Abrégé Dimmunologie PDF

Faculté de médecine d’Alger
Département de médecine
Module d’immunologie
Abrégé d’immunologie
Yaici Ayoub - Arab Ouail - Bellil Maryam
Adapté des cours de la faculté de médecine d’Alger

2016-2017
« Au nom de Dieu tout puissant
et miséricordieux »
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« Hommage au Professeur Si-Saleh Hammoudi, anatomiste et chirurgien Algérien,
président du laboratoire d'anatomie d'Alger qui a toujours veillé à cultiver l’excellence et qui a
marqué les esprits et les mémoires de générations de médecins à travers ses qualités de pédagogue,
d’enseignant précis et de père attentionné».
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Contenu :
0-Avant-propos.........................................................................................................................6
1-Introduction à l’immunologie.................................................................................................7
2-Les antigènes.........................................................................................................................18
3-Les composants de l’immunité innée.....................................................................................24
4-Le déroulement de l’immunité innée.....................................................................................46
5-Le système du complément...................................................................................................50
6-Les lymphocytes B.................................................................................................................70
7-Les lymphocytes T.................................................................................................................75
8-Le système HLA.....................................................................................................................83
9-Les immunoglobulines..........................................................................................................90
10-Les cytokines.......................................................................................................................97
11-Molécules intervenant dans l’immunité.............................................................................103
12-Les molécules d’adhésion...................................................................................................106
13-Les interactions cellulaires au cours de la réponse immunitaire..........................................113
14-Les techniques de précipitation et d’agglutination..............................................................121
15-Les techniques utilisant un marqueur.................................................................................136
16-L’hypersensibilité de type 1................................................................................................141
20-L’immunité antiinfectieuse.................................................................................................166
21-Maladies auto-immunes.....................................................................................................177
22-CMH et implications cliniques.............................................................................................183
23-Les syndromes lymphoproliferatifs.....................................................................................192
24-Le syndrome d’immunodéficience acquise..........................................................................196
25-Les déficits immunitaires congénitaux.................................................................................201
26-Immunothérapie et immunosuppression.............................................................................210
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Avant-propos :
L’immunologie humaine est une science qui étudie l’appareil de défense de

l’organisme humain tant dans son état physiologique que celui pathologique.
L’immunologie en tant que module vous permettra de découvrir les composants, les voies,
les mécanismes et le déroulement des phénomènes impliqués dans notre immunité.
Vous aborderez le système immunitaire dans son état normal et physiologique, sa réponse
aux invasions et ses réactions par rapport aux dysfonctionnements diverses qui peuvent
affecter l’organisme, vous aborderez ensuite les différentes méthodes qui vous permettrons
d’explorer le système immunitaire et son efficacité. Enfin vous verrez les différentes
pathologies qui peuvent toucher le système immunitaire et leurs effets sur l’organisme.
Ce recueil est une synthèse des notions que vous aborderez en 3éme année, il est organisé
en « cours » assemblés à partir des supports officiels du module d’immunologie de la
faculté de médecine d’Alger, expliqués, commentés et complétés à partir d’autres cours et
supports de référence.
Nous espérons par ce modeste travail, potentialiser les efforts de l’étudiant et lui
permettre un accès plus facile à l’information.
Les informations contenues dans ce recueil doivent être complétées par les résultats de
recherches et les explications pédagogiques des enseignants que recevra l’étudiant au cours
de sa formation.
Nous prions nos chers enseignants ainsi que nos camarades de montrer leur collaboration
en signalant toutes lacunes ou erreurs rencontrées dans le document.
Yaici Ayoub
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Introduction à l’immunologie,
organes lymphoïdes
Définitions :
L'Immunologie : étudie, en physiologie et en pathologie, le fonctionnement du système immunitaire, les propriétés

de ses effecteurs et de leurs cibles in vivo et in vitro, les applications de ces derniers en biotechnologie, et les
moyens de les stimuler ou de les réprimer.
L'immunité : est l'état de protection de l'individu vis-à-vis d'agressions étrangères notamment microbiennes,
parasitaires, mycotiques. C'est la définition classique de cette discipline.
Actuellement on préfère une définition plus large, qui considère l'immunologie comme la science de la
discrimination du soi (self) et du non-soi (non-self). Elle peut etre :
Active : lorsque l'individu a produit lui-même ses effecteurs après contact avec l'agresseur,
Passive : lorsque les effecteurs sont dés anti-corps transmis physiologiquement (grossesse) ou artificiellement
(sérothérapie).
Adoptive si elle a été transmise par la transmission directe de cellules immunitaires.
Le système immunitaire : Ensemble d’organes, cellules et molécules ayant pour but de reconnaitre le soi et le
tolérer du non soi et l’éliminer.
La réponse immunitaire : l'activation des mécanismes du système immunitaire face à la reconnaissance de «non-
soi », agressive ou pas, face à une agression ou à une dysfonction de l'organisme.
Le soi : ensemble des molécules résultant de l'expression du génome. L'individualité biologique de l'être vivant est
surtout définie par la présence, dans les membranes cellulaires, de molécules le plus souvent protéiques. Ces
marqueurs cellulaires forment le système HLA (Human Leucocyte Antigen) et sont le résultat de l'expression des
antigènes d'histocompatibilité.
Origine des marqueurs du soi : Ce sont des glycoprotéines résultant de l'expression de l'ensemble des gènes du
Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH). CMH > chez l’être humain = HLA .
Le non soi : ensemble des molécules différentes du soi qui, présentes dans l'organisme, vont déclencher des
réactions immunitaires. Elles peuvent être issues du milieu extérieur ou être simplement des molécules du soi
modifiés (ex : cancer).
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L'immunocompétence : capacité du corps à produire une réponse immunitaire normale, après exposition à un
antigène.
L’immunodéficience : état d’affaiblissement du système immunitaire, elle peut être innée (cause
génétique : cas des enfants bulles) ou acquise ( cause infectieuse : cas du SIDA, cause alimentaire,
intoxication…)
L'immunosuppression : inhibition de l'activation du système immunitaire. Elle peut être naturelle, afin
d'empêcher un emballement du système immunitaire. À la suite d'une hyper-inflammation, à la d'une infection ou
d'un traumatisme sévère, la réponse immunitaire va alors se réguler pour entrer dans une phase
d'immunosuppression pour retrouver un état d'homéostasie de l'organisme. Elle peut être d'ordre médical pour
empêcher le corps de rejeter une greffe d'organe.
La vaccination : processus consistant à stimuler les réponses immunitaires adaptatives protectrices contre des
micro-organismes en exposant l’individu à des formes non pathogènes ou à des composants des micro-organismes.
La substance active d’un vaccin est un immunogène.
Le microbiote : ensemble des micro-organismes peuplant un microbiome, c'est-à-dire un milieu de vie bien défini.
L'Homme abrite par exemple un microbiote intestinal. Il se compose des 100.000 milliards de bactéries vivant dans
ses intestins, il est constitutif immunostimulant et immunomoulant.
La dysbiose : déséquilibre du microbiote associé à des conséquences néfastes pour l’hôte. Peut résulter de l’excès
de micro-organismes délétères et/ou l’insuffisance relative de micro-organismes bénéfiques à l’hôte.
Rôles du système immunitaire :
Prévenir les infections, éradiquer les infections déclarées, empêcher la prolifération tumorale, reconnaitre les
greffons tissulaires et les protéines nouvellement introduite et y répondre.
Les deux types d’immunité :
1-L'immunité naturelle : native, innée ou naïve, repose sur une distinction globale du soi et du non-soi.
C'est une réponse immédiate, non spécifique de l'agresseur et non adaptative. Elle est toujours présente
même chez l’individu sain, prête à bloquer l’entrée des microbes et à éradiquer rapidement ceux qui ont
réussi à pénétrer dans les tissus.
Ne peut pas attaquer le non-soi intracellulaire (certains parasites, les virus et certaines bactéries ne sont
pas affectés).
2-L'immunité acquise spécifique : spécifique de l'antigène qui l’a stimulée après invasion des tissus,
adaptative, limitée dans le temps à l'éradication de l'agresseur dont elle garde la mémoire, elle se
développe lentement et elle est plus efficace. Ses mécanismes effecteurs se répartissent entre une
réponse humorale et une réponse cellulaire. L'antigène a ainsi été appelé initialement en référence à sa
capacité génératrice d'anticorps. La notion est désormais étendue à toutes les molécules capables de
stimuler aussi bien la réponse humorale que la réponse cellulaire.
L ’immunité naturelle, première ligne de défense : elle comprend :
1-Barrières : physiques : peau, muqueuses.
Chimiques : pH substances bactériolytiques substances bactériostatiques.
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Microbiologiques : flore intestinale.
-Les cellules épithéliales constituent une barrière physique contre la plupart des infections.
- Les jonctions serrées intercellulaires empêchent la diffusion de molécules et de pathogènes.
- Le rôle du mucus est de protéger la surface de l’épithélium en assurant la capture et l’élimination par péristaltisme
des microorganismes. Il contient des peptides anti-microbiens, des molécules cytoprotectives et les IgA sécrétoires.
- Les voies respiratoires internes et l’intestin grêle sont des sites d’échange avec l’environnement (gaz, nutriments)
où la présence de microbes est à exclure. Les cellules épithéliales de ces sites sécrètent des peptides antimicrobiens
qui bloquent la croissance des cellules bactériennes et fongiques.
Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) : sont les tissus lymphoïdes secondaires collectant les
antigènes provenant du tractus respiratoire, gastro-intestinal et uro-génital.
-Assurent la protection de plus de 400m² de muqueuses, constituent la porte d’entrée physiologique des antigènes,
ils sont alors en état de stimulation permanente.
-Comportent un tissu lymphoïde diffus (qui infiltre toutes les muqueuses) et des structures plus ou moins
individualisées (plaques de Peyer, appendice, amygdales)
-Assurent une réponse humorale locale à IgA secretoires. On peut individualiser plusieurs systèmes :
- au niveau du nasopharynx : NALT, des voies aériennes supérieures BALT, du tube digestif GALT (ce
dernier contient à lui seul plus de cellules immunitaires que le reste de l’organisme)
2-Inflammation : réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression. Ce processus comprend des
phénomènes généraux, exprimés biologiquement par le syndrome inflammatoire et cliniquement de façon variable
(fièvre, altération de l’état général) et des phénomènes locaux (l’inflammation se déroule dans le tissu conjonctif
vascularisé).plusieurs cellules y sont impliqués dont :
Les phagocytes « comprennent les polynucléaires neutrophiles et les cellules du système monocyte-macrophage
(incluant les histiocytes résidents, c'est à dire les macrophages des tissus comme les cellules alvéolaires du poumon
ou les cellules de Küpffer du foie). La cellule microgliale est le macrophage du cerveau ».
Les lymphocytes NK : natural killer, font partie de cette première ligne de défense de l’organisme. Elles sont
capables de tuer sélectivement les cellules tumorales ou infectées par des microbes tout en sécrétant des cytokines,
qui stimulent et orientent la réponse des lymphocytes B et T, Ils sont capables de lyser des cellules étrangères à
l'organisme de manière indépendante de l'antigène et sans activation préalable.
-Les cellules de l’immunité acquise qui interviennent dans la réaction inflammatoire ne seront pas citées ici.
3-Cytokines substances de signalisation cellulaire synthétisées par les cellules du système immunitaire ou par
d'autres cellules, agissant à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Leur action, peut
être paracrine, endocrine, juxtacrine ou autocrine
4-Récepteurs (PRR dont TLR) : Ces récepteurs reconnaissent des motifs moléculaires associés aux
pathogènes et des motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires.
5-Complément : groupe de 35 protéines connues du sérum, faisant partie de l'immunité innée, voir cours
sur le complement.
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Première voie de défense : Barriere physique,
Destruction par des antibiotiques locaux,
Destruction par des lymphocytes intra-epitheliaux « appartiennent
au GALT (tissu lymphoide associé à l’intestin).
L’immunité adaptative : Est assurée par les lymphocytes T et B:
-les lymphocytes B sont responsables de la réponse humorale (production d’anticorps), les lymphocytes T sont
responsables des réponses cellulaires (régulation ou cytotoxicité).
-Les lymphocytes T et les lymphocytes B ont une morphologie similaire avec un rapport nucléocytoplasmique élevé.
Ils sont capables de reconnaître spécifiquement des antigènes par leurs immunorécepteurs BCR ou TCR.
-Les lymphocytes B le font sans intermédiaire (reconnaissance de l’antigène natif). Les lymphocytes T ont besoin que
les antigènes leur soient présentés par une cellule présentatrice d'antigène CPA (reconnaissance d’un antigène
apprêté).
-Il existe des sous-populations fonctionnelles de lymphocytes T et B définies par leur immunophénotype (ensemble
de caractéristiques moléculaires membranaires) et par leur capacité à produire différentes cytokines.
-Les immunocytes et immunoblastes sont des formes morphologiques transitoires de différenciation lors de la
prolifération lymphocytaire. Les plasmocytes observés dans la moelle osseuse et les organes lymphoïdes
secondaires sont la forme de différenciation terminale des lymphocytes B. Ce sont les cellules qui produisent les
anticorps, avec un rendement impressionnant de plus de 105 molécules par seconde.
Humorale Cellulaire
Microbes Extracellulaires Phagocytés par Intracellulaires, se
Macrophage répliquant à
l’intérieur d’une
cellule
Lymphocytes B T auxiliaires T cytotoxiques
répondeurs « helpers »
Mécanisme Anticorps Contact cellulaire Contact cellulaire
Fonctions Bloque les infections en Active les Tue les cellules

neutralisant les microbes macrophages pour infectées et élimine
et antigènes extra éliminer les les réservoirs
cellulaires. antigènes infectés.
phagocytés
Propriétés des réponses immunitaires adaptatives :
Propriété Réponse fonctionnelle

Spécificité Permet à des antigènes distincts de provoquer des réponses
spécifiques
Diversité Permet au système immunitaire de répondre à une grande variété
d’antigènes
Mémoire Amplifie les réponses lors de contacts répétés avec un même
antigène
Expansion clonale Augmente le nombre de lymphocytes spécifiques d’un antigène pour
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faire face aux microbes
Spécialisation Induit des réponses optimales pour la défense contre différents
types de microbes
Atténuation et Permet au système immunitaire de répondre à de nouveaux
homéostasie antigènes
Absence de Empêche des lésions contre l’hôte au cours des réponses à des
réactivité contre le antigènes étrangers
soi
NB : Les cellules cancéreuses expriment les peptides résultant de la traduction des oncogènes Via le HLA
ce qui permet aux cellules immunitaires de les détruire.
Les organes lymphoïdes :

-L'essentiel des cellules de l’immunité innée et adaptative provient de cellules souches hématopoïétiques
(CSH) multipotentes.
-Le foie fœtal est le premier organe de différenciation des cellules sanguines, relayé à la naissance par la
moelle osseuse. Les lymphocytes sont produits par la moelle osseuse, et poursuivent leur maturation dans
ce tissu ou dans le thymus, au contact du stroma de ces organes.
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1-Les organes lymphoïdes primaires : sont le lieu de maturation des lymphocytes où ils acquièrent
un récepteur propre à chaque cellule (constitution du répertoire).
-Apparaissent tôt dans la vie embryonnaire avant les organes lymphoïdes secondaires.
-c’est à leur niveau que les lymphocytes primaires acquièrent le répertoire de reconnaissance pour
l’antigène. Ils apprennent à distinguer les antigènes du soi tolérés des antigènes du soi qui normalement
ne le sont pas.
Les OLPs sont situés en dehors des voies de pénétration et de circulation des antigènes.
Ce sont la moelle osseuse et le thymus. Les lymphocytes y acquièrent des marqueurs de surface
spécifiques de lignée : (par exemple CD19 pour les lymphocytes B, CD3 pour les lymphocytes T) mais aussi
un récepteur de spécificité propre à chaque cellule (BCR ou TCR)
La différenciation en lymphocytes T ou B et NK se fera selon que les progéniteurs lymphoïdes quitteront la

moelle pour gagner le thymus dans le cas des lymphocytes T ou bien au contraire persisteront dans la
moelle pour se différencier en lymphocytes B ou NK (Natural Killer).
Leur nom vient d'une part de leur maturation dans la moelle osseuse (Bone marrow), mais aussi de leur
identification initiale dans la Bourse de Fabricius (petit organe présent chez les oiseaux, près du cloaque.
La moelle osseuse : occupe l’espace libre à l’intérieur de l’os, on distingue : la moelle rouge à activité
hématopoïétique et celle jaune graisseuse, inactive.
La MO est le siège de la lymphopoïèse B, et n’est pas exclusivement lymphoïde (activité hématopoïétique)
Activité hématopoïétique : ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement

continu et régulé des cellules sanguines.
Sites :
Tissu conjonctif jusqu’au 2ème mois >> Foie fœtal du 2ème au 6ème mois >> Moelle osseuse à partir du 4ème mois
Après la naissance >> exclusivement Moelle osseuse.
Deux lignées principales de cellules sanguines : Lignée lymphoïde : à l’origine des Lymphocytes B et T .
Lignée myéloïde : à l’origine des Érythrocytes Granulocytes Monocytes Mégacaryocytes (Plaquettes).
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La lymphopoïèse B : Au cours de la lymphopoïèse B :
1. Les cellules stromales jouent 2 rôles importants:
-Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B.
-Secrètent la chimiokine SDF-1 qui contribue au maintien des précurseurs B au niveau de la moelle osseuse.
2. L’expression du pré-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation: Le récepteur B à l’antigène ou BCR
(pour B-cell receptor en anglais) est l’équivalent du TCR des lymphocytes T. Le BCR est uniquement exprimé par les
lymphocytes B (LB).
Le thymus : Situé dans le médiastin antérieur supérieur, est un organe lympho-épithélial. Il est le site de
maturation et d’éducation (processus de sélection) des lymphocytes T, et c'est cette particularité qui leur a
donné ce nom.
Les précurseurs CD 34+ issus de la MO pénètrent dans le thymus >> entament une différenciation-
maturation du cortex vers la médullaire >> acquièrent progressivement : le récepteurs de l’antigène TCR
et les marqueurs de surface (CD2, CD3, CD4, CD8)
Au niveau cortical :La maturation des lymphocytes T est marquée par trois types d'événements:
1-Modification de marqueurs membranaires de différenciation (clusters of differentiation = CD) - disparition du

marqueur de cellule souche hématopoïétique CD34 >> apparition provisoire de CD1 ( il va disparaitre ensuite)>>
apparition des marqueurs spécifiques des cellules T : TCR et CD3.
2- Réarrangement des gènes codant pour le TCR (récepteur pour l'antigène à la surface des cellules T) : le TCR est
non traduit chez le progéniteur car l’ADN comprend aussi des introns, le rearrengement permettra de les supprimer
avant la traduction.
3- Sélections clonales : dans la jonction cortico-médullaire :
○ Sélection positive -> seulement les lymphocytes T capables de reconnaître les molécules étrangères
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○ Sélection négative -> élimination des lymphocytes T qui pourraient reconnaître les molécules du soi
(Dans le cours de la fac « sélection positive : au niveau cortico-médullaire, et négative au niveau médullaire.)
○ 2% des lymphocytes passent dans la médullaire et quittent le thymus vers la circulation générale
● Différentiation au niveau de la médullaire : thymocytes moins nombreux, de petite taille et cellules réticulaires
plus grandes. A ce niveau de nombreux lymphocytes à noyau pycnotique
○ Sont situés au contact des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules épithéliales
● Passage des thymocytes matures dans la circulation sanguine à travers la paroi des veinules de la jonction cortico
médullaire.
A la sortie du thymus, les lymphocytes T comprennent :
-des marqueurs T spécifiques : TCR (reconnaissance de l’AG) et CD3 (transmission du signal).
- molécule CD4 ou CD8, appartenant à la superfamille des immunoglobulines, interagissant avec les molécules HLA
de classe II et de classe I respectivement : le thymocyte est doublement marqué au debut, il y aura repression de
CD4 ou e CD8.
- autres marqueurs : CD2, CD5, CD28…etc (rôle dans l’activation)
NB : si TCR non fonctionnel ou thymocyte doublement marqué >> mort par négligence.
Après cette étape de maturation initiale, les lymphocytes B et T quittent les organes lymphoïdes primaires
sous forme de lymphocytes B naïfs ou T naïfs, pour aller à la rencontre de l’antigène dans les organes
lymphoïdes secondaires.
NB : à la naissance. Les anti corps endogènes sont absents, Les (IgG), d’origine maternelle et ayant traversé la
barrière placentaire au cours du troisième trimestre de la grossesse protègent le nourrisson au cours des 6 premiers
mois de vie. L’allaitement maternel par le biais des immunoglobulines contenues dans le lait prolonge cette
protection. Le lait maternel apporte essentiellement des IgA secrétoires contribuant à assurer une protection
muqueuse.
A la naissance, les cellules NK ont 50% d’activité fonctionnelle comparativement au jeune adulte. Ce déficit relatif se
corrige rapidement dès la première année de vie. Dans les infections contre des pathogènes à réplication
intracellulaire, les réponses Th1 et des lymphocytes T CD8 jouent un rôle critique. Les lymphocytes T CD4 néonataux
ont aussi un déficit intrinsèque de réponses cytokiniques.
2-Les organes lymphoïdes secondaires :

-leur développement est plus tardif que celui des OLPs
-Sont situés sur les voies de pénétration des antigènes.
-Sont peuplés des cellules issues des organes lymphoïdes primaires et sont le lieu où se produisent les
différentes coopérations cellulaires aboutissant à une réponse immunitaire spécifique. A ce niveau, on
trouve la présentation et la reconnaissance des antigènes, l'activation et la prolifération des lymphocytes
aboutissant à une orientation (ou polarisation) de la réponse immune.
-Se répartissent en deux ensembles :
-Le compartiment systémique : rate, ganglions lymphatiques.
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-Le compartiment muqueux : le tissu lymphoïde associé aux muqueuses, glandes mammaires.
1-Les ganglions lymphatiques : agrégats nodulaires de tissus lymphoïdes situés le long des voies
lymphatiques qui traversent l’organisme.
-Petits organes réniformes encapsulés, de 1 à 15mm de diamètre.
-Sont disposés sur le trajet des voies lymphatiques.
-La circulation lymphatique s’effectue dans un seul sens : tissus>> ganglions >> sang.
Fonctions :
– Filtration non spécifique de substances particulaires et de micro-organismes, à partir de la lymphe, par

activité phagocytaire des macrophages
– Interaction des lymphocytes circulants avec la lymphe qui contient l'antigène
– Agrégation, activation et prolifération des lymphocytes B
– Agrégation, activation et prolifération des lymphocytes T
NB : les lymphocytes possèdent une grande capacité de circulation : les lymphocytes naïfs se rendent de
préférence dans les organes spécialisés dans lesquels les antigènes sont concentrés et les cellules
effectrices dans les sites d’infection où les microbes doivent être éliminés.
Compartiments fonctionnels du ganglion lymphatique :
1) Un réseau de sinus lymphatiques bordés par un endothélium lymphatique, en continuité avec la

lumière des vaisseaux lymphatiques afférents et efférents.
2) Le compartiment vasculaire sanguin représenté par le réseau microveinulaire du ganglion ; ses veinules
à endothélium haut, spécialisées, sont le site d'entrée des lymphocytes circulants dans le ganglion, situés
dans le paracortex.
3) Le compartiment interstitiel dans lequel passent les lymphocytes circulants en quête d'antigène ; les
lymphocytes qui ne reconnaissent pas d'antigène quittent le ganglion en quelques heures par le
compartiment lymphatique et la lymphe efférente pour rejoindre la circulation générale par le canal
thoracique. Ce compartiment est formé du cortex, paracortex et la médullaire.
Penetration des antigenes dans les tissus >> passage dans les fluides resultants de ces tissus >> passage
dans la lymphe >> passage dans les ganglions lymphatiques où ils sont retenus par les PCA qui pourront les
presenter aux lymphocytes.
Répartition lymphocytaire ganglionnaire :
Région périphérique sous capsulaire riche en lymphocytes B organisés en couronne, pour former les
(corticale) follicules primaires.
Après stimulation antigénique : follicule primaire >> follicule

secondaire.
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Région profonde proche du hile zone mixte comprenant des lymphocytes B, T, des plasmocytes et
(médullaire) des macrophages
Région para corticale aire thymo-dependante, Entre les deux riche en lymphocytes T et
en CPA « cellule présentatrice d’antigène »
2-La Rate :
Organe lymphoïde secondaire le plus volumineux, interposée sur la circulation sanguine, rôle dans
l’épuration du sang, elle ne possède pas de vaisseaux lymphatiques afférents et draine les Antigènes par
voie sanguine.
Splénectomie >> susceptibilité aux infections bacteriennes à germes capsulés.
Ganglions lymphatiques >> antigènes transportés par voie lymphatique.
Rate >> antigènes transportés par voie sanguine.
La rate comprend :
Pulpe rouge zone de senescence des GR.

Pulpe blanche tissu lymphoïde proprement dit, il est Organisé auteur d’une artériole centrale avec
une zone T dépendante et B dépendante.
Zone marginale. Sépare les deux.
3-Les systèmes lymphoïdes cutanés et muqueux : respectivement situés sous les épithéliums de
la peau et des tractus gastro-intestinal et respiratoire.
Les amygdales pharyngiennes et les plaques de Peyer de l’intestin constituent deux formations lymphoïdes
annexées aux muqueuses.
Recirculation des lymphocytes et migration dans les tissus :

Les lymphocytes sont les cellules qui circulent le plus. Ils circulent :
1 – Depuis le lieu de leur production (organes lymphoïdes primaires) vers le lieu de leur maturation,
comme le thymus pour les lymphocytes T. Ceci permet l'induction de lymphocytes naïfs,
2– Pour rencontrer l’antigène dans les organes lymphoïdes secondaires, où il y a interaction des
lymphocytes T naïfs avec les cellules dendritiques (qui sont aussi recrutées à ce niveau à partir d'un tissu),
ce qui permet l'induction de lymphocytes effecteurs. Ces cellules naïves rejoignent les OLS grâce aux HEVs.
L’antigène parvient aux OLS par les vaisseaux lymphatiques qui drainent les épithéliums et les organes
parenchymateux.
3– Pour subir les effets d’un environnement cellulaire et cytokinien, c’est la coopération cellulaire
(interactions lymphocytes T – lymphocytes B ; interactions avec les populations non conventionnelles ; … ).
Les lymphocyte est ainsi programmé, et il va ensuite proliférer, être amplifié, puis migrer vers les organes
cibles.
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4– Pour exercer leurs rôles dans les tissus périphériques : immunosurveillance, fonctions anti-tumorales,
fonctions anti-infectieuses, et surtout fonctions d’homéostasie, de protection et de réparation tissulaire
(pour permettre la réparation, il va y avoir un apport de cellules : c'est l'inflammation), les cellules
effectrices peuvent rejoindre les tissus peripheriques par la lymphe puis le sang, elles peuvent aussi
retourner aux OLS.
5-Les lymphocytes re-circulent. Il y a une mémorisation des informations (antigène, environnement, lieu
dans lequel ça s'est passé...) par les lymphocytes mémoires.
NB : Les autres cellules sanguines circulent également. Les monocytes, qui se différencient en
macrophages dans les tissus, et les cellules dendritiques « immatures ».
Cellules dendritiques immatures : captent l'antigène puis circulent, mais ne présentent pas l'antigène
Cellules dendritiques matures : ne circulent pas mais présentent l'antigène couplé au CMH).
Les cellules dendritiques maturent au cours de l'inflammation, par exemple.
Les LBs effecteurs restent dans les organes lymphoïdes, ils secrètent des anticorps qui pénètrent dans le
sang pour qu’ils rejoignent les microbes et les toxines.
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Les Antigènes
Définition et propriétés :
Substance capable d’induire une réponse immunitaire spécifique, principalement d’origine exogène.
2 propriétés essentielles distinctes, qui se confondent parfois :
-L’immunogénicité : capacité d’un antigène à stimuler le système immunitaire pour le développement d’une
réponse immune efficace.
-L’antigénicité : capacité d’un antigène à se combiner spécifiquement avec les effecteurs humoraux et/ou cellulaires
(anticorps/ TCR) par complémentarité de structure.
Toute molécule immunogène est antigénique
Toute molécule antigénique n’est pas forcement immunogène : cas des Haptènes : petites molécules qui ne peuvent
pas induire de réponses immunitaires seules et doivent être combinées à des protéines « appelées porteuses ou
«carriers» ». On dira qu’elles n’ont pas d’immunogenicité (comme les médicaments).
Différents types d’antigènes :
1-Selon l’immunogénicité:
2-Selon la réponse immunitaire induite.
3-Selon leur origine.
1-Selon l’immunogénicité : Un antigène peut être :
Immunogène Réponse protectrice

Allergène Réponse néfaste de type allergique
Tolérogène Réponse négative avec absence de réactivité
Antigènes -Protéines hétérologues : d’origine infectieuse par exemple.

immunogènes: -Protéines allogénique : -protéines d’histocompatibilité ( leucocytes, tissus)
-molécules des groupes sanguins ( hématies)
Antigènes non -Substances du soi

immunogènes -Substances syngéniques( jumeaux homozygotes): par identité structurale.
-Haptènes: substances de très faible PM, de structure chimique très simple.
Un haptène fixé spontanément ou artificiellement sur une protéine libre ou sur une protéine cellulaire agit comme
un nouvel épitope et induit une réponse immune en anticorps.
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La forme conjuguée (couplage hapten-carrier) est immunogenique et provoque la production d’anticorps anti-
haptènes, anti carrier et anti « hapten-carrier »
2-Selon la réponse immunitaire induite:
Il existe des relations très étroites entre la structure des Ag et la nature des réponses qu’elles induisent. « voir
coopération entre LTs et LBs dans d’autres cours»
Réponse T dépendante: Réponse T indépendante:

résulte d’une reconnaissance à la fois par les LT et les Due à des Ag dits Ag thymo-indépendants (ou T
LB: on parle d’Ag Thymo-dépendants ou T dépendants. indépendants) capables d’induire une réponse
indépendante des lymphocytes T. On distingue:
Les Ag T dépendants représentent la majorité des Ag
auxquels peut se trouver confronté le système -Ag T indépendants de type I:
immunitaire: protéines hétérologues, allo-antigènes de puissants activateurs de LB (mitogènes= capables
transplantation. d'induire les divisions cellulaires.) entrainant
l’activation polyclonale de ceux-ci à forte dose. Ex: LPS
Les centres germinatifs ne sont formés que dans ce bactériens
type de réponses.
-Ag T indépendants de type II:
polymères constitués de déterminants antigéniques
répétitifs dépourvus d’activité mitogène pour les
cellules B. Ex: polysaccharides solubles (PSS III du
pneumocoque).
Epitopes : les cellules immunitaires ne reconnaissent et n’interagissent pas avec toute la molécule antigénique
elles reconnaissent des sites discrets dans la macromolécule dits epitopes ou déterminants antigéniques, ils
représentent la région active immunologiquement qui se lie spécifiquement aux récepteurs membranaires des
lymphocytes ou aux anticorps.
Les lymphocytes T et B reconnaissent des epitopes différents dans un même antigène.
19
3-Selon l’origine: On distingue 4 types d’Ag :
-Les antigènes hétérologues (xéno-antigènes) provenant d’espèces différentes.
-Les antigènes syngéniques(iso-antigènes) portés par tous les individus d’une même espèce.
-Les allo-Ag portés par un groupe d’individus au sein d’une même espèce.
-Les auto-Ag qui sont des constituants du soi.
Facteurs influençant l’immunogénicité
1-Caractère étranger à l’organisme : pour être immunogènes, l’antigène doit être reconnu par le système
immunitaire comme étranger, donc dit «non soi».
En règle générale, un animal répond d’autant mieux à l’injection d’une substance provenant d’un animal d’une autre
espèce et que les individus sont plus éloignés sur le plan phylogénique.
2-Taille moléculaire : Le pouvoir immunogénique est, en général, d’autant plus fort que la masse moléculaire est
plus élevée.
3-Composition et hétérogénéité chimique :
Les protéines sont les meilleurs immunogènes, certains polysaccharides sont également immunogéniques.
Les lipides et beaucoup de molécules de nature diverse peuvent se comporter comme des haptènes.
4-Taux d’antigène administré:
Une dose insuffisante d’antigène tout comme une dose exagérée n’entraînera pas de réponse immunitaire et peut
même induire un état de tolérance. « Une dose excessive peut induire une tolérance »
5-L’utilisation d’adjuvants:
Les adjuvants sont des substances non spécifiques capables d’augmenter l’immunogénicité d’un antigène sans
intervenir sur sa spécificité. Ils agissent en:
-Prolongeant la présence de l’antigène.
20
-Augmentant les signaux de co-stimulation (Activation de lymphocytes par la ligation de certains éléments de
surface)
-Induisant la formation de granulomes.
Trois catégories d’adjuvants:
minéraux comme l’hydroxyde d’alumine ou le phosphate de calcium.
huileux utilisables uniquement en expérimentation animale. Le plus utilisé est l’adjuvant incomplet de
FREUND, qui est un mélange d’huile minérale et d’émulsifiant.
bactériens comme les endotoxines bactériennes (Toxines étroitement liées au corps bactérien, libérées par
autolyse à la mort des bactéries à Gram négatif.). Le plus utilisé en expérimentation animale est
l’adjuvant complet de FREUND qui associe l’adjuvant incomplet à des mycobactéries tuées.
L’infiltration de cellules immunitaires dans la région ou l’adjuvent a été administré provoque la formation d’un
granulome « amas de cellules histio-monocytaires et de cellules épithélioïdes organisées en nodules ».
6-Génotype de l’individu:
La constitution génétique d’un individu influe sur le type et le degré de réponse immunitaire.
7-La complexité de l’antigène : les molécules larges insolubles sont généralement plus immunogeniques que celles
petites et solubles, puisqu’elles tendront plus à être phagocytées et présentées.
Bases moléculaires de l’antigenicité :

On définit l’épitope comme étant la portion d’antigène qui se lie sélectivement au site complémentaire du
récepteur membranaire spécifique TCR ou BCR ou au site appelé paratop de l’anticorps secreté.
Conformation de l’épitope: Dans le cas des protéines, on distingue:
Les épitopes séquentiels: structure primaire, dans le cas d’antigènes à structure linéaire.
Les épitopes conformationels: structure tridimensionnelle résultant de leur organisation dans l’espace dans le cas
d’antigènes globulaires comme la myoglobine.
Reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T et B :

1–Reconnaissance de l’Ag par les lymphocytes B:
Les lymphocytes B reconnaissent l’Ag sous sa forme native, ses épitopes sont le plus souvent des sites très
accessibles à sa surface.
Ces épitopes peuvent avoir une séquence d’acides aminés séquentiels ou alors non séquentiels (imposés par la
conformation secondaire ou tertiaire, dans ce cas les anticorps dirigés contre la forme native de la protéine ne se
21
lient pas à la protéine dénaturée, puisque la complémentarité sera perdue par perte de la conformation « epitope
conformationnel »)
2–Reconnaissance de l’Ag par les lymphocytes T:
Les déterminants reconnus par les lymphocytes T sont généralement constitués de séquences d’acides aminés
internes (enfouis à l’intérieur de la molécule protéique), ils deviennent accessibles au système immunitaire par
apprêtement de l’Ag : processus qui fragmente une protéine en petits peptides qui se combinent aux molécules du
CMH de classe I et II.
Les complexes résultants: peptide-CMH sont ensuite présentés à la surface des cellules du soi altérées ou des
cellules présentatrices d’Ag.
Devenir de l’antigène dans l’organisme :

Ce devenir est fonction:
•De la voie d’administration,
•De l’état immunitaire de l’hôte,
•De l’état particulaire ou non de l’immunogène,
•Du pouvoir immunogénique de l’antigène.
injection intra-veineuse antigènes éliminés d’autant plus vite du sang que leur taille est grande, et leur
pouvoir immunogénique élevé.
antigènes particulaires: bactéries ou hématies xéno-géniques >> éliminés par

phagocytose en quelques heures.
antigènes solubles: comme les protéines sériques xéno-géniques >> persistent

pendant plusieurs heures dans le sang.
administration sous- L’antigène reste localisé dans un premier temps près du site de l’injection,
cutanée notamment dans les ganglions régionaux où il apparaît en quelques minutes.
Ces ganglions sont le siège d’importantes modifications morphologiques.

administration par voie L’antigène, en grande partie est dégradé ou éliminé par le tube digestif.
orale:
Une petite partie de la dose ingérée atteint les plaques de payer puis les ganglions
lymphatiques mésentériques.
22
23
Les composants de l’immunité innée
L’immunité innée est la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes qui nous entourent, elle
comprend les cellules et les mécanismes permettant la défense de l'organisme contre les agents infectieux de façon
immédiate. Ses cellules médiatrices sont :
Les phagocytes :
Les cellules phagocytaires ou les phagocytes sont capables d’endocyter des bactéries et des cellules mortes. Ce sont les
éboueurs de l’organisme = Scavenger
- Rôle de la phagocytose :
- destruction des agents pathogènes
- élimination des cellules apoptotiques
- évacuation de particules exogènes inertes
Parmi ces cellules, on compte les macrophages, les cellules dendritiques et les polynucléaires.
A. Les macrophages :
1 – définition :
Les macrophages sont des cellules qui font partie de l’immunité naturelle non spécifique.
Ces cellules envahissent le foyer inflammatoire en deuxième position après les polynucléaires neutrophiles.
Leur fonction est la phagocytose (Elie METCHNIKOFF _ 1882) d’agents infectieux et les déchets autologues.
Comme les autres cellules de l’immunité innée, certains des ses fonctions établissent un pont avec l’immunité adaptative.
2 – Origine :
- Les macrophages dérivent des monocytes sanguins et constituent donc la forme tissulaire des monocytes : Les
monocytes, comme les neutrophiles, sont capables, en réponse à des signaux bien définis, de franchir les parois
vasculaires pour aller migrer dans les tissus avoisinants ou ils deviennent des macrophages tissulaires, mais
contrairement aux neutrophiles, les monocytes qui pénètrent dans les tissus extravasculaires se différencient en
macrophages et acquièrent une forte capacité de phagocytose et survivent dans ces sites pendant des périodes prolongées
(jusqu'à des années) ;
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- Ils représentent 8% des leucocytes sanguins
- Leur demi de vie est de 12 – 100 heures.
3 – Morphologie :
Un noyau caractéristique en forme de haricot.
A la différence des neutrophiles, ils ne possèdent pas de granules mais disposent de nombreux lysosomes qui ont des
contenus similaires à ceux des granules des neutrophiles.
4 – Localisation :
Les macrophages sont diffus dans l’organisme :
 Les histiocytes (cellules fixes) et les macrophages (cellules libres) dans le tissu conjonctif.
 Les cellules de Kupffer du foie
 Les cellules synoviales dans la capsule synoviale.
 Les cellules microgliales dans les tissus nerveux,
 Les cellules alvéolaires ou septales dans les poumons…
 Les ostéoclastes dans les os
 Dans le sang, les polynucléaires neutrophiles (ou granulocytes neutrophiles) et les monocytes.
5 – Marqueurs de surface :
 TLR
 CD 14 (récepteur pour le complexe formé par les lipopolysaccharides (LPS) et la protéine liant le LPS)
 Récepteurs pour les cytokines
 Récepteurs pour les fractions du complément : CR3 et CR4 (opsonisation)
 Récepteurs pour les fragments Fc des IgG (opsonisation) : On distingue trois récepteurs différents, possédant :
Une affinité élevée (Fc-y RI = CD64), intermédiaire (Fc-/ RU = CD32) ou faible (Fcy RIII = CD16).
Ces trois types de récepteur sont exprimés sur les monocytes et les macrophages
CD64 est dominant sur les monocytes, CD32 sur les granulocytes et CD16 sur les cellules NK.
 Molécules d’adhésion : LFA-1 (Leukocyte Fonction Associated Antigen 1), ICAM-1

 Molécules de CMH I et CMH II
RQ : les ; CR3, CR4 et LFA-I => appartiennent à la famille des intégrines
6 - Molécules produites :
 Enzymes protéolytiques (protéase) : collagénase, élastase …

 Facteurs chimiotactiques (Chimiokines) : qui agissent sur le macrophage lui-même ou sur d’autres populations
cellulaires (LT, LB et cellules NK)
 Métabolites de l’acide arachidonique (leucotriène, PGE…)
 Radicaux libres
 Composants du complément
 Facteurs de croissance, qui servent à réparer le tissu lésé et à le remplacer par du tissu conjonctif.
 Facteurs de coagulation
 Les prostaglandines et Cytokines pro inflammatoires : IL-1, IL-6, TNF α
7 – Fonctions :
25
 Phagocytose
- La phagocytose est un phénomène actif et consommateur d’énergie : efficacité accrue par l’opsonisation.
1 - Chimiotactisme :
Les phagocytes sont attirés vers le foyer d’infection par des molécules chimiotactiques, qui sont :
- D’origine bactérienne : Peptides formyles : fmlp (formyl-met-leu-phe), fmp (formyl-met- phe),
- Fragments du complément : C5a, C5b67
- Origine leucocytaire : LTB4, PAF, PDF, MIP1, MCP1, IL8, kallikreines, prostaglandines.
Les polynucléaires et les monocytes/macrophages attirés au foyer inflammatoire par chimiotactisme vont se charger de
l’élimination des micro-organismes agresseurs grâce à des molécules membranaires comme les TLR, les Récepteurs pour les
fractions C3/C3b (opsonisation) du complément (CR), les Fcγ-R (opsonisation), les scavenger-R.
26
2 – Capture :
1- interaction moléculaire membrane / paroi : Rôle d’un ensemble de lectines
2- Interaction par l’intermédiaire d’opsonines :

C3bi, CR3 (CD11b/CD18) +++
C1q et récepteur.
IgG et RFc gamma
* Opsonisation => Facilitation de la phagocytose via le :
- Récepteur Fc des Ig
- Récepteur pour la C3b et C4b du complément
- (2) catégories de récepteurs phagocytaires :
 Récepteurs liant des particules opsonisées
 Récepteurs liant directement les microbes :
• récepteur du mannose, dectine-1, …
• récepteurs éboueurs ("scavenger receptors")
• CD14 …
3 - Endocytose :
L’internalisation se caractérisent par la formation d’un phagosome qui va fusionner avec un lysosome, il se forme alors un
phagolysosome où le micro-organisme agresseur est détruit.
Formation de phagosome :
- Augmentation de consommation d’O2
- Augmentation de production de lactate.
- Stimulation du cycle des hexoses mono-phosphates
Formation de phagolysosome :
- Rôle de l’acidification du phagosome
- Rôle du contenu des granules :
- Granulations azurophiles ou primaires : myeloperoxydase, défensine => bactéricidie.
- Granulations secondaires ou spécifiques : Augmentation de CR3, activation de la NADPH oxydase
4 - Microbicidie (ou bactéricidie) intracellulaire au cours de la phagocytose : deux mécanismes différents :
Dépendant de d’oxygène :
- Accompagné d’une « explosion de l’activité respiratoire » (augmentation de la consommation de glucose et d’oxygène)
générant dans le macrophage et la PNN des dérivées de l’oxygène / azote. Ces substances sont substances très toxiques
pour le microbe ingéré.
- Réactifs intermédiaires dérivés d’oxygène : H2O2, O2-, HO- , OCl - …
- Réactifs intermédiaires dérivés d’azote NO, NO2 …
Indépendant d’oxygène : par production de peptides anti-microbiens :
- Défensines : peptide cytosolique antimicrobien, il s’insère sur les membranes cibles.
- Lysozyme : détruit la paroi des GRAM+
- Elastase : détruit l’élastine
- Protéase : détruit les protéines
- Lactoferrine qui prive la bactérie du fer.
- Protéines cationiques : agents microbicides retrouvées chez les neutrophiles mais surtout chez les éosinophiles
- Enzyme hydrolytique
- TNF
 Présentation de l’antigène
Les peptides issus de la dégradation de l’Ag sont présentés aux LT par les molécules de CMH
RQs:
-Le macrophage fonctionne comme une CPA efficace uniquement dans un contexte infectieux
-L’INFgamma active les macrophages : il augmente l’expression des molécules HLA 1 et 2, accroit le métabolisme oxydatif et
potentialise la production des cytokines par les macrophages.
- Les anticorps produits facilitent la phagocytose par opsonisation.
27
 Cytotoxicité Cellulaire Anticorps Dépendante (ADCC)
 Sécrétion de médiateurs solubles (cytokines, chimiokines, prostaglandines)
B. Le polynucléaire neutrophile (PNN) :
1 – définition :
•Le polynucléaire neutrophile (PNN) est une cellule phagocytaire à courte durée de vie en dehors de la MO (½ vie environ
20h) et 4j dans les tissus.
• 60 - 75% des leucocytes sanguins.
2- Morphologie
• 10 - 12 µ de diamètre
• Noyau segmenté ou multi-lobé
• Cytoplasme abondant et basophile
• Ils possèdent des granules intracytoplasmiques riches en enzymes: Myélopéroxydase, Collagénaes, Elastase, lysozymes,
radicaux oxygénés…
3 – Origine :
• Ils se différencient à partir des cellules souche myéloïdes

• Cellules de fin de lignée, matures, non proliférantes
4- Marqueurs membranaires :
• Récepteurs pour les cytokines (IL-8)

• Récepteurs pour le fragment Fc des lgG (Fcyll et Fcylll)
• Récepteurs pour les fractions du complément : C3b , C5a
• Molécules du CMH classe 1.
• Ce sont des cellules circulantes du sang vers les tissus suite a un signal chimiotactique :
Chimiotactisme (IL-8) => migration => adhésion => diapédèse => phagocytose => bactéricidie.
5-Rôle:
 Ce sont les premières cellules qui envahissent le foyer inflammatoire.

 Phagocytose et bactéricidie des bactéries pyogènes
 Grace a leur récepteur pour RFcγ et du complément ils fixent, et phagocytent les antigènes opsonisés par les
anticorps ou le complément.
 Participation à des lésions inflammatoires dans les réactions immunopathologiques mettant en jeu les anticorps et
le complément.
 Libération des chimiokines qui attirent les lymphocytes et les cellules dendritiques vers le foyer inflammatoire.
 Mort après phagocytose, élimination par les macrophages.
C. Les cellules dendritiques :
1- Caractéristiques:
• Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) professionnelles, car ce sont les seules
cellules capables de stimuler les lymphocytes T naïfs.
Les DC sont les cellules présentatrices des antigènes les plus efficaces. Leur capacité à stimuler les lymphocytes T naïfs
dépasse largement celle des lymphocytes B ou des macrophages.
Ces cellules sont capables aussi d’activer les LB naïfs et mémoires.
• Morphologie caractéristique en dendrites : longs prolongements cytoplasmiques.
2- Ontogénie des cellules dendritiques
Les CD prennent naissance dans la MO à partir d'un précurseur commun CD34+ selon 2 voies: myéloïde et lymphoïde :
28
- A partir d'un précurseur myéloïde commun aux PNN, monocytes et mégacaryocytes, prennent naissance les CD
interstitielles et les Cellules de Langerhans ;
- A partir d'un précurseur lymphoïde commun aux LT, LB et aux cellules NK, prennent naissance les CD plasmacytoïdes
ou lymphoïdes.
On parle de:
• CD myéloïde ou DC l,
• CD plasmocytoide ou lymphoïde ou DC 2.
I - Cellules dendritiques myéloïdes (conventionnelles) :
 Distribution :
a- Cellules dendritiques du sang périphérique
Un très faible nombre de DC peut être isolé à partir du sang (les DC constituent 2% seulement des cellules mononuclées du
sang), il s'agit probablement de :
- Précurseurs des cellules dendritiques (en route de la moelle osseuse vers les tissus).
- Ou de cellules différenciées, matures (en route du tissus vers les organes lymphoïdes secondaires)
b- Cellules dendritiques des épithéliums
Dans la peau, la cellule dendritique épidermique est dite de Langerhans.
Les CL représentent 3 à 8 % des cellules épidermiques et expriment les granules de Birbeck spécifiques qui disparaissent
lors de la maturation. Il s'agit vraisemblablement d'endosomes impliqués dans la présentation des antigènes
c- Cellules dendritiques des tissus non lymphoïdes « cellules dendritiques interstitielles »
A de très rares exceptions (cornée centrale, parenchyme cérébral) tous les tissus non lymphoïdes contiennent en très faible
quantité des CD.
d- Cellules dendritiques dans les canaux lymphatiques afférents « Cellules voilées »
• Elles ont un aspect voilé en microscopie « Veiled Cells ». Elles vont se localiser dans les zones T des organes lymphoïdes
secondaires.
e- Cellules dendritiques des organes lymphoïdes « Cellules interdigitées »
• le thymus : dans la médullaire et surtout la jonction cortico -médullaire
• la rate : manchon péri- artériolaire de la pulpe blanche
• les ganglions lymphatiques : para cortex
• Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT)
f- Cellules dendritiques folliculaires
29
Dans les follicules lymphoïdes.
Capturent des complexes immuns et les présentent de façon prolongée aux lymphocytes B.
Caractéristiques :
Elles sont d’origine stromale (partage différents marqueurs de surface avec d’autres cellules d’origine stromale).
Forment un réseau stable maintenu par des connexions inter-cellulaires solides au niveau des follicules secondaires des
organes lymphoïdes secondaires.
Jouent un rôle important dans la réponse immunitaire humorale T dépendante.
Captent l’Ag sous forme de complexe immun ou couplé a la fraction C3b du complément, le garde à sa surface pendant une
longue période et le présentent aux centrocytes.
Fonctions :
Sélection des Centrocytes selon leur affinité suite à l’hypermutation somatique au cours de la réponse humorale T-
dépendante.
 Cellules dendritiques interdigitées présentes dans les zones T
 Cellules dendritiques folliculaires présentes dans les zones B
 Molécules de surface :
 Fonctions :
1 - Rôle dans l’activation des LT :
Les cellules dendritiques tissulaires captent et internalisent l’antigène, l’apprêtent, le transportent vers les organes
lymphoïdes II aires et le présentent sous forme de peptides associés aux molécules de CMH permettant l’interaction avec
les LT naïfs et l’induction d’une réponse immunitaire T spécifique.
Capture des antigènes protéiques par les cellules présentatrices d’a nes
Les antigènes protéiques microbiens qui pénètrent dans l’organisme sont capturés surtout par les cellules
dendritiques et concentrés dans les organes lymphoïdes périphériques dans lesquels les réponses
immunitaires sont déclenchées
Les CD existent sous 2 états différents:
- CD immatures dans les tissus, sont spécialisées dans la capture et l'apprêtement de l'antigène, elles sont
incapable de stimuler les lymphocytes T de façon efficace, (exp : les cellules dendritiques épithéliales)
30
- CD matures, dans les zones T des OL II, sont spécialisées dans la présentation des complexes CMH-Peptide aux LT
a- Reconnaissance de l’antigène : Les CD immature reconnaissent l’antigène par des récepteurs non spécifiques appelés «
Pattern Recognition Receptors » ou PRRs (voir plus loin) ou les récepteurs des résidus mannose terminaux…etc
b - Capture & internalisation de l'antigène par les CD immatures :
La capture de l'antigène repose sur différents mécanismes:
• Macropinocytose : capture directe des antigènes solubles avec formation de vésicule de pinocytose.
• Endocytose par récepteur dépendante de clathrine : capture des antigènes solubles par l’intermédiaire de récepteurs
(ex : les récepteurs du Fc des IgG, du complément, mannose …)
• Phagocytose : capture des antigènes particulaires et formation des phagosomes
Les antigènes solubles présents dans la lymphe sont captés par les cellules dendritiques qui résident dans les
ganglions lymphatiques, et les antigènes présents dans le sang sont captés pratiquement de la même manière
par des cellules dendritiques de la rate.
RQ : Il existe un autre mécanisme de capture antigénique c’est la phagocytose par enroulement, mécanisme peu
fréquent, ou un pseudopode cytoplasmique enroule la particule.
c - Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes secondaires :

La combinaison de la signalisation passant par les PRR (i.e. TLR) et les stimuli inflammatoires tels que le TNF, IL-1, IL-6
produits par les macrophages et les cellules endothéliales, activent les cellules dendritiques et induisent leur maturation ;
et entraîne ainsi plusieurs changements de leur phénotype et de leur fonction.
Elles perdent leur adhérence à l’épithélium et commencent à exprimer le récepteur de surface CCR7, spécifique des
chimiokines produites dans la zone des cellules T des OL II (MIP 3-β). Ces chimiokines attirent, hors de l’épithélium, les
cellules dendritiques, qui gagnent alors, par les vaisseaux lymphatiques/ sanguins, les OL II.
Au cours du processus de migration, les cellules dendritiques deviennent matures, c’est-à-dire qu’elles se transforment en
CPA capables de stimuler les lymphocytes T. Cette maturation se traduit par une diminution du mécanisme de captation
des antigènes et de l'expression de CD1 et les récepteurs Fc et une augmentation de l'expression membranaire des
molécules de co-stimulation et des molécules du CMH de classes 1 et II .
d - Processing ou apprêtement : étape de dégradation de I' Ag en peptides
e - Maturation des cellules dendritiques
31
f - Présentation de I' Ag aux LT: il existe 2 voies :
-Voie des Ag endogènes faisant intervenir les molécules HLA de classe I et les LTCD8+
-Voie des Ag exogènes faisant intervenir les molécules HLA de classe Il et les LTCD4+
g - Interaction CPA-LT et Activation des LT :
Il résulte de cette séquence d’événements que les anti- gènes protéiques microbiens qui pénètrent dans
l’organisme sont transportés et concentrés dans les régions des ganglions lymphatiques où ces antigènes ont la
plus grande probabilité de rencontrer les lymphocytes T.
L’interaction T-CPA implique :
Une liaison entre le TCR / CD3 avec le CMH-PP d’une part et entre le CD4 / CD8 et le CMH II / CMH I d’autre part.
1er signal d’activation :
Intervention des molécules de co-activation (co-stimulation) :
CD28 – CD80
CD28 – CD86
2ième signal d’activation :
Intervention des molécules d’adhésion CD2 – CD58/LFA1 –ICAM1 qui jouent un rôle dans le renforcement de la synapse
immunologique
32
CD immatures CD matures
CMH – I / II intracellulaires ++++ +
CMH – I / II membranaire + ++++
CD 1a ++++ +
Capture antigénique et Phagocytose ++++ +
(CD 32)
Présentation antigénