нижней брыжеечной артерии. Другим важ-
ным местом образования этих катехоламинов являются органные си-
напсы симпатической нервной системы и некоторых отделов мозга.
В 1939 г. Блашко предположил, что исходные субстраты биосинтеза
катехоламинов – фенилаланин или тирозин. В соответствии с гипотезой
они превращаются сначала в диоксифенилалания (ДОФА), затем
ДОФА – в дофамин, из дофамина синтезируется норадреналин, а из
него – адреналин. Впоследствии гипотеза была полностью подтвержде-
на экспериментально. Были выявлены также ферменты, принимающие
участие в биосинтезе катехоламинов.

49
Секреция гормонов представлена совокупностью процессов, обу-
словливающих освобождение биосинтезированных гормональных со-
единений из эндокринных клеток в венозную кровь и лимфу. Секре-
торные процессы протекают спонтанно, обеспечивая некий базальный
уровень гормонов в циркулирующих жидкостях. Эти клеточные про-
цессы, как и биосинтез, подвержены внеклеточным регулирующим
влияниям строго специфических для каждой эндокринной железы фак-
торов. Секреторный процесс осуществляется железистыми клетками в
покое и в условиях стимуляции, не непрерывно и равномерно, а им-
пульсно, отдельными дискретными порциями. Импульсный характер
гормональной секреции обусловлен, по-видимому, циклическим харак-
тером процессов биосинтеза, внутриклеточного депонирования и
транспорта гормонов.
Процессы секреции гормонов тесно сопряжены с процессами их
биосинтеза. Степень их сопряженности зависит от химической приро-
ды гормона и особенностей механизмов его секреции. По особенностям
механизмов секреторные процессы можно разделить на три типа:
1) освобождение гормонов из клеточных секреторных гранул (сек-
реция белково-пептидных гормонов и катехоламинов);
2) высвобождение гормонов из белково-связанной формы (секре-
ция тиреоидных гормонов);
3) относительно свободная диффузия гормонов через клеточные
мембраны (стероидные гормоны).
Степень сопряженности биосинтеза и секреции возрастает от первого
типа к третьему. Если в случае белково-пептидных гормонов, катехо-
ламинов и тиреоидных гормонов эти процессы в определенной степени
разобщены, то в случае стероидов интенсивность секреторных процес-
сов почти целиком определяется уровнем их синтеза. Регуляция секре-
ции стероидных гормонов сводится, по существу, к регуляции их био-
синтеза. Процессы биосинтеза и секреции остальных гормонов
разобщены.
Освобождение белково-пептидных гормонов и катехоламинов из
секреторных гранул – наиболее сложная по физиологической природе
и наиболее типичная для секреторного процесса форма секреции гор-
монов. Важнейшим структурно-функциональным элементом такого
рода секреторных процессов являются специализированные клеточные
органеллы – секреторные гранулы (везикулы), морфологически особые
образования диаметром 100–600 нм, окруженные тонкой липопротеид-
ной мембраной. На электронно-микроскопических снимках в них от-
четливо выявляется центральная электронноплотная субстанция и
окружающая ее мембрана. Секреторные гранулы гормонпродуцирую-
50
щих клеток, как и всех железистых образований, изначально возникают
из комплекса Гольджи. Элементы комплекса окружают прогормон или
гормон, постепенно формируя гранулы. Сформировавшиеся гранулы
выполняют ряд взаимосвязанных функций в системе процессов, обу-
словливающих секрецию гормонов. Они могут быть местом активации
пептидных прогормонов и последних этапов биогенеза катехоламинов.
Другая важнейшая их функция – хранение гормонов в клетке до мо-
мента воздействия специфического секреторного стимула. Мембрана
гранул при этом ограничивает выход гормонов в цитоплазму и защи-
щает гормоны от действия цитоплазматических ферментов, способных
их инактивировать. Однако депонирование белково-пептидных и ка-
техоламинных гормонов в недиффундируемой форме обеспечивается
не только гранулярной мембраной. Большое значение в механизмах
депонирования имеют некоторые вещества и ионы, содержащиеся
внутри гранул. К их числу относятся белки, нуклеотиды, ионы, обра-
зующие нековалентные комплексы с гормонами и тем самым еще
больше подавляющие способность последних проникать через мембра-
ну. Например, нейрогипофизарные пептиды (вазопрессин и окситоцин)
хранятся в гранулах клеток гипоталамуса и нейрогипофиза в форме не-
ковалентного комплекса со специфическими белками нейрофизинами с
молекулярной массой ~10000. При этом для каждого гормона имеется
свой комплексообразующий белок: для окситоцина – нейрофизин I, а
для вазопрессина – нейрофизин II. Лизин-вазопрессин связан в грану-
лах нейрофизином, отличным по физико-химическим и иммунологиче-
ским свойства от соответствующего белка, связывающего аргинин-
вазопрессин. Комплексообразующими, депонирующими агентами гра-
нул являются АТФ и, возможно, РНК (депонирование катехоламинов).
В депонировании инсулина и проинсулина принимают участие ионы
Zn2+, содержащиеся обычно в значительных количествах в гранулах
β-клеток поджелудочной железы. Инсулин в комплексе с ионами Zn2+
становится малорастворимым и практически не выходит из секретор-
ных гранул. Обнаружение способности Zn2+ резко снижать раствори-
мость инсулина послужило основанием для создания фармакологиче-
ского препарата «инсулин–цинк–суспензия», обладающего пролонги-
рованным действием по сравнению с обычным, растворимым инсулином.
Возвращаясь к функциональным характеристикам секреторных гра-
нул, необходимо остановиться еще на одном их свойстве, играющем
решающую роль в собственно секреторном процессе. Гранулы облада-
ют способностью направленно перемещаться (транспонироваться) к
периферии клетки и транспортировать депонированные в них гормоны
к плазматическим (клеточным) мембранам. Это движение гранул во
51
внутрисекреторных клетках осуществляется при участии особых «кон-
трактильных» органелл клетки (элементов цитоскелета) – тонковолок-
нистых микрофиламентов (диаметр 5 нм), построенных из со-
кратительного белка актина, и полых микротрубок (диаметр 25 нм),
состоящих из комплекса сократительных белков тубулина и динеина.
Обработка клеток ядами – цитохалазином В, специфически разрушаю-
щим микрофиламенты, либо колхицином, или винбластином, вызыва-
ющими диссоциацию микротрубок, – приводит к торможению секре-
торных процессов. Внутриклеточный транспорт гранул,
осуществляемый при участии микрофиламентов и микротрубок, как и
все активные двигательные процессы, энергозависим и требует расхода
АТФ. Кроме того, для его осуществления также необходимо присут-
ствие Са2+. Транспортированные к плазматическим мембранам гормо-
нальные гранулы могут вступать с ними в контакт. Мембраны гранул и
плазматические мембраны при участии Са2+ контактируют между со-
бой, и содержащийся в гранулах секрет выбрасывается во внеклеточное
пространство через образующиеся в клеточной мембране «поры». Этот
процесс называется экзоцитозом. После завершения экзоцитоза опу-
стошенные гранулы способны в некоторых случаях реконструировать-
ся и возвращаться в цитоплазму.
Таким образом, секреторные гранулы являются специализирован-
ным аппаратом гормонпродуцирующей клетки, который обусловливает:
1) окончательное образование гормона;
2) его хранение в недиффундируемой форме;
3) внутриклеточный транспорт и экзоцитоз гормонов.
По существующим данным специфический регуляторный стимул
секреции, поступающий в гормонпродуцирующую ткань, прежде всего
вызывает усиленное образование циклического АМФ (цАМФ), а также
увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са2+ в результате их
усиленного вхождения через плазматическую мембрану извне и (или)
освобождения из связанной внутри клетки формы. Ионы Са2+ и цАМФ
стимулируют энергозависимый переход гормональных гранул к кле-
точной мембране при участии элементов цитоскелета – микрофиламен-
тов и микротрубок, что обеспечивают контакт липидной мембраны
гранул с плазматическими мембранами. После достижения контакта
гранулы расплавляются, в результате чего происходит выброс водорас-
творимых гормонов через липопротеидные мембраны клетки в ткане-
вую жидкость. Одна часть опустошенных гранул может реконструиро-
ваться и возобновлять свои функции, другая – необратимо распадается,
а их место занимают гранулы, новообразованные из комплекса Гольджи.

52
Некоторая часть гранул лизируется в цитоплазме, и тогда гормон
диффундирует через цитоплазматическую мембрану в тканевую жидкость.
Освобождение тиреоидных гормонов из белковосвязанной формы.
Секреция тиреоидных гормонов более тесно, чем в предыдущем слу-
чае, сопряжена с их биосинтезом и прежде всего с последней его стади-
ей – ферментативным отщеплением Т3 и Т4 от тиреоглобулина. Данная
стадия биосинтеза составляет главный механизм секреции гормональ-
ных иодтиронинов. Содержащийся в коллоиде фолликулов щитовид-
ной железы иодированный тиреоглобулин является внеклеточной фор-
мой хранения синтезированных в железе тиреоидных гормонов. Выход
гормонов из фолликулярной полости в кровь требует первоначального
захвата коллоидальных капель эпителиальными клетками фолликулов,
что осуществляется с помощью эндоцитоза. Этот энергозависимый
процесс является по направленности обратным экзоцитозу. Эндоцити-
рованные капли коллоида захватываются в клетках лизосомами.
В процессе перемещения коллоидальных капель от мембраны клеток к
лизосомам могут играть важную роль микрофиламенты и особенно
микротрубки. В лизосомах, захвативших коллоидальные капли (фаго-
лизосомах), происходит протеолиз тиреоглобулина с освобождением
Т3, Т4, а также ДИТ и МИТ (рис. 14). Свободные иодтиронины, обла-
дающие высокой липофильностью, могут относительно легко диффун-
дировать сначала через мембраны фаголизосом в цитоплазму, а оттуда
через плазматическую мембрану – в кровь.

Рис. 14. Секреция тиреоидных гормонов


53
Секреция стероидных гормонов. Стероидные гормоны, синтезиро-
ванные в клетках соответствующих эндокринных желез, содержатся в
составе липидных капель растворимой части цитоплазмы в свободном
виде. В силу высокой липофильности и высокого сродства к белковым
растворам стероиды могут относительно свободно диффундировать
через плазматические мембраны в кровь, не накапливаясь в продуци-
рующих их клетках. В данном случае процесс секреции гормонов, оче-
видно, сводится к их диффузии из гормонпродуцирующих клеток в
кровь в соответствии с градиентом гормональной концентрации по обе
стороны клеточной мембраны.

ЦИРКУЛЯТОРНЫЙ ТРАНСПОРТ ГОРМОНОВ,


МЕТАБОЛИЗМ И ЭКСКРЕЦИЯ

Циркулирующие жидкости – кровь, лимфа, ликвор – служат сред-


ствами транспортировки секретируемых гормонов от эндокринных же-
лез к гормонреагирующим органам и органам, разрушающим их актив-
ную структуру. Чаще всего регуляторный эффект на клетки и
катаболизм гормонов протекают параллельно друг другу в одних и тех
же периферических органах и тканях. Вместе с тем ведущую роль в
катаболических процессах играют печень, кишечник (спланхническая
система) и почки. Если эндокринные железы обеспечивают поступле-
ние гормонов в кровь, то периферические ткани и прежде всего катабо-
лизирующие органы (особенно печень) захватывают гормональные со-
единения из крови, обусловливают их отток и тем самым
уравновешивают секреторные процессы. Однако не только механизмы
притока (продукция) и оттока (тканевой захват) гормонов обусловли-
вают их концентрацию в циркулирующих жидкостях.
Концентрация гормонов в крови зависит также от факторов, обу-
словливающих депонирование гормонов и тем самым ограничивающих
их поступление из крови в ткани. Такими факторами являются ком-
плексообразующие белки плазмы крови и ее форменные элементы, об-
разующие легко мобилизуемый резерв гормонов. В результате концен-
трация гормональных соединений в крови в каждый момент
обусловлена скоростью их продукции эндокринной железой, скоростью
захвата гормонов периферическими тканями и уровнем их резервиро-
вания комплексообразующими системами крови. Эти процессы в орга-
низме взаимосвязаны и сбалансированы. В динамике гормонов важную
роль играют процессы инактивации, которые, с одной стороны, обу-
54
словлены процессами катаболизма, а с другой – комплексированием
гормонов с комплексообразующими компонентами крови. Сущность
катаболических процессов состоит в ферментативных химических пре-
вращениях структуры молекулы гормонов, обеспечивающих часто не-
обратимое выключение гормональной активности. Эти процессы
направлены в основном на необратимое выведение гормонов из обра-
щения в организме. Образование комплексов гормонов с компонентами
крови – неферментативный, обратимый процесс, выполняющий буфер-
но-резервирующую роль.
Специфические ферментативные системы метаболических превра-
щений гормонов, а также специфические транспортные белки плазмы
крови можно рассматривать как необходимые составляющие компо-
ненты соответствующей эндокринной функции.

Циркуляторный транспорт гормонов

Гормоны циркулируют в крови в нескольких физико-химических


формах: в свободном виде (в виде водного раствора); в форме комплек-
сов со специфическими белками плазмы; в форме неспецифических
комплексов с плазменными белками; в форме неспецифических ком-
плексов с форменными элементами. Все эти формы находятся в равно-
весии друг с другом, причем во всех известных случаях это равновесие
в состоянии покоя значительно сдвинуто в сторону комплекса со спе-
цифическими белками. Концентрация этой формы в условиях физиоло-
гического покоя составляет 80 %, а иногда и более от суммарной кон-
центрации данного гормона в крови.
Некоторые гормоны (в частности стероиды и иодтиронины), попа-
дая в кровь, связываются с белками плазмы. Такое связывание пресле-
дует, вероятно, две цели: во-первых, гормон в какой-то степени «за-
щищается» от присутствующих в крови инактивирующих систем и, во-
вторых, он «запасается» в крови, так что при необходимости оказыва-
ется легкодоступным для своих тканей-мишеней. Некоторые белки
плазмы обладают особенно высоким сродством к определенным гор-
монам, причем степень сродства служит мерой интенсивности связы-
вания данного гормона. Эти белки обычно являются глобулинами.
К ним относятся тиронинсвязывающий глобулин (ТСГ), который взаи-
модействует с тироксином и трийодтиронином; транскортин, связыва-
ющий такие стероидные гормоны, как кортизол; секс-
гормонсвязывающий глобулин (СГСГ), который связывает всевозмож-
ные половые гормоны. Другие белки плазмы (в частности альбумин)
55
обладают низким сродством к гормонам, но высокой емкостью связы-
вания, что обусловлено их повышенной концентрацией в крови. Разли-
чие связывающих свойств белков плазмы по отношению к данному
гормону видно на примере транспорта тироксина в крови. Основное
количество присутствующего в ней тироксина связано с обладающим
высоким сродством, но низкой емкостью ТСГ, а меньшая часть транс-
портируется преальбуминовой фракцией, обладающей средним срод-
ством и средней емкостью. С альбумином тироксин в нормальных
условиях практически не связан, поскольку этот белок, несмотря на
свою высокую емкость, проявляет крайне низкое сродство к гормону.
Свободный (несвязанный) гормон, белок плазмы и комплекс гор-
мон–белок находятся в динамическом равновесии, которое может быть
выражено следующим уравнением:
[Г] × [Б] ↔ [ГБ],
где [Г], [Б] и [ГБ] означают соответственно концентрации свободного
гормона, белка-переносчика и комплекса гормон–белок.
[Г] × [Б]/[ГБ] = К,
где К – константа диссоциации для данного уравнения.
Указанное состояние равновесия означает, что в любой момент ка-
кое-то количество гормона должно присутствовать в свободной (несвя-
занной) форме и именно эта его часть является биологически активной
как по отношению к клеткам-мишеням, так и по отношению к источни-
ку собственной продукции. Действуя по механизму обратной связи,
свободный гормон может контролировать собственную продукцию эн-
докринными клетками. Когда клетки-мишени используют большее ко-
личество свободного гормона, равновесие временно сдвигается: про-
исходит диссоциация большего числа комплексов гормон–белок и
концентрация свободного гормона в непосредственном окружении кле-
ток-мишеней восстанавливается. Константа диссоциации остается по-
стоянной. Дальнейшее снижение концентрации свободного гормона в
крови приводит к усилению его секреции эндокринной железой, что
опять-таки восстанавливает его исходный уровень.
С другой стороны, при увеличении концентрации белка-пе-
реносчика доля свободного гормона вначале снижается. Это должно
приводить к повышению продукции гормона эндокринной железой,
пока не восстановится нормальный уровень свободного гормона.
В такой ситуации общее содержание гормона в крови может возрас-
тать, но уровень активного свободного гормона остается нормальным.
Примером служит увеличение концентрации белков плазмы во время
беременности. В этом случае общее содержание гормона в крови может

56
быть повышенным, но уровень свободного гормона не меняется и кли-
нические симптомы его избытка отсутствуют.
Некоторые гормоны присутствуют в крови не только в виде моно-
меров, но и в виде димеров и даже полимеров. Так, в крови обнаружи-
вается и мономер, и димер соматотропина; мономер, вероятно, образу-
ется при расщеплении димерной молекулы. Мономер соматотропного
гормона обладает гораздо большей биологической активностью, чем
его димерный «прогормон». Такие различия в строении и относитель-
ной биологической активности гормонов и обусловливают расхожде-
ние результатов определения их концентрации в крови при использова-
нии разных методов анализа. С помощью радиоиммунных методов
можно определять общую концентрацию того участка молекулы, кото-
рый присутствует не только в гормоне, но и в его прогормоне. А при
помощи биологических методов оценивают суммарную биологическую
активность пробы.
Существует несколько семейств специфических транспортных бел-
ков (рис. 15). Их функции принципиально отличаются в зависимости от
того, секретируется ли белок в системный кровоток или он производит-
ся местно и взаимодействует со своим гормоном в пределах продуци-
рующей его ткани.

Рис. 15. Специфические транспортные белки (классификация по структуре)

Каковы же функции транспортных белков (рис. 16)? За счет того,


что гормон, связанный со своим транспортным белком, выключен из
57
сфер биологического действия и метаболизма, возрастает полупериод
его жизни и, соответственно, снижается метаболический клиренс. Это
позволяет создавать некоторое депо гормона, сглаживая резкие измене-
ния концентрации гормона в кровотоке. Вторая функция транспортных
белков связана с определенным физиологическим состоянием, а имен-
но с беременностью. При беременности растет концентрация не только
многих гормонов, но и существенно увеличивается уровень транспорт-
ных белков. Это необходимо для того, чтобы защитить мать и плод от
избыточных гормональных эффектов.

Рис. 16. Функции транспортных белков

Для транспортных белков, которые являются фрагментами рецепто-


ров, существует еще одна дополнительная физиологическая роль: эти
белки способны регулировать доступность гормона для рецептора, а
значит, и эффективность проведения сигнала данным гормон-
рецепторным комплексом. Это связано с тем, что рецепторы, из кото-
рых происходят транспортные белки рецепторного типа, относятся к
тем группам рецепторов, для которых димеризация – необходимое
условие проведения сигнала. Рецепторы, сопряженные с JAK-киназами,
проводят сигнал только тогда, когда существует тримерный комплекс:
одна молекула гормона и две молекулы рецептора. Если гормон связан
с одной молекулой рецептора и одной молекулой транспортного белка-
фрагмента рецептора, сигнал не проходит. Поэтому конечная эффек-

58
тивность действия таких гормонов зависит не только от количества ре-
цепторов, но и от количества транспортного белка.
Для многих комплексов гормонов с транспортными белками харак-
терно приобретение новых сигнальных свойств. Это особенно важно
для низкомолекулярных гормонов (стероидных, тиреоидных), легко
проходящих через мембрану и взаимодействующих с рецептором в яд-
ре клетки, непосредственно влияя на уровень транскрипции. В то же
время давно известно, что и стероидные, и в меньшей степени тиреоид-
ные гормоны способны оказывать быстрые, моментальные эффекты, не
включающие синтез белка de novo. Поэтому была выдвинута гипотеза о
том, что существуют мембранные рецепторы для стероидных гормо-
нов. В настоящее время эта гипотеза подтверждена. С одной стороны,
выявлены истинные мембранные рецепторы стероидов, с другой сто-
роны, оказалось, что на клеточной мембране существуют рецепторы
для комплексов стероидных гормонов с транспортными белками. Клет-
ка-мишень узнает эти комплексы, что позволяет низкомолекулярным
гормонам фиксироваться на мембране и оказывать специфические эф-
фекты, связанные не с синтезом белка, а с фосфорилированием, в ре-
зультате чего реализуются быстрые эффекты стероидных гормонов.
Для некоторых транспортных белков в комплексе с гормоном харак-
терны функции трансмембранного транспорта гормона с одного домена
клеточной поверхности на другой. Такой вариант, например, выявлен
для лептина – достаточно крупного белкового гормона жировой ткани,
который тем не менее действует на центральном уровне (на уровне ги-
поталамуса), снижая активность центра аппетита. Для того чтобы леп-
тин прошел через гематоэнцефалический барьер, существует система
трансцитоза, в котором участвует короткая форма рецептора лептина и
транспортный белок для лептина, являющийся фрагментом рецептора.
В случае местной секреции транспортных белков такие транспортные
белки способны обладать гормон сберегающей функцией. Например, в
почках существует местный синтез секс-стероидсвязывающего глобу-
лина. Поскольку почки – одно из мест экскреции и окончательного ме-
таболизма стероидных гормонов (в частности эстрогенов и андроге-
нов), неметаболизированные гормоны избегают экскреции, связываясь
в почках с секретируемым местно ССГ. Для некоторых транспортных
белков показано, что и без гормона они могут иметь собственные
функции – быть сигнальными соединениями другого, нового типа.
В связывании гормонов принимают участие не только белки плаз-
мы, но и форменные элементы циркулирующей крови.
В настоящее время имеется много данных о взаимодействии эрит-
роцитов с представителями разных классов гормональных соединений.
59
При добавлении к цельной крови физиологических количеств меченых
гормонов с красными кровяными клетками связывается до 15–20 % до-
бавленной метки. Отмытые же эритроциты могут связать до 70–80 %
гормонов. Показано, что связывание гормонов красной кровью чрезвы-
чайно вариабельно не только у разных видов, но и у особей одного и
того же вида животных. Взаимодействие большинства гормонов с
эритроцитами неспецифично и обусловлено адсорбцией веществ мем-
бранами клеток.
Вместе с тем известно, что некоторые гормоны (катехоламины) у
амфибий и птиц оказывают специфические эффекты на эритроциты.
Мембраны ядерных эритроцитов этих видов животных содержат ре-
цепторные, связывающие их белки.
Установлено, что циркулирующие лимфоциты и моноциты могут
интенсивно связывать глюкокортикоиды, инсулин, СТГ, кальцитонин и
некоторые другие гормоны. Однако связывающая емкость моноцитов и
лимфоцитов в крови невелика. Поэтому вряд ли эти элементы белой
крови способны играть существенную роль в транспорте гормонов. Ин-
тересно, что инсулин преимущественно связывается моноцитами, а
глюкокортикоиды, СТГ и кальцитонин – лимфоцитами. При этом бел-
ковые гормоны вступают в комплекс с мембранными белками, а глю-
кокортикоиды – с внутриклеточными. Предполагают, что связывание
гормонов белками клеток лейкоцитарного ряда, особенно незрелых
форм, имеет отношение не столько к транспорту, сколько к реализации
специфического гормонального эффекта на клетки и выполняет рецеп-
торную функцию. Вместе с тем известно, что упомянутые гормоны ес-
ли и оказывают биологическое действие на зрелые формы нормальных
лейкоцитов, то чрезвычайно слабое.

Периферический метаболизм гормонов

Важный компонент эндокринного контура – метаболизм гормонов


(рис. 17). Важнейшую роль в периферических превращениях гормонов
играют процессы катаболизма – совокупности процессов фермен-
тативной деградации исходной химической структуры секретируемых
гормональных соединений. По физиологической сущности катаболи-
ческие процессы – это прежде всего способ необратимой инактивации
гормонов и обеспечения гормонального баланса, уравновешивающий
продукцию гормонов и подготавливающий клетки к приему новой пор-
ции гормональной информации. Химическая деградация гормонов,
осуществляемая с помощью специальных ферментных систем, проте-
60
кает обычно в различных тканях, но прежде всего в спланхнической
системе и почках.
Вместе с тем значение метаболических процессов на периферии не
сводится только к необратимой инактивации гормонов. В катаболизи-
рующих органах и, что особенно важно, в реагирующих органах могут
протекать обменные процессы, приводящие к активации, реактивации,
взаимопревращениям гормонов и возникновению новой гормональной
активности (рис. 17).

Рис. 17. Схема периферического метаболизма гормонов

Кроме известного метаболизма, происходящего в печени, почках и


некоторых других тканях, ведущего к катаболизму и экскреции гормо-
нов, разнообразные типы метаболических превращений происходят в
тканях-мишенях. Рассмотрим варианты метаболизма, которые связаны
с активным участием ткани-мишени в формировании тканеспецифиче-
ского ответа на гормон. Эти варианты можно подразделить на три
группы. Одна из них – метаболизм с изменением типа активности.
Многие гормоны с разной биологической активностью тесно связаны
друг с другом по структуре, и изменение биологической активности
может происходить при замене небольшого числа групп или фрагмен-
тации белковой молекулы. Такие метаболические превращения может
осуществлять ткань-мишень. Например, половая дифференцировка не-
которых отделов мозга по мужскому типу происходит под действием
эстрогенов гипоталамуса. Дело в том, что у самцов в нейронах, напри-
61
мер циклического центра гипоталамуса, очень активен фермент арома-
таза и сами нейроны способны продуцировать эстрогены из поступаю-
щих с кровотоком андрогенов. Эти эстрогены вызывают нарушение
работы и снижение активности нейронов циклического центра, в ре-
зультате чего у мужских особей в гипоталамусе работает только центр,
регулирующий тоническую секрецию гонадотропинов. Такое превра-
щение андрогенов в эстрогены происходит во многих тканях (например
в жировой ткани). Достаточно существенный вклад в системный крово-
ток может привносить такое превращение в период постменопаузы,
когда система секреции эстрогенов, поставляемых яичниками, суще-
ственно снижается. А у мужских особей жировая ткань – равноправный
участник поступления эстрогенов в системный кровоток.
Вторая группа связанных с тканью-мишенью метаболических пре-
вращений – это активация в ней прогормона. И, наконец, тканеспеци-
фический инактивирующий метаболизм – особый случай, но тоже
очень важный. Несмотря на общепринятое мнение, что рецепторы об-
ладают почти абсолютной специфичностью к данной группе гормонов,
это не совсем так. Некоторые гормоны, близкие по структуре, но с раз-
ным типом биологической активности, могут со сходным сродством
перекрестно связываться с соответствующими рецепторами, и сама
ткань-мишень должна решить, какой гормон ей нужен для тканеспеци-
фического эффекта, а какой необходимо инактивировать. Характерный
пример этой ситуации – метаболическая система, существующая в поч-
ках. Дело в том, что рецепторы альдостерона с одинаковым сродством
связывают как минералокортикоид альдостерон, так и глюкокортикоид
кортизол. За счет этого, не будь в органах-мишенях системы инактива-
ции кортизола, он оказывал бы эффекты через альдостероновые рецеп-
торы. Так и есть, например, во многих структурах мозга, где кортизол
действует и через свои глюкокортикоидные, и через минералокортико-
идные рецепторы. Но в почках система инактивации работает, кортизол
инактивируется и только альдостерон связывается с почечными мине-
ралокортикоидными рецепторами. Открыли такую систему в связи с
существованием заболевания, которое называется синдром кажущегося
избытка минералокортикоидов (вариант гипертензии, при котором при
нормальном уровне альдостерона в крови наблюдают выраженные
симптомы гиперальдостеронизма). Это заболевание связано с инакти-
вирующей мутацией 11-бета-стероиддегидрогеназы почек – фермента,
который инактивирует кортизол. В этом случае кортизол не превраща-
ется в неактивный гормон кортизон, связывается с минералокортико-
идными рецепторами почек и вызывает в них те же эффекты, что и сам
альдостерон. Поскольку уровень кортизола в кровотоке существенно
62
выше, чем альдостерона, его минералокортикоидное действие сильно
выражено. Таким образом, в зависимости от конкретной ткани (сравни-
те мозг и почки), может допускаться или не допускаться действие кор-
тизола через минералокортикоидные рецепторы.
Некоторые биологически активные гормоны в результате конверсии
в периферических тканях (таких как печень, молочные железы, жиро-
вая ткань и головной мозг) могут превращаться в соединения, облада-
ющие либо той же, либо большей или меньшей активностью. Термин
«периферическая конверсия» применяется по отношению к превраще-
ниям гормона в любой ткани, отдаленной от эндокринной железы.
Например, андроген тестостерон, секретируемый яичками, в других
тканях превращается в дигидротестостерон. Поскольку биологической
активностью обладают оба соединения, тестостерон нельзя рассматри-
вать просто как прогормон, который для своей активации нуждается в
действии периферических ферментов. Другим примером перифе-
рической конверсии, имеющей физиологическое значение, служит
дейодирование тироксина (Т4), приводящее к образованию либо более
активного трийодтиронина (Т3), либо биологически неактивного соеди-
нения, называемого реверсивным трийодтиронином (рТ3).
В качестве интегральных показателей интенсивности метаболиче-
ских процессов in vivo часто используются величина периода полурас-
пада гормонов (Т1/2) и скорость метаболического клиренса (СМК). Пе-
риод полураспада гормонов – это время, за которое концентрация
введенной в кровь порции радиоактивного гормона обратимо уменьша-
ется вдвое.
Скорость метаболического клиренса гормонов характеризует объем
крови, полностью и необратимо очищаемый от гормона за определен-
ный промежуток времени.
Метаболизм стероидных гормонов протекает главным образом без
расщепления стероидного скелета и сводится в основном к реакциям
восстановления двойной связи в кольце А (в основных семействах гор-
монов, кроме эстрогенов); окисления–восстановления некоторых кис-
лородных функций; гидроксилирования углеродных атомов.
Метаболизм эстрогенов. Эстрогены, имея в отличие от остальных
стероидных гормонов в своей структуре ароматизированное кольцо А,
не подвергаются превращениям, связанным с изменением его структу-
ры. В основном их метаболизм сводится к реакциям гидроксилирова-
ния, а также метоксилирования углеродных атомов их молекул и, кро-
ме того, окислению и восстановлению кислородной функции у 17 С.
Одна из начальных стадий превращения главного эстрогена человека и
животных эстрадиола – это окисление его в эстрон. Эта реакция, анало-
63
гичная превращению тестостерона в андростендион, обратима и сопро-
вождается резким снижением биологической активности гормона. Рав-
новесие этой реакции значительно сдвинуто в сторону образования
эстрона. Последнее соединение может быть и конечным, экскретируе-
мым продуктом катаболизма эстрадиола.
Другая важнейшая стадия превращения эстрадиола – его 16-окисле-
ние с образованием эстриолов. Эстриол у человека и многих видов жи-
вотных составляет 60–80 % экскретируемых метаболитов эстрогенов.
Это соединение обладает определенной эстрогенной активностью, вос-
производя почти все эффекты эстрадиола во влагалище, молочной же-
лезе и часть эффектов в матке. Эстриол – не только продукт перифери-
ческого метаболизма эстрадиола, но и секретируемый гормон фето-
плацентарной единицы при беременности.
16-окислению может подвергаться не только эстрадиол, но и эстрон
с образованием 16α- и 16β-оксиэстронов. Однако эти соединения био-
логически малоактивны.
К числу катаболитов эстрогенов относятся также 6-оксипроиз-
водные и 15-оксипроизводные эстрона и эстрадиола (последние обра-
зуются только при беременности).
Метаболизм катехоламинов. Адреналин и норадреналин подверга-
ются в разных тканях ферментативным превращениям, приводящим к
их инактивации и подготовке к выведению из организма. Доминирую-
щими реакциями превращений катехоламинов in vivo служат два пути:
окислительное дезаминирование боковой цепи – моноаминооксидаз-
ный путь (МАО-путь), оксиметилирование гидроксила у С3 кольца –
катехоламинокситрансферазный путь (КОМТ-путь).
Большая часть экскретируемых метаболитов этих гормонов экскре-
тируются из организма в форме продуктов дезаминирования и оксиме-
тилирования. Соотношение этих путей обмена адреналина и норадре-
налина может варьировать от органа к органу и от вида к виду. Однако
в целом процессы метилирования, как правило, предшествуют процес-
сам дезаминирования и количественно преобладают над последними.
МАО-путь обеспечивается ферментом моноаминоксидазой, который
локализуется на внутренней мембране митохондрий клеток различных
тканей. Он обладает относительно широкой субстратной специфично-
стью, подвергая окислительному дезаминированию не только катехо-
ламины, но и серотонин, гистамин и другие моноамины. МАО-путь
превращений катехоламинов приводит лишь к частичной потере их
биологической активности.
КОМТ-путь осуществляется при участии фермента катехолоксиме-
тилтрансферазы (КОМТ), переносящего метильный радикал от
64
S-аденозилметионина к одной из фенольных групп катехоламина в
присутствии ионов Mg2+. КОМТ – цитозольный фермент, найденный в
клетках почти всех тканей, исключая скелетные мышцы. Метилиро-
ванные катехоламины обладают специфической биологической актив-
ностью на два порядка ниже, чем их неметилированные предшествен-
ники, и могут в некоторых количествах экскретироваться. Однако
большая их часть подвергается окислительному дезаминированию при
участии МАО.
Продукты метилирования адреналина и норадреналина составляют в
моче 25–45 % от общего количества экскретируемых катаболитов, а
продукты сочетанного метилирования и дезаминирования – 30–75 %.
Катаболиты катехоламинов, в отличие от катаболитов стероидных
гормонов, лишь в незначительной степени (5–10 %) подвергаются
конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами.
Наряду с главными путями превращений адреналина и норадре-
налина выявлены и некоторые минорные катаболические пути, играю-
щие второстепенную роль и протекающие в основном in vitro. К числу
таких превращений относится путь хиноидного окисления катехолами-
нов с образованием окрашенных продуктов реакции; адренохрома, ок-
соадренохрома и адренолютина. Эти продукты могут быть использова-
ны для количественного определения адреналина и норадреналина.
Метаболизм тиреоидных гормонов. Важное место в перифериче-
ском метаболизме тиреоидных гормонов занимает их деиодирование
под влиянием микросомальных деиодиназ.
В зависимости от пунктов деиодирования в молекуле тирониновых
гормонов может происходить либо их активация, либо инактивация.
Так, отщепление атома йода в положении 5' в молекуле Т4 приводит к
образованию Т3, обладающего большей биологической активностью,
чем сам Т4. По современным представлениям, гормональная активность
Т4 в значительной степени зависит от его превращения в Т3 и переход
Т4→Т3 является необходимым этапом в реализации биологических эф-
фектов Т4. Таким образом, можно полагать, что определяющую роль во
влиянии гормонов щитовидной железы на обменные процессы играет
как секретируемый железой Т3, так и Т3, образующийся на периферии
из Т4 путем деиодирования последнего.
Наряду с деиодированием Т4 в положении 5' в различных тканях ор-
ганизма, и прежде всего в печени, может происходить деиодирование
как Т4, так и Т3 в 5-м положении с образованием 3,3',5'-трииодтиронина
и 3,3'-дийодтиронина, что приводит к полной потере биологической
активности гормонов. Процесс дейодирования тиреоидных гормонов в
печени и других тканях на этом не останавливается и вслед за образо-
65
ванием упомянутых катаболитов может происходить постепенно пол-
ное удаление атомов йода. Освободившийся атомарный йод быстро
восстанавливается в йодид и экскретируется с мочой.
Метаболизм белково-пептидных гормонов. Известно, что предста-
вители этого класса гормонов быстро исчезают из крови. Так, величи-
ны их Т1/2 обычно не превышают 20 мин, а для отдельных пептидов –
1–3 мин.
Показано, что белково-пептидные гормоны довольно быстро накап-
ливаются в печени, где происходит их интенсивная деградация и инак-
тивация под действием специфических пептидаз. Однако процесс пеп-
тидазной инактивации гормонов может осуществляться и в других
тканях, а также в крови. Детально ферментные системы и пути превра-
щения белково-пептидных гормонов в большинстве случаев расшиф-
рованы недостаточно, исключение составляет лишь печеночный фер-
мент, расщепляющий инсулин, – инсулиназа. В результате этой реак-
ции инсулин распадается на А- и В-цепи. Впоследствии цепи А- и В-
под влиянием печеночных пептидаз расщепляются на пептиды и ами-
нокислоты.
Установлено, что преобладающая часть всех белково-пептидных
гормонов перед экскрецией расщепляется и лишь их незначительная
часть выделяется из организма в неизменном виде.

Пути экскреции гормонов и их метаболитов

Большая часть секретируемых гормонов перед выведением из орга-


низма подвергается метаболическим превращениям. Лишь небольшая
доля гормонов (0,5–10 %) экскретируется в неизмененном виде.
В составе выводимых жидкостей плохо растворимые в воде метаболи-
ты стероидных гормонов экскретируются преимущественно в форме
глюкуронидов, сульфатов и некоторых других эфиров, обладающих
высокой водорастворимостью. Метаболиты аминокислотных гормонов,
как правило, хорошо растворимые в воде, экскретируются главным об-
разом в свободной форме, и лишь незначительная их часть выделяется
в составе парных соединений с кислотами. Метаболиты белково-
пептидных гормонов выводятся преимущественно в форме свободных
аминокислот, их солей и небольших пептидов. Как и все выводимые из
организма продукты, гормональные метаболиты экскретируются в
первую очередь с мочой и желчью. Желчные компоненты затем в со-
ставе каловых масс окончательно выводятся из организма через ки-
шечник.
66
Соотношение мочевой и желчной экскреции гормональных метабо-
литов может быть неодинаковым. У человека значительно преобладает
почечно-мочевой путь, обеспечивающий выведение 65–95 % метаболи-
тов. Однако некоторая часть экскретируемых с мочой гормональных
продуктов попадает в нее вторично. Эта часть соединений сначала вы-
водится с желчью в кишечник, а затем обратно всасывается из кишеч-
ника в кровь и только тогда попадает в почки. С другой стороны, у не-
которых грызунов (крысы, мыши) до 65 % метаболитов гормонов, в
частности стероидных, выводятся из организма с калом. При этом ис-
ходно с желчью экскретируется до 90 % соединений. Однако и в этом
случае часть метаболитов подвергается реабсорбции в кишечнике и
выводится из организма с мочой.
Некоторая часть гормональных метаболитов выводится из ор-
ганизма с потом и слюной. В большинстве случаев эти пути экскреции
имеют второстепенное значение. И лишь у жвачных животных, секре-
тирующих большое количество слюны, экскреция гормональных со-
единений со слюной может играть заметную роль в выведении.
Большинство гормонов и их метаболитов выводится из организма
почти полностью через 48–72 ч, причем 80–90 % попавшего в кровь
гормона выводится уже в первые сутки. Исключение составляют ти-
реоидные гормоны, аккумулируемые в организме в течение ряда суток
главным образом в форме тироксина.

ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Биосинтез и секреция гормонов, как и все клеточные процессы, ре-


гулируемы. Один из уровней их регуляции – внутриклеточный. Специ-
фическая направленность спонтанных процессов продукции гормонов
контролируется генетически и ферментативно. Кроме того, они, как и
многие многоступенчатые биохимические реакции, саморегулируются
по общему принципу обратной связи. Согласно этому принципу пред-
шествующие стадии цепи реакций могут тормозиться или усиливаться
продуктами последующих стадий. Так, например, в процессе синтеза
стероидных гормонов аналогичный эффект способны оказывать в коре
надпочечников очень высокие концентрации кортикостероидов.
Усиленная секреция пептидных гормонов или катехоламииов может
контролировать их биосинтез и т. д.
Вместе с тем внутриклеточная регуляция и саморегуляция гормон-
продуцирующей функции клеток эндокринных желез имеет узкие пре-
делы и в состоянии обеспечить мало изменяющийся базальный уровень
67
их деятельности. Физиологическое значение этих регуляций в количе-
ственном плане ограничено.
Первостепенная роль в регуляции функций эндокринных клеток
принадлежит межклеточным, системным механизмам контроля, ставя-
щим функциональную активность железы в зависимость от физиологи-
ческого состояния всего организма. Именно системные регуляторные
влияния на функциональную активность эндокринных желез и обу-
словливают главную физиологическую роль желез – регуляцию обмен-
ных процессов соответственно потребностям целого организма. Вне
системной регуляции работа эндокринных желез теряет физиологиче-
ский смысл. Нарушение регуляторных процессов может привести к
глубокой патологии функций желез и, следовательно, всего организма
в целом.
Установлено, что каждая эндокринная функция имеет свою, ей при-
сущую и тесно связанную с ней систему внешней регуляции, специфи-
чески определяющую уровни биосинтеза и секреции соответствующих
гормонов, а также морфологическое состояние гормонпродуцирующего
органа.
Регуляторные влияния при этом могут быть как стимулирующими,
так и тормозящими. Однако межклеточные регуляторные механизмы
не только оказывают «прямое» действие на зависимые от них эндо-
кринные процессы, но и сами испытывают со стороны последних об-
ратные координирующие влияния (тормозящие или возбуждающие).
Таким образом, каждая эндокринная функция не только регулируется,
но и саморегулируется на внеклеточном, системном, уровне, включает
специализированную совокупность не только прямых, но и обратных
контролирующих связей.
Ведущее место в регуляции эндокринных желез принадлежит ЦНС,
которая осуществляет регуляторные влияния с помощью разных меха-
низмов. Однако в контроле некоторых эндокринных процессов суще-
ственную роль играют и чисто гуморальные процессы. Нервные и гу-
моральные пути регуляции взаимосвязаны.
В настоящее время известно несколько физиологических меха-
низмов специфического системного контроля эндокринных желез.
К ним относятся: нервный, нейроэндокринный, эндокринный, неэндо-
кринный гуморальный.

