Notice : Information de l’utilisateur

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés
Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés
amlodipine/valsartan

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1. Qu'est-ce que Exforge et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exforge
3. Comment prendre Exforge
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver Exforge
6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Exforge et dans quel cas est-il utilisé

Les comprimés d'Exforge contiennent deux substances appelées amlodipine et valsartan. Ces deux
substances contribuent au contrôle de la tension artérielle lorsque celle-ci est trop élevée.
 L'amlodipine appartient à un groupe de substances appelées « inhibiteurs calciques ».
L'amlodipine empêche le calcium de traverser la paroi des vaisseaux sanguins, ce qui empêche
les vaisseaux sanguins de se rétrécir.
 Le valsartan appartient à un groupe de substances appelées « antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II ». L'angiotensine II est produite par le corps et elle provoque le rétrécissement
des vaisseaux sanguins, avec pour conséquence une augmentation de la tension artérielle. Le
valsartan agit en bloquant l'effet de l'angiotensine II.
Cela signifie que ces deux substances contribuent à empêcher le rétrécissement des vaisseaux
sanguins. De ce fait, les vaisseaux sanguins se relâchent et la tension artérielle diminue.

Exforge est utilisé pour traiter la tension artérielle élevée (hypertension) chez les patients adultes dont
la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée soit par l'amlodipine soit par le valsartan, chacun
administré seul.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exforge

Ne prenez jamais Exforge

 si vous êtes allergique à l’amlodipine ou à tout autre inhibiteur calcique. Ceci peut entraîner des
démangeaisons, une rougeur de la peau ou des difficultés à respirer.
 si vous êtes allergique au valsartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez que vous êtes peut-être allergique,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Exforge.
 si vous avez de graves problèmes hépatiques ou des problèmes biliaires tels que cirrhose biliaire
ou cholestase.
 si vous êtes enceinte de plus de 3 mois. (Il est également préférable d’éviter Exforge en début de
grossesse, voir rubrique Grossesse).
 si vous présentez une baisse sévère de la pression artérielle (hypotension).
 si vous présentez un rétrécissement de la valve aortique (sténose aortique) ou un choc
cardiogénique (une affection dans laquelle votre cœur est incapable d’apporter suffisamment de
sang à l’organisme).
 si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque après une crise cardiaque.
 si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l’aliskiren pour diminuer la pression artérielle.
Si vous êtes dans l’une des situations ci-dessus, ne prenez pas Exforge et parlez-en à votre
médecin.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Exforge :
 si vous êtes malade (vomissements ou diarrhée).
 si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux.
 si vous avez eu une greffe de rein ou si vous êtes informés que vous avez un rétrécissement des
artères rénales.
 si vous avez une affection touchant les glandes rénales qui s'appelle « hyperaldostéronisme
primaire ».
 si vous avez eu une insuffisance cardiaque ou si vous avez présenté une crise cardiaque. Suivez
attentivement les instructions de votre médecin pour la dose initiale. Votre médecin peut aussi
vérifier votre fonction rénale.
 si votre médecin vous a informé que vous avez un rétrécissement des valves du cœur (appelé
« sténose aortique ou mitrale ») ou que l'épaisseur de votre muscle cardiaque est augmentée de
manière anormale (ce que l'on appelle une « cardiomyopathie hypertrophique obstructive »).
 si vous avez présenté des gonflements, en particulier du visage et de la gorge, lors de la prise
d’autres médicaments (y compris les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine).
Si ces symptômes surviennent, arrêtez de prendre Exforge et contactez votre médecin
immédiatement. Vous ne devez jamais reprendre Exforge.
 si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
 un « inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
 aliskiren.

Votre médecin pourra surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression
artérielle, et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Exforge ».

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus, veuillez-en parler à votre médecin avant de
prendre Exforge.

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Enfants et adolescents
L'utilisation d'Exforge n'est pas recommandée chez l'enfant et chez l'adolescent (âgés de moins de
18 ans).

