Кафедра патофизиологии ВГМУ

Методическая разработка для студентов 3 курса

лечебного факультета к лабораторному занятию по теме:

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ

Внешнее дыхание обеспечивает газообмен между альвеолярным

воздухом и кровью легочных капилляров. Для нормального газообмена
необходимо адекватное функционирование всех участвующих в этом
процессе механизмов: (1) вентиляция альвеол; (2) перфузия альвеол
кровью; (3) диффузия О2 и СО2 через альвеолярную стенку и стенку
капилляров. Нарушения этих процессов могут приводить к
возникновению патологии системы внешнего дыхания.

Нарушения альвеолярной вентиляции

Нарушения альвеолярной вентиляции могут проявляться как в виде
более часто встречающейся гиповентиляции, так и гипервентиляции.
Различают два типа альвеолярной гиповентиляции – обструктивный и
рестриктивный.
Обструктивный тип альвеолярной гиповентиляции (лат. «obstructio»
– преграда) обусловлен (1) сужением просвета воздухопроводящих
путей, т.е. их обструкцией при бронхиальной астме, хронической
обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктатической болезни и
муковисцидозе, а также (2) закупоркой воздухопроводящих путей
инородным телом, опухолью или (3) сдавлением этих путей извне.
При спирометрии при обструктивном типе поражения системы
вншнего дыхания обнаруживаются следующие изменения:
 снижаются объемы форсированной жизненной емкости легких
(ФЖЕЛ) и форсированной жизненной емкости легких за 1 секунду
(ФЖЕЛ1);
 уменьшается индекс Тиффно, представляющий собой отношение
ФЖЕЛ1/ФЖЕЛ;
 увеличивается остаточный объем легких.
Альвеолярная гиповентиляция, развивающаяся по рестриктивному
типу (лат. «restrictio» – ограничение), может быть обусловлена как
заболеваниями, поражающими легочную паренхиму (интерстициальные
болезни легких, пневмосклероз, отек легких), так и другими формами
патологии (нервномышечными заболеваниями с нарушениями дыхания;
параличом диафрагмы; миастенией; мышечными дистрофиями;
кифосколиозом; выраженным ожирением; анкилозирующим
спондилоартритом и др.). При рестриктивном типе альвеолярной
гиповентиляции нарушено расправление легкого. Характер изменения
важнейших показателей при спирометрии при этой форме альвеолярной
гиповентиляции следующий:
 уменьшается жизненная емкость легких;
 уменьшается остаточный объем легких;
 индекс Тиффно соответствует нормальному значению или
увеличен.
Основными клиническими следствиями альвеолярной
гиповентиляции являются гипоксемия, гиперкапния и дыхательный
ацидоз. Механизмы расстройств в организме при этих отклонениях
рассмотрены далее в разделе «Важнейшие следствия гипоксемии и
гиперкапнии».
Альвеолярная гипервентиляция может развиваться при
следующих формах патологии: стрессовых ситуациях, истерии, рвоте,
органических поражениях центральной нервной системы, а также при
перегревании, тепловом ударе и выраженной лихорадке. Альвеолярная
гипервентиляция может быть и ятрогенной – например, при установке
неадекватного режима искусственной вентиляции легких.
Усиленное выведение СО2 при гипервентиляции приводит к
развитию гипокапнии и дыхательного алкалоза. В этих условиях
повышается тонус мозговых сосудов и нарушается мозговой кровоток,
что проявляется различными нарушениями высшей нервной
деятельности. При дыхательном алкалозе компенсаторно возрастает
выход протонов Н+ из эритроцитов в обмен на ионы калия; из клеток
костной ткани и мышц также усиливается выход протонов в обмен на
ионы Na+ и Ca2+. Это приводит к развитию гипокалиемии, гипонатриемии
и гипокальциемии. В итоге нарушается генерация потенциала действия в
электровозбудимых клетках, что проявляется парестезиями, мышечными
судорогами и сердечными аритмиями. Кроме того, происходит сдвиг
диссоциации кривой оксигемоглобина влево. Этот сдвиг характеризует
ухудшение диссоциации оксигемоглобина в сосудах
микроциркуляторного русла органов и тканей.

Нарушения перфузии легких и нарушения вентиляционно-

перфузионных отношений
В физиологических условиях количественные взаимоотношения
между вентиляцией и перфузией выражается вентиляционно-
перфузионным отношением. Различные участки легочной ткани у
здорового человека вентилируются и перфузируются неравномерно:
например, некоторые участки могут вентилироваться, но не
перфузироваться кровью, т.е. они исключены из процесса газообмена.
Перфузируемые кровью участки легочной ткани могут не
вентилироваться (такая ситуация нередко наблюдается в альвеолах
верхушек легких), следовательно, они также не участвуют в газообмене.
Поэтому увеличение количества как невентилируемых, так и
неперфузируемых участков легочной ткани способно привести к
гипоксемии, с последующим присоединением гиперкапнии. Рассмотрим
наиболее частые причины нарушения легочного кровотока:
1. Повышение сопротивления в системе легочной артерии –
легочная гипертензия.
2. Централизация кровообращения при острой массивной
кровопотере, дегидратации, а также при шоке любой
этиологии.
3. Образование микротромбов в сосудах легких при ДВС-
синдроме, развитие сладж-феномена с вовлечением в
патологических процесс сосудов легких, а также эмболия
мелких ветвей легочной артерии.
4. Заболевания, поражающие сосудистую стенку легочных
сосудов (васкулиты).

Нарушения диффузионной способности альвеолярно-капиллярной

мембраны
Скорость диффузии кислорода и углекислого газа через
альвеолярно-капиллярную мембрану зависит от многих факторов:
градиента парциального давления этих газов в альвеолярном воздухе и
капиллярной крови; площади альвеолярно-капиллярной мембраны, через
которую происходит диффузия газов; диффузионной способности
альвеолярно-капиллярной мембраны и ее толщины, а также от
растворимости газов.
Диффузионная способность альвеолярно-капиллярной мембраны
может изменяться как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения
(последнее встречается чаще). Снижение диффузионной способности,
наблюдаемое у лиц старше 20 лет, является физиологическим.
Патологическое снижение диффузионной способности альвеолярно-
капиллярной мембраны характерно для многих форм патологии. Так,
пневмония и альвеолярный отек легких сопровождаются заполнением
альвеол жидкостью, что увеличивает расстояние, которое должны
преодолеть газы при диффузии. При хронической обструктивной болезни
легких, особенно осложненной эмфиземой легких, диффузионная
способность снижается вследствие разрушения межальвеолярных
промежутков, уменьшения площади альвеолярно-капиллярной мембраны
и уменьшения объема капиллярной крови. При рестриктивных
поражениях легочной паренхимы снижение диффузионной способности
вызвано сочетанием ряда факторов: увеличением диффузионного
расстояния газов из-за интерстициального отека и легочного фиброза;
снижением количества капилляров и нарушением в них кровотока, а
также расстройством вентиляционно-перфузионных отношений.
Васкулиты, при которых поражаются кровеносные сосуды, также
сопровождаются снижением скорости диффузии газов через
альвеолярно-капиллярную мембрану. Все вышеперечисленные причины
могут привести к развитию гипоксии.
Повышение скорости диффузии газов в физиологических условиях
регистрируется у лиц в возрасте до 20 лет, у мужчин высокого роста в
горизонтальном положении, а также при физической нагрузке, что в этих
условиях является компенсаторно-приспособительной реакцией,
направленной на обеспечение адекватного поступления кислорода к
работающим мышцам.
При нарушении альвеолярной вентиляции и вентиляционно-
перфузионных отношений в легких и/или при нарушении диффузионной
способности альвеолярно-капиллярной мембраны легких развивается
дыхательная недостаточность.

ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Дыхательная недостаточность (ДН) – патологический процесс,

характеризующийся отклонениями от физиологических величин
давления кислорода и/или углекислого газа в артериальной крови
(paO2<60 мм рт. ст., paСO2>45 мм рт. ст.), либо усилением работы
внешнего дыхания для поддержания показателей газового состава крови
в физиологических пределах, при условии, что человек находится в
нормобарических условиях и вдыхает атмосферный воздух (Campbell
E.J.M).
Этиология ДН. Дыхательная недостаточность может быть
обусловлена следующими причинами:
 нарушениями нервной и/или гуморальной регуляции системы
внешнего дыхания;
 заболеваниями костно-мышечного аппарата, при которых
поражается грудная клетка;
 заболеваниями верхних и нижних воздухопроводящих путей;
 различными формами патологии, при которых поражается
паренхима легких;
 нарушениями системной или легочной гемодинамики.