68
Нервная регуляция

Прямой нервный контроль работы эндокринных желез, обеспечива-


емый иннервацией секреторных клеток, – скорее исключение из прави-
ла, нежели правило для эндокринной системы. Значительное количе-
ство нервных окончаний, подходящих к большинству эндокринных
органов, образует синаптические контакты не с их секреторными кле-
точными элементами, а с кровеносными сосудами. В этих случаях пе-
ререзка нервов или раздражение их периферического конца первично
изменяет в основном кровоснабжение желез, но не их функцию. Следо-
вательно, иннервация таких органов главным образом сосудистая (ва-
зомоторная), а не функциональная (секреторная). Вместе с тем извест-
ны отдельные, физиологически важные случаи прямой нервно-
проводниковой регуляции эндокринных функций, причем прямые
нервные влияния в этих случаях играют важную или даже определяю-
щую роль в работе иннервируемых органов. К регулируемым с помо-
щью проводниково-медиаторных механизмов железам относятся моз-
говой слой надпочечников и эктопические участки хромаффинной
ткани, нейроэндокринные зоны гипоталамуса и эпифиз.
Регуляция функций мозгового слоя надпочечника. Важнейший регу-
лятор биосинтеза и секреции катехоламинов в надпочечниках – боль-
шой чревный симпатический нерв (рис. 18). Большой чревный нерв со-
стоит в основном из преганглионарных миелиновых волокон, берущих
начало от симпатических центров, расположенных в грудной области
спинного мозга. Ветви нерва, подходящие к надпочечникам, не преры-
ваются в ганглиях, и, следовательно, медиатором их возбуждения в
надпочечниках является ацетилхолин. Последний выделяется в синап-
тическую щель из везикул пресинаптической мембраны в ответ на воз-
буждение, приходящее по нерву, взаимодействует с никотиновыми хо-
линорецепторами и вызывает усиление синтеза и секреции железой
адреналина и норадреналина. Хромаффинная ткань – гомолог симпати-
ческих ганглиев.
Мозговой слой надпочечников выделяет в кровь смесь катехолами-
нов обычно с преобладанием адреналина. В связи с этим хромаффин-
ную ткань можно рассматривать как модифицированное перифериче-
ское звено симпатической нервной системы, осуществляющее свое
воздействие гуморально. Мозговой слой надпочечников и симпатиче-
ская нервная система функционируют в тесной взаимосвязи и пред-
ставляют единую систему регуляции – симпато-адреналовую.

69
Рис. 18. Нервная регуляция мозговой зоны надпочечников

Таким образом, один из главных способов регуляции продукции ка-


техоламинов в надпочечниках – нервно-рефлекторный механизм, эф-
фекторное звено которого представлено большим чревным нервом.
Центральное звено данной рефлекторной дуги находится в симпатиче-
ских центрах спинного мозга и в вегетативных центрах гипоталамуса.
Именно этим путем, начинающимся с экстеро- и интерорецепторов,
осуществляется быстрый рефлекторный выброс катехоламинов надпо-
чечниками в ответ на различные воздействия – эмоциональное возбуж-
дение, болевые сигналы, мышечную нагрузку, охлаждение, гипоксию,
гипотонию, гипогликемию и т. д. Наряду с секрецией симпатические
влияния значительно ускоряют и синтез катехоламинов.
Нервно-рефлекторная регуляция – важнейший, но не единственный
механизм контроля работы мозгового слоя надпочечников. Изменение
уровня секреторных процессов в железе может происходить и в усло-
виях ее денервации под влиянием прямых гуморальных воздействий.
К числу физиологических факторов, гуморально стимулирующих вы-
брос катехоламинов из надпочечников, относятся гипогликемия, гипо-
липоацидемия, действие ацетилхолина, инсулина, кортикостероидов
и др. Действие ацетилхолина усиливается низкими концентрациями
70
адреналина. Вместе тем сами катехоламины ингибируют активность
тирозингидроксилазы и тем самым тормозят собственный синтез.
Большинство гуморальных факторов воздействует главным образом
на освобождение гормонов из секреторных гранул. Синтез же катехо-
ламинов в условиях денервации железы после воздействия стимулиру-
ющих секрецию гуморальных агентов резко замедлен.
Регуляция функций нейроэндокринных областей гипоталамуса.
Определенные области гипоталамуса служат важнейшими нейроэндо-
кринными образованиями, продуцирующими группу аденогипофизо-
тропных РФ и нейрогипофизарных гормонов. В гипоталамусе осу-
ществляется наиболее важная в физиологическом план связь нервной и
эндокринной систем. В гипоталамических ядрах на уровне одних и тех
же нейронов осуществляется трансформация нервного сигнала в спе-
цифический эндокринный.
Возбуждающие и тормозящие импульсы поступают к гипоталамиче-
ским центрам по нисходящим и восходящим афферентным путям
(рис. 19).
Наибольший интерес представляют прямые (моносинаптические)
афферентные связи. К прямым нисходящим афферентным путям отно-
сятся: неокортикально-гипоталамические; гиппокампо-гипоталами-
ческий тракт, соединяющий гиппокамп с гипоталамическими ядрами,
регулирующими главным образом кортикотропную функцию гипофи-
за; медиальный переднемозговой пучок, связывающий старую и новую
кору с передним и средним отделами гипоталамуса; амигдало-гипота-
ламический тракт и stria terminalis, связывающие миндалевидный ком-
плекс подкорки больших полушарийс ядрами переднего и среднего от-
делов подбугровой области; таламо-гипоталамические пути, связыва-
ющие таламус с гипоталамусом. Из прямых восходящих афферентных
путей, непосредственно регулирующих эндокринные функции гипота-
ламуса, наибольшее значение имеет массивный мезенцефало-гипота-
ламический тракт, связывающий переднюю часть среднего мозга и ме-
зенцефальную ретикулярную формацию с нейроэндокринными облас-
тями промежуточного мозга. Кроме того, внутри самого гипоталамуса
есть многочисленные комиссуральные пути, обеспечивающие внутри-
гипоталамические взаимодействия между разными нейроэндокринны-
ми ядрами и имеющие важное значение в работе эндокринной системы
в целом.

71
Рис. 19. Связи гипоталамуса с другими отделами мозга

Таким образом, функциональная активность гипоталамических


нейроэндокринных клеток может непосредственно контролироваться
различными отделами головного мозга с помощью нервных импульсов,
поступающих по различным афферентным путям. При этом работа
каждой функциональной группы нейронов подбугровой области может
быть непосредственно связана с функциями других групп, что реализу-
ется через комиссуральные связи внутри гипоталамуса.
Наряду с прямыми нервными связями гипоталамические нейроэндо-
кринные центры имеют ряд непрямых. Эти связи осуществляются
главным образом через ретикулярную формацию и переднее серое ве-
щество среднего мозга. С их помощью функции гипоталамуса могут
контролироваться сверху новой корой больших полушарий, лимбиче-
ской системой, таламусом, а снизу – средним, продолговатым и спин-
ным мозгом.
Установлено, что деафферентация гипоталамических центров резко
подавляет их функции.
Регуляторные влияния, поступающие по нервно-проводниковым пу-
тям к клеткам гипоталамуса, могут реализоваться с помощью различ-
ных медиаторных систем. В возбуждении секреции кортиколиберина
клетками заднего гипоталамуса решающую роль играют адренергиче-
72
ские механизмы. В регуляции же секреции гонадотропных либеринов
могут принимать участие адренергические, дофаминергические, серо-
тонинергические, эндорфинергические нервные окончания.
Помимо внешних влияний, осуществляемых посредством нервных
путей, функции гипоталамических ядер самоконтролируются гумо-
рально стимулами, поступающими от эндокринных желез, секреторная
активность которых зависит от гипоталамуса.
Регуляция функций эпифиза. Главным регулятором мелатонин–
продуцирующей функции эпифиза являются ветви верхнего шейного
симпатического нерва. При участии адренергических механизмов им-
пульсы, идущие по волокнам этого нерва, усиливают превращения се-
ротонина в мелатонин, активируя оксииндол-О-метилтрансферазную
реакцию.

Нейроэндокринная (гипоталамическая) регуляция функций эн-


докринных желез

Ряд анатомо-физиологических данных позволил постулировать


функциональную зависимость гипофиза от головного мозга. Уже сама
топография гипофиза, его тесный анатомический контакт с гипотала-
мусом давали веские основания для этого предположения. Кроме того,
был накоплен большой и разнообразный физиологический материал,
демонстрирующий определяющее влияние мозговых структур на
функционирование как самого гипофиза, так и зависимых от него пе-
риферических эндокринных желез. В частности, было показано, что
выброс гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ) и овуляция у не-
которых видов животных наступают рефлекторно в ответ на раздраже-
ние наружных половых органов.
Эндокринные реакции, связанные с гипофизом, можно рассматривать
как рефлекс, центральная часть которого локализована в гипоталамусе.
В морфологических исследованиях иннервации клеток гипофиза об-
наружено, что аксоны гипоталамических нейронов прерываются в об-
ласти срединного возвышения (eminentia mediana) нейрогипофиза, т. е.
на границе гипоталамуса и гипофиза, или проникают в заднюю гипо-
физарную долю. Они не достигают передней и средней долей, в кото-
рых образуется наибольшее количество гормонов. Симпатические во-
локна ветви верхнего шейного ганглия, иннервирующие аденогипофиз,
оканчиваются на стенках сосудов и выполняют только вазомоторную
функцию.

73
Каким же образом гипоталамические центры могут оказывать свои
влияния на аденогипофиз? Оказалось, что данная железа имеет особый
тип кровоснабжения, отличающий ее от других эндокринных органов
(рис. 20). Особенностью циркуляции крови в аденогипофизе является
двойная сеть капилляров: одна из них возникает из ветвей верхних ги-
пофизарных артерий и распределяется в ткани срединного возвышения,
другая образуется в аденогипофизе за счет ветвления сосудов, отво-
дящих кровь от первой сети. Таким образом, ткани передней и средней
гипофизарных долей получают кровь, прошедшую через первичное
капиллярное русло срединного возвышения по системе портальных
сосудов. При этом портальные сосуды, снабжающие кровью гипофиз,
берут начало от капиллярных корней сосудистой сети, локализованной
в месте нахождения окончаний большого количества аксонов гипота-
ламических нервных клеток. Последние образуют в срединном возвы-
шении особую систему нервно-сосудистых контактов, которые не
имеют вазомоторного значения.
Эти данные позволяли предполагать, что гипоталамус способен ре-
гулировать аденогипофиз с помощью нейросекреторных веществ, обра-
зующихся в нервных клетках и поступающих в гипофиз с кровью по
системе портальных сосудов.
Основной и общий механизм деятельности гипоталамических
нейронов – это трансформация нервного импульса в специфический
эндокринный процесс, сводящаяся к синтезу гормона в теле нейрона и
высвобождению образовавшегося секрета из окончаний аксона в кровь
в особых областях нервно-сосудистых контактов – нейрохемальных
образованиях. При этом выявляются два типа нейроэндокринных реак-
ций. Один из них связан с образованием и секрецией рилизинг факто-
ров (РФ) – главных регуляторов секреции гормонов аденогипофиза,
другой – с образованием нейрогипофизарных гормонов. В первом слу-
чае гипоталамические гормоны образуются в мелкоклеточных ядрах
подбугровой области, поступают по аксонам их нейронов в область
срединного возвышения (нейрохемальное образование 1-го типа), где
могут накапливаться и далее проникать в специальную систему пор-
тальной циркуляции аденогипофиза. Поступая по коротким порталь-
ным сосудам к клеткам аденогипофиза, РФ избирательно регулируют
их функции. Во втором случае сами гормоны образуются в крупнокле-
точных ядрах переднего гипоталамуса, спускаются по аксонам в зад-
нюю долю гипофиза (нейрохемальное образование 2-го типа), где де-
понируются, а оттуда могут поступать в системную циркуляцию и
действовать на периферические органы.

74
Рис. 20. Кровоснабжение гипофиза

Нейрохемальными областями являются срединное возвышение и


задняя доля. В них осуществляется особая форма нервно-сосудистых
контактов, отличающаяся от обычной синаптической формы контактов
вазомоторных волокон с сосудами тем, что в ней есть лишь один эле-
мент синаптической передачи – пресинаптическая терминаль. Вместо
постсинаптического элемента мышечных структур сосудов в нейрохе-
мальной системе контактов выступает базальная мембрана периваску-
лярного пространства капилляров. Через нее гормоны, выделявшиеся
из пресинаптической терминали, поступают внутрь капилляров.
В связи с этим такие нервно-сосудистые образования не вызывают воз-

75
буждения стенки сосудов, а обусловливают секрецию нейрогормона в
кровь.
У насекомых типичные нейрохемальные органы – кардиальные тела,
а у ракообразных – особые синусные железы.

Эндокринная регуляция функций эндокринных желез

Эндокринная регуляция сводится к непосредственному влиянию од-


них гормонов на синтез и секрецию других. Гормональную регуляцию
эндокринных функций осуществляет несколько групп гормонов.
Особую роль в гормональной регуляции многих эндокринных функ-
ций играет передняя доля гипофиза. В различных ее клетках образуется
ряд тропных гормонов, основное значение которых сводится к направ-
ленной стимуляции функций и трофики некоторых периферических
эндокринных желез (коры надпочечников, щитовидной железы, гонад).
К тропным гормонам относятся АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ и СТГ. АКТГ
специфически вызывает разрастание (гипертрофию и гиперплазию)
пучковой зоны адреналовой коры и усиление в ее клетках синтеза глю-
кокортикоидов; ТТГ – главный регулятор морфогенеза фолликулярного
аппарата щитовидной железы, различных стадий синтеза и секреции
тиреоидных гормонов; ЛГ – основной стимулятор овуляции и образо-
вания желтого тела в яичниках, роста интерстициальных клеток в се-
менниках, синтеза эстрогенов, прогестинов и гонадальных андрогенов;
ФСГ вызывает ускорение роста овариальных фолликулов, сенсибили-
зирует их к действию ЛГ, а также активирует сперматогенез; СТГ дей-
ствует стимулирующим образом на секрецию печенью соматомединов
и является главным регулятором линейного роста организма и анабо-
лических процессов (рис. 21).
Влияние тропных гормонов на контролируемые железы внутренней
секреции имеет определяющий для их функционирования и трофики
характер. После хирургического удаления гипофиза зависимые от него
периферические железы подвергаются гипотрофии, в них резко подав-
ляются процессы синтеза гормонов, их функции теряют способность
изменяться под влиянием различных воздействий. Вследствие этого
подавляются также процессы, регулируемые соответствующими пери-
ферическими железами.
Электролитическое разрушение срединного возвышения нейроги-
пофиза или определенных зон гипоталамуса приводит к аналогичным,
но несколько более слабо выраженным последствиям. Это, очевидно,
связано с тем, что тропные функции гипофиза находятся под непосред-
76
ственным контролем РФ, образующихся в гипоталамусе и секретиру-
ющихся в срединном возвышении. Введение тропных гормонов гипо-
физэктомированным животным постепенно восстанавливает структуру
и функцию зависимых от гипофиза эндокринных желез, а введение со-
ответствующих РФ животным с разрушенным срединным возвышени-
ем, но с интактным гипофизом восстанавливает как тропные функции
последнего, так и функции периферических желез.

Рис. 21. Гипоталамо-гипофизарный контроль периферических эндокрин-


ных желез

В настоящее время принято говорить не столько о гипофизарной ре-


гуляции надпочечников, щитовидной железы, гонад и т. д., сколько о
единой гипоталамо-гипофизарной регуляции, функциональных систе-
мах гипоталамус–гипофиз–соответствующие периферические железы.
Такие системы, как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (систе-
ма КРФ–АКТГ–глюкокортикоиды), гипоталамо-гипофизарно-тиреоид-
ная (система ТРФ–ТТГ–Т3, Т4), гипоталамо-гипофизарно-гонадальная
(система ЛГ/ФСГ–РФ–ЛГ и ФСГ–половые стероиды), функционируют
как единое целое. При этом в них существуют не только прямые, нис-
ходящие регулирующие связи, но и обратные, восходящие саморегули-
рующие (рис. 22).

77
Рис. 22. Обратные связи в эндокринной функции

Прямые связи начинаются в гипофизотропных областях гипотала-


муса, которые получают по афферентным путям мозга внешние сигна-
лы к пуску системы. Гипоталамический стимул в форме определенного
РФ передается в переднюю долю гипофиза, где усиливает или ослабля-
ет секрецию соответствующего тропного гормона. Повышенные или
сниженные концентрации последнего через системную циркуляцию
поступают к регулируемой им периферической эндокринной железе и
изменяют ее секреторную функцию.
Обратные связи могут исходить как от периферической железы
(длинная), так и от гипофиза (короткая). Существуют и ультракороткие
связи, исходящие из гипоталамуса и замыкающиеся в нем.
Восходящие длинные связи заканчиваются в гипоталамусе и гипо-
физе. Так, половые гормоны, кортикостероиды или тиреоидные гормо-
ны могут оказывать через кровь обратное влияние и на регулирующие
их области гипоталамуса, и на соответствующие тропные функции ги-
пофиза. Однако гипоталамус более чувствителен, чем гипофиз, к гор-
мональным сигналам, поступающим по наружным обратным связям, и
в физиологических условиях путь от периферической железы к гипота-
ламусу играет решающую роль в саморегуляции системы. Влияние пе-
риферических гормонов на гипофиз сводится не только к модуляции
78
его базальной функции, но и к изменению чувствительности гипофи-
зарных клеток к специфическим сигналам из гипоталамуса. Важное
значение в процессах саморегуляции имеют также внутренние обрат-
ные связи, идущие от гипофиза к соответствующим гипоталамическим
центрам.
Таким образом, гипоталамус в разбираемых функциональных си-
стемах выполняет двойную роль: с одной стороны, принимает сигналы
извне системы и посылает приказы по линии прямой связи к регулиру-
емым эндокринным железам, с другой – реагирует на сигналы изнутри
системы от регулируемых желез по принципу обратной связи. Эти две
функции взаимодействуют между собой и интегрируются. В гипотала-
мусе оцениваются наружные и внутренние сигналы, сопоставляется
уровень работы системы с потребностями организма.
По направленности физиологического действия обратные связи мо-
гут быть отрицательными (дегенеративными) и положительными (ре-
генеративными). Первые самоограничивают, самокомпенсируют рабо-
ту системы, вторые ее самозапускают. Наиболее широкое значение в
физиологии анализируемых систем имеют механизмы отрицательных
связей. Обычно при удалении периферической железы, регулируемой
гипофизом, или ослаблении ее функции секреция соответствующего
тропного гормона возрастает. И, наоборот, введение гормона перифе-
рической железы или усиление ее функции приводит к торможению
секреции тропного гормона. Так, введение тиреостатиков (например
метилтиоурацила или мерказолила), подавляющих синтез гормонов
щитовидной железы, вызывает усиление секреции ТТГ, а это, в свою
очередь, обусловливает зобогенный эффект. Если же животное, кото-
рому вводятся тиреостатики, предварительно гипофизэктомировать или
разрушить у него срединное возвышение, то зобогенный эффект не раз-
вивается. В качестве другого примера можно привести викарную ги-
пертрофию одного из надпочечников после хирургического удаления
второго. Такая операция вызывает быстрое падение содержания корти-
костероидов в крови, что усиливает через гипоталамус адренокортико-
тропную функцию гипофиза и вызывает повышение концентрации
АКТГ в кровяном русле; повышение концентрации АКТГ вызывает
компенсаторную гипертрофию оставшегося надпочечника, обеспечива-
ет повышенную его функцию и тем самым выравнивает содержание
кортикостероидов в крови. Наоборот, длительное введение кортикосте-
роидов в организм подавляет секрецию АКТГ и вследствие этого сек-
рецию эндогенных глюкокортикоидных гормонов.
Обратная связь может быть не только отрицательной, но и по-
ложительной. Так, и эстрогены, и прогестины могут усиливать при
79
определенных условиях гонадотропную функцию гипофиза. Сти-
мулирующее действие половых гормонов на гонадотропные функции
гипофиза имеет существенное значение в физиологии половых циклов.
Показано, что гонады осуществляют саморегуляцию своих функций и
посредством особого пептидного гормона ингибина, тормозящего сек-
рецию ФСГ.
Наряду с прямыми и обратными связями внутри каждой системы
гипоталамус–гипофиз–периферическая железа есть и «поперечные»
связи, обеспечивающие межсистемные взаимодействия на разных
уровнях.
Таким образом, тропные гормоны гипофиза – важнейшие гу-
моральные компоненты в регуляторных системах гипоталамус–
гипофиз–периферические железы. Роль их сводится главным образом к
специфической трансформации и передаче гипоталамических сигналов
на периферические эндокринные железы. Однако тропные гормоны
способны действовать не только как регуляторы функций других эндо-
кринных желез, но и непосредственно. Так, АКТГ как главный регуля-
тор синтеза глюкокортикоидов оказывает влияние на многие обменные
процессы через кору надпочечников. Вместе с тем он вызывает и ряд
экстраадреналовых эффектов. К их числу относятся липолитический,
меланоцитстимулирующий и некоторые другие прямые эффекты. Роль
такого рода влияний гипофизарных гормонов, видимо, второстепенна.
Роль других гормонов. Среди негипофизарных гормонов, непос-
редственно регулирующих периферические эндокринные железы,
можно назвать ангиотензины I, II и III, глюкагон, инсулин, пан-
креатический соматостатин и некоторые другие.
Ангиотензины (особенно ангиотензины II и III) – важнейшие физио-
логические стимуляторы синтеза альдостерона в коре надпочечников.
При длительном действии они могут вызывать также гиперплазию клу-
бочковой зоны адреналовой коры. Повышение концентрации ангиотен-
зинов в крови – следствие усиленной секреции фермента ренина по-
чечным юкстагломерулярным аппаратом, который способствует
образованию гормонов из неактивного белка-предшественника. Секре-
ция ренина регулируется объемом циркулирующей крови, степенью
растяжения афферентных артерий клубочкового аппарата нефрона и
соотношением ионов Na+ и К+ в крови (рис. 23). Снижение кровяного
давления, растяжение артерий, а также падение отношения Nа+/K+ уси-
ливают секрецию ренина. Поскольку сам альдостерон, секреция кото-
рого контролируется ренином и ангиотензинами, регулирует соотно-
шение ионов Na+ и К+ в крови, увеличивает объем циркулирующей

80
жидкости и уровень артериального давления, гормональную систему
ангиотензины II–III–альдостерон можно рассматривать как единую си-
стему регуляции и саморегуляции солевого баланса и кровяного давле-
ния.

Рис. 23. Образование ангиотензина

Гиперсекреция альдостерона приводит к подавлению секреции ре-


нина, уменьшению концентрации ангиотензинов II и III в крови и нор-
мализации секреции альдостерона. Снижение же секреции альдостеро-
на приводит к уменьшению соотношения Na+/K+ в крови, снижает
объем циркулирующей крови, что, в свою очередь, тормозит усилен-
ную секрецию ренина и образование ангиотензина. В результате сдвиг
в системе компенсируется. Ионы Na+ и К+ могут прямо действовать на
кору надпочечников, а ангиотензин II – на кровеносные сосуды, вызы-
вая вазопрессорный эффект. Кроме того, усиливать секрецию альдосте-
рона может серотонин, а тормозить – дофамин.
Глюкагон – гормон α-клеток поджелудочной железы и кишечника,
наряду с влиянием на углеводный и липидный обмены в перифериче-
81
ских тканях, может оказывать прямое стимулирующее действие на
β-клетки островков Лангерганса панкреатической железы, вырабаты-
вающие инсулин. Инсулин вызывает гипогликемию, а глюкагон – ги-
пергликемию, увеличивая одновременно и секрецию инсулина, кото-
рый, в свою очередь, снижает концентрацию глюкозы в крови. Это
один из путей саморегуляции уровня глюкозы в крови. Очевидно, по
этому принципу осуществляется гормонально обусловленная саморе-
гуляция содержания жирных кислот в крови, так как глюкагон усили-
вает липолиз, а инсулин – липосинтез.
Инсулин, видимо, не обладает способностью непосредственно дей-
ствовать на α-клетки островкового аппарата поджелудочной железы и
прямо регулировать секрецию глюкагона. Этот эффект осуществляется
посредством изменения содержания глюкозы или жирных кислот в
крови. Инсулин непосредственно контролирует секрецию катехолами-
нов надпочечниками и СТГ гипофизом. Поскольку адреналин и СТГ
оказывают гипергликемическое и гиперлипоацидемическое действие, а
инсулин вызывает противоположные эффекты, влияние последнего на
секрецию адреналина и СТГ можно оценивать как еще один путь само-
регуляции обмена углеводов и жиров. Вместе с тем инсулин и СТГ
усиливают синтез белка в ряде тканей. В связи с этим стимуляцию ин-
сулином секреции СТГ можно рассматривать и как своеобразное уси-
ление инсулинового анаболического эффекта, и как особый механизм
положительной обратной связи.
Соматостатин – сильный ингибитор секреции глюкагона, инсули-
на, продукции СТГ и некоторых других гормонов гипофиза. В тоже
время гормоны «энтериновой системы» стимулируют функцию остров-
кового аппарата.
Т3 и глюкокортикоиды – стимуляторы синтеза и секреции СТГ в со-
матотрофах аденогипофиза и ингибиторы продукции ЛТГ лактотрофа-
ми. Тз, кроме того, тормозит синтез АКТГ в гипофизе.
Эстрогены в высоких концентрациях – индукторы биосинтеза и
секреции ангиотензиногена печенью и глюкокортикоидов корой надпо-
чечников. В систему чисто гормональных взаимодействий, как прави-
ло, вклиниваются негормональные гуморальные механизмы регуляции
эндокринных функций.

Неэндокринная гуморальная регуляция

Некоторые негормональные метаболиты, приобретая в эволюции


сигнальную функцию, могут оказывать гуморальным путем непосред-
ственное регулирующее действие на эндокринные железы. Этот способ
82
регуляции в ряде случаев является саморегуляцией эндокринной функ-
ции, так как негормональные соединения сигнализируют об уровне об-
менных процессов, контролируемых гормонами данной железы. Этот
механизм может быть сопряжен с обратным влиянием обменных про-
цессов на биосинтез и секрецию регулирующих их гормонов (рис. 24).
Так, глюкоза, специфически действуя на эндокринные клетки через
глюкорецепторы, изменяет интенсивность продукции инсулина и глю-
кагона островковым аппаратом поджелудочной железы, адреналина –
хромаффинной тканью, СТГ и АКТГ – аденогипофизом. В свою оче-
редь, инсулин, глюкагон, адреналин, СТГ и АКТГ – важные гормо-
нальные регуляторы углеводного обмена. Аналогичным образом на те
же железы действуют свободные жирные кислоты. Секреция инсулина
и СТГ, регулирующих белковый обмен, зависит от концентрации в
крови аминокислот, действующих через рецепторы. Уровень секреции
паратгормона околощитовидными железами и кальцитонина, контро-
лирующих кальциевый обмен, непосредственно регулируется концен-
трацией Са2+ в крови, а интенсивность синтеза альдостерона корой
надпочечников, влияющего на обмен Na+ и К+, – содержанием этих
ионов в крови. Секреция задней долей гипофиза АДГ, регулирующего
водный обмен, зависит от величины осмотического давления крови.
Гуморальные агенты могут действовать не только прямо на клетки,
которые непосредственно контролируют их уровень в крови. Их влия-
ние может быть опосредованным через другие эндокринные железы
(например действие ионов Na+ и К+ на адреналовую кору через секре-
цию ренина почками) или ЦНС (например действие осмотического
давления на секрецию АДГ гипофизом через осморецепторы кровенос-
ных сосудов).
Как при прямом, так и при опосредованном действии гуморальные
факторы влияют на эндокринные функции по принципу отрицательной
обратной связи (рис. 24). При этом регулирующий метаболит может
действовать как стимулятор функций железы, если гормон этой железы
снижает концентрацию данного метаболита в крови. Таковы взаимо-
действия, например, в системах глюкоза–инсулин, аминокислоты–
инсулин, аминокислоты–СТГ, Са2+–кальцитонин, К+–альдостерон. Од-
нако регулирующий метаболит может действовать и как ингибитор
функции железы, если ее гормон увеличивает концентрацию данного
метаболита в плазме крови. Примерами такого рода взаимодействий
могут служить системы глюкоза–глюкагон, Са2+–паратгормон, Na+–
альдостерон, вода–вазопрессин.

83
Рис. 24. Гуморальный механизм регуляции

Таким образом, стимуляция желез может обусловливаться избытком


гуморального агента или его дефицитом, причем один и тот же агент
может оказывать как одинаковые, так и противоположные по направ-
ленности влияния на различные железы.
Рассмотренные механизмы саморегуляции эндокринных цроцессов
представляют один из важнейших способов поддержания метаболиче-
ского гомеостаза. В целом организме они могут сочетаться с другими
механизмами регуляции эндокринных желез, а также быть связующим
звеном между различными эндокринными функциями. Для ряда желез,
таких как α- и β-клетки островкового аппарата поджелудочной железы,
околощитовидные железы и парафолликулярные клетки (С-клетки),
гуморальная регуляция негормональными агентами по принципу само-
настройки имеет первостепенное физиологическое значение.
В межклеточном контроле функций эндокринных желез существен-
ную роль могут играть и негормональные факторы другого типа, не
связанные с процессами саморегуляции функции желез. К таким аген-
там можно отнести, в частности, простагландины и ионы Са2+, служа-
84
щие во многих случаях своеобразными посредниками гормональных
эффектов. Их действие на клетки взаимосвязано.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Гормоны чаще всего обладают достаточно выраженной тропностью


физиологического действия. Так, действие эстрогенов пре-
имущественно направлено на клетки органов женской половой сферы,
системы их регуляции, печени, почек и некоторые другие; АКТГ – на
клетки коры надпочечников, жировой ткани, гипоталамуса; гонадотро-
пинов – на клетки гонад, гипоталамуса и т. д. Органы, ткани и клетки,
избирательно реагирующие на гормон, называют соответственно орга-
нами-, тканями-, клетками-мишенями, или гормонкомпетентными
структурами. Остальные же структуры организма обозначаются как
«немишени», или гормон резистентные структуры. В частности, для
эстрогенов органы-«немишени» представлены скелетными мышцами,
кишечником, селезенкой; для АКТГ – большинством эндокринных же-
лез, мышцами и т. д. Вместе с тем гормоны как факторы системного
контроля обладают, как правило, широким спектром физиологического
действия, включая клетки-мишени разного типа и различные обмен-
ные реакции в однотипных клетках. Характер, объем, направленность и
длительность вызываемых данным гормоном эффектов разнообразны и
зависят от фенотипа клеток. В связи с этим структуры организма по
степени обусловленности их функционирования гормоном подразде-
ляют на гормонзависимые и гормончувствительные, а по количеству
вызываемых гормоном реакций – на поли- и олигокомпетентные.
Отличительная черта гормонзависимых структур – практически
полная зависимость их полноценной дифференцировки и функциони-
рования от соответствующего гормона. Если гормонозависимость
охватывает почти все проявления жизнедеятельности клеток-мишеней
(тканей, органов), эти структуры можно обозначить как гормонозави-
симые поликомпетентные. Примерами таких структур могут служить
для эстрогенов органы женской половой сферы, андрогенов – мужской,
АКТГ – кора надпочечников, гонадотропинов – гонады. Однако гормо-
нозависимыми могут быть и олигокомпетентные клетки, в которых
гормоны селективно определяют проявление лишь отдельных физиоло-
гических функций. Так, печень яйцекладущих животных олигокомпе-
тентна в отношении эстрогенов, которые полностью определяют в ней
возможность и уровень синтеза экспортируемого в желточные диски
яйцеклеток белка вителлогенина и некоторых других компонентов. Хо-
85
тя гепатоциты яйцекладущих способны дифференцироваться, расти и
функционировать в отсутствие эстрогенов, их можно считать гормоно-
зависимыми олигокомпетентными, поскольку проявление определен-
ного, но ограниченного числа характерных для них фенотипических
признаков целиком обусловлено этими гормонами.
Гормончувствительные клетки отличаются от гормонозависимых
тем, что все их фенотипические признаки могут отчетливо проявляться
и без соответствующего гормона, однако степень проявления этих при-
знаков модулируется в разном диапазоне данным гормоном. Такова,
например, гормонкомпетентность гепатоцитов к глюкокортикоидам и
инсулину, в которых эти гормоны избирательно регулируют активность
ряда постоянно функционирующих ферментов. В этих случаях можно
говорить о поликомпетентной гормончувствительности. Вместе с тем
альдостерон высокоизбирательно модулирует работу постоянно дей-
ствующего Nа+–К+-насоса в структурах почки и других экскреторных
органов, не затрагивая иных сторон обмена в клетках-мишенях. В этом
случае клетки-мишени можно рассматривать как олигокомпетентные
гормончувствительные. Всякая поликомпетентность структур вы-
ражается, как правило, в том, что гормон способен вызывать в них эф-
фекты: селективные и общетрофические. Для олигокомпетентных
структур наиболее характерны лишь селективные эффекты. Следует
отметить, что внутри одного и того же органа и даже в пределах одной
и той же ткани могут быть клетки-мишени, зависимые от гормона в
разной степени.

Рецепторы клеток-мишеней

Специфические эффекты гормона зависят от распознавания им сво-


ей клетки-мишени. Процесс распознавания определяется присутствием
рецепторных молекул в клетке-мишени. Рецепторы – это белки, содер-
жащие специфические участки, которые способны связывать гормоны.
С одними и теми же рецепторами могут связываться и другие вещества
(например агонисты и антагонисты гормонов). Все связывающиеся с
данным рецептором соединения называются его лигандами. Распозна-
вание клетками гормональных молекул может происходить либо на
поверхности клеточной мембраны, либо во внутренней среде клетки.
Рецепторные белки обладают рядом свойств, отличающих их от не-
специфических и специфических транспортных гормон связывающих
белков. Это следующие свойства:
 высокое сродство к данному семейству гормонов;

86
 избирательность сродства к гормонам – лигандная специфич-
ность;
 ограниченная связывающая емкость, обусловленная низкой кон-
центрацией связывающих мест.
Для белковых и полипептидных гормонов клеточная мембрана, как
правило, непроницаема, поэтому, чтобы повлиять на внутриклеточные
процессы, такие гормоны должны прежде всего вступить в контакт с
рецепторами плазматической мембраны. Механизмы, посредством ко-
торых такие гормоны влияют на внутриклеточные процессы своих кле-
ток-мишеней, можно объяснить на основе теории «вторичных» посред-
ников. Некоторые полипептидные гормоны (обычно в комплексе со
своими рецепторами) способны «интернализироваться», т. е. проникать
внутрь клеток-мишеней путем эндоцитоза (рис. 25). Такая интернали-
зация может быть одной из стадий инактивации гормона.

Рис. 25. Эндоцитоз гормон-рецепторных комплексов

Жирорастворимые молекулы (например стероиды) относительно


легко проходят через плазматические мембраны своих клеток-мишеней
путем простой диффузии через липидный слой мембраны. Если бы сте-
87
роиды каким-то образом не удерживались внутри этих клеток, они мог-
ли бы диффундировать обратно в интерстициальную жидкость. Однако
внутри клеток происходит распознавание (связывание) таких гормонов
и специфичность их действия определяется присутствием в клетках
цитоплазматических и / или ядерных рецепторов, обладающих высоким
сродством к соответствующему гормону. Таким образом, рецепторы
«удерживают» свой специфический гормон внутри клеток-мишеней.
Гормональные рецепторы плазматических мембран – это один из
видов многочисленных мембранных молекул, крайне сложно взаимо-
действующих друг с другом. Гормональные рецепторы образуют раз-
личные семейства. Например, β-рецепторы катехоламинов (представ-
ленные по меньшей мере двумя видами) принадлежат к семейству,
члены которого имеют по семь внутримембранных доменов, а также
внеклеточный гормонсвязывающий и внутриклеточный белоксвязыва-
ющий домены (рис. 26).

Рис. 26. Мембранный рецептор

Вначале гормон образует со своим рецептором комплекс, который


впоследствии взаимодействует с так называемыми G-белками (белка-
ми, связывающими гуаниловые нуклеотиды) клеточной мембраны. Хо-
тя все детали этого процесса еще предстоит выделить, считается, что
комплекс гормон-рецептор подвергается конформационным изменени-
ям, которые и придают ему способность взаимодействовать с этими
белками. Одни из них стимулируют, а другие ингибируют превращение
88
гуанозинтрифосфата в гуанозиндифосфат и называются соответственно
Gс- и Си-белками. Каждый G-белок состоит из трех субъединиц – α, β и
γ. При активации эти субъединицы диссоциируют, причем α-субъеди-
ница (в зависимости от того, образовалась ли она из Gc- или Gи-белка),
соответственно, либо стимулирует, либо ингибирует каталитическую
единицу. Каталитические единицы представляют собой ферменты, та-
кие как аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С или различ-
ные протеинкиназы.
Рецепторы тех гормонов, которые проникают в клетку путем диф-
фузии (как стероиды) или другими способами (например путем эндо-
цитоза или с помощью специфических молекул-переносчиков), локали-
зуются внутри клеток. Стероидные рецепторы (по крайней мере, их
комплексы с лигандами), как правило, расположены в ядре. Подобно
мембранным рецепторам, ядерные рецепторы образуют семейства
близких белков, функция которых связана с консервативными амино-
кислотными последовательностями. Так, рецепторы минералокортико-
идов, глюкокортикоидов, андрогенов, эстрогенов, прогестерона, йодти-
ронинов щитовидной железы, метаболитов витамина D входят в одно
суперсемейство регуляторных белков. Клонирование ядерных рецепто-
ров позволило обнаружить не только рецепторы известных гормонов,
но и принадлежащие к тому же семейству рецепторы, для которых ли-
ганды пока неизвестны, поэтому их назвали орфан-рецепторами («си-
ротами»).
Любой ядерный рецептор включает ряд компонентов. Области А/В
содержат компоненты, специфически активирующие транскрипцию.
Область С высоко консервативна и соответствует ДНК-связывающему
домену, содержащему два «цинковых пальца», каждый из которых со-
стоит из иона цинка, связанного с цистеин-гистидиновыми структура-
ми. Область D, функция которой неясна, примыкает к области Е (также
высоко консервативной и присутствующей во всех рецепторах). Эта
область обладает множеством функций; помимо активаторов тран-
скрипции, здесь находится и гормонсвязывающий домен. Последняя
область (F), функция которой также неясна, присутствует не во всех
рецепторах (например ее нет в рецепторе прогестерона).
Таким образом, ядерные рецепторы стероидов связывают свои гор-
моны (часто в виде димеров), а затем сами связываются гормончув-
ствительными элементами ДНК своих генов-мишеней, что приводит к
активации транскрипции (рис. 27).
Регуляция гормональных рецепторов является важной стороной дея-
тельности любой эндокринной системы, поскольку это может влиять на
величину и продолжительность гормональных эффектов. Такая регуля-
89
ция осуществляется путем изменения либо числа рецепторов, которое
может возрастать или уменьшаться (соответственно «повышающая» и
«снижающая» регуляция), либо сродства к гормону.

Рис. 27. Связывание гормона с внутриклеточным рецептором

Специфические гормональные эффекты в клетках-мишенях могут


опосредоваться тремя основными механизмами, а именно:
 прямым влиянием на мембранные процессы;
 системами внутриклеточных «вторичных посредников»;
 действием на ядро клетки.
Эффекты гормона могут опосредоваться любой комбинацией этих
механизмов.

90
Прямые мембранные эффекты

Гормоны могут оказывать непосредственное влияние на плазма-


тические мембраны клеток, изменяя, например, их проницаемость по
отношению к ионам или транспорт тех или иных соединений. Взаимо-
действие гормона и специфического мембранного рецептора может из-
менять саму структуру мембраны (например в ней будут открываться
поры). В другом случае может изменяться активность переносчиков
(например изменение их конформации способно увеличивать их срод-
ство к транспортируемым через мембрану веществам). Некоторые гор-
моны стимулируют образование и транспорт в мембрану специфиче-
ских «пор», или «каналов». Вазопрессин, например, стимулирует
перемещение гормончувствительных водных каналов в мембраны по-
чечных клеток-мишеней. Другой возможный механизм заключается в
активации специфических мембранных «насосов», или «помп», напри-
мер йодидного насоса в фолликулярных клетках щитовидной железы.
Некоторым мембранным рецепторам присуща ферментативная
(например тирозинкиназная) активность (рис. 28).

Рис. 28. Тирозинкиназная активность рецептора

91
Когда соответствующий гормон связывается с таким рецептором,
происходит фосфорилирование специфических цитоплазматических
белков. Активация тирозинкиназы является необходимым этапом ме-
ханизма опосредования действия многих гормонов, в том числе гормо-
на поджелудочной железы – инсулина.
Эффект, всегда связанный с активацией тирозинкиназы, – это фос-
форилирование самого рецептора. Такое аутофосфорилирование может
иметь регуляторное значение, повышая или снижая присущую рецеп-
тору тирозинкиназную активность. Способны фосфорилироваться и
соседние рецепторы. Наконец, рецепторная тирозинкиназа может фос-
форилировать другие протеинкиназы, опосредуя иные эффекты того же
гормона.

Активация внутриклеточных вторичных посредников

Внутриклеточные эффекты тех гормонов («первичных посредни-


ков»), которые связываются с рецепторами плазматической мембраны,
реализуются через активацию внутриклеточных систем «вторичных
посредников». Такие системы опосредуют разнообразные внутрикле-
точные эффекты данного гормона, либо прямо изменяя активность или
синтез клеточных ферментов, либо активируя другие внутриклеточные
посредники. Даже некоторые мембранные эффекты гормонов могут
быть следствием активации систем внутриклеточных посредников, ко-
торые усиливают синтез ферментов, влияющих на состояние клеточной
мембраны.
Известные внутриклеточные вторичные посредники включают цик-
лические нуклеотиды – циклический аденозин-3',5'-монофосфат (цАМФ)
и циклический гуанозин-3'5'-монофосфат (цГМФ), инозитолтрифосфат,
диацилглицерин, ионы кальция и эйкозаноиды.

Циклический АМФ (цАМФ)

Этот циклический нуклеотид образуется из АТФ в присутствии


ионов магния или марганца под действием фермента, называемого аде-
нилциклазой. В клетках млекопитающих аденилциклаза представляет
собой связанную с мембраной каталитическую единицу, ассоциирован-
ную с комплексом рецептор – G-белок. Циклический АМФ способен
активизировать специфические цитоплазматические протеинкиназы,
катализируя перенос терминального фосфата АТФ на них. Каждая мо-
лекула протеинкиназы состоит из двух регуляторных и двух каталити-
92
ческих субъединиц. Циклический АМФ вызывает диссоциацию субъ-
единиц протеинкиназ, причем свободные каталитические субъединицы
получают возможность фосфорилировать специфические белковые
субстраты. Именно таким образом активированные белки (например
протеинкиназа А) индуцируют внутриклеточные эффекты, свой-
ственные различным гормонам. Под действием фермента фосфодиэсте-
разы цАМФ гидролизуется и превращается в 5'-аденозинмонофосфат
(5-АМФ) (рис. 29).

Рис. 29. Аденилатциклазный механизм трансдукции


гормонального сигнала

Роль цАМФ в качестве внутриклеточного посредника действия гор-


монов впервые была установлена Сазерлендом и Роллом в 1958 г. Экс-
перименты этих исследователей показали, что образование цАМФ яв-
ляется промежуточным этапом на пути гликогенолитического действия
гормона адреналина в печеночной ткани. Циклический АМФ активиру-
ет протеинкиназу, что приводит к последующей активации фосфорила-
зы (фермента, участвующего в расщеплении гликогена до глю-
козо-1-фосфата) и в конце концов к повышению уровня глюкозы в
плазме. С увеличением внутриклеточной концентрации цАМФ связан
ряд эффектов не только адреналина, но и многих других гормонов, и
введение этого нуклеотида часто воспроизводит их действие.

93
Циклический ГМФ (цГМФ)

Этот циклический нуклеотид сходен с цАМФ. Он образуется вслед-


ствие активации мембранной каталитической единицы, в данном слу-
чае – гуанилциклазы. Однако если аденилциклаза связана с гормональ-
ным рецептором G-белками, то гуанилциклаза напоминает
рецепторную тирозинкиназу, поскольку она одновременно выполняет
функции рецептора и каталитической единицы. Примерами гормонов,
прямо взаимодействующих с мембранной гуанилциклазой и опосреду-
ющих свои эффекты через цГМФ, могут служить предсердные
натрийуретические пептиды и окись азота.

Фосфоинозитиды

Связывание гормона с мембранным рецептором может активировать


и другую важную систему вторых посредников – соединений, образу-
ющихся из мембранных фосфолипидов. Рецептор в таких случаях
обычно находится в комплексе с G-белком и при взаимодействии ре-
цептора с гормоном активируется мембранный фермент (фосфолипа-
за С). Действуя на мембранные фосфолипиды, а именно на фосфатиди-
линозитол-4,5-бифосфат (ФИФ2), этот фермент приводит к
образованию инозитолтрифосфата (ИФ3) и диацилглицерина (ДАГ).
Эти соединения и выступают затем в роли вторичных посредников,
влияя на внутриклеточный уровень кальция. ИФ3 стимулирует высво-
бождение ионов кальция из внутриклеточных запасов. Кальций, кото-
рый мобилизован из запасов, чувствительных к ИФ3, по-видимому, уже
сам стимулирует свое дальнейшее высвобождение из других (нечув-
ствительных к ИФ3) внутриклеточных запасов, в результате чего по
цитоплазме быстро распространяется «волна» этого иона. Увеличение
уровня кальция в цитоплазме по существу означает появление еще од-
ного внутриклеточного посредника, так как ионы кальция оказывают
многочисленные влияния на метаболические процессы. Из ИФ3 обра-
зуются различные другие фосфорилированные формы инозитола,
большинство из которых не обладают активностью, хотя некоторые из
них могут усиливать внутриклеточные эффекты ИФ3.
Другим веществом, образующимся из ФИФ2, является диацилглице-
рин (ДАГ), который активирует мембранный фермент протеинкиназу С
(ПКС). Этот фермент фосфорилирует внутриклеточные белки, способ-
ные затем влиять на разнообразные метаболические процессы (как в
цитоплазме, так и в ядре), обусловливая проявление гормональных эф-
фектов. Активация ПКС под действием ДАГ может также усиливать
94
работу кальциевого насоса клеточной мембраны, что является частью
механизма восстановления исходного уровня ионов кальция в цито-
плазме (рис. 30).

Рис. 30. Гормональная активация мембранной фосфолипазы С

Ионы кальция (Са2+)

Мобилизация ионов кальция – важный механизм регуляции много-


численных метаболических процессов в клетке, поэтому роль этих
ионов в качестве вторичных посредников не вызывает сомнений. Кон-
центрация Са2+ в цитоплазме составляет примерно 10–7 М при внекле-
точной его концентрации порядка 10–3 М. Такой градиент поддержива-
ется работой многих кальциевых каналов, насосов и транспортеров, что
в ряде случаев сопряжено с транспортом других ионов (например,
натрия). Концентрация Са2+ в цитоплазме может возрастать либо за
счет его поступления в клетку из внеклеточной жидкости (что регули-
руется количеством кальциевых каналов или стимуляцией / ингибиро-
95
ванием насосов), либо за счет его мобилизации из внутриклеточных
органелл (таких как эндоплазматическая сеть, митохондрии и микросо-
мы). Как уже отмечалось, связывание некоторых гормонов с их мем-
бранными рецепторами приводит к активации фосфолипазы С с после-
дующим образованием ИФ3 из фосфолипидных предшественников, а
ИФ3 мобилизует Са2+ из его внутриклеточных запасов. Не исключено,
что возрастание цитоплазматической концентрации Са2+ при этом про-
исходит и за счет внеклеточного кальция.
Важнейшая роль Са2+ заключается в регуляции активности различ-
ных протеинкиназ, но в некоторых случаях он прежде всего взаимодей-
ствует с внутриклеточными связывающими белками. Главные каль-
цийсвязывающие белки – это тропонин в мышечных и кальмодулин во
всех других клетках. Активный комплекс кальций–кальмодулин спосо-
бен взаимодействовать со многими белками, включая различные про-
теинкиназы, среди которых могут быть и цАМФ-зависимые. Этот ком-
плекс может также активировать кальциевые насосы, приводя к
увеличению захвата кальция внутриклеточными органеллами, вслед-
ствие чего исходная концентрация Са2+ в цитоплазме восстанавливает-
ся.
Сложность внутриклеточных взаимодействий и механизмов об-
ратной связи лучше всего видна на примере обратного соотношения
между концентрациями ионов кальция и цАМФ. Так, повышение уров-
ня цАМФ может увеличивать цитоплазматическую концентрацию Са2+,
а это по механизму отрицательной обратной связи снижает уровень
цАМФ.

Эйкозаноиды

Взаимодействие гормона с рецептором может активировать и фос-


фолипазные ферменты, под действием которых из мембранных фосфо-
липидов образуются линолевая и арахидоновая кислоты. Мембранный
фермент фосфолипаза А2 (ФЛА2) может стимулироваться как прямо
(вследствие активации ассоциированного с рецептором G-белка), так и
опосредованно (после активации протеинкиназы С диацилглицерином).
Из линолевой и арахидоновой кислот образуются различные соеди-
нения, принадлежащие к семейству эйкозаноидов. Наиболее известны
среди них простагландины – производные ненасыщенной жирной кис-
лоты с 20 углеродными атомами, которые содержат циклопентановое
(5-углеродное) кольцо. Первые простагландины были обнаружены в
экстракте из семенной жидкости человека. Хотя предстательная железа
уже не считается их основным источником, название «простагланди-
96
ны» сохранилось. Эти соединения присутствуют во всех клетках, и,
поскольку они синтезируются под действием гормонов и могут стиму-
лировать образование циклических нуклеотидов (например цАМФ), их
можно считать внутриклеточными вторичными посредниками. Различ-
ные простагландины, в зависимости от вида кольцевой структуры, обо-
значаются латинскими буквами (например А, В, С, D, Е и F), в зависи-
мости от числа двойных связей в молекуле – подстрочными цифрами
(например 1 или 2), а в зависимости от стереоизомерной формы – под-
строчными греческими буквами (α или β).
Синтез простагландинов (ПГ) проходит через образование крайне
нестабильных промежуточных продуктов – эндоперекисей, которые
служат предшественниками других биологически активных (хотя столь
же нестабильных) соединений, называемых тромбоксанами. Тром-
боксаны быстро превращаются в стабильные производные
тромбоксана В. Из эндоперекисей различными путями образуется и
другая активная молекула, получившая название простациклина (ПГI2).
Арахидоновая кислота является также предшественником другой груп-
пы активных соединений, называемых лейкотриенами, которые синте-
зируются в лейкоцитах (рис. 31). В отличие от простагландинов и
тромбоксанов, действующих главным образом как внутриклеточные
посредники, лейкотриены и простациклин выделяются из клеток в
кровь.

Рис. 31. Пути синтеза различных простагландинов

97
Внутриклеточное действие гормонов на синтез белка

Разнообразные метаболические процессы, лежащие в основе функ-


ции клетки, контролируются ферментами. Эти белки состоят из генети-
чески детерминированной последовательности аминокислот, код кото-
рой записан в генах ядерных хромосом. Помимо ферментов, в клетке
синтезируются и другие белки, предназначенные «на экспорт». Как от-
мечалось выше, некоторые гормоны (в частности стероиды) проходят
через плазматическую мембрану и взаимодействуют со своими специ-
фическими внутриклеточными рецепторами. Часть образующихся при
этом комплексов влияет на ядерные процессы синтеза белка, т. е. акти-
вирует отдельные нуклеотидные последовательности (гены).
Пептидные гормоны, которые взаимодействуют не с внутри-
клеточными, а с мембранными рецепторами своих клеток-мишеней,
также могут влиять на транскрипцию генов. Не исключено, что после
своей «интернализации» в клетку они прямо влияют на этот процесс.
Однако такие эффекты, конечно, могут быть и опосредованными: спе-
цифические протеинкиназы, активируемые гормон-рецепторным взаи-
модействием, могут либо сами содержать элементы, распознающие от-
дельные последовательности генома, либо активировать другие
внутриклеточные факторы транскрипции, такие как STAT (signal trans-
ducers and activators of transcription – сигнальные преобразователи и ак-
тиваторы транскрипции).
Для большинства генов, регулируемых гормонами, характерна об-
щая структурная особенность – присутствие последовательностей нук-
леотидов, выполняющих роль гормончувствительных (или гормонсвя-
зывающих) элементов (ГЧЭ). Они сходны с энхансерными последова-
тельностями ДНК и способны связывать комплексы гормон–рецептор,
которые формируют важную группу факторов транскрипции. В составе
рецепторов стероидных гормонов имеются не только гормонсвязыва-
ющие (D) домены, но и ДНК-связывающие (С) домены, а также доме-
ны, выполняющие функцию активаторов транскрипции. ДНК-связы-
вающие домены содержат по два «цинковых пальца», необходимых для
распознавания и связывания чувствительных к стероидным гормонам
элементов ДНК. В результате связывания гормон–рецепторного ком-
плекса с ГЧЭ на ДНК-мишени меняется процесс транскрипции и в ко-
нечном счете синтезируется молекула нужного белка. Репрессия транс-
крипции может осуществляться путем непосредственного связывания
репрессорных белков с ДНК или связывания (блокады) активатора
транскрипции перед его взаимодействием с ДНК.

98
В процессе синтеза белка существуют две стадии, на которые могут
влиять гормоны: транскрипция кода с ДНК на РНК и трансляция кода
мРНК при синтезе белка на рибосомах. Такие стероидные гормоны, как
кортизол и эстрогены, стимулируют синтез белка главным образом на
стадии транскрипции, так как их эффекты можно предотвратить акти-
номицином D, который необратимо связывается с ДНК. Эффекты дру-
гих гормонов, стимулирующих синтез белка в клетке, блокируются пу-
ромицином, который ингибирует стадию трансляции. Считается, что
эти гормоны стимулируют именно процесс трансляции, возможно, за
счет ускорения связывания аминокислот молекулами тРНК.
Пути и способы реализации инициированных гормоном эффектов на
клеточный метаболизм, на физиологию и морфологию клетки могут
быть разными. Они зависят от химической природы гормона и типа
реагирующей клетки. Однако в большинстве случаев в реализацию
гормонального контроля включаются практически все (в разной степе-
ни и в разной последовательности) узловые звенья клеточного метабо-
лизма: транскрипция и трансляция, биосинтез ферментативных и
структурных белков, их химическая модификация, стабильность бел-
ков, проницаемость мембран. Реализация гормональных эффектов –
процесс многоэтапный. Чем длиннее и разветвленнее цепи включаемых
метаболических реакций, тем более отставлены во времени конечные
физиологические эффекты гормона.
Основные этапы реализации метаболических ответов, иницииру-
емых различными гормон–рецепторными комплексами, можно условно
разделить по времени развития на начальные, ранние и поздние. Они
последовательно переходят друг в друга, причем время их развития ва-
рьирует для разных гормонов и тканей-мишеней. Некоторые конечные
эффекты гормонов могут проявляться в результате реализации уже
начальных или ранних этапов. Следовательно, часть метаболических
реакций на каждом из первых двух этапов либо находит продолжение в
реакциях последующих, либо обусловливает тот или иной конечный
физиологический эффект гормона (рис. 32).

99
Рис. 32. Основные этапы действия гормона на клетку–мишень

Начальные этапы реализации гормонального эффекта – события,


которые развиваются непосредственно после взаимодействия гормон–
рецепторных комплексов с акцепторными структурами клетки и могут
иметь ключевое значение для становления последующих событий. Они
проявляются в первые секунды/часы после начала действия гормона и
охватывают значительную часть метаболических сдвигов.
Ранние этапы реализации гормонального эффекта – метаболиче-
ские процесс, протекающие в клетке через 2–48 часов. Они включают
биохимические изменения, связанные с синтезом различных РНК.
Поздние этапы реализации гормонального эффекта – это процессы,
наиболее отстающие во времени от момента введения различных гор-
монов и развивающиеся, как правило, в клетках-мишенях через 24–
48 часов и более от начала действия гормонов. Наиболее ярко и полно
поздние события проявляются лишь при многократном, ежедневном
введении соответствующих гормональных соединений. В дифференци-
руемых клетках эти процессы сводятся к изменению скорости редупли-
каций цепей ДНК и митотического деления регулируемых клеток, обу-
словливая в случае стимулирующего действия гормонов их проли-
ферацию. В недифференцированных клетках гормоны при достаточно
длительном введении, помимо митогенного эффекта, способны оказы-
вать существенное влияние на дифференциальную активность генов и
100
формирование фенотипа зрелых клеток. Все поздние морфогенные про-
цессы как в дифференцированных, так и в недифференцированных
клетках реализуются лишь в том случае, если подготавливающие их
специфические начальные и ранние этапы действия гормонов достига-
ют определенного уровня, а это может произойти чаще всего лишь в
присутствии гормонов в клетке на протяжении всех этапов их действия.
Предполагают, что процессы дифференцировки и пролиферации клеток
непосредственно обусловлены не самими гормон–рецепторными ком-
плексами, а определенными митогенными белками-посредниками и
белками-организаторами, синтез которых, в свою очередь, контролиру-
ется комплексами гормонов с рецепторами в условиях длительного
пребывания гормонов в клетках.

Типы физиологического действия

Установлены четыре основных типа физиологического действия


гормонов на организм:
 кинетическое, или пусковое, вызывающее определенную дея-
тельность исполнительных органов;
 метаболическое – изменение обмена веществ (рис. 33);
 морфогенетическое, или формативное, – дифференцировка
тканей и органов, действие на рост, стимуляция формообразовательно-
го процесса;
 корригирующее – изменение интенсивности функций органов и
тканей.

Рис. 33. Формативное действие тироксина


101
Каждый гормон не работает по одному, поэтому необходимо учиты-
вать возможные результаты их взаимодействия.
Синергизм – однонаправленное действие нескольких гормонов.
Например, адреналин и глюкагон активируют распад гликогена печени
до глюкозы, что приводит к увеличение уровня сахара в крови.
Антагонизм всегда относителен. Например, инсулин и адреналин
оказывают противоположное действие на уровень глюкозы в крови.
Инсулин вызывает гипогликемию, адреналин – гипергликемию. Биоло-
гическое же значение эффектов сводится к одному – улучшению угле-
водного обмена тканей.
Пермиссивное действие гормонов заключается в том, что гормон,
сам не вызывая физиологического эффекта, создает условия для ответ-
ной реакции клетки или органа на действие другого гормона. Напри-
мер, глюкокортикоиды, не влияя на тонус мускулатуры сосудов и на
распад гликогена в печени, создают условия, при которых даже не-
большие концентрации адреналина увеличивают артериальное давле-
ние и вызывают гипергликемию в результате гликогенолиза в печени.

ЭНДОКРИННЫЕ НАРУШЕНИЯ

Любая эндокринная функция включает продукцию гормона, транс-


порт его к местам действия и инактивации, экскрецию гормона из орга-
низма и, наконец, петли обратной связи между реакцией на гормон и
эндокринной железой (рис. 34). В таких системах существует много
возможностей «сбоя», приводящего к клиническим нарушениям. Они
могут проявляться снижением или отсутствием определенной гормо-
нальной активности или избыточной гормональной активностью.
1. Эндокринные клетки могут оказаться не в состоянии про-
дуцировать гормон из-за недостаточности или полного отсутствия
фермента, необходимого для его синтеза (пример – врожденная гипер-
плазия надпочечников).
2. Нарушение синтеза может быть результатом генетического де-
фекта, который обусловливает синтез аномального, биологически неак-
тивного белка.
3. Эндокринная железа может функционировать вполне нор-
мально и секретировать гормон в кровь, но он не будет стимулировать
свои клетки-мишени из-за дефицита специфических рецепторов (при-
мер – некоторые формы карликовости).

102
4. Возможно отсутствие какого-либо звена пострецепторного
внутриклеточного механизма, опосредующего действие гормона на
клетку-мишень (например, не образуется вторичный посредник, не-
смотря на нормальное связывание гормона с рецептором).
5. Возможна ситуация, в которой вторичный посредник образует-
ся, но дефект локализуется на еще более поздней стадии внутриклеточ-
ного процесса.

Рис. 34. Схема локализации основных нарушений в эндокринной системе

6. Может иметь место чрезмерный (неконтролируемый) распад


внутриклеточного посредника еще до того, как он запустит последую-
щие метаболические процессы (одним из примеров такого дефекта
служит чрезмерно быстрая инактивация цАМФ фосфодиэстеразой, ле-
жащая в основе нефрогенного несахарного диабета у мышей).
7. Важной причиной эндокринных нарушений может быть не-
достаточность или полное отсутствие ферментов периферической кон-
версии гормона. Особенно ярким примером такой ситуации является
генетически обусловленное отсутствие фермента 5α-редуктазы у маль-
чиков. Тестостерон у них не превращается в более активный дигидро-
тестостерон, поэтому такие мальчики в раннем возрасте обладают
внешними признаками девочек. Интересно, что во время полового со-
зревания, когда продукция слабого андрогена тестостерона резко воз-

103
растает, может происходить достаточная маскулинизация и внешний
облик больного меняется с женского на мужской.
8. Причиной эндокринной патологии может быть и нарушение
механизмов инактивации гормонов. Например, снижение инактивации
вазопрессина (АДГ) в печени при циррозе может лежать в основе син-
дрома неадекватной секреции АДГ, поэтому неудивительно, что пече-
ночные и почечные заболевания часто сопровождаются вторичными
изменениями эндокринных функций.
9. Заболевания печени могут сопровождаться нарушением синтеза
белков плазмы крови. Так как многие из этих белков (например специ-
фические глобулины, ростовые факторы и вещества-предшественники)
входят в состав различных эндокринных систем, это может приводить к
развитию вторичной эндокринной патологии.
10. К эндокринным расстройствам приводит и нарушение меха-
низмов обратной связи; при этом дефект локализуется в самих эндо-
кринных клетках. В некоторых случаях речь идет об изменении рецеп-
торов, например, эстрогены усиливают реакцию тиреотропина на
гипоталамический тиреотропин-рилизинг-фактор, не меняя содержание
тиреотропина в аденогипофизе.
11. Причиной нарушения эндокринных функций могут быть ауто-
иммунные заболевания. Одним из примеров аутоиммунного процесса
служит болезнь Грейвса, при которой в организме образуются антитела
к компонентам клеток щитовидной железы, вызывающие избыточную
продукцию тиреоидных гормонов. С другой стороны, аутоиммунные
заболевания могут сопровождаться снижением продукции гормонов,
как это имеет место при аутоиммунных тиреоидите и адреналите.
12. Наконец, эндокринные расстройства могут возникать вслед-
ствие избыточной продукции гормона не эндокринной железой, а дру-
гими нежелезистыми тканями, например опухолевыми (эктопическая
секреция). Одним из примеров является продукция кортикотропина
раком легкого.

ЭКТОПИЧЕСКАЯ ПРОДУКЦИЯ ГОРМОНОВ

Давно известно, что при появлении опухоли в организме могут


иметь место эндокринные сдвиги. Например, причиной болезни Ку-
шинга является избыточная продукция кортикотропина (АКТГ) опухо-
лью гипофиза. Аномальный рост эндокринной секреторной ткани
называют аденомой. Аденома, в зависимости от вида пораженной эн-
докринной ткани, вполне может продуцировать либо пептидные, либо
104
стероидные гормоны. Так, избыток глюкокортикоидов может обуслов-
ливаться либо усиленной стимуляцией коры надпочечников избыточ-
ными количествами гипофизарного кортикотропина (что приводит к
болезни Кушинга), либо усиленной продукцией глюкокортикоидов
аденомой надпочечника (что приводит к синдрому Кушинга). Однако
продуцировать соединения, обладающие биологической активностью
известных гормонов, могут и неэндокринные ткани. В большинстве
случаев такие соединения полностью идентичны гормонам, эффект ко-
торых они имитируют. Продукция гормонов неэндокринными тканями
и называется эктопической продукцией. Ее производят измененные
(опухолевые) клетки. Одним из первых примеров таких наблюдений
явилась продукция вазопрессина овсяноклеточным раком легкого.
В дальнейшем были идентифицироны различные гормоны, продуциру-
емые опухолями, и во всех случаях они имели полипептидную приро-
ду. Возможно, в раковых клетках происходит дерепрессия генов и в
результате начинается транскрипция информационных РНК полипеп-
тидных гормонов. Эктопическая продукция стероидных гормонов ме-
нее вероятна, поскольку синтез любого стероидного гормона требует
активации целого ряда внутриклеточных ферментов.

ПРИМЕРЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ НЕКОТОРЫХ


ПРОЦЕССОВ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Регуляция процессов роста и развития

Важнейшей стороной онтогенеза организма являются процессы его


роста. Их сущность сводится к закономерному увеличению размеров
тела и его клеточной массы до пределов, строго установленных генети-
чески для взрослой особи каждого вида. Ростовые процессы в конечном
итоге обеспечивают оптимальное усиление всех функций организма,
необходимое для полноценного существования.
Процессы роста и развития в той или иной форме продолжаются
всю жизнь. С наибольшей скоростью они протекают во внутриутроб-
ном периоде. Примерно к 20-й неделе этого периода скорость роста
плода достигает максимума, составляя до 30 мм в сутки. С рождения до
полового созревания скорость роста остается высокой, хотя и посте-
пенно уменьшается. В период полового созревания вновь происходит
ускорение роста, который, наконец, достигает своей окончательной ве-
личины. Многие ткани сохраняют способность к обновлению и регене-

105
рации. Эти процессы также можно рассматривать как «рост» или «раз-
витие».
На рост плода влияют многие факторы. Одни из них присущи само-
му плоду, а другие связаны с организмом матери либо непосредствен-
но, либо опосредованно из-за влияния внешней среды.
Одним из факторов, влияющих на рост плода, является его пол.
Действительно, мальчики при рождении, как правило, крупнее девочек.
Основными стимуляторами роста оказываются андрогены, но важная
роль принадлежит и другим гормонам плода, на его рост влияет соб-
ственный инсулин, секреция которого возрастает при повышении кон-
центрации глюкозы в крови. Если мать больна диабетом, то уровень
глюкозы возрастает не только в ее крови, но и в крови плода, а это за-
ставляет β-клетки поджелудочной железы вырабатывать повышенные
количества инсулина. Инсулин плода может обусловить увеличение его
массы тела при рождении. К другим гормонам, важным для роста и
развития плода (не только физического, но и психического), относятся
йодтиронины щитовидной железы. В их отсутствие рождается физиче-
ски и психически неполноценный ребенок и, если в период до года не
проводить заместительную гормональную терапию, состояние ребенка
становится необратимым (синдром кретинизма).

Прямые влияния материнского организма

Питание и диета. И количество, и качество пищи матери влияют на


массу тела при рождении. Недостаточное питание (частый спутник
других неблагоприятных экономических и социальных условий, вклю-
чая курение и потребление алкоголя) уменьшает массу тела новорож-
денного. Судя по имеющимся данным, диета с высоким содержанием
белка увеличивает линейный рост плода, а богатая жиром диета – массу
тела при рождении.
Специфические факторы. Пристрастие матери к табаку и алкоголю
обусловливает уменьшение массы тела при рождении даже в отсут-
ствие других неблагоприятных факторов. Содержащиеся в табаке ни-
котин и смолы могут влиять на рост плода, снижая аппетит матери,
уменьшая кровоток в плаценте и вызывая в ней структурные измене-
ния. Согласно ряду наблюдений, злоупотребление беременной женщи-
ной некоторыми лекарственными средствами сказывается на физиче-
ском и психическом развитии ребенка почти до 11-летнего возраста.
Возраст, социальное и экономическое положение матери. Между
возрастом матери и массой тела новорожденного существует прямая
связь, что отражает влияние других факторов, таких как лучшее эконо-
106
мическое положение и питание женщин старшего возраста. Действи-
тельно, социальные и экономические условия в очень большой степени
определяют массу тела новорожденного и благополучие ребенка. Еще
более отчетливые эффекты обычно связаны с плохими жилищными
условиями, плохим питанием и другими аналогичными факторами.

Опосредованные влияния материнского организма

Изменения условий окружающей среды, сказываясь на материнском


организме, также косвенно влияют на рост и развитие плода. Одним из
примеров может служить известный 8-месячный период голода в Ни-
дерландах в конце Второй мировой войны (в 1944 г.). В это время зна-
чительно снизилась масса тела новорожденных и на 25 % возросло ко-
личество преждевременных родов (с пониженной массой тела).
Доказано влияние и других изменений окружающей среды (напри-
мер загрязнений атмосферного воздуха) на рост плода и массу тела при
рождении. Особое беспокойство в отношении влияния на плод (а зна-
чит, и на последующую жизнь) вызывают сливаемые в воду отходы
химической промышленности, из которых образуются соединения с
эстрогенными свойствами.
Рост – количественная сторона онтогенеза у многоклеточных –
определяется координированным увеличением размеров и числа функ-
ционирующих клеток, из которых образуются различные органы и тка-
ни целого организма. В основе увеличения размеров каждой клетки и
их числа лежат ускоренный по сравнению с нерастущими тканями син-
тез ДНК, РНК, белка и повышенная частота митозов.
Одним из важных интегральных показателей интенсивности синтеза
белка в организме (анаболических процессов) является азотистый ба-
ланс – соотношение количеств потребляемого с пищей и выводимого
из организма азота за единицу времени. При высоком уровне анабо-
лизма, имеющем место во время роста, выявляется положительный азо-
тистый баланс, т. е. задержка азота. Во взрослом организме, когда про-
цессы синтеза белка равны по скорости процессам его распада
(катаболические процессы), азотистый баланс становится нулевым.
Вместе с тем собственно ростовые процессы не тождественны, очевид-
но, анаболическим, хотя и включают их в себя.
У позвоночных животных ведущую роль в формировании общих
размеров туловища играет рост скелета. Именно величина и форма ске-
лета определяют продольные (линейные) и отчасти поперечные разме-
ры тела животного. В процессе онтогенеза позвоночных рост костно-

107
хрящевого аппарата координирован с синхронным или асинхронным
увеличением размеров и массы мягких тканей.
Способность к росту и размножению есть биологически заданное
(имманентное) свойство клеток. Вместе с тем индивидуальная тенден-
ция клеток к почти неограниченному росту и размножению в условиях
существования целого многоклеточного организма достаточно жестко
контролируется рядом межклеточных взаимодействий. В результате
интенсивность и длительность роста тканей, органов и всего организма
на каждом этапе морфогенеза оказывается специфически зависимой от
соотношения многих peгуляторных факторов, количественно и каче-
ственно варьирующих у разных видов.
Интенсивность и время протекания ростовых процессов контро-
лируются рядом эндогенных и экзогенных факторов. К внутренним ре-
гуляторам относятся гормоны, местные тканеспецифические и другие
факторы саморегуляции ростовых процессов.
Внешние факторы, оказывающие определенное влияние на рост и
белковый обмен, – условия питания, физическая и нервная нагрузка,
климатические факторы, фоновая радиоактивность среды, концент-
рация кислорода в воздухе. Влияние внешних факторов на рост и ана-
болические процессы реализуется через нервную и эндокринную си-
стемы. При этом гормоны реализуют свои системные эффекты в тесной
связи с позитивными и негативными местными факторами роста.
Среди гормонов в системном контроле ростовых процессов в орга-
низме позвоночных особая роль отводится соматотропному гормо-
ну (СТГ).
Одна из главных функций этого аденогипофизарного гормона –
стимулирующее влияние на линейный рост, общие размеры тела, его
массу, а также размеры и массу отдельных органов. При этом роль СТГ
в регуляции ростовых и анаболических процессов у большинства изу-
ченных видов позвоночных определяющая: гипофизэктомия животных
на ранних этапах их постэмбрионального онтогенеза почти полностью
приостанавливает рост и увеличение массы тела и даже снижает вели-
чину последней; введение же гипофизэктомированным животным пре-
паратов гормона дозозависимо стимулирует и полностью восста-
навливает их интенсивность. У интактных растущих животных СТГ
также значительно усиливает рост тела (сомы), увеличивает его массу и
вызывает повышение задержки азота (рис. 35).

108
Рис. 35. Влияние СТГ на массу тела

Единственный известный вид животных, у которого СТГ секретиру-


ется аденогипофизом, но не влияет на рост и массу тела, – это морская
свинка. У остальных же видов СТГ – главный, хотя и не единствен-
ный, гормональный регулятор ростовых и анаболических процессов.
Соматотропный гормон (соматотропин) в своей основной форме –
это одноцепочечный белок, который у человека состоит из
191 аминокислоты. Он синтезируется преимущественно в виде соеди-
нения с молекулярной массой около 22 килодальтон, хотя существуют
и другие его формы (например с массой 20 кДа). Вначале в сомато-
трофных клетках происходит сплайсинг препросоматотропина и обра-
зуется просоматотропин с молекулярной массой 27 кДа. Последний
расщепляется до конечных секретируемых форм, которые запасаются в
цитоплазматических гранулах. Содержимое гранул выделяется в кровь
путем экзоцитоза. У взрослых людей скорость секреции гормона роста
на протяжении суток меняется, но в норме за сутки секретируется при-
мерно 1,4 мг гормона. В плазме присутствуют различные формы сома-
тотропина, часть которых является фрагментами его молекулы.
Соматотропин во многом сходен с пролактином (как и с плацентар-
ным лактогеном, эти гормоны входят в одно семейство) и содержит
общие аминокислотные последовательности. Гены трех этих гормонов
обладают структурным сходством. Каждый из них содержит по четыре
интрона и по пять кодирующих экзонов. Ген соматотропина располо-
жен на 17-й хромосоме и значительно меньше гена пролактина.
В плазме примерно 70 % соматотропина связано с различными бел-
ками. Аминокислотная последовательность главного связывающего
109
белка совпадает с таковой внеклеточной части рецептора соматотропина
на мембране его клеток-мишеней.
Основной физиологический эффект соматотропина – стимуляция
линейного роста и поддержание целости тканей, что имеет особое зна-
чение в подростковом возрасте.
Ростостимулирующий эффект соматотропина обусловливается уско-
рением синтеза белка за счет действия гормона на ядерном уровне и
усилением транспорта аминокислот через клеточные мембраны. Мно-
гие виды воздействия соматотропина на линейный рост опосредуются
веществами, которые под его действием синтезируются в различных
тканях, но в основном – в печени. Эти посредники гормонального эф-
фекта являются полипептидами и носят название соматомединов.
В разных тканях они стимулируют пролиферацию (т. е. представляют
собой митогены) и / или дифференцировку клеток.
Необходимо учитывать, что рост и поддержание целости тканей за
счет восполнения их клеточного состава являются непрерывными про-
цессами, в регуляции которых принимают участие многие факторы.
Помимо соматотропина и соматомединов, таким влиянием обладает
ряд других классических гормонов, к которым относятся йодтиронины,
инсулин, андрогены и эстрогены. Немалый интерес представляет также
возможное влияние соматотропина на сердечно-сосудистую систему;
это может быть особенно актуальным для пожилых людей, у которых
продукция соматотропина часто снижена.
Стимуляция соматотропином гепатоцитов приводит к образованию
двух соматомединов. Обе молекулы отличаются высокой гомологично-
стью друг к другу, а также проинсулину. Поскольку они обладают не
только мощным ростстимулирующим, но и инсулиноподобным дей-
ствием, их часто называют инсулиноподобными факторами роста –
ИФР-I и ИФР-II. Последний обладает большей инсулиноподобной ак-
тивностью, тогда как ИФР-I – большей ростстимулирующей активно-
стью. Известно, что ИФР-I синтезируется не только в печени, но и во
многих других тканях, где он оказывает разнообразные эффекты и ча-
сто выступает в роли фактора аутокринной регуляции. ИФР-I пред-
ставляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из
70 аминокислотных остатков, тогда как ИФР-II состоит из 67 ами-
нокислот. В печени синтез ИФР-I находится под более сильным кон-
тролем соматотропина, чем синтез ИФР-II. Примерно 95 % присут-
ствующих в крови соматомединов связаны с белками (ИФРСБ).
Известно 6 таких связывающих белков, главным из которых является
ИФРСБ-3, синтезирующийся в печени под действием соматотропина.

110
Рис. 36. Основные эффекты гормона роста

Рецепторы ИФР делятся на 2 типа. Между рецепторами ИФР 1-го


типа и рецепторами инсулина существует структурное сходство. Ре-
цепторы ИФР 1-го типа обладают крайне высоким сродством к ИФР-I,
меньшим (но достаточно высоким) к ИФР-II и еще меньшим к инсули-
ну. Основные ростстимулирующие эффекты ИФР-I осуществляются
именно через эти рецепторы. С другой стороны, рецепторы ИФР 2-го
типа обладают высоким сродством к ИФР-II, меньшим к ИФР-I, и вооб-
ще не связывают инсулин. Многие эффекты ИФР-II опосредуются ре-
цепторами инсулина и рецепторами ИФР 1-го типа, хотя некоторые
опосредуются и рецепторами ИФР 2-го типа. Рецептор ИФР 1-го типа
содержит тирозинкиназный домен, который активируется после связы-
вания лиганда с рецептором. Это приводит не только к фосфорилиро-
ванию тирозильных остатков внутриклеточных белков (что индуцирует
внутриклеточные эффекты лиганда), но и к аутофосфорилированию

111
рецептора или соседних рецепторов, что может усиливать первона-
чальный сигнал (рис. 37).

Рис. 37. Связывание СТГ с рецептором

Ускорение роста костей и мягких тканей под влиянием сомато-


тропина, опосредуемое преимущественно ИФР-I (и в меньшей степени
ИФР-II), сопровождается изменениями метаболизма электролитов. Да-
же факторы питания (в частности белки и энергетические вещества),
влияющие на синтез ИФР и ИФРСБ, действуют через такие гормоны,
как соматотропин, инсулин и йодтиронины. Ускорение синтеза белка
под влиянием соматотропина / соматомединов обусловливает положи-
тельный азотистой и фосфорный баланс, тогда как уровень мочевины в
крови падает. Всасывание кальция в кишечнике возрастает, а экскреция
натрия и калия с мочой уменьшается – вероятно, из-за усиленного по-
ступления этих ионов в растущие ткани. Соматотропин стимулирует
поглощение мышцами неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК)
и значительно (хотя и не сразу) усиливает мобилизацию НЭЖК из жи-
ровой ткани. Действие гормона на липолиз опосредуется цАМФ. Сома-
тотропин стимулирует также гликогенолиз в печени и противодейству-
ет влиянию инсулина на поглощение глюкозы периферическими
клетками, вследствие чего концентрация глюкозы в крови может воз-
растать. Действие соматотропина и инсулина на рост оказывается вза-
имно дополняющим, поскольку оба гормона обладают анаболическими
эффектами в сфере синтеза белка и стимулируют транспорт аминокис-
лот в периферические клетки. В то же время эффекты их на уровень
глюкозы в крови противодействуют друг другу. ИФР-I и ИФР-II оказы-
вают инсулиноподобные эффекты, способствуя поглощению глюкозы
(снижению ее концентрации в крови), действуя через рецепторы инсу-
лина. Избыток соматотропина, продуцируемого аденомой гипофиза,
вызывает увеличение резистентности тканей к инсулину и вызывает
гипергликемию, которая может быть постоянной (сахарный диабет).

112
Поскольку соматотропин усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов,
предполагается его влияние на иммунную систему (рис. 36).

Механизм действия соматотропина

На мембране клетки-мишени гормон связывается с двумя соседними


молекулами рецепторов, образуя димер. Рецептор ассоциирован с тиро-
зинкиназой JAK2 (принадлежащей к семейству белков Janus), которая
при образовании гормон–рецепторного комплекса активируется. По-
следующее фосфорилирование белков цитоплазмы (например митоге-
нактивируемой протеинкиназы, МАПК) через ряд этапов приводит к
проявлению конечных эффектов саматотропина. Кроме того, связыва-
ние соматотропина с рецепторами через G-белок активирует мембран-
ную фосфолипазу С. В результате ускоряется метаболизм фосфоинози-
тидов и образуется диацилглицерин. Это приводит к мобилизации
внутриклеточного Са2+ и активации протеинкиназы С, которая, в свою
очередь, активирует другие внутриклеточные белки, в частности фак-
торы транскрипции (рис. 38).
Соматотропин (как и все аденогипофизарные гормоны, секреция ко-
торых контролируется гипоталамусом) выделяется отдельными порци-
ями (импульсами). Его секреция подвержена суточным колебаниям,
причем амплитуда импульсов наиболее велика в IV стадии сна. Секре-
ция соматотропина из аденогипофиза регулируется в основном двумя
гипоталамическими факторами, попадающими в кровь портальной си-
стемы из нервных окончаний в срединном возвышении. Наиболее важ-
ное влияние оказывает соматотропин-рилизинг гормон (СРГ), называе-
мый соматолиберином. У человека существуют три формы СРГ, но
наиболее активны две самые крупные из них, состоящие соответствен-
но из 40 и 44 аминокислот. Противоположное влияние на секрецию со-
матотропина оказывает полипептид, состоящий из 14 аминокислот, так
называемый соматотропин-ингибирующий гормон, более известный
как соматостатин. Он опять-таки существует в разных формах, которые
могут обладать биологической активностью.

113
Рис. 38. Механизм действия соматотропного гормона на клетку-мишень

Регуляция секреции соматотропина

Различные формы соматостатина присутствуют не только в гипота-


ламусе, но и других отделах головного мозга, желудочно-кишечном
тракте и дельта (δ)-клетках островков Лангерганса поджелудочной же-
лезы. Мембранные рецепторы соматостатина включают множество
подтипов. Два из них обнаружены в гипофизе, где они опосредуют ин-
гибирующее действие на секрецию соматотропина. Известны два
G-белка, через которые осуществляются внутриклеточные эффекты
соматостатина (Gi1, и G1o). Gi1-белок тормозит образование цАМФ, ко-
торый через протеинкиназу А ингибирует кальциевые каналы клеточ-
ной мембраны. Соматостатин ингибирует эти каналы и непосредствен-
ным образом – через взаимодействие гормон–рецепторного комплекса
с G1o-белком. Следствием обоих этих эффектов является падение кон-
центрации ионов кальция в соматотрофных клетках аденогипофиза, что
и приводит к снижению продукции соматотропина. Интересно, что со-
матостатин повсюду оказывает ингибиторное влияние. Он тормозит
114
секрецию не только соматотропина, но и тиреотропина, кортикотропи-
на и пролактина. В поджелудочной железе он угнетает продукцию ин-
сулина и глюкагона островковыми клетками, а также выделение про-
дуктов экзокринной секреции в панкреатические протоки.
Соматостатин может также тормозить секрецию гормонов различными
опухолями, в том числе инсулиномой и глюкагономой.
Выделение СРГ и соматостатина гипоталамическими нейронами
контролируется моноаминергическими и серотонинергическими влия-
ниями. Агонисты α-адренорецепторов, дофамина и серотонина, равно
как и антагонисты β-адренорецепторов, стимулируют секрецию сома-
тотропина у человека. Серотонинергические влияния определяют уве-
личение продукции соматотропина, возникающее в начале глубокого
сна. В стимуляции секреции соматотропина принимают участие, по-
видимому, также энкефалины и эндорфины; их эффект блокируется
налоксоном. Все другие стимулы (например эмоциональный и хирур-
гический стресс, а также повышенная температура тела) действуют че-
рез вышеуказанные нервные связи гипоталамуса.
Гипогликемия, повышение концентрации аминокислот и снижение
содержания свободных жирных кислот в крови приводят к увеличению
секреции соматотропина. Соматотропин и сам может контролировать
свою секрецию, влияя через короткую петлю обратной связи на выде-
ление гипоталамических нейросекретов (например соматостатина). Со-
матомедины, возможно, также влияют на секрецию соматотропина по
механизму обратной связи, замыкающейся на гипоталамическом и /
или аденогипофизарном уровнях. Эстрогены, которые стимулируют
продукцию соматотропина, осуществляют свой эффект, вероятно, через
изменение числа рецепторов гипоталамических гормонов на сомато-
трофных клетках аденогипофиза (рис. 39).

115
Рис. 39. Регуляция продукции соматотропина

Влияние других гормонов на ростовые процессы

Функционирование СТГ-контура в значительной степени сопряжено


с активностью многих эндокринных желез, участвующих в регуляции
роста.
Инсулин обладает широким спектром действия на метаболизм и яв-
ляется стимулятором белкового синтеза на разных уровнях в мышцах,
печени, почках, мягких соединительных тканях. При длительном дей-
ствии стимулирует синтез ДНК и митотическое деление в клетках со-

116
единительной ткани. Все эти эффекты гормон способен вызывать у ин-
тактных и гипофизэктомированных животных, а также в опытах in
vitro. Механизмы и пути действия инсулина на реагирующие клетки
подобны эффектам различных соматомединов или больших кон-
центраций СТГ. Инсулин на первых этапах ускоряет транспорт амино-
кислот через мембраны (в мышцах) и стимулирует процессы транс-
ляции в рибосомах, а также синтез рРНК и ряда мРНК в ядре (в
мышцах, печени, почках, соединительной ткани). Соматомедины и ин-
сулин способны взаимодействовать в некоторых клетках с одними и
теми же рецепторами. Определенную роль в развитии начальных эф-
фектов системы СТГ-соматомедины и инсулина может играть их сти-
мулирующее действие на фосфодиэстеразу (ФДЭ), уменьшающее кон-
центрацию цАМФ в клетках через активацию Са-каналов и
мембранных пептидаз.
Предполагается, что инсулин не только сам усиливает анаболиче-
ские процессы, но и способствует реализации эффектов СТГ и сомато-
мединов на различные периферические ткани. Инсулин сенсибилизи-
рует также клетки печени к СТГ, стимулируя тем самым продукцию
соматомединов. Он может усиливать продукцию СТГ гипофизом, сти-
мулируя секрецию СРФ и ослабляя секрецию СИФ гипоталамусом.
СТГ же, в свою очередь, может усиливать секрецию инсулина, изменяя
концентрацию глюкозы в крови. В то же время СИФ гипоталамуса и
островкового аппарата – сильный ингибитор секреции СТГ и инсулина.
Таким образом, в регуляции белкового обмена и ростовых процессов
СТГ – соматомедины и инсулин – синергисты, периферические эффек-
ты и механизмы контроля секреции которых взаимосвязаны (рис. 40).
Значительное влияние на процессы роста и синтеза белка могут ока-
зывать минералокортикоиды. Показано, что у адреналэктомированных
животных ростовый и анаболический эффекты СТГ резко снижены.
Введение адреналэктомированным крысам минералокортикоидов (аль-
достерона или дезоксикортикостерон-ацетата) и 1 %-ного раствора
NaCl совместно с СТГ полностью восстанавливает ростовые и анабо-
лические эффекты последнего. Кроме того, большие, сверх физиологи-
ческие дозы минералокортикоидов при многократном введении в соче-
тании с высокосолевой диетой способны сами по себе усиливать
анаболические процессы. Анаболическое действие этих гормонов обу-
словлено стимуляцией деятельности Na+-, К+-зависимой АТФ-азы в
клетках и повышением внутриклеточной концентрации К+, который
усиливает синтез белка в рибосомах. Вместе с тем прямое действие ми-
нералокортикоидов при естественных концентрациях на уровень синте-
за белка в различных клетках не имеет самостоятельного физиологиче-
117
ского значения. Видимо, альдостерон действует на ростовые и анаболи-
ческие процессы главным образом пермиссивно по отношению к СТГ –
соматомединам и инсулину. Предполагают, что пермиссивное действие
альдостерона определяется в значительной мере его способностью под-
держивать оптимальную концентрацию К+ в клетке, которая, в свою
очередь, обеспечивает оптимальный режим работы рибосом и обуслов-
ливает тем самым способность клетки реагировать на эффекты других
гормонов.

Рис. 40. Влияние эндокринных факторов на ростовые процессы

Глюкокортикоиды в отношении ростовых и анаболических процес-


сов в целом организме являются антагонистами СТГ. Одновременное
введение больших доз глюкокортикоидов или их физиологического
стимулятора АКТГ и СТГ может почти полностью затормозить росто-
вые эффекты последнего. Кроме того, введение 3–5 мг глюкокортикои-
дов само по себе тормозит ростовые процессы и синтез белка в ряде
тканей.

118
В основе катаболического действия глюкокортикоидов лежит,
прежде всего, торможение синтеза белка, а не стимуляция его распада.
Конечные катаболические эффекты глюкокортикоидов в этих тканях
отставлены во времени от начала действия гормонов и продолжаются
длительно. Так, инволюция лимфоидной ткани и снижение синтеза ан-
тител после однократной инъекции животным глюкокортикоидов начи-
нается через 3 часа и продолжается 8–10 часов.
Предполагается, что в клетках, которые дают прямой катаболиче-
ский ответ на глюкокортикоиды, сначала на уровне транскрипции сти-
мулируется синтез белков-ингибиторов, специфически блокирующих
метаболизм глюкозы и образование энергии, и уже затем ингибируется
общий синтез белка на уровне трансляции и транскрипции. Снижение
синтеза белка приводит в конце концов к гипотрофии и лизису клеток.
Кроме того, снижение уровня белкового синтеза тормозит синтез ДНК
и митотическую активность реагирующих клеток. Все это вызывает
торможение процессов увеличения размеров тела в растущем организ-
ме и снижение общей массы тела и некоторых его органов у взрослых
особей под влиянием системы гормонов КРФ–АКТГ–глюкокор-
тикоиды.
Глюкокортикоиды в печени, в отличие от других органов, вызывают
анаболический эффект. Индуцируя синтез суммарного белка и многих
ферментов аминокислотного и углеводного обмена, кортизол или его
аналоги увеличивают размеры и массу печени. Глюкокортикоиды вы-
зывают индукцию синтеза структурных и функциональных белков в
печеночных клетках, прежде всего стимулируя биосинтез мРНК и
рРНК в их ядрах.
Анаболический эффект глюкокортикоидов в печени и их катаболи-
ческий эффект в лимфоидной и других тканях взаимосвязаны. Предпо-
лагается, что кортизол, усиливая в печени процессы трансаминирова-
ния, стимулирует образование в ней глутамата, который секретируясь в
кровь, тормозит в лимфоидной и других тканях синтез белка и усили-
вает прямое действие в них гормона. Вместе с тем торможение синтеза
белка и некротические процессы, вызываемые кортизолом и глутама-
том, обеспечивают печень аминокислотным строительным материалом
и тем самым способствуют анаболическому эффекту.
Тиреоидные гормоны, а также регулирующие их секрецию ТРФ и
ТТГ могут оказывать существенное влияние на интенсивность роста.
Так, у людей при разных формах недостаточности щитовидной железы,
возникшей в детстве, закономерно отмечается карликовый рост и сни-
жение интенсивности синтеза белка. Тиреоидэктомия млекопитающих
и птиц на ранних этапах онтогенеза вызывает значительную задержку
119
ростовых и анаболических процессов. Вместе с тем введение тиреоид-
ных гормонов при недостаточности щитовидной железы или полном
выпадении ее функций вызывает восстановление скорости этих про-
цессов. Эффект тиреоидных гормонов на синтез белка в органах и рост
тела у млекопитающих зависит от их дозы: в низких дозах (5–40 мкг)
гормоны стимулируют эти процессы, в высоких (>100 мкг) – тормозят.
При длительном введении в организм животных тиреоидных гормонов
в больших физиологических дозах они оказывают двухфазное дейст-
вие: на первых этапах они усиливают нарастание массы тела, на более
поздних – угнетают. Стимулирующее влияние гормонов щитовидной
железы на рост организма может быть опосредованным соматотропной
функцией гипофиза. Экспериментальные данные позволяют предпола-
гать, что тиреоидные гормоны в физиологических концентрациях обу-
словливают созревание эозинофильных клеток гипофиза, продуциру-
ющих гормон роста, поддерживают их активное состояние, стимулируя
в них синтез СТГ, и тем самым оказывают стимулирующее влияние на
ростовые процессы в целом организме. Эффекты тиреоидных гормонов
и глюкокортикоидов на продукцию СТГ кооперативны.
Половые гормоны. Наряду с влиянием андрогенов на мужскую поло-
вую сферу они в дозах 0,25–3 мг могут вызывать дозозависимые сти-
мулирующие мио-, рено-, гепатотропные и другие эффекты в организ-
ме позвоночных. Эти гормоны оказывают анаболическое действие
также и на костно-хрящевой аппарат, слюнные железы, яйцеводы, мат-
ку, влагалище, покровные ткани, красный костный мозг. Единственный
орган, на который тестостерон действует катаболически, – это тимус.
Усиленная секреция тестостерона при половом созревании играет важ-
ную роль в развитии возрастной инволюции этой железы. В плане вли-
яние на тимус андрогены – синергисты глюкокортикоидов и антагони-
сты СТГ, в отношении же действия на большинство других органов
андрогенные гормоны – синергисты СТГ, а также инсулина и антагони-
сты глюкортикоидов. В отношении же печени все названные гормоны
обладают анаболическим действием.
В онтогенезе млекопитающих ростовой эффект тестостерона наибо-
лее полно проявляется в период полового созревания, когда скорость
секреции и концентрация гормона в плазме крови резко возрастают, а
рост костей и других тканей еще не завершен. Вместе с тем андрогены
оказывают определенное ростовое действие и на более ранних этапах
онтогенеза и, вероятнее всего, в эмбриогенезе, так как семенники начи-
нают секретировать тестостерон еще в пренатальном периоде. Видимо,
более высокий уровень андрогенов у мужских особей по сравнению с
женскими обусловливает большие размеры и массу их тел, что харак-
120
терно для многих видов позвоночных. Хотя андрогены способны сти-
мулировать ростовые и анаболические процессы у детей, страдающих
гипофизарным нанизмом, и у молодых гипофизэктомированных жи-
вотных, этот эффект гормонов в условиях недостаточности СТГ выра-
жен относительно слабо. Считается, что действие андрогенов на синтез
белка, рост и размножение клеток выявляется наилучшим образом в
присутствии СТГ в организме. Эстрогены вызывают некоторый анабо-
лический и ростовой эффект не только в органах женской половой сфе-
ры, но и в почках, печени, сердечной мышце, коже и некоторых других
тканях. Эти гормоны обладают также и общим анаболическим действи-
ем на организм, вызывая в нем задержку азота.
Однако на рост скелета и туловища в целом эстрогены оказывают
ингибирующее действие, которое обусловлено стимуляцией процессов
окостенения хрящевых зон скелета и закрытием в нем ростовых точек.
Усиление секреции эстрогенов в пубертатный период способствует
остановке роста.
На процессы общего развития организма и дифференцировки от-
дельных его тканей могут оказывать существенное влияние разные
гормоны. У позвоночных центральное место в регуляции и коор-
динации этих процессов занимают тиреоидные гормоны и регули-
рующие функцию щитовидной железы ТРФ и ТТГ. Кроме того, особое
внимание уделяется роли ЛТГ.
Тиреоидные гормоны и пролактин. Гипоталамо–гипофизарно–
тиреоидная система, контролирующая многие виды обменных процес-
сов, оказывает решающее влияние на процессы координированного
роста и развития различных видов позвоночных. Тиреоидэктомия мо-
лодых животных существенно нарушает эти процессы, введение же
физиологических доз гормонов щитовидной железы оперированным
животным полностью их восстанавливает. Введение Т3 и Т4, ТТГ или
ТРФ интактным животным также стимулирует их развитие. ЛТГ,
наоборот, особенно у низших позвоночных, – ингибитор процессов
общего развития.
Влияние гормонов на процессы развития наиболее ярко проявляется
у амфибий, имеющих в онтогенезе личиночную стадию, морфологиче-
ски и физиологически значительно отличающуюся от взрослых форм.
Процессы общего развития полностью зависимы от двух типов проти-
воположно действующих гормонов. Тиреоидная система стимулирует
метаморфоз и ингибирует рост тела, пролактин является ингибитором
метаморфоза и стимулятором роста.

121
Эндокринная регуляция беременности

Процесс размножения сводится к сохранению генов мужского и


женского организма.
После оплодотворения яйцеклетка, спускаясь по фаллопиевой трубе
в матку, начинает делиться. Она попадает в матку через 3–4 дня после
овуляции; к этому времени в бластоцисте насчитывается уже 32–
64 клетки двух типов: наружный ободок состоит из трофоэктодермаль-
ных клеток, а внутри находится скопление так называемой «внутренней
клеточной массы» (ВКМ). Основная часть ВКМ окружена полостью,
заполненной жидкостью. В матке бластоцист продолжает расти и раз-
виваться в течение примерно 6 дней, после чего он «сливается» с
участком эндометрия (имплантация). Неприкрепленный бластоцист
получает питательные вещества и кислород из внутриматочной среды.
Считается, что имплантацию инициирует сигнал-стимул, поступающий
из трофоэктодермальных клеток в ближайший участок маточной ткани,
но природа этого стимула остается неизвестной. Полагают, что он не-
специфичен, но может вызвать образование в маточном эпителии хи-
мических веществ, которые проникают вглубь ткани по направлению к
строме. В этом процессе принимают участие гистамин и простагланди-
ны, опосредующие глубокие изменения в эндометрии, которые инду-
цируются имплантирующимся бластоцистом: увеличение проницаемо-
сти сосудов стромы с местным отеком ткани, изменение состава
внутриклеточного матрикса и рост капилляров по направлению к им-
плантированному бластоцисту. Все эти изменения являются частью
процесса, называемого «децидуализацией».
Реакция эндометрия на децидуализирующий стимул требует «нало-
жения» эффекта эстрогенов на прогестероновую основу лютеиновой
фазы. В отсутствие эстрогенов подготовленная прогестероном матка
«сопротивляется» имплантации. Именно эстрогены придают эндометрию
чувствительность к первичному стимулу, исходящему из бластоциста.
Таким образом, на первой стадии имплантации образуется тесный
контакт между трофоэктодермальными клетками бластоциста и участ-
ком маточного эпителия. Трофоэктодермальные клетки превращаются
в трофобласт и проникают в децидуальную ткань. Клеточные мембра-
ны наружного слоя трофобласта расплавляются и образуют синцитий
(синцитиотрофобласт), тогда как из внутреннего слоя клеток трофобла-
ста формируется цитотрофобласт. По мере разрушения децидуальной
ткани трофобластом фагоцитарные клетки выделяют питательные ве-
щества, которые по формирующимся сосудам поступают к внутренней

122
клеточной массе. Когда бластоцист проникает глубже в эндометрий,
слой маточного эпителия над ним смыкается (инвазивная имплантация).
В трофобласте постепенно развивается система сосудов, тесно при-
мыкающих к сосудистой системе материнского организма, и эти две
системы образуют плаценту. Тем временем внутренняя клеточная мас-
са тоже растет и преобразуется в плод.
Развивающийся плод и плацента во многих отношениях функ-
ционируют вместе, образуя так называемый фетоплацентарный ком-
плекс.
Плацента – это то место, где кровеносные сосуды плода и матери
находятся в тесном контакте друг с другом, хотя и остаются физически
разделенными. Именно в этой области тесного соприкосновения сосу-
дов происходит обмен газами и метаболитами между плодом и мате-
рью, но в то же время плацента является и барьером на пути перехода
крупных молекул (белков) и клеток. В плаценте осуществляется изби-
рательный обмен в обоих направлениях.
В отношении же эндокринной активности, которая обеспечивает со-
хранение беременности и подготавливает материнский организм к ро-
дам и лактации, плод и плацента функционируют вместе.
Одна из самых ранних функций трофобласта заключается в синтезе
хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Этот двухцепочечный
гликопротеин синтезируется синцитиотрофобластом и поступает в
кровь матери. Он стимулирует желтое тело, которое продолжает выра-
батывать эстрогены и прогестерон, необходимые для сохранения бере-
менности. Таким образом, ХГЧ заменяет аденогипофизарный ЛГ, кото-
рый к 24 дню менструального цикла из-за стероидного ингибирования
(отрицательная обратная связь) секретируется лишь в очень небольшом
(базальном) количестве. По своему строению ХГЧ действительно по-
добен ЛГ, и это обеспечивает возможность его связывания с рецепто-
рами ЛГ на клетках желтого тела.
Секреция ХГЧ начинается вскоре после оплодотворения, причем его
концентрация в материнской крови достигает максимума примерно че-
рез 50–60 дней после последней менструации. Затем она довольно
быстро снижается и сохраняется на новом уровне до окончания бере-
менности. Между 28-й и 36-й неделей беременности наблюдается вто-
рой (менее значительный) подъем уровня ХГЧ в плазме матери
(рис. 41).

123
Рис. 41. Изменение концентрации гормонов в плазме матери

Принято считать, что в первые недели беременности именно ХГЧ


оказывает лютеотропное действие и его основная роль сводится к под-
держанию активности желтого тела до тех пор, пока эндокринная ак-
тивность фетоплацентарного комплекса не приобретет независимость
(примерно через 6–7 недель после оплодотворения). ХГЧ является так-
же мощным стимулятором синтеза прогестерона в плаценте. Поскольку
этот гормон продолжает поступать в кровь уже после того как в фето-
плацентарном комплексе начинают вырабатываться эстрогены и проге-
стерон, он, вероятно, обладает и иными функциями. Одна из них – воз-
можная стимуляция производства дегидроэпиандростерона, который в
плаценте превращается в эстрогены. У плода мужского пола ХГЧ сти-
мулирует интерстициальные клетки Лейдига, которые начинают секре-
тировать тестостерон. Продуцируемые на этой стадии небольшие коли-
чества тестостерона стимулируют развитие мужских половых органов.
Так как единственным источником ХГЧ служит развивающийся тро-
фобласт, уровень этого гормона в материнской крови позволяет судить
о состоянии трофобласта. Кроме того, определение ХГЧ в моче состав-
ляет основу пробы на беременность, дающую положительный резуль-
тат примерно через 28 дней после зачатия. Радиоиммунологический
метод определения субъединицы ХГЧ в сыворотке женщины позволяет
диагностировать беременность еще до ожидаемого срока следующей
менструации.

124
После снижения продукции ХГЧ через 50–60 дней плацента начина-
ет секретировать возрастающие количества другого гормона – плацен-
тарного лактогена человека (ПЛЧ, соматомаммотропин). Его уровень в
материнской крови на протяжении беременности постепенно нарастает
и к ее концу выходит на плато. ПЛЧ – это белок, состоящий из
191 аминокислоты и структурно близкий двум гормонам аденогипофи-
за – соматотропину и пролактину. По активности он сходен с пролак-
тином и обладает очень слабым СТГ-подобным действием.
Соматомаммотропин обладает целым рядом эффектов, в том числе
лактогенным и стимулирующим рост. Описаны также его маммотроп-
ные и лютеотропные свойства. Кроме того, ПЛЧ оказывает липолити-
ческое действие и тем самым, возможно, обеспечивает материнский
организм альтернативным гликогенолизу источником энергетических
субстратов. Наблюдающиеся при беременности «диабетогенные» сдви-
ги в обмене веществ можно отнести на счет эффектов ПЛЧ.
Поскольку продукция этого гормона зависит от массы плаценты (и
плода), его концентрация в материнской крови служит надежным пока-
зателем состояния плода. Снижение уровня ПЛЧ на ранних стадиях
беременности указывает на угрожающий аборт, а позднее – на недоста-
точность плаценты.
На протяжении беременности концентрация прогестерона в плазме
матери постепенно нарастает, достигая максимума (приблизительно
500 нмоль/л) непосредственно перед родами (см. рис. 41). Источником
прогестерона вначале служит желтое тело, но постепенно эту функцию
берет на себя плацента. Плацента синтезирует прогестерон только из
содержащегося в материнской крови холестерина, а не из ацетата.
Основным метаболитом прогестерона в моче является прегнандиол,
но его экскреция при беременности служит ненадежным показателем
состояния плаценты, поскольку существенно колеблется и в нормаль-
ных условиях.
При беременности основным источником эстрогенов, концентрация
которых в крови матери постепенно нарастает, служит фетоплацентар-
ный комплекс (рис. 42). Надпочечники матери и плода синтезируют
дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), который в плаценте теряет
остаток серной кислоты и ароматизируется в эстрогены. Примерно по-
ловина ДГЭА-С поступает из надпочечников плода.
Однако в плаценте образуется преимущественно малоактивный эст-
риол. 17α-эстрадиол и эстрон продуцируются в относительно неболь-
ших количествах. Предшественником эстриола в плаценте служит
16α-гидрокси-ДГЭА-С, который образуется только в организме плода,

125
тогда как синтез эстрадиола и эстрона зависит от ДГЭА-С матери и
плода в равной степени (см. рис. 42).
На поздних стадиях беременности концентрация эстриола в плазме
матери составляет примерно 400 нмоль/л (110 нг/мл), а 17α-эстра-
диола – 50 нмоль/л (15 нг/мл). Определение суточной экскреции эстро-
генов с мочой используют для оценки состояния фетоплацентарного
комплекса на всем протяжении беременности. При нарушении функции
плода уровень эстриола падает в большей степени, чем содержание
общих эстрогенов.

Рис. 42. Фетоплацентарный комплекс

Во время беременности увеличиваются размеры аденогипофиза и


возрастает секреция кортикотропина, тиреотропина и соматотропина.
Секреция гонадотропинов, как уже отмечалось, в этот период оказыва-
ется заторможенной.
Продукция надпочечниковых кортикостероидов постепенно нарас-
тает, достигая пика к моменту родов. На поздних стадиях беременности
уровень свободного кортизола возрастает в 3 раза. Возрастает и про-
дукция альдостерона, а это, наряду с почечными эффектами эстрогенов
и прогестерона, обусловливает повышение реабсорбции натрия в поч-
ках и приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости.
Размеры щитовидной железы при беременности увеличиваются
примерно на 50 %, что связано с усилением продукции тиреотропина.
Однако из-за большего связывания с белками в крови возрастают лишь
126
общие концентрации тироксина и трийодтиронина, поэтому гиперти-
реоз не развивается.
Часто увеличиваются размеры и активность околощитовидных же-
лез – возможно, в связи с растущими потребностями плода в кальции,
необходимом для формирования скелета. Чтобы при этом в крови ма-
тери сохранялся нормальный уровень кальция, требуются повышенные
количества паратгормона, который мобилизует кальций из костей, уве-
личивает его всасывание из желудочно-кишечного тракта (через влия-
ние на метаболизм витамина D) и снижает его экскрецию почками.
Из желтых тел яичников изолирован полипептид, получивший
название релаксина, который расслабляет связки лонного сочленения
(аналогичным эффектом обладают также эстрогены и прогестерон),
размягчает шейку матки к моменту родов и ингибирует двигательную
активность матки.
Роды – процесс своевременного изгнания плода из матки, он требует
не только расслабления ее шейки, но и координированных сокращений
миометрия. Стимул, непосредственно запускающий процесс родов, до
сих пор остается неизвестным. Однако данные, полученные на козах и
овцах, свидетельствуют о ключевой роли созревания гипоталамо–
аденогипофизарно–надпочечниковой системы плода, в результате ко-
торого увеличивается продукция кортизола. Это наблюдается перед
родами и у человека. Пусковая роль кортизола может заключаться в
индукции ферментов, направляющих андрогенные предшественники на
путь синтеза не прогестерона, а эстрогенов. Такие сдвиги, возможно,
происходят только в фетоплацентарном комплексе, что и определяет
безуспешность попыток обнаружить изменение соотношения между
прогестероном и эстрогенами в материнской крови.
Масса миометрия при беременности резко увеличивается за счет
размеров каждого мышечного волокна. Мышечные волокна образуют
между собой щелевидные контакты и функционируют как синцитий,
поэтому электрические импульсы быстро распространяются от клетки
к клетке, обеспечивая координированное сокращение всей мышцы.
Процесс сокращения зависит от перемещения ионов кальция из внекле-
точной жидкости и / или из его внутриклеточных запасов в цитоплазму,
где эти ионы связываются тропониновыми белками, ассоциированными
с сократительным белком миозином. Связывание Са2+ с молекулой
тропонина придает актину способность реагировать с миозином, и в
результате такой активации происходит сокращение мышцы. Ее рас-
слабление обусловлено обратным поглощением Са2+ внутриклеточны-
ми структурами. На процесс сокращения значительное влияние оказы-
вают многие гормоны (рис. 43).
127
Рис. 43. Действие гормонов на миометрий во время родов

Прогестерон вызывает гиперполяризацию клеточных мембран мио-


метрия, а эстрогены индуцируют возникновение в матке спонтанных
пейсмекерных потенциалов и деполяризацию клеточных мембран. Если
эти потенциалы превышают некую пороговую величину, в мышце про-
исходит «вспышка» спайковой активности (потенциалов действия),
приводящая к мышечному сокращению. Более того, эстрогены стиму-
лируют синтез рецепторов окситоцина и внутриклеточных простаглан-
динов, тогда как прогестерон ингибирует эти процессы. Окситоцин по-
вышает цитоплазматическую концентрацию ионов кальция, действуя
как на клеточные мембраны, так и на места внутриклеточного хранения
этих ионов, а простагландины усиливают поток кальция из внутрикле-
точных запасов в цитоплазму. Прогестерон же оказывает противопо-
128
ложное действие, поэтому миометрий, находящийся под преимуще-
ственным влиянием эстрогенов, оказывается более готовым к сокраще-
нию, чем матка, испытывающая в основном влияние прогестерона.
Непосредственно перед родами соотношение «эстрогены–
прогестерон» часто становится таким, что матка оказывается под пре-
имущественным влиянием эстрогенов. Действительно, повышение сек-
реции плацентарных эстрогенов (по отношению к прогестерону), кото-
рое должно было бы инициировать родовой процесс, может быть
следствием того, что у плода усиливается «расход» прогестерона на
синтез кортизола (по крайней мере у некоторых видов). Однако по ре-
зультатам анализов материнской крови имеется очень мало свидетель-
ств роста соотношения «эстрогены–прогестерон» у женщин непосред-
ственно перед родами, хотя не исключено, что для соответствующего
эффекта требуется лишь локальное изменение этого соотношения в
матке.
В настоящее время простагландинам (ПГ) приписывают важнейшую
роль в инициации процесса родов. Недавние исследования показали,
что концентрация ПГF2α в амниотической жидкости перед родами воз-
растает, продолжая увеличиваться и в ходе самих родов. Эстрогены
стимулируют, а прогестерон ингибирует образование ПГF2α в матке.
Кроме того, окситоцин непосредственно усиливает высвобождение
ПГF2α маткой.
Считается, что простагландины повышают сократимость матки,
усиливая выход Са2+ в цитоплазму из участков его внутриклеточного
связывания.
Импульсная секреция окситоцина нейрогипофизом во время родов
является нейроэндокринной рефлекторной реакцией на растяжение
матки. Окситоцин увеличивает поступление Са2+ в клетки миометрия и
снижает порог возбудимости этих клеток.
Важно помнить, что действие окситоцина на матку может проявить-
ся в то время, когда она находится под преобладающим влиянием эст-
рогенов, а именно это часто наблюдается в процессе родов. У некото-
рых видов эстрадиол стимулирует синтез рецепторов окситоцина в
эндометрии, тогда как прогестерон обладает противоположным эффек-
том, поэтому влияние половых стероидов на синтез ПГF2α может отча-
сти опосредоваться изменением числа рецепторов окситоцина.
Рефлекторное выделение окситоцина происходит и при растяжении
шейки матки, когда плод под влиянием маточных сокращений опуска-
ется вниз. Растяжение шейки само по себе может стимулировать ма-
точные сокращения (миогенный рефлекс).

129
При подготовке шейки матки к прохождению плода происходит
«размягчение» ее ткани из-за уменьшения содержания коллагена и
ослабления его связи с гликозаминогликанами. Простагландины увели-
чивают растяжимость шейки, что является одним из наиболее важных
их эффектов до и во время родов.

Гормоны и стресс

Стресс – совокупность всех неспецифических изменений, возни-


кающих в организме под влиянием любых воздействий и включающих
стереотипный комплекс неспецифических защитно-приспособленных
реакций (Ганс Селье). Агент, вызывающий стресс, называется стрессо-
ром. Стрессором является всякое достаточно сильное (не обязательно
экстремальное) воздействие – тепло, холод, эмоциональное воздей-
ствие, болевые раздражения, голодание, интоксикация и т. д. Комплекс
неспецифических защитно-приспособительных реакций при стрессе,
направленных на создание устойчивости (резистентности) организма к
любому фактору, обозначается Селье как общий (генерализованный)
адаптационный синдром.
В динамике общего адаптационного синдрома прослеживаются три
стадии, характеризующие резистентность организма в развитии стрес-
са: 1) реакция тревоги; 2) стадия резистентности; 3) стадия истоще-
ния (рис. 44).

Рис. 44. Изменение резистентности при действии стрессора

Адаптационному синдрому предшествует первичный шок. Длитель-


ность и выраженность каждой стадии может варьировать, в зависимо-
сти от природы и силы стрессорного агента, вида животного и физио-
логического состояния организма.
Первая стадия синдрома – реакция тревоги – характеризует остро-
протекающую, активную мобилизацию адаптационных процессов в
130
организме в ответ на всякое смещение гомеостаза при стрессе (на пер-
вичный шок). В это время устойчивость организма к воздействиям
быстро возрастает. Во второй стадии – стадии резистентности –
устанавливается повышенная сопротивляемость к стрессору, которая
носит общий, неспецифический характер. Например, если стресс вызы-
вается холодом, то на стадии резистентности выявляется повышенная
устойчивость не только к холоду, но и к действию повышенной темпе-
ратуры, радиации, токсинов и т. д.
В случаях, когда стресс слишком сильный или длительный, за-
щитно-приспособленные механизмы организма могут истощаться и
общий адаптационный синдром переходит в третью стадию – стадию
истощения, характеризующуюся снижением резистентности организма
к данному стрессору и другим видам стрессорных воздействий. Эта
стадия называется также вторичным шоком.
Многочисленные исследования Селье и других авторов показали,
что одним из важнейших организаторов реализации общего адаптаци-
онного синдрома в организме позвоночных при различных формах
стресса является гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковая систе-
ма (рис. 45).

Рис. 45. Эндокринная реализация стресса

131
Так, при любых воздействиях на организм всегда отмечается быст-
рое нарастание секреции глюкокортикоидов корой надпочечников,
прямо пропорциональное в определенных интервалах силе воздей-
ствия. Нарастанию секреции глюкокортикоидов предшествует усиле-
ние секреции КРФ гипоталамусом и АКТГ гипофизом. Активация ги-
поталамо–гипофизарно–адреналовой системы происходит на стадии
тревоги. Гипофизэктомия или разрушение области срединного возвы-
шения гипоталамуса снимает реакцию адреналовой коры на стресс. Эти
воздействия, а также адреналэктомия предотвращают развитие общего
адаптационного синдрома, резко снижают резистентность организма к
действию разных стрессоров. Введение природных или синтетических
глюкокортикоидных гормонов стрессируемым животным может повы-
шать уровень адаптации к различным воздействиям. Эти данные позво-
лили применить кортикостероидные препараты в клинической практи-
ке при сильных травмах или при длительных хирургических операциях
для предупреждения развития вторичного шока. Многие пато-
логические процессы разворачиваются на фоне истощения функци-
ональных резервов гипоталамо–гипофизарно–адреналовой системы.
Кортизол и его аналоги вызывают лизис тимико-лимфоидной ткани
и острый выброс антител из разрушающихся лимфоидных клеток, но
тормозят новообразование иммунных тел. Вызывают торможение син-
теза белка в различных видах соединительной ткани, слизистых обо-
лочках и мышцах. Стимулируют синтез общего белка и ряда ферментов
обмена аминокислот и глюконеогенеза в печени, усиливая в этом ор-
гане синтез глюкозы и ее секрецию в кровь, тормозят синтез ДНК во
всех тканях. Ингибируют транспорт глюкозы и ее утилизацию в мыш-
цах и жировой ткани, стимулируют липолиз и обусловливают гиперли-
пацидемию. Пермиссируют эффекты адреналина, глюкагона, ЛТГ и
некоторых других гормонов на различные органы и ткани. Вызывают
повышение возбудимости коры и ряда подкорковых структур головно-
го мозга. Снижают проницаемость кровеносных сосудов, тормозят,
воспаление и развитие аллергических реакций; усиливают задержку
Na+ в крови и экскрецию К+, тормозят половую функцию.
К группе стрессорных гормонов помимо глюкокортикоидов от-
носятся СТГ и функционально связанные с ним гормоны (соответ-
ствующие РФ, соматомедины). Видимо, у большинства видов (за ис-
ключением крысы) скорость секреции СТГ так же, как и
глюкокортикоидов, закономерно увеличивается при различных воздей-
ствиях на организм на стадии тревоги генерализованного адапта-
ционного синдрома. Однако по времени секреция СТГ несколько от-
стает от секреции глюкокортикоидов. СТГ является во многих
132
отношениях антагонистом кортикостероидов. Вызывая, как и глюко-
кортикоиды, стимуляцию глюконеогенеза в печени и липолиза в
адипозной ткани, гипергликемию и гиперлипоацидемию, СТГ, в проти-
воположность кортикостероидам, усиливает синтез белка не только в
печени, но и в других тканях. Усиливает синтез антител лимфоидными
клетками. Он повышает также вхождение углеводов в мышечные клет-
ки. СТГ – не только стимулятор иммуногенеза, но и провоспалитель-
ный гормон, обусловливающий высокую интенсивность развития вос-
паления. Предполагается, что для нормального течения общего
адаптационного синдрома существенны не только абсолютные концен-
трации двух типов гормонов – глюкокортикоидов и СТГ, но и их опти-
мальное соотношение в каждый данный момент стрессорного процесса.
Именно соотношение ката- и анаболических гормонов в крови опреде-
ляет на каждом этапе развития стресса необходимое для организма
ослабление или усиление иммунных реакций, торможение или стиму-
ляцию воспаления и т. д.
Устойчивый дисбаланс гормонов при длительном стрессе может
быть источником ряда патологических процессов. Причины таких за-
болеваний множественны, патогенетические же механизмы их развития
принципиально однотипны и связаны с нарушениями течения общего
адаптационного синдрома при любых воздействиях. Если в стрессор-
ных ситуациях происходит стабильный сдвиг равновесия адаптивных
гормонов в сторону анаболических, провоспалительных соединений
типа СТГ, то в организме могут при некоторых условиях развиваться
заболевания типа коллагенозов, бронхиальной астмы, сенной лихорад-
ки и т. д. Если же в организме устойчиво возникает относительное пре-
обладание катаболических, антивоспалительных гормонов типа глюко-
кортикоидов, то при стрессе в таком организме проявляется склонность
к септическим состояниям, язвенным и дистрофическим процессам.
Наряду с гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой и гипоталамо–
гипофизарно–соматомединовой системами важную роль в регуляции
неспецифических адаптивных реакций организма играет симпа-
то-адреналовая система. В ответ на различные воздействия в организ-
ме происходит быстрое возбуждение симпатической нервной системы
и усиление секреторной деятельности мозгового слоя надпочечни-
ков (рис. 46, 47).

133
Рис. 46. Реакция эндокринной системы на действие различных стрессоров

Интенсивный выброс катехоламинов надпочечниками и окончания-


ми симпатических нервных волоков приводит организм в состояние об-
щей повышенной активности при стрессе. Под влиянием катехоламинов:
 стимулируется гликогенолиз в печени, возникает гиперглике-
мия, повышается утилизация глюкозы в скелетных мышцах и некото-
рых других тканях;
 стимулируется липолиз и повышается в крови содержание сво-
бодных жирных кислот;
 повышаются тканевое дыхание и температура тела;
 усиливаются и учащаются сокращения сердечной мышцы;
 повышается кровяное давление;
 расширяются коронарные сосуды;
 расширяются бронхи и усиливается легочная вентиляция;
 увеличивается возбудимость коры головного мозга;
 повышается работоспособность скелетных мышц.
Установлено, что деятельность симпато-адреналовой системы и
центральных адренергических образований взаимосвязана с функциями
гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. Так, большинство эффектов
катехоламинов на клетки пермиссируется глюкокортикоидами. Кроме
того, кортикостероиды стимулируют в хромаффинной ткани биосинтез
фермента, способствующего превращению норадреналина в адреналин.
134
Катехоламины, образующиеся в окончаниях нейронов гипоталамуса,
могут быть стимуляторами секреции кортиколиберинов и служить бла-
годаря этому физиологическими активаторами гипоталамо-
гипофизарно-адреналовой системы. Вместе тем для полноценного
функционирования гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой систе-
мы необходимо наличие интактной симпатической нервной системы.
Десимпатизация мышей с помощью 6-оксидофамина резко снижает
базальный уровень кортикостероидов крови и ответ коры надпочечни-
ков животных на действие стрессоров.
Таким образом, в реакции неспецифической адаптации в качестве
главных регулирующих факторов включается ряд нейрогормональных
систем, каждая из которых вносит особый вклад в формирование этих
реакций. Возможно, в координацию ответов на стресс могут также
включаться и другие гормоны – Т3 и Т4, ЛТГ, глюкагон, ВИП и др.

Рис. 47. Стресс и гипоксия плода

135
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Handwerger S. The physiology of placental lactogen in human preg-


nancy // Endocrine Reviews. 1991. Vol. 12. P. 329–336.
2. Lutz W., Salisbury J. L., Kumar R. Vasopressin receptor-mediated
endocytosis: current view // American Journal of Physiology. 1991.
Vol. 261. P. 1–13.
3. Turner R. Т., Riggs B. L., and Spelsberg Т. C. Skeletal effects of es-
trogen // Endocrine Reviews. 1994. Vol. 15. P. 275–295.
4. Агаджанян Н. А. Основы физиологии человека: учебник в 2-х т.
// Под ред. Н. А. Агаджаняна. М. : РУДН, 2012.
5. Гуляева Л. Ф., Пустыльняк В. О. Молекулярные основы разви-
тия патологических процессов. Ядерные рецепторы. Новосибирск :
НГУ, 2008.
6. Дубынин В. А., Каменский А. А. и др. Регуляторные системы ор-
ганизма человека. М. : Дрофа, 2003.
7. Дыгало Н. Н. Эволюция гормонов, нейротрансмиттеров, ткане-
вых факторов и их рецепторов. Новосибирск : НГУ, 2009.
8. Лейкок Дж. Ф., Вайс П. Г. Основы эндокринологии. М. : Меди-
цина, 2000.
9. Мельниченко Г. А. Наглядная эндокринология / Под ред.
Г. А. Мельниченко. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.
10. Наточин Ю. В. Секреты физиологии / Под ред. Ю. В. Наточина.
М. : Бином, 2001.
11. Наточин Ю. В., Ткачук В. А. Современный курс классической
физиологии / Под ред. Ю. В. Наточина, В. А. Ткачука. М. : ГЭОТАР-
Медиа, 2007.

136
Учебное издание

Лавриненко Валентина Александровна

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ФИЗИОЛОГИИ ЭНДОКРИННОЙ


СИСТЕМЫ

Учебное пособие

Редактор Д.И. Ковалева


Оригинал-макет А. В. Бабиной

Подписано в печать 04.03.2016 г.


Формат 60×84 1/16. Уч.-изд. л. 8,6. Усл. печ. л. 8.
Тираж 100 экз. Заказ №

Редакционно-издательский центр НГУ.


630090, Новосибирск, ул. Пирогова, 2.

137

Вам также может понравиться