Autres médicaments et Exforge

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou
prendre d'autres précautions. Il se peut, dans certains cas, que vous deviez arrêter l'un de ces
médicaments. Cela concerne particulièrement les médicaments énumérés ci-dessous :
 inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou aliskiren (voir aussi les informations dans les
rubriques « Ne prenez jamais Exforge » et « Avertissements et précautions ») ;
 diurétiques (un type de médicament qui augmente la quantité d’urine que vous produisez) ;
 lithium (un médicament utilisé pour traiter certains types de dépression) ;
 diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du
potassium et autres substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium ;
 certains types d’antidouleurs appelés anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) ou inhibiteurs
sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2). Votre médecin peut également
vérifier votre fonction rénale ;
 médicaments anticonvulsivants (ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne,
primidone) ;
 extrait de millepertuis ;
 trinitrine/nitroglycérine et autres nitrates ou autres substances appelées « vasodilatateurs » ;
 médicaments utilisés dans le HIV/SIDA (ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir) ;
 médicaments utilisés pour traiter des mycoses (ex. kétoconazole, itraconazole) ;
 médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (tels que rifampicine,
érythromycine, clarithromycine, talithromycine) ;
 vérapamil, diltiazem (médicaments à visée cardiologique) ;
 simvastatine (médicament utilisé pour contrôler des taux élevés de cholestérol) ;
 dantrolène (perfusion pour traiter des anomalies graves de température corporelle) ;
 médicaments utilisés en prévention du rejet de greffe (ciclosporine).

Exforge avec des aliments et boissons

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse ne doivent pas être consommés par les personnes
recevant Exforge. Ceci est dû au fait que le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent
conduire à une augmentation des taux sanguins de la substance active amlodipine, pouvant induire une
augmentation imprévue de l’effet hypotenseur d’Exforge.

Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou prévoyez d’être) enceinte. Votre médecin
vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Exforge avant de débuter une grossesse ou dès
que vous savez que vous êtes enceinte et vous recommandera de prendre un autre médicament à la
place d’Exforge. Exforge est déconseillé en début de grossesse (3 premiers mois), et il ne doit pas être
pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez
l’enfant à naître s’il est pris après le troisième mois de grossesse.

Allaitement
Prévenez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de débuter l’allaitement. Il a été
démontré que l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités. Exforge n’est pas
recommandé pour les mères qui allaitent, et votre médecin peut choisir un autre traitement pour vous
si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né, ou s’il est né
prématurément.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.

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Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Cela peut affecter votre concentration. Ainsi, si
vous n’êtes pas sûr de la manière dont vous réagirez au traitement par ce médicament, ne conduisez
pas, n’utilisez pas de machines ou n’exercez pas toute autre activité qui nécessite une concentration.

3. Comment prendre Exforge

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute. Cela vous aidera à obtenir les meilleurs résultats
possibles et à diminuer le risque d'effets indésirables.

La dose usuelle d'Exforge est d'un comprimé par jour.

 Il est préférable de prendre votre médicament tous les jours à la même heure.
 Avaler les comprimés avec un verre d’eau.
 Vous pouvez prendre Exforge au cours ou en dehors des repas. Ne prenez pas Exforge avec du
pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Selon la manière dont vous allez réagir au traitement, votre médecin pourra vous proposer une dose
plus forte ou plus faible.

Ne pas dépasser la dose prescrite.

Exforge et les patients âgés (âgés de 65 ans et plus)

Votre médecin doit prendre des précautions lorsqu’il augmente votre dose.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez pris plus d’Exforge que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés d'Exforge, ou si quelqu’un d’autre que vous a pris vos
comprimés, consultez un médecin immédiatement.

Si vous oubliez de prendre Exforge

Si vous oubliez de prendre ce médicament, prenez-le dès que vous vous en rendez compte. Puis prenez
la dose suivante au moment habituel. Toutefois, s'il est presque l’heure de prendre la dose suivante,
sautez la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que
vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Exforge

L’arrêt de votre traitement avec Exforge peut induire une aggravation de votre maladie. N’arrêtez pas
de prendre votre médicament sauf si votre médecin vous le demande.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et demandent une attention médicale
immédiate :
Quelques patients ont présenté les effets indésirables graves suivants (pouvant affecter jusqu’à
1 personne sur 1 000). Si vous présentez l'un de ces effets, prévenez immédiatement votre
médecin :
Réaction allergique avec des symptômes tels que éruption, démangeaisons, gonflement du visage ou
des lèvres ou de la langue, difficulté à respirer, tension artérielle basse (impression de s'évanouir,
sensation de tête vide).

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Autres effets indésirables possibles d’Exforge :
Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : grippe ; nez bouché, mal de gorge et gêne
pour avaler ; maux de tête ; gonflement des bras, des mains, des jambes, des chevilles ou des pieds ;
fatigue ; asthénie (faiblesse) ; rougeur et sensation de chaleur du visage et/ou du cou.
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : sensations vertigineuses ; nausées et
douleur abdominale ; sécheresse de la bouche ; somnolence, picotements ou engourdissement des
mains ou des pieds ; vertige ; accélération des battements du cœur, y compris palpitations ; sensations
vertigineuses au passage en position debout ; toux ; diarrhée ; constipation ; éruption cutanée, rougeur
de la peau ; gonflement des articulations, mal de dos ; douleurs articulaires.
Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : sensation d'anxiété ; bourdonnements dans les
oreilles (acouphènes) ; évanouissement ; envies d'uriner plus fréquentes que la normale ou impression
de plus grande urgence à uriner ; impossibilité d'avoir ou de maintenir une érection ; sensation de
lourdeur ; tension artérielle basse avec des symptômes tels que sensations vertigineuses, sensation de
tête vide ; transpiration excessive ; éruption cutanée sur tout le corps ; démangeaisons ; spasmes
musculaires.
Si vous présentez un de ces effets sous une forme sévère, veuillez-en informer votre médecin.

Effets indésirables rapportés avec l'amlodipine seule ou le valsartan seul et qui sont soit non-
observés avec Exforge soit observés plus fréquemment qu’avec Exforge :

Amlodipine
Consultez votre médecin immédiatement si vous présentez l’un des effets indésirables suivants,
sévères et très rares après la prise de ce médicament :
- Respiration sifflante soudaine, douleur thoracique, essoufflement ou difficultés respiratoires.
- Gonflement des paupières, du visage ou des lèvres.
- Gonflement de la langue et de la gorge entraînant de grandes difficultés respiratoires.
- Réactions cutanées sévères, notamment éruption cutanée intense, urticaire, rougeur de la peau
sur l’ensemble du corps, démangeaisons sévères, apparition de vésicules, desquamation et
gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse
épidermique toxique) ou autres réactions allergiques.
- Crise cardiaque, battements cardiaques anormaux.
- Inflammation du pancréas pouvant entraîner une douleur abdominale et dorsale sévère
accompagnée d’un très grand malaise.

Les effets indésirables suivants ont été observés. Si l’un de ces effets devient gênant ou s’il dure plus
d’une semaine, vous devez contacter votre médecin.
Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : Sensations vertigineuses, somnolence ;
palpitations (conscience de vos battements cardiaques) ; bouffées vasomotrices, gonflement des
chevilles (œdème) ; douleur abdominale, mal au cœur (nausées).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : Changement de l’humeur, anxiété,
dépression, insomnie, tremblements, anomalies du goût, évanouissements, perte de la sensation de
douleur ; troubles visuels, baisse de la vision, tintements dans les oreilles ; diminution de la pression
artérielle ; éternuements et écoulement nasal provoqués par une inflammation de la muqueuse du nez
(rhinite) ; indigestion, vomissements (nausées) ; chute des cheveux, augmentation de la transpiration,
démangeaisons cutanées, changement de coloration de la peau ; difficultés pour uriner, augmentation
des envies d’uriner la nuit, augmentation du nombre de mictions ; incapacité à obtenir une érection,
gêne ou augmentation des seins chez l’homme, douleur, malaise, douleurs musculaires, crampes
musculaires ; augmentation ou diminution du poids.

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Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Confusion.
Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : Diminution du nombre des globules
blancs, diminution des plaquettes sanguines pouvant entraîner une formation anormale d’hématomes
ou des saignements fréquents (lésions des globules rouges) ; augmentation du sucre dans le sang
(hyperglycémie) ; gonflement des gencives, ballonnement abdominal (gastrite) ; anomalies de la
fonction hépatique, inflammation du foie (hépatite), jaunissement de la peau (ictère), élévation des
enzymes hépatiques pouvant avoir un effet sur certaines analyses médicales ; augmentation de la
tension musculaire ; inflammation des vaisseaux sanguins, souvent accompagnée d’une éruption
cutanée, sensibilité à la lumière ; troubles associant une rigidité, des tremblements et/ou troubles du
mouvement.

Valsartan
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : Diminution des
globules rouges, fièvre, angine ou lésions dans la bouche dues à des infections ; apparition spontanée
de saignements ou de bleus ; taux élevé de potassium dans le sang ; résultats anormaux des tests
hépatiques ; diminution de la fonction rénale et fonction rénale fortement diminuée ; gonflement
principalement du visage et de la gorge ; douleurs musculaires ; éruptions cutanées, boutons rouge-
violacés ; fièvre ; démangeaisons ; réaction allergique, apparition de cloques sur la peau (signe de
dermatite bulleuse).

Si vous présentez l'un de ces effets, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Exforge

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

N'utilisez pas Exforge si l'emballage est endommagé ou présente des signes de dégradation.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Exforge

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

Les substances actives d'Exforge sont l'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et le
valsartan. Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan.

Les autres composants sont la cellulose microcristalline ; la crospovidone type A ; la silice colloïdale
anhydre ; le stéarate de magnésium ; l'hypromellose ; le macrogol 4000 ; le talc ; le dioxyde de titane
(E171) ; l'oxyde de fer jaune (E172).

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Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés
Les substances actives d'Exforge sont l'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et le
valsartan. Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

Les autres composants sont la cellulose microcristalline ; la crospovidone type A ; la silice colloïdale
anhydre ; le stéarate de magnésium ; l'hypromellose ; le macrogol 4000 ; le talc ; le dioxyde de titane
(E171) ; l'oxyde de fer jaune (E172).

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

Les substances actives d'Exforge sont l'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et le
valsartan. Chaque comprimé contient 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

Les autres composants sont la cellulose microcristalline ; la crospovidone type A ; la silice colloïdale
anhydre ; le stéarate de magnésium ; l'hypromellose ; le macrogol 4000 ; le talc ; le dioxyde de titane
(E171) ; l'oxyde de fer jaune (E172) ; l'oxyde de fer rouge (E172).

Comment se présente Exforge et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés d'Exforge 5 mg/80 mg sont ronds et de couleur jaune foncé, portant l'inscription
« NVR » sur une face et « NV » sur l'autre face.

Les comprimés d'Exforge 5 mg/160 mg sont ovales et de couleur jaune foncé, portant l'inscription
« NVR » sur une face et « ECE » sur l'autre face.

Les comprimés d'Exforge 10 mg/160 mg sont ovales et de couleur jaune clair, portant l'inscription
« NVR » sur une face et « UIC » sur l'autre face.

Exforge est présenté dans des emballages contenant 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés ainsi
qu’en conditionnements multiples comprenant 4 boîtes, contenant chacune 70 comprimés, ou
20 boîtes, contenant chacune 14 comprimés. Toutes les boîtes sont disponibles avec des plaquettes
standards ; les boîtes de 56, 98 et 280 comprimés sont en plus disponibles avec des plaquettes
prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Lietuva
Novartis Pharma N.V. SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Tel: +370 5 269 16 50

61
България Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD Novartis Pharma N.V.
Тел.: +359 2 976 98 28 Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Magyarország

Novartis s.r.o. Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111 Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Malta
Novartis Healthcare A/S Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00 Tel: +356 2122 2872

Deutschland Nederland
Novartis Pharma GmbH Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0 Tel: +31 26 37 82 111

Eesti Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810 Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E. Novartis Pharma GmbH
Τηλ: +30 210 281 17 12 Tel: +43 1 86 6570

España Polska
Novartis Farmacéutica, S.A. Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00 Tel.: +48 22 375 4888

France Portugal
Novartis Pharma S.A.S. Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00 Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska România
Novartis Hrvatska d.o.o. Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220 Tel: +40 21 31299 01

Ireland Slovenija
Novartis Ireland Limited Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55 Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Slovenská republika

Vistor hf. Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5542 5439

Italia Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A. Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1 Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Sverige
Novartis Pharma Services Inc. Novartis Sverige AB
Τηλ: +357 22 690 690 Tel: +46 8 732 32 00

Latvija United Kingdom

SIA “Novartis Baltics” Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +371 67 887 070 Tel: +44 1276 698370

62
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

63
 Annexe IV

Conclusions scientifiques

64
Conclusions scientifiques
Les médicaments contenant des sartans sont des options thérapeutiques importantes pour les
maladies graves ou potentiellement graves comme l’hypertension ou certaines maladies cardiaques
ou rénales. L’efficacité et la sécurité des médicaments contenant des sartans dans ces indications
sont bien établies per se et ne sont pas remises en question dans cette saisine. Le principal
problème abordé dans cette saisine concerne la détection de contaminations par N-nitrosamines
(en particulier NDMA et/ou NDEA) dans des sartans, le risque à long terme potentiel résultant pour
les patients et les mesures visant à réduire au minimum ces contaminations autant que possible.

Les nitrosamines sont des molécules simples sur le plan chimique qui peuvent se former pendant
les étapes de fabrication de médicaments chaque fois que des amines secondaires (ou tertiaires) et
des nitrites sont présents, généralement en milieu acide. La procédure de saisine actuelle est
réalisée dans ce contexte. Cependant, il convient de noter que la formation de nitrosamines peut
également avoir lieu dans de nombreuses autres situations, notamment lors de processus
biologiques.

La NDMA et la NDEA sont deux des cancérogènes mutagènes les plus puissants connus. Dès que le
problème de contamination par les nitrosamines a été connu, des mesures de précaution immédiates
ont été prises par les autorités compétentes dans l’UE, comme par exemple le rappel des lots affectés
auprès des pharmacies. Initialement, ces mesures n’ont été nécessaires que pour les IPA contenant du
valsartan provenant de quelques fabricants, mais ultérieurement d’autres sartans à noyau tétrazole ont
également été concernés.
Évaluation du risque de cancer supplémentaire
L’impact de la NDMA et de la NDEA sur la santé humaine est pour le moment extrapolé uniquement
à partir des études menées chez l’animal. Cependant, étant donné que les mécanismes de lésions de
l’ADN documentés dans ces études sont également pertinents chez l’homme et que les données in
vitro obtenues avec des cellules humaines ne sont pas significativement différentes des données
obtenues avec des cellules animales, il est prudent de supposer que les effets observés chez l’animal
peuvent aussi se produire chez l’homme après une exposition à des quantités suffisamment
importantes de ces nitrosamines.
En plus de la NDMA et de la NDEA, d’autres N-nitrosamines ont été détectées dans quelques
médicaments contenant des sartans. On considère que les risques dus à des expositions multiples
s’additionnent chez les patients, étant donné que les carcinogènes mutagènes sont actuellement
considérés comme des toxines pouvant s’accumuler.
La ligne directrice de l’ICH M7(R1) établit des principes pour déterminer les limites des impuretés
réactives de l’ADN/mutagènes. La détermination d’un apport acceptable (AA) est basée sur
l’extrapolation du risque cancérogène à partir des données de cancérogénicité obtenues chez les
rongeurs, comme étant la dose entraînant un cas de cancer sur 100 000 personnes exposées à vie à
l'impureté. Les N-nitrosamines appartiennent aux composés de la «cohorte de préoccupation» dans
cette ligne directrice. Pour ces raisons, les impuretés de N-nitrosamines dans les produits
pharmaceutiques comme les sartans, destinés à l’utilisation à long terme, doivent être réduites autant
que possible.

65
Il n’est pas possible de réaliser une évaluation complète des risques pour les patients précédemment
exposés aux impuretés de la NDMA et/ou de la NDEA dans les sartans, en particulier le valsartan,
dans lequel la plus forte contamination par les nitrosamines a été mise en évidence, car le degré réel
d’exposition des patients est inconnu. Pour réaliser une évaluation individuelle des risques, il serait
nécessaire de disposer de données sur les médicaments et les lots exacts utilisés par chaque patient.
Ainsi, l'évaluation des risques est basée sur le pire scénario potentiel, qui serait une exposition
partiellement combinée aux niveaux les plus élevés de NDEA pendant 4 ans (2011 à 2015) et à la
NDMA pendant 6 ans (2012 à 2018) rapportée avec un sartan, entraînant un risque de cancer
supplémentaire théorique cumulatif de 29,5:100 000, soit 1:3 390 (0,029 %) extrapolé à partir des
études menées chez le rat disponibles selon l’ICH M7 (R1). Par rapport au risque de cancer à vie
d’environ 50 % dans la population européenne, ce risque supplémentaire est considéré comme très
faible.
Considérations sur le contrôle des patients exposés
Le très faible risque théorique mentionné ci-dessus doit être comparé aux risques des mesures
potentielles de contrôle des patients, comme la coloscopie ou la gastroscopie, qui peuvent dépasser le
risque de cancer supplémentaire théorique. Par exemple, selon une revue récente, les risques de
perforation ont été estimés à 4 pour 10 000 (intervalle de confiance à 95 %: 2-5) et d’hémorragie
majeure à 8 pour 10 000 (intervalle de confiance à 95 %: 5-14) avec une coloscopie de dépistage. En
outre, l’âge avancé, les comorbidités et l’utilisation d’anticoagulants étaient fortement associés à des
complications gastrointestinales et non gastrointestinales. De plus, le ou les organes cibles de la
toxicité de la NDMA/NDEA chez l’homme ne sont pas encore suffisamment clairs.
Pour ces raisons, le CHMP n’a pas pu identifier de méthodes de dépistage du cancer qui seraient
bénéfiques pour les patients.

Mesures de modération des risques

Des mesures réglementaires appropriées (telles que la mise en quarantaine ou le rappel de lots) ont été
prises, le cas échéant.
Des mesures supplémentaires sont nécessaires pour minimiser de manière prospective la réapparition
de cette contamination.
D’après l’ensemble des données disponibles, le CHMP exige les actions suivantes:
1. Des évaluations des risques obligatoires doivent être réalisées pour les processus de fabrication
des médicaments afin d’évaluer le risque théorique de formation des N-nitrosamines et de
contamination par ces substances.

2. Modification des processus de fabrication, si nécessaire, afin de réduire la contamination autant

que possible.

3. Mise en œuvre d’une stratégie de contrôle pour détecter et contrôler les impuretés de N-
nitrosamines dans l’IPA (ou les produits intermédiaires, si cela est justifié).

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Plus précisément, le CHMP a estimé que les limites de la NDMA et de la NDEA doivent être aussi
basses que possible sur le plan technique. À cet égard, une limite de quantification de 0,03 ppm
pour la NDMA et la NDEA serait réalisable d’après les données disponibles sur les méthodes
d'analyse. Cette limite est considérée comme étant un seuil suffisamment robuste pour les IPA qui
peut être atteint techniquement. En comparaison avec les doses journalières calculées sur la base
de l’ICH M7(R1) d’après des données de toxicologie non clinique, il est possible de générer des
facteurs de sécurité supplémentaires allant de 2,73 à 27,3 pour la NDMA et de 10 à 100 pour la
NDEA, en définissant 0,03 ppm comme la limite technique cible commune pour la NDEA et la NDMA
dans les IPA sartans à noyau tétrazole. Le concept sous-jacent de l’approche proposée consiste à
limiter la quantité d’impuretés de N-nitrosamines autant que possible, quel que soit le type de
sartan ou la dose.

La limite de 0,03 ppm pour la NDMA et la NDEA sera exécutoire après une période transitoire de
2 ans à compter de la notification de la décision de la Commission. Pendant cette période, les
TAMM et les fabricants sont invités à introduire les modifications pertinentes aux processus de
fabrication des médicaments, ainsi qu’à mettre au point des méthodes d’analyse appropriées, tout
en garantissant un approvisionnement adéquat du marché pour ces médicaments essentiels. Une
limite provisoire est définie, basée sur les doses journalières selon les principes de l’ICH M7 (R1)
d’après des données de toxicologie, afin de maintenir entre-temps ces impuretés à un niveau
acceptable. Ces limites provisoires sont basées sur la dose quotidienne maximale autorisée dans
l’UE pour chaque sartan et varient donc entre elles, comme indiqué dans le tableau ci-dessous:

Médicament Dose NDEA NDMA

quotidienne Limite en ppm Limite en
max. (mg) dans l’IPA ppm dans
l’IPA
Valsartan 320 0,082 0,300
Losartan 150 0,177 0,640
Olmesartan 40 0,663 2,400
Irbesartan 300 0,088 0,320
Candesartan 32 0,820 3,000
Si la NDMA et la NDEA sont détectées en parallèle dans un lot d’IPA, le lot respectif doit être rejeté,
étant donné qu’une contamination combinée se traduirait par un risque combiné, qui pourrait être
supérieur à un cas supplémentaire de cancer pour 100 000 personnes.

Bien que les mesures se concentrent sur la NDMA et la NDEA, les principes utilisés dans cette
procédure en termes d’évaluation de la toxicologie, de stratégie de contrôle et de modification des
procédés de fabrication des médicaments doivent être appliqués par analogie aux autres
nitrosamines.

En cas d’identification d’autres nitrosamines, il convient d’avertir immédiatement les autorités

compétentes, en fournissant une évaluation toxicologique de l’impureté, une évaluation clinique des
patients exposés, une analyse de la cause sous-jacente et un plan de mesures correctives (par exemple,
modifications du processus de fabrication).

Globalement, compte tenu des données disponibles évaluées dans le cadre de cette procédure, le
rapport bénéfice-risque des médicaments contenant un sartan avec noyau tétrazole reste positif
sous réserve des conditions imposées.

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Motifs de l’avis du CHMP

Considérant ce qui suit:

 Le CHMP a considéré la procédure prévue à l'article 31 de la directive 2001/83/CE pour les

produits contenant des sartans avec un noyau tétrazole (candesartan, irbesartan, losartan,
olmesartan, valsartan).

 Le CHMP a passé en revue les données de qualité concernant les procédés de fabrication
des sartans avec un noyau tétrazole, les données analytiques comprenant les résultats des
tests et les méthodes disponibles, ainsi que les données de toxicologie disponibles sur les
N-nitrosamines détectées dans certains de ces produits. Le CHMP a également effectué une
évaluation des risques pour les patients précédemment exposés à la NDMA et à la NDEA
dans les sartans et calculé les doses journalières d’après les principes de l’ICH M7(R1) qui
sont associées à un risque supplémentaire à vie de 1 patient sur 100 000.

 D’après l’analyse des causes sous-jacentes potentielles, le CHMP a estimé que l’ensemble
des TAMM doivent procéder à une évaluation des risques des processus de fabrication
utilisés pour les IPA dans leurs produits finis afin d’évaluer le risque de formation de N-
nitrosamines et de contamination par ces substances.

 Une période de transition de deux ans est jugée acceptable pour modifier les processus de
production afin d’obtenir des synthèses sans formation de N-nitrosamines, d’adopter des
méthodes analytiques pour les stratégies de contrôle et d’éviter une pénurie de produits.

 Pendant cette période, les impuretés de NDMA et NDEA dans l’IPA doivent être contrôlées
pendant une période de transition avec les limites calculées sur la base des principes de
l’ICH M7 (R1) à l'aide de tests validés.

 Après la période de transition, une limite maximale pour la NDMA et la NDEA de 0,03 ppm
doit être mise en œuvre, qui correspond au niveau quantifiable le plus bas d'après les
performances des méthodes analytiques disponibles.

 En cas d’identification d’autres nitrosamines, les autorités compétentes doivent être

immédiatement averties, en fournissant une évaluation toxicologique de l’impureté, une
évaluation clinique des patients exposés, une analyse de la cause sous-jacente et un plan
de mesures correctives.

 Le CHMP n’a pas pu identifier de méthodes de dépistage du cancer qui pourraient être
bénéfiques pour les patients, compte tenu de l’incertitude du ou des organes cibles de la
toxicité de la NDMA/NDEA chez l’homme et des risques liés aux mesures de contrôle des
patients, comme la coloscopie ou la gastroscopie, qui peuvent dépasser le risque de cancer
supplémentaire théorique.

Avis du CHMP

Par conséquent, le CHMP considère que le rapport bénéfice-risque des médicaments contenant du
candesartan, de l’irbesartan, du losartan, de l’olmesartan ou du valsartan reste favorable, sous
réserve des conditions décrites ci-dessus.

Le CHMP recommande donc que les termes des autorisations de mise sur le marché pour les
produits contenant du candesartan, de l’irbesartan, du losartan, de l’olmesartan ou du valsartan
soient modifiés.

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