Классификация дыхательной недостаточности

1. В зависимости от скорости развития дыхательной недостаточности,
ее подразделяют на острую и хроническую. Острая дыхательная
 недостаточность развивается очень быстро – в течение нескольких
минут или часов и угрожает жизни пациента. Примеры: ДН
вследствие закупорки верхних дыхательных путей инородным
телом; ДН при токсическом отеке легких; ДН при проникающем
ранении грудной клетки. Хроническая ДН развивается в течение
нескольких дней, недель или месяцев как осложнение заболеваний
органов дыхания и может сохраняться годами и десятилетиями,
усугубляя течение основного заболевания и ухудшая качество
жизни пациента, а иногда она способна вызывать гибель пациента.
Хроническая дыхательная недостаточность часто осложняет не
только заболевания органов дыхания, но и болезни системы
кровообращения, опорно-двигательного аппарата, неврологические
расстройства и др.
2. В зависимости от характера изменений газового состава
артериальной крови, различают гипоксемическую (тип I) и
гипоксемически-гиперкапническую (тип II) ДН (табл. 1):
Таблица 1
Показатели газового состава крови при различных типах
дыхательной недостаточности
Показатели Гипоксемическая ДН Гипоксемически-
гиперкапническая ДН
paO2 <60 мм рт. ст. (гипоксемия) <60 мм рт. ст. (гипоксемия)
paСO2 ≤40 мм рт. ст. >45 мм рт. ст. (гиперкапния)

Гипоксемическая дыхательная недостаточность развивается при:

 уменьшении содержания кислорода во вдыхаемом воздухе;
 альвеолярной гиповентиляции, особенно на ранних стадиях
ее развития;
 нарушении вентиляционно-перфузионных соотношений в
легких;
 шунтировании крови (массивном сбрасывании ее из
венозных сосудов в артериальные без оксигенации);
 нарушении сатурации крови кислородом (например, при
анемиях, когда уменьшается кислородная емкость крови);
Гипоксемически-гиперкапническая дыхательная недостаточность
часто является следствием:
 альвеолярной гиповентиляции, особенно ее поздних
стадий
 нарушения перфузии легких при их относительно
удовлетворительной вентиляции.

Важнейшие следствия гипоксемии и гиперкапнии

 Незначительно выраженная острая гипоксемия обычно
компенсируется увеличением частоты дыхательных движений (тахипноэ)
и тахикардией. У пациента появляется беспокойство, возникает обильное
потоотделение. Компенсаторно в крови возрастает концентрация
гидрокарбонат-аниона и падает содержание ионов хлора. При
нарастании выраженности гипоксемии из-за нарушения активности
клеток синусового узла сердца синусовая тахикардия сменяется
брадикардией, возможно развитие серьезных сердечных аритмий,
появление психических расстройств, развитие гипоксемической комы и
острого дыхательного ацидоза. В некоторых случаях, при наличии
дополнительных форм патологии, например, выраженной анемии или
сердечной недостаточности, в крови возрастает концентрация лактата.
В условиях острой гиперкапнии появляются расстройства
сознания в виде беспокойства или наоборот, сонливости и головные боли
вследствие расширения мозговых сосудов и увеличения давления
спинномозговой жидкости. При выраженной гиперкапнии и снижении рН
артериальной крови менее 7,3 происходит спазм легочных артериол и
расширение периферических кровеносных сосудов. Наряду с этими
расстройствами, снижается сократительная активность миокарда и
повышается его возбудимость, что создает условия для развития
фатальных аритмий.
При гиперкапнии, снижении рН крови, а также при накоплении в
эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата в процессе усиленного гликолиза в
условиях гипоксемии происходит сдвиг кривой диссоциации
оксигемоглобина вправо. Это означает, что сродство гемоглобина к
кислороду снижается, и в периферических тканях кислород лучше
высвобождается из связи с гемоглобином. Таким образом, сдвиг кривой
диссоциации оксигемоглобина вправо при гиперкапнии и ацидозе имеет
компенсаторно-приспособительный характер.
При хронической гипоксемии, наблюдающейся при хронической
дыхательной недостаточности, в ответ на снижение paO2 происходит
спазм гладкомышечных клеток легочных артериол (гипоксическая
легочная вазоконстрикция или рефлекс Эйлера-Лильестранда).
Повышение сосудистого сопротивления в бассейне легочных
микроциркуляторных сосудов, сохраняющееся в течение недель и
месяцев, является основным звеном патогенеза легочной гипертензии.
Она может осложниться развитием «легочного сердца». Эта форма
патологии характеризуется развитием изометрической гиперфункции и
концентрической гипертрофии миокарда правого желудочка. В
последующем появляются признаки недостаточности правого желудочка,
характеризующиеся венозным застоем в большом круге
кровообращения. Далее сердечная недостаточность становится
тотальной. Степень насыщения гемоглобина кислородом уменьшается.
Уменьшение парциального давления кислорода в артериальной крови
стимулирует хеморецепторы почек и способствует усилению продукции в
них эритропоэтина. Под его влиянием в красном костном мозге
возрастает созревание и выход в периферическую кровь эритроцитов,
т.е. появляется вторичный эритроцитоз. Кроме того, в условиях
хронической гипоксии в клетках различных органов и систем усиливается
экспрессия фактора транскрипции HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor), что
приводит к изменению фенотипических свойств многих клеток организма.

Далее представлена патофизиологическая характеристика

важнейших форм патологии, способных привести к развитию
дыхательной недостаточности.

Нарушения регуляции внешнего дыхания во время сна

Нарушения регуляции внешнего дыхания могут наблюдаться во
время сна; в условиях высокогорья; при терминальных состояниях; а
также при декомпенсации различных форм патологии.
Рассмотрим подробнее причины, механизмы и следствия
нарушений регуляции внешнего дыхания, возникающие во время сна.
Они могут приводить к появлению апноэ – периодически повторяющихся
эпизодов прекращения дыхания, продолжающихся не менее 10 секунд.
Если дыхание не прекращается, но в течение 10 секунд и более скорость
воздушного потока снижена не менее чем на 30% от исходной, говорят о
наличии гипопноэ. Диагностическим критерием синдрома сонного
апноэ/гипопноэ является наличие 5 и более эпизодов нарушений
дыхания в течение 1 часа сна. Различают две формы синдрома
апноэ/гипопноэ во время сна – обструктивную и центральную. Чаще
апноэ/гипопноэ во время сна развивается у мужчин, а также у женщин в
постменопаузальном возрасте.
Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна связан
с периодически возникающей обструкцией верхних воздухопроводящих
путей, чаще всего на уровне глотки. Эта обструкция вызвана коллапсом,
т.е. спадением стенок глотки из-за нарушения градиента между
внутриглоточным и атмосферным давлением. Причины сужения верхних
воздухопроводящих путей могут быть следующие:
 генетическая предрасположенность – особенности
анатомического строения лицевого черепа; особенности
строения и функционирования мышц глотки, участвующих в
регуляции акта дыхания и др.;
  анатомические причины – гипертрофия миндалин,
макроглоссия, ретрогнатия, особенности строения челюстей и
др.;
 ожирение. При ожирении увеличивается объем
перифарингеальной жировой ткани, что приводит к сужению
верхних воздухопроводящих путей и ограничению
подвижности трахеи при дыхании;
 нарушение иннервации глоточных мышц (m. genioglossus и m.
tensor palatine), возникающее или усиливающееся во время
сна.
Возникновению синдрома обструктивного апноэ во время сна
способствует также прием алкоголя, так как при этом нарушается
функционирование глоточных мышц.
Синдром центрального апноэ/гипопноэ во время сна вызван
нарушениями образования, передачи и переработки нервных стимулов,
исходящих от нейронов дыхательного центра и передающихся к
дыхательной мускулатуре. Этот синдром часто развивается у лиц,
потребляющих наркотические препараты, особенно при их
передозировке. Он также может наблюдаться у лиц с ожирением.
Разновидностью этого синдрома является и периодическое дыхание,
возникающее в условиях высокогорья. Дыхание Чейна-Стокса,
появляющееся во сне у пациентов с застойной сердечной
недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка, в
настоящих условиях рассматривают как одно из проявлений синдрома
центрального апноэ во время сна. Поражения мотонейронов
дыхательных мышц, например, при миастении или после перенесенного
полиомиелита, также способны привести к нарушению центрального
дыхательного контроля и развитию этой формы патологии. Если причина
развития этого синдрома не установлена, говорят об идиопатическом
синдроме центрального апноэ. В большинстве случаев основным звеном
патогенеза центрального апноэ, развивающегося во время сна, является
нарушение хемочувствительности рецепторов продолговатого мозга к
СО2. Условно выделяют две патогенетические разновидности синдрома
центрального сонного апноэ:
 с нарушением передачи импульсов от дыхательного центра к
периферии, т.е. с нарушением непроизвольного контроля за
дыханием. Образно о таких пациентах говорят, что они «не
могут дышать».
 с поражением ЦНС любой этиологии – «не хотят дышать».
Дестабилизация механизмов регуляции дыхания у таких пациентов
отмечается преимущественно в момент пробуждения. Гипопноэ/апноэ во
время сна приводит к гиперкапнии. Степень ее выраженности может
усиливаться при высокой интенсивности метаболизма. При гиперкапнии
хемочувствительность нейронов дыхательного центра возрастает;
пациент, как правило, просыпается, и вентиляторный ответ усиливается.
Усиление дыхания постепенно приводит к гипокапнии, которая, в свою
очередь, также способна вызвать нарушение образования импульсов в
нейронах дыхательного центра. Возникающая при этом альвеолярная
гиповентиляция сопровождается гиперкапнией. Затем чувствительность
хеморецепторов дыхательного центра начинает повышаться, и
развивается «порочный круг».

Осложнения синдрома апноэ/гипопноэ во время сна

Этот синдром ассоциируется с возникновением целого ряда
системных осложнений:
1. Развивается или прогрессирует правожелудочковая сердечная
недостаточность. Механизмы: при апноэ/гипопноэ снижается
величина давления в плевральной полости и вследствие
гипоксемии возрастает постнагрузка на правый желудочек.
2. Ускоряется развитие и прогрессирование атеросклероза и его
осложнений. Это объясняется сочетанием многих факторов:
(а) прогрессированием дисфункции эндотелия, характеризующейся
усилением продукции вазоконстрикторов эндотелиоцитарного
происхождения на фоне уменьшения синтеза и/или нарушения
действия вазодилататоров; увеличением образования молекул
клеточной адгезии и уменьшением атромбогенных свойств
эндотелиоцитов;
(б) дневной активацией симпатоадреналовой системы, приводящей
к увеличению потребности миокарда в кислороде из-за тахикардии
и системной вазоконстрикции;
(в) развитием «окислительного» и «нитрозилирующего» стресса и
низкоуровневого воспаления;
(г) повышением склонности крови к тромбообразованию.
3. При гипоксемии и гиперкапнии повышается тоническое влияние
блуждающего нерва на синоатриальный узел. Это приводит к
появлению синусовой брадикардии. При нарушении
функциональной активности пейсмекеров синусового узла
активация блуждающего нерва может вызвать появление очагов
эктопического автоматизма. Клинически это может проявляться в
виде различных тахиаритмий, в том числе и фатальных.
4. Развитие системной вазоконстрикции может способствовать
возникновению или прогрессированию артериальной гипертензии.
5. Повторяющиеся эпизоды гиперкапнии могут вызвать развитие
синдрома хронической гиповентиляции легких.
 6. Частые пробуждения ночью сопровождаются повышенной
сонливостью днем; нарушением глубины сна; снижением
интеллекта; появлением изменений личности с поведенческими
расстройствами.

Подходы к лечению апноэ, развивающегося во время сна: (а)

кислородотерапия с добавлением в дыхательную смесь углекислого газа;
(б) неинвазивная вентиляция с использованием назальных
приспособлений, создающих положительное давление в верхних
воздухопроводящих путях; (в) использование препаратов, влияющих на
функциональную активность сердечно-сосудистой системы; (г)
применение стимуляторов дыхательного центра. Изучается возможность
использования препаратов прогестерона, который повышает
«хемочувствительность» нейронов дыхательного центра. Однако
наличие побочного эффекта – аритмогеннной активности ограничивает
применение этого класса лекарственных препаратов в лечебной
практике.

Острый респираторный дистресс-синдром

(Синдром острого дыхательного дистресса)
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) – это остро
развивающееся диффузное поражение легочной паренхимы,
характеризующееся увеличением проницаемости альвеолярно-
капиллярной мембраны, образованием микротромбов в сосудах
микроциркуляторного русла легких, нарушениями метаболизма
сурфактанта, приводящее к тяжелой гипоксемии.
ОРДС развивается как осложнение патологических процессов или
заболеваний, при которых происходит повреждение альвеолярного
эпителия. Это повреждение может быть либо прямым (например, при
пневмонии любой этиологии, вдыхании токсических веществ, травме
легкого), либо непрямым (при сепсисе, шоке любой этиологии, тяжелых
травмах, избыточном объеме трансфузий, остром панкреатите).
Основным звеном патогенеза ОРДС является чрезмерный плохо
контролируемый воспалительный ответ, развивающийся при
повреждении эпителия легких.
Острый респираторный дистресс-синдром протекает стадийно, и в
ходе его развития различают следующие фазы:
 инициации,
 амплификации,
 повреждения
 фазу восстановления.
 В фазу инициации происходит активация иммунокомпетентных
клеток, а также других клеток легких, не относящихся к клеткам иммунной
системы (эпителиальных клеток, гладкомышечных клеток,
эндотелиоцитов, клеток стромы). Эти клетки начинают образовывать
медиаторы воспаления, в том числе провоспалительные цитокины. В
ходе следующей фазы, фазы амплификации, активируются эффекторные
клетки, главным образом, нейтрофилы и макрофаги. В них происходит
активация внутриклеточных факторов транскрипции, и эффекторные
клетки продуцируют и высвобождают активные формы кислорода и
азота, протеазы и другие медиаторы, вызывающие повреждение
легочной ткани, т.е. наступает фаза повреждения. При повреждении
пневмоцитов II типа нарушается синтез важнейших фосфолипидов,
входящих в состав сурфактанта. В результате снижается поверхностное
натяжение альвеолярной жидкости и некоторые альвеолы спадаются.
Морфологическая картина легких в течение этих стадий
следующая: отмечается некроз пневмоцитов; обнажается базальная
мембрана; в кровеносных сосудах сокращается цитоскелет
эндотелиоцитов и увеличивается расстояние между эндотелиоцитами;
происходит экссудация жидкости, содержащей большое количество
белков, в альвеолы («затопление альвеол»); в просвете альвеол и
воздухопроводящих путей мелкого калибра образуются гиалиновые
мембраны, состоящие из компонентов межклеточного матрикса и
фибрина; наблюдается нейтрофильная инфильтрация легочной
паренхимы; в кровеносных сосудах легких образуются многочисленные
микротромбы; обнаруживаются многочисленные ателектазы.
Такие изменения могут привести к нарушению вентиляционно-
перфузионных соотношений, альвеолярной гиповентиляции, снижению
эластической отдачи легких и развитию острой дыхательной
недостаточности с артериальной гипоксемией, которая не устраняется
вдыханием кислородно-воздушной смеси. Далее присоединяется
полиорганная недостаточность. Смертность при остром респираторном
дистресс-синдроме может достигать 70%.
При благоприятном течении и своевременно начатом адекватном
лечении этой формы патологии фагоциты поглощают поврежденные
клетки ткани легкого, экссудат в просвете альвеол резорбируется,
восстанавливается метаболизм сурфактанта и растворяются
микротромбы, т.е. наступает выздоровление. При избыточном
повреждении легочной ткани, когда регенерация невозможна, дефект
легочной паренхимы замещается соединительной тканью с развитием
фиброза. Исходом чрезмерного образования соединительной ткани
может быть развитие хронической дыхательной недостаточности.
 Патогенетические принципы лечения ОРДС заключаются в
проведении искусственной вентиляции легких с созданием
положительного давления на выдохе; введением синтетических аналогов
сурфактанта и назначением глюкокортикостероидов с целью подавления
избыточного воспалительного ответа. Необходима также адекватная
терапия основной формы патологии, которая привела к развитию острого
респираторного дистресс-синдрома. В настоящее время продолжается
разработка новых лекарственных средств, позволяющих эффективно
подавлять интенсивность воспалительного ответа при ОРДС.

Пневмония
Пневмония – воспалительное заболевание инфекционной природы,
возбудителем которого могут быть бактерии, вирусы, грибы,
пневмоцисты, характеризующееся вовлечением в патологический
процесс легочной паренхимы и системной реакцией организма на
воспаление.
В физиологических условиях нижние дыхательные пути стерильны
благодаря слаженной работе защитных механизмов: (1) регулярному
сокращению ресничек цилиндрического эпителия верхних дыхательных
путей и их механическому очищению от патогенов, попавших с
вдыхаемым воздухом; (2) защитным рефлексам – кашлю и чиханию; (3)
действию неспецифических иммунологических механизмов (активности
макрофагов, синтезу секреторных иммуноглобулинов, активности
лизоцима, системы комплемента и др.), а также (4) благодаря наличию
реакций гуморального иммунитета.
Инфекционные патогены могут попадать в легкие следующими
путями:
1. Посредством аспирации микроорганизмов из носоглотки. Такой
путь попадания в легкие наиболее характерен для Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenus, Mycoplasma pneumoniae,
Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Аспирация
микроорганизмов часто происходит во время сна и особенно
выражена у лиц в состоянии сильного алкогольного опьянения или
лиц, злоупотребляющих психотропными препаратами. Этот путь
попадания возбудителей в легкие также наиболее вероятен при
инсульте, проведении общей анестезии пациента, неврологических
расстройствах и длительном нахождении в желудке
назогастарльного зонда. В этих условиях аспирации патогенных
микроорганизмов способствуют нарушения кашлевого рефлекса,
мукоцилиарного транспорта и снижение функциональной
активности альвеолярных макрофагов.
 2. Ингаляцией смешанных по составу аэрозолей, содержащих
патогенные микроорганизмы. Наиболее легко в альвеолы
проникают взвешенные частицы аэрозоля, содержащие
мельчайшие капельки слюны, слизи и возбудителей, размером
менее 5 мкм в диаметре. Такой путь попадания возбудителя в
легкие характерен для туберкулеза, острых респираторных
вирусных инфекций, легионеллеза и некоторых других заболеваний
легких.
3. Путем гематогенной диссеминации инфектагента из внелегочных
очагов. Например, при эндокардите стафилококковой этиологии
возбудитель попадает в легочную ткань с током крови.
4. Посредством прямой контаминации (при интубации трахеи или
проникающих ранениях грудной клетки).
В зависимости от обстоятельств, при которых развилась
пневмония, и типа вызвавшего ее возбудителя, пневмонии условно
разделяют на госпитальные и внегоспитальные. Такое разделение
целесообразно для назначения адекватной антибиотикотерапии с
эмпирическим подбором препарата, к которому у предполагаемого
возбудителя наиболее вероятно отсутствие лекарственной устойчивости.
При попадании возбудителя в легкие возникают взаимодействия
между организмом и инфекционным патогеном. Продукты, выделяемые
патогеном, вызывают повреждение легочной ткани, в ответ на которое
развивается воспаление. Если в воспалительный процесс вовлекается
доля легкого, говорят о долевой (крупозной) пневмонии. Поражение
альвеол, окружающих бронхи, характеризуется развитием
бронхопневмонии (очаговой пневмонии). Формирование полостей в
легочной паренхиме, заполненных экссудатом, приводит к развитию
некротизирующей пневмонии (если диаметр этих полостей не превышает
2 см) или абсцедирующей пневмонии (диаметр полостей превышает 2
см).
При пневмонии пневмококковой этиологии микроскопическая
картина легких характеризуется массивным повреждением эпителия
альвеол, попаданием в них возбудителя и выраженной экссудацией.
Экссудат содержит большое количество нейтрофилов и эритроцитов,
пораженные участки легкого уплотняются и внешне напоминают ткань
печени, поэтому эта стадия острой пневмонии называют стадией
«красного опеченения». Далее, спустя 2 суток, в очаг воспаления
привлекаются макрофаги, которые фагоцитируют погибшие нейтрофилы.
Начинается резорбция экссудата. Пораженные участки легкого остаются
плотными, однако приобретают серую окраску, т.е. наступает стадия
«серого опеченения». Затем происходит резорбция экссудата,
поврежденные участки восстанавливают структуру путем регенерации
клеток и фиброза.
Пневмония начинается, как правило, внезапно, с появления
лихорадки, вызванной действием первичных и вторичных пирогенов,
недомогания и признаков интоксикации. Присоединяются кашель,
появляются боли в грудной клетке, одышка. У маленьких детей и
пожилых пациентов может развиться острая дыхательная
недостаточность вследствие альвеолярной гиповентиляции.
Пневмония, особенно долевая, может осложниться развитием
плеврита, эмпиемы плевры (ее гнойного расплавления), развитием
пиоторакса, бактериемии, абсцесса легкого. При выраженном фиброзе
возникает карнификация (сморщивание) участка (доли) легкого. Самым
неблагоприятным осложнением является развитие бактериемии и
септического шока.
Важнейшим методом лечения является этиотропное 
антибиотикотерапия с учетом вида возбудителя и его чувствительности к
антибиотикам.

Пневмоторакс
Пневмоторакс представляет собой синдром, вызванный
проникновением воздуха в плевральную полость. Пневмоторакс может
быть спонтанным, когда попаданию воздуха в плевральную полость не
предшествовала травма, и травматическим, обусловленным чаще всего
проникающим ранением грудной клетки. Спонтанный пневмоторакс чаще
всего возникает у пациентов, страдающих буллезной эмфиземой –
повышением воздушности легкого в определенных сегментах, чаще всего
в области верхушки легкого. Буллы представляют собой своеобразные
«пузыри» из раздутых альвеол. Не менее чем у половины пациентов,
страдающих буллезной эмфиземой, эпизоды спонтанно развившегося
пневмоторакса, как правило, в течение жизни повторяются неоднократно.
Различают несколько видов пневмоторакса: открытый, закрытый и
клапанный. При открытом пневмотораксе имеется сообщение между
плевральной полостью и внешней средой. Наложение герметичной
окклюзионной повязки является важнейшим методом оказания помощи
при открытом пневмотораксе; в последующем рану грудной клетки
ушивают. При закрытом пневмотораксе такого сообщения нет, и, если
количество воздуха, попавшего в плевральную полость, незначительное,
воздух способен самопроизвольно рассосаться. Наиболее
неблагоприятным является напряженный пневмоторакс, когда из
компонентов грудной стенки, например, при ранении, образуется
«клапан», во время вдоха пропускающий воздух из воздухопроводящих
путей в плевральную полость, а на выдохе создающий преграду для
выхода воздуха из плевральной полости. Таким образом, происходит
постоянное накопление воздуха в плевральной полости, и отрицательное
в физиологических условиях внутриплевральное давление прогрессивно
растет (становится менее отрицательным). В этих условиях снижаются
венозный возврат крови к сердцу и сердечный выброс, и к острой
дыхательной недостаточности присоединяется острая сердечная
недостаточность. Поэтому при оказании помощи пациенту с
напряженным пневмотораксом необходимо пунктировать плевральную
полость, т.е. напряженный пневмоторакс перевести в открытый.

Обструктивные заболевания легких

Важнейшими разновидностями этой формы патологии являются
хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная
астма. Основным патогенетическим механизмом, объединяющим эти
заболевания, является бронхиальная обструкция, обусловленная
следующими механизмами:
 Спазмом гладкомышечных клеток нижних воздухопроводящих
путей;
 Гиперсекрецией слизи клетками железистого эпителия
бронхиального дерева или наличием гнойного экссудата в
просвете бронхов при хроническом обструктивном бронхите;
 Отеком и воспалительной инфильтрацией стенок
воздухопроводящих путей мелкого калибра (менее 2 мм в
диаметре).

Хроническая обструктивная болезнь легких – хроническое

прогрессирующее заболевание, при котором нарушаются функции
системы внешнего дыхания и развиваются системные проявления. ХОБЛ
включает в себя хронический обструктивный бронхит и эмфизему легких.

Причины и механизмы развития

хронического обструктивного бронхита
В соответствии с определением, предложенным ВОЗ, о наличии у
пациента хронического бронхита думают в том случае, если его
беспокоит кашель с мокротой на протяжении хотя бы 3 месяцев за
последние два года. Отсутствие у пациента признаков бронхиальной
обструкции исключает у него ХОБЛ. Воспалительный процесс при
хроническом обструктивном бронхите затрагивает бронхиолы. При этом
повреждается реснитчатый эпителий воздухопроводящих путей, иногда
происходит метаплазия реснитчатого эпителия. Нарушается
бронхиальная проводимость. Этиологию и патогенез этой формы
патологии можно представить в виде схемы (рис. 1).
Повреждение эпителия воздухопроводящих путей сопровождается
воспалением. Экссудация, вызванная повышенной сосудистой
проницаемостью и миграцией клеток крови, участвующих в механизмах
воспаления, приводит к раздражению рецепторов бронхиального дерева
и появлению кашля с мокротой. При повторных обострениях
хронического обструктивного бронхита из-за выраженной обструкции
воздухопроводящих путей и разрушения межальвеолярных промежутков
активированными лейкоцитами развивается эмфизема легких.

Патофизиологическая характеристика эмфиземы легких

Увеличение воздушности легких снижение эластичности легочной
ткани при эмфиземе обусловлено разрушением межальвеолярных
перегородок и гибелью клеток легочной паренхимы. Различают
следующие виды эмфиземы легких:
1. Центрилобулярная – встречается чаще остальных видов, особенно
у курильщиков. Поражаются преимущественно центральные части
легочных долек.
2. Панлобулярная (панацинарная). Распространена реже;
характеризуется поражением легочных долек целиком.
3. Буллезная. В легком содержатся буллы – многочисленные
«пузырьки», заполненные воздухом и напоминающие гроздья
винограда.
Наследственная
предрасположенность

патогены

Воспали- Снижение
тельная эластичности
инфильтрация легких
физические

химические

Гиперсекреция
слизи

биологические

Плохо контролируемое воспаление

 Рис. 1. Причины и механизмы развития хронического
обструктивного бронхита

Среди всех причин развития эмфиземы легких важная роль

принадлежит наследственной предрасположенности. Доказано, что
полиморфизм многих генов (кодирующих антиоксидантные ферменты,
PRR рецепторы, антипротеиназы и др.) ассоциируется с высоким риксом
развития эмфиземы легких. Так, у лиц, гомозиготных по аллелю Z гена,
кодирующего 1-антитрипсин (ингибитор протеазы трипсина),
вероятность развития ХОБЛ значительно возрастает, особенно у
курильщиков. У этих лиц, помимо низкого образования 1-антитрипсина,
отмечается его инактивация, что способствует деградации эластина.
Вторым наиболее важным фактором, ответственным за развитие
эмфиземы, является курение. В условиях постоянного воздействия
табачного дыма развиваются следующие эффекты:
(1) ускоряется «старение» не только эпителиоцитов
воздухопроводящих путей, но и клеток паренхимы легких, что
сопровождается усилением их гибели вследствие апоптоза;
(2) нарушается распознавание апоптотических телец
иммунокомпетентными клетками, что способствует образованию
«неоантигенов» и развитию аутоиммунных реакций с поражением
паренхимы легких;
(3) компоненты табачного дыма активируют дендритные клетки
легких, с последующей активацией цитотоксических Т-лимфоцитов,
ускоряющих гибель клеток легочной паренхимы;
(4) при курении развивается «окислительный» и
«нитрозилирующий» стресс в клетках дыхательной системы, они
погибают и развивается плохо контролируемое воспаление;
(5) компоненты табачного дыма (акролеин и др.) вызывают
эпигенетическую модификацию активности генома клеток легких с
последующей ускоренной их гибелью и изменением фенотипических
свойств;
(6) при курении в эндотелиоцитах легочных капилляров
уменьшается образование сосудистого эндотелиоцитарного фактора
роста, что является одной из причин гибели этих клеток и уменьшения
количества легочных капилляров;
(7) происходит инактивация ингибиторов протеиназ, и активные
протеиназы разрушают компоненты внеклеточного матрикса легких.
 Изложенное выше отчасти помогает понять, почему у некоторых
пациентов, особенно с генетически обусловленной
предрасположенностью к развитию эмфиземы легких, даже после
прекращения курения она продолжает прогрессировать. Летучие
загрязнители воздуха также способствуют развитию эмфиземы легких.
Патогенез этой формы патологии можно представить в виде
следующей схемы (рис. 2).

Причины и следствия обострений ХОБЛ

Обострение ХОБЛ чаще всего вызывают патогенные бактерии,
вирусы и летучие загрязнители внешней среды (оксиды серы, азота, а
также озон и продукты сгорания топлива). Роль поллютантов в инициации
обострения ХОБЛ возрастает в летние месяцы года. Вирусы гриппа,
риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, аденовирусы и др.
способствуют увеличению продукции активных форм кислорода в
эпителии дыхательных путей. В итоге в этих клетках активируются
внутриклеточные факторы транскрипции, в частности, NF-kB. В эпителии
возрастает синтез провоспалительных цитокинов, молекул клеточной
адгезии и хемокинов. В очаг воспаления привлекаются нейтрофилы,
протеазы которых способны повреждать легочную ткань. Кроме того, в
эпителии воздухопроводящих путей усиливается образование
медиаторов воспаления, обладающих бронхоконстрикторным действием.
Таким образом, отек, гиперсекреция слизи в воздухопроводящих путях и
бронхоспазм приводят к увеличению сопротивления воздушному потоку
со стороны воздухопроводящих путей.

Наследственная
Хронический обструктивный
Курение,бронхит
поллютанты, микроорганизмы
предрасположенность ?

Активация протеиназ;стресс
«Окислительный» образование продуктов деградации
Апоптоз эластина, коллагена,
клеток легочных фибронектина
капилляров и легочной парен

Привлечение
Нарушение регуляции программы клеток,Развитие
старения клеток участвующих
легких аутоиммунных
в воспалении
реакций с поражением клеток легких

е разрушения межальвеолярных перегородок; уменьшение количества капилляров в легких; гибель альве

повышение воздушности легких
 Рис.2. Механизмы развития эмфиземы легких

В результате увеличивается время, необходимое для опорожнения

легких. Это вызывает динамическое, т.е. преходящее повышение
воздушности легких. Снижается динамическая эластичность легких и
развивается дисфункция дыхательных мышц из-за их утомления.
Нарушается газообмен в легких, в результате чего возможно изменение
газового состава крови: развиваются гипоксемия и/или гиперкапния, а
также дыхательный ацидоз. Возрастает вентиляторный «драйв»;
появляются тахипноэ и одышка. Однако увеличение числа дыхательных
движений не может компенсировать нарушений, развивающихся при
дыхательной недостаточности из-за повреждения мелких
воздухопроводящих путей и усиления воздушности легких. В этих
условиях нарушается функционирование сердечно-сосудистой системы:
увеличивается давление в системе легочной артерии, и правый
желудочек должен преодолевать избыточное сопротивление.
Развиваются его гиперфункция и гипертрофия с признаками
недостаточности правого желудочка (застой крови в системе полых вен).
Тяжелая легочно-сердечная недостаточность при обострении ХОБЛ
угрожает жизни пациента.

Осложнения ХОБЛ
Бронхоспазм и увеличение воздушности легких, наблюдающиеся
при эмфиземе, приводят к снижению скорости максимального
экспираторного потока и замедлению опорожнения легких. Развиваются
альвеолярная гиповентиляция легких и дыхательная недостаточность.
Внешний вид пациентов при этом может быть различным: в некоторых
случаях пациентов беспокоит одышка, признаки бронхита выражены
незначительно, показатели газового состава крови - в пределах нормы.
Таких пациентов называют «розовые пыхтельщики». Как правило, у них
наблюдается панлобулярная эмфизема легких с увеличением объема
«мертвого пространства» и увеличением глубины дыхания. У других
пациентов («синюшные отечники») выражены признаки воспалительного
поражения нижних воздухопроводящих путей и выявляется
центрилобулярная эмфизема. У них регистрируются серьезные
нарушения газового состава крови (гипоксемия, ацидоз), а также иногда -
вторичная полицитемия и признаки легочного сердца (см. выше).
При ХОБЛ развиваются системные эффекты, обусловленные
воспалением (табл. 2).
Таблица 2
 Патогенез важнейших системных проявлений при ХОБЛ

Характер изменений в Механизмы их развития

организме
Проявления системного Действие на костный мозг провоспалительных
воспалительного ответа цитокинов, демаргинация лейкоцитов из
(лейкоцитоз, увеличение пристеночного пула; изменение функции печени
содержания острофазовых под влиянием провоспалительных цитокинов;
белков в крови, лихорадка). действие первичных и вторичных пирогенов с
последующим смещением «установочной точки»
терморегуляции в гипоталамусе.
Снижение массы тела, Увеличение энергозатрат для поддержания
изменение пропорций тела, работы системы внешнего дыхания;
иногда – кахексия катаболическое действие ФНО- на белковый
обмен; уменьшение продукции лептина.
Снижение мышечной массы, Дисфункция скелетных мышц в условиях
снижение толерантности к гипоксемии, гиперкапнии и ацидоза; снижение
физической нагрузке анаболических процессов в мышечной ткани;
уменьшение экспрессии гена, ответственного за
синтез тяжелых цепей миозина, и усиление
скорости деградации сократительных белков
скелетных мышц; стимуляция апоптоза клеток
скелетной мускулатуры в условиях повышения
образования оксида азота, образуемого иNOс, и
провоспалительных цитокинов.
Гипертрофия и Легочная гипертензия, активация локальных
гиперфункция правых РААС, симпатоадреналовая активация;
отделов сердца с побочные эффекты агонистов β 2-
последующей адренорецепторов, применяющихся для
декомпенсацией и лечения ХОБЛ.
клиническими признаками
правожелудочковой, а в
последующем – и тотальной
сердечной недостаточности;
аритмии.
Депрессии, нарушения Изменение метаболических процессов в
циркадных ритмов, в первую нейронах ЦНС в условиях гипоксии.
очередь, сна и
бодрствования.
Остеопороз Нарушения питания, атрофия мышц и
изменение работы костного «механостата»;
малоподвижный образ жизни из-за снижения
 толерантности к физической нагрузке;
преобладание процессов резорбции костной
ткани над ее образованием под влиянием
провоспалительных цитокинов и как побочное
действие при терапии ХОБЛ
глюкокортикостероидами, вводимыми per os.
Отеки Активация симпатоадреналовой и ренин-
ангиотензин-альдостероновой систем в
условиях хронической гипоксемии и
гиперкапнии; увеличение сосудистой
проницаемости; гипопротениемия как одно из
проявлений нарушения функции печени; застой
крови в венах большого круга кровообращения
при правожелудочковой недостаточности.
Вторичный эритроцитоз Увеличение выработки эритропоэтина в почках в
ответ на гипоксемию и усиление созревания
эритроцитов в красном костном мозге.
Анемия Анемия «хронического воспаления» в
результате уменьшения доступности железа для
эритрона в условиях повышенного образования
провоспалительных цитокинов

Патофизиологические основы лечения ХОБЛ

Принципы этиотропного и патогенетического лечения ХОБЛ:
 Этиотропное лечение при обострении ХОБЛ после установления
причины обострения – антибиотикотерапия или использование
противовирусных препаратов.
 Вакцинация против вируса гриппа для профилактики обострений.
 Использование бронходилататоров (агонистов β2-
адренорецепторов, М-холинолитиков, ингибиторов
фосфодиэстеразы).
 Подавление выраженности воспаления в воздухопроводящих
путях посредством использования ингаляционных
глюкокортикостероидов.

Этиология и патогенез бронхиальной астмы

Бронхиальная астма – мультифакторное хроническое
рецидивирующее заболевание, первично поражающее
воздухопроводящие пути, и характеризующееся триадой признаков:
 1. Периодически возникающей обструкцией воздухопроводящих
путей (крупного, и особенно – мелкого и среднего калибра)
различной степени выраженности с развитием экспираторной
одышки.
2. Гиперреактивностью бронхиального дерева;
3. Плохо контролируемым воспалением воздухопроводящих
путей.
В отличие от ХОБЛ, бронхиальная обструкция при астме, как
правило, возникает в момент приступа, и исчезает либо спонтанно, либо
в результате применения бронходилататоров. Провоцировать
обострения бронхиальной астмы могут вирусы, поражающие
дыхательные пути, бактерии, аллергены, а также загрязнители
окружающей среды и неблагоприятные климатические условия.
Морфологическая картина изменений в легких при бронхиальной
астме: отмечаются инфильтрация воздухопроводящих путей
нейтрофилами, эозинофилами и тучными клетками; утолщение
базальной мембраны легочных кровеносных сосудов; повреждение
межклеточных контактов между эпителиальными клетками бронхов;
гиперплазия бокаловидных клеток и закупорка просвета бронхиол вязкой
мокротой (особенно хорошо заметна в момент приступа). Гиперплазия и
гипертрофия гладкомышечных клеток воздухопроводящих путей, а также
пролиферация фибробластов и увеличение продукции компонентов
внеклеточного матрикса приводят к ремоделированию бронхиального
дерева и свидетельствуют о продолжительном течении бронхиальной
астмы. При ремоделировании воздухопроводящих путей утолщается
стенка бронхиального дерева, что усиливает гиперреактивность бронхов.
Бронхиальная гиперреактивность – это качественно и
количественно измененный ответ гладкомышечных клеток бронхов на
действие неспецифических стимулов. Например, вдыхание холодного
воздуха не вызывает бронхоспазм у здоровых лиц, но может
провоцировать его возникновение у пациентов, страдающих
бронхиальной астмой. В других случаях, бронхоспазм у таких пациентов
может развиться при действии на гладкомышечные клетки подпороговых
концентраций бронхоконстрикторов, не провоцирующих бронхоспазм у
здоровых субъектов.
При бронхиальной астме сила сокращения гладкомышечных клеток
бронхиального дерева не отличается от таковой у здоровых лиц, но
заметно возрастает скорость сокращения этих клеток. Эта особенность
объясняется тем, что в гипертрофированных гладкомышечных клетках
происходит ремоделирование цитоскелета, и сборка актиномиозионовых
мостиков осуществляется быстрее.
 Причины и механизмы развития бронхиальной астмы весьма
гетерогенны, поэтому классификации этой формы патологии весьма
условны. Различают экзогенную (аллергическую) и эндогенную
(идиосинкратическую) формы бронхиальной астмы. Экзогенная
бронхиальная астма развивается у пациентов, как правило, в детском
или юношеском возрасте и является одной из разновидностей атопии. У
таких пациентов весьма часто отмечаются и другие клинические признаки
атопии: атопический дерматит, аллергический ринит или крапивницу. В
механизмах развития эндогенной бронхиальной астмы реакции
гиперчувствительности не играют ведущей роли; заболевание
развивается, как правило, у лиц зрелого возраста. Среди причин
возникновения бронхиальной астмы, особенно экзогенной, важная роль
принадлежит наследственной предрасположенности.
Рассмотрим патогенез атопической бронхиальной астмы
подробнее. Наличие генетической предрасположенности, пренатальное
прогтраммирование и патология раннего детского возраста способствуют
преобладанию активности Th2 над активностью Th1. Т-хелперы 2-го типа
синтезируют ИЛ-4, 5, 9 и 13, которые активно участвуют в механизмах
аллергического воспаления и поддерживают образование IgE B-
лимфоцитами.
После поступления разрешающей дозы аллергена в
сенсибилизированный организм молекулы аллергена захватываются и
перерабатываются дендритными клетками воздухопроводящих путей.
Затем информация об аллергене представляется Т- и В-лимфоцитам.
Последние, под влиянием цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13 «переключаются» на
синтез IgE. Связывание этих реагинов с высокоаффинными рецепторами
на поверхности тучных клеток (FcRI) приводит к активации и
дегрануляции этих клеток с выделением первичных и вторичных
медиаторов аллергии. Острая бронхиальная обструкция после
воздействия аллергена обусловлена действием преимущественно
гистамина и лейкотриенов, которые вызывают сокращение
гладкомышечных клеток бронхов и усиливают секрецию слизи
бокаловидными клетками. Такая бронхиальная обструкция исчезает
после лечения или выраженность ее самопроизвольно снижается в
течение нескольких часов. Однако через 4-6 часов после первого эпизода
острой бронхиальной обструкции степень ее вновь возрастает из-за
развития воспаления: цитокины и хемокины, синтезированные тучными
клетками, привлекают в очаг аллергического воспаления лимфоциты и
эозинофилы. Те, в свою очередь, также образуют провоспалительные
цитокины, активные формы кислорода и азота, гистамин, серотонин,
медиаторы липидной природы, хемокины, факторы роста, протеиназы и
др. Активируются и клетки, входящие в состав бронхиального дерева.
Развивается воспаление.
Перечислим некоторые важнейшие медиаторы, вызывающие
бронхиальную обструкцию (табл. 3):
Таблица 3
Патогенез бронхиальной обструкции
при бронхиальной астме
Механизм обструкции Важнейшие медиаторы, вызывающие бронхиальную
воздухопроводящих обструкцию
путей
Спазм Гистамин, серотонин, лейкотриены, ФАТ,
гладкомышечных простагландины D, Е, F, тромбоксан А2
клеток бронхов
Гиперсекреция слизи Гистамин, серотонин, лейкотриены, ФАТ,
и увеличение простагландины D, Е, F, брадикинин, оксид азота,
сосудистой гепаран-сульфат и дерматан-сульфат, матриксные
проницаемости металлопротеиназы, компоненты комплемента
Воспаление и Вышеуказанные медиаторы; хемокины; цитокины;
ремоделирование факторы роста, компоненты комплемента
бронхиального дерева

Важная роль в патогенезе бронхоспазма при бронхиальной астме

принадлежит также повышению влияния блуджающего нерва, из
окончаний которого выделяется ацетилхолин. Под влиянием
ацетилхолина гладкомышечные клетки воздухопроводящих путей
сокращаются.
Рассмотрим одну из часто встречающихся разновидностей
эндогенной (идиосинкратичсекой) бронхиальной астмы  «аспириновую»
астма, бронхоспазм при которой провоцирует прием аспирина или других
нестероидных противовоспалительных средств. Эти вещества
ингибируют циклооксигеназу, и метаболизм арахидоновой кислоты
протекает преимущественно по липооксигеназному пути с образованием
лейкотриенов. «Аспириновая» бронхиальная астма часто сочетается с
полипозом носа и хроническим синуситом.
В момент приступа бронхиальной астмы изменения механики
дыхания и газообмена подобны таковым при ХОБЛ, описанным ранее.
При повторяющихся и плохо купирующихся приступах бронхиальной
астмы может развиться ее тяжелое осложнение – астматический статус.
Он характеризуется расстройством вентиляционно-перфузионных
отношений в легких и развитием тяжелой дыхательной недостаточности с
возникновением гипоксемии и/или гиперкапнии и острого дыхательного
 ацидоза. При отсутствии адекватного лечения астматический статус
может привести к гибели пациента.

Патофизиологическое обоснование подходов к лечению

бронхиальной астмы
Для достижения основных целей лечения бронхиальной астмы –
предупреждения или быстрого купирования приступов, а также контроля
воспаления и предупреждения ремоделирования воздухопроводящих
путей используются следующие основные группы лекарственных
препаратов:
1. Бронходилататоры
А. Агонисты β2-адренергических рецепторов
Б. Антихолинергические препараты
В. Производные метилксантинов
Г. Препараты, вмешивающиеся в процессы метаболизма или
механизмы действия лейкотриенов.
2. Препараты, подавляющие интенсивность воспаления в
воздухопроводящих путях
А. Глюкокортикостероиды
Б. Стабилизаторы мембран тучных клеток
В. Препараты, использующиеся для иммунотерапии.
Важнейший механизм действия агонистов β2-адренергических
рецепторов, которые используются преимущественно в виде аэрозолей
(албутерол, формотерол, сальметерол) для купирования приступа
бронхоспазма, заключается в активации аденилатциклазы
гладкомышечных клеток бронхов, накоплении в них цАМФ, с
последующей активацией калиевых каналов и уменьшением содержания
ионизированного Са2+ в этих клетках с расслаблением мускулатуры
бронхов. Анихолинергические препараты (ипратропиум, окситропиум),
являются селективными антагонистами М1 и М3 холинорецепторов,
предупреждают бронхоконстрикцию, опосредованную гистамином, и
вызывают расслабление гладкомышечных клеток воздухопроводящих
путей. Эти препараты также применяются ингаляционно в виде
аэрозолей. Производные метилксантинов (теофиллин) ингибируют
фосфодиэстеразу гладкомышечных клеток бронхов. В результате
замедляется деградация цАМФ, его концентрация в гладкомышечных
клетках бронхов возрастает, и возникает цАМФ-опосредованная
бронходилатация. Основными группами препараты, воздействующих на
образование и действие лейкотриенов, являются ингибиторы 5-
липооксигеназы (зилеутон) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов
(пранлукаст, монтелукаст, рис. 3).
5-липооксигеназа
Арахидоновая кислота Лейкотриен А4 Лейкотриены B4, C4, D4, E4

зилеутон -«лукаст»
 Бронхоконстрикция, отек слизистой оболочки, воспаление
Взаимодействие с рецепторами

Рис. 3. Механизмы действия препаратов, влияющих на

метаболизм и активность лейкотриенов

Эти препараты применяются как в виде ингаляционных аэрозолей,

так и per os.
В настоящее время продолжается поиск новых эффективных
бронходилататоров. С этой целью предлагается использовать
вазоинтестинальный пептид, предсердный натрийуретический пептид, а
также аналоги простагландина Е.
Препараты, влияющие на активность клеток иммунной системы и
контролирующие воспаление, оказывают долгосрочные эффекты.
Глюкокортикостероиды, в зависимости от степени тяжести бронхиальной
астмы, назначаются либо в виде ингаляционных аэрозолей, либо per os,
а при лечении астматического статуса – парентерально.
Глюкокортикостероиды оказывают как геномное, так и быстрое
негеномное действие на клетки воздухопроводящих путей и клетки
иммунной системы, изменяя их фенотипические свойства.
Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромогликат натрия, недокромил
натрия) блокируют хлорные каналы этих клеток, препятствуют
поступлению в них ионов Са2+ и тем самым предотвращают
дегрануляцию тучных клеток. Эти препараты не используются для
купирования приступа бронхиальной астмы. Для стабилизации мембран
тучных клеток может в последнее время предлагают применять
селективные антагонисты рецепторов аденозина.
При лечении атопической бронхиальной астмы целесообразно
установить вид аллергена и провести специфической
гипосенсибилизацию. Однако выполнить это не всегда представляется
возможным. Поэтому продолжаются поиски новых средств
иммунокорригирующей терапии бронхиальной астмы. В частности,
созданы лекарственные препараты, препятствующие связыванию
иммуноглобулинов Е с соответствующими высокоаффинными
рецепторами на поверхности тучных клеток (моноклональные антитела
против IgE – омализумаб). Изучается эффективность растворимых
рецепторов к ИЛ-4. Эти рецепторы-«ловушки» связывают ИЛ-4, который
стимулирует выработку В-лимфоцитами IgE. Исследуется также
эффективность моноклональных антител против ИЛ-13 и ФНО-.
Перспективным в лечении бронхиальной астмы является использование
антагонистов рецепторов хемокинов ССR. Это позволяет ограничить
миграцию эозинофилов и других клеток, участвующих в воспалении, в
бронхиальное дерево, и предупредить активацию этих клеток.

Интерстициальные заболевания легких

(диффузные заболевания паренхимы легких)

Интерстициальные заболевания легких, или, правильнее,

диффузные заболевания паренхимы легких, – гетерогенная группа
болезней, характеризующихся вовлечением в патологический процесс
легочной паренхимы, в частности, компонентов альвеол, кровеносных и
лимфатических сосудов легких, а также структур периваскулярного
пространства. Условно можно выделить следующие
морфофункциональные варианты интерстициальных заболеваний
легких:
1. С преобладанием альтерации легочной ткани и фиброзом легочной
ткани. Такая ситуация наблюдается при идиопатической
интерстициальной пневмонии, аспирационной пневмонии и
некоторых других заболеваниях легких. Различные патогены
вызывают повреждение альвеолярного эпителия. При выраженном
повреждении в патологический процесс вовлекаются сосуды
микроциркуляции и интерстиций. Поврежденные участки легочной
ткани затем замещаются соединительной тканью. Эти заболевания,
как правило, начинаются остро. Для других интерстициальных
заболеваний легких (поражений легких при заболеваниях
соединительной ткани – системной красной волчанке,
ревматоидном артрите, системной склеродермии и др.;
фиброзирующего альвеолита при асбестозе, вдыхании
неорганических поллютантов, побочном действии некоторых
лекарственных препаратов – противоаритмического средства
амиодарона, цитостатиков и др.; легочного гемосидероза и
амилоидоза) характерно хроническое течение.
2. С выраженным фиброзом легочной ткани и образованием ячеистых
кист. Этот вариант развития событий имеет место при
идиопатическом фиброзе легких. Воспалительная реакция
выражена слабо; для заболевания характерно хроническое
течение.
3. С образованием гранулем в легочной паренхиме. Гранулемы
представляют собой округлые организованные образования, в
состав которых входят лимфоциты, макрофаги и эпителиоидные
 клетки. Гранулематозное воспаление может осложняться
фиброзом. Образование гранулем отмечается при аллергических
пневмонитах (в результате вдыхания пыли органического или
неорганического происхождения); при саркоидозе; гранулематозных
васкулитах и др. Основное звено патогенеза гранулематозного
воспаления – аллергические реакции III и IV типов, в соответствии с
классификацией Джелла и Кумбса.
Интерстициальные заболевания легких характеризуются
рестриктивным типом нарушения функционирования системы внешнего
дыхания. При этом отмечается уменьшение общей жизненной емкости
легких, функциональной остаточной емкости легких и снижение
остаточного объема легких. Такие изменения обусловлены утолщением
стенок альвеол и пропитыванием интерстиция легких воспалительной
жидкостью. Скорость выдоха меняется незначительно, так как из-за
увеличения жесткости легких коллапс мелких воздухопроводящих путей
не происходит. Утолщение стенок альвеол и развитие васкулитов при
интерстициальных заболеваниях легких приводит к нарушению
диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану. Кроме того,
при этих формах патологии нарушаются вентиляционно-перфузионные
соотношения. Итогом таких расстройств может быть развитие
артериальной гипоксемии и одышки, особенно при физической нагрузке.
Патогенетические принципы лечения интерстициальных
заболеваний легких заключаются в контроле воспаления и ограничении
продукции компонентов соединительнотканного матрикса. С этой целью
используются глюкокортикостероиды и цитостатики, однако
эффективность их невысока. Поэтому в последние годы активно ведется
разработка новых средств для эффективной терапии интерстициальных
заболеваний легких. В частности, создаются и тестируются
лекарственные препараты, способные:
 Модифицировать характер действия трансформирующего
фактора роста-β, который способствует активации
фибробластов и образованию этими клетками компонентов
соединительнотканного матрикса.
 Влиять на продукцию цитокинов, повышающих активность
фибробластов, или блокировать рецепторы к этим цитокинам;
 Препятствовать воздействию молекул клеточной адгезии со
своими лигандами и тем самым предотвращать привлечение
клеток, участвующих в воспалении, к месту повреждения
легочной паренхимы.
 Выступать в качестве антагонистов хемокинов, привлекающих
в очаг воспаления макрофаги, лимфоциты, фибробласты и
способствующих образованию миофибробластов;
  Блокировать рецепторы фибробластов, с которыми способны
непосредственно взаимодействовать высококонсервативные
участки молекул патогенов;
 Стимулировать гибель фибробластов вследствие запуска их
апоптоза;
 Подавлять активность факторов, участвующих в механизмах
неоангиогенеза. С этой целью предлагается использовать
моноклональные антитела к сосудистому
эндотелиоцитарному фактору роста.
 Нарушать процессы синтеза и процессинга коллагена
(ингибиторы пролилгидроксилазы).
 Воздействовать на активность матриксных металлопротеиназ
и их тканевых ингибиторов. Известно, что от этого баланса
зависит характер образования компонентов
соединительнотканного матрикса.

Легочная гипертензия
Легочная гипертензия характеризуется стойким повышением
давления в системе легочной артерии свыше 20 мм рт. ст. в покое и
свыше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке. Различают первичную
(идиопатическую) и вторичную легочную гипертензию. Последняя
осложняет течение различных форм патологии:
 системных заболеваний соединительной ткани, при которых могут
поражаться сосуды легких;
 портальной гипертензии. Легочная гипертензия в этом случае
является одним из проявлений гепатопульмонарного синдрома;
 пороков сердца, при которых перегрузка объемом левых отделов
сердца  повышение давления в левом предсердииувеличение
сопротивления кровотоку в системе легочной артерии (рефлекс
Китаева).
 Заболеваний, при которых первично поражаются легочные
капилляры или вены (капиллярный гемангиоматоз,
веноокклюзионная болезнь легких, персистирующая легочная
гипертензия новорожденнных).
 Заболеваний легких, особенно при наличии гипоксемии (ХОБЛ,
интерстициальные заболевания легких, длительное проживание в
условиях высокогорья и др.).
 Повторных эмболий мелких ветвей легочной артерии.
 Поражения лимфатических узлов средостения и механической
компрессии легочных артерий, например, опухолью.
 Если причина, вызвавшая артериальную гипертензию, неизвестна,
легочную гипертензию считают идиопатической. Она развивается чаще у
женщин. Полагают, что в основе причин, ее вызвавшей, важная роль
принадлежит наследственной предрасположенности, а также действию
факторов, способствующих развитию легочной гипертензии -
продолжительном приеме некоторых лекарственных препаратов
(аноректиков и психостимуляторов), токсинов, ВИЧ-инфекции.
В зависимости от тяжести симптомов, которые обнаруживаются при
легочной гипертензии, различают четыре ее функциональных класса.
При первом функциональном классе жалобы возникают у пациента
только при значительной физической нагрузке. Появление одышки и
нарушений самочувствия при обычной и незначительной физической
нагрузке свидетельствуют о развитии второго и третьего
функционального классов легочной гипертензии, соответственно.
Легочная гипертензия четвертого функционального класса
характеризуется тяжелой застойной сердечной недостаточностью и
выраженной гипоксемией. Указанные расстройства являются причиной
гибели пациентов.
При легочной гипертензии любой этиологии поражаются мелкие
кровеносные сосуды бассейна легочной артерии, имеющие диаметр
менее 500 мкм. В этих сосудах увеличивается сопротивление току крови
вследствие (1) легочной вазоконстрикции; (2) пролиферации сосудистых
гладкомышечных клеток; (3) образования микротромбов в их просвете.
При этом легочные сосуды претерпевают следующие морфологические
изменения (рис. 4):
Пролиферация эндотелиоцитов
Внутренняя оболочка
(tunica intima) Пролиферация сосудистых гладкомышечных клето
Просвет сосуда утолщение tunica med

Средняя оболочка
(tunica media)
Тромбоз легочных сосудов
Наружная оболочка
(tunica adventitia)

А) Просвет легочногоБ)
кровеносного
Просвет легочного
сосуда кровеносного
в норме сосуда при легочной гипертензии
Рис. 4. Характер структурных изменений мелких сосудов легких
при легочной гипертензии

Рассмотрим подробнее механизмы развития легочной гипертензии.

В основе патогенеза вазоконстрикции лежит дисбаланс между
продукцией вазоконстрикторов и вазодилататоров, а также нарушение
механизмов действия веществ, регулирующих сосудистый тонус. В
частности, в эндотелии легочных сосудов возрастает продукция
эндотелина-1. Он является не только вазоконстриктором, но также
стимулирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток.
Помимо этого, в легочных сосудах увеличивается образование веществ с
вазоконстрикторным действием тромбоксана А2 и серотонина. С другой
стороны, уменьшается образование и/или нарушается действие веществ
с сосудорасширяющим действием – оксида азота, простациклина,
адреномедуллина и вазоинтестинального пептида. Наиболее хорошо
изучены механизмы NO-зависимых нарушений регуляции тонуса
легочных сосудов в патогенезе артериальной гипертензии. У пациентов,
страдающих легочной гипертензией (1) нарушена экспрессия
эндотелиоцитарной NO-синтазы в сосудах легких; (2) повышена
активность L-аргиназы – фермента, который разрушает основной
субстрат NO-синтазной реакции L-аргинин; (3) нарушено действие оксида
азота вследствие «окислительного» и «нитрозилирующего» стресса.
Длительная вазоконстрикция приводит к ремоделированию сосудов
легочной артерии. Основными механизмами ремоделирования являются
усиление пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток,
фибробластов и эндотелиоцитов под влиянием ростовых факторов, а
также нарушение гибели клеток сосудистой стенки в результате апоптоза.
Развитию тромбозов мелких ветвей легочной артерии способствуют
дисфункция эндотелиоцитов, воспаление и нарушение локального
кровотока в бассейне легочной артерии.
Стойкое повышение кровяного давления в бассейне легочной
артерии приводит к перегрузке сопротивлением правого желудочка.
Затем наступает его изометрическая гиперфункция и концентрическая
гипертрофия. Неизбежно развивается правожелудочковая, а затем и
тотальная сердечная недостаточность. Обеднение сосудистого русла
легких приводит к развитию тяжелой гипоксемии.

Патогенетические принципы лечения легочной гипертензии

Основными целями при лечении легочной гипертензии являются:
(1) снижение сопротивления кровотоку в системе легочной артерии; (2)
замедление скорости ремоделирования сосудов легких. С этой целью
традиционно используются антагонисты медленных кальциевых каналов,
в результате применения которых сосудистое сопротивление в системе
легочной артерии снижается на продолжительное время. В последнее
время также применяются аналоги простациклина: короткодействующие
(эпопростенол) и длительнодействующие (берапрост). Целесообразно
также использовать антагонисты рецепторов к эндотелину-1, которые
могут быть неселективными, связывающимися с рецепторами ET1A и
ЕТ1В (бозентан), и селективными, блокирующими рецепторы ET1A
(ситаксентан). Применение последних более эффективно, так как они не
нарушают образование оксида азота в эндотелии легочных сосудов и
ускоряют скорость деградации эндотелина-1. С целью снижения тонуса
легочных сосудов, особенно в экстренных ситуациях, применяются
ингаляции оксида азота. Для потенцирования его биологического
действия также целесообразно применять ингибиторы фосфодиэстеразы
5-го типа (силденафил). Эта группа лекарственных препаратов
уменьшает скорость деградации цГМФ – вторичного мессенджера,
посредством которого реализуется сосудорасширяющее действие оксида
азота. Учитывая важную роль серотонина в патогенезе легочной
гипертензии, для ее коррекции также целесообразно использовать
селективные ингибиторы повторного захвата серотонина.
В последние годы ведется поиск новых подходов к коррекции
легочной гипертензии, которые позволили бы улучшить качество жизни
таких пациентов и увеличить продолжительность их жизни.
Экспериментальным путем установлено, что может быть перспективным
применение следующих классов лекарственных препаратов:
 Вызывающих открытие потенциалзависимых калиевых
каналов;
 Ингибиторов эластазы – фермента, участвующего в
механизмах ремоделирования легочных сосудов;
 Статинов (ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы)
 Ингибиторов рецепторов, активирующих пролиферацию
пероксисом;
 Антагонистов рецепторов к факторам роста;
 Ингибиторов Rho-киназы;
 Цитостатика циклоспорина;
 Вазоинтестинального пептида и адреномедуллина.
При легочной гипертензии четвертого функционального класса
продлить жизнь пациентов можно лишь с помощью выполнения
трансплантации легких.

Методическая разработка составлена

К.м.н., доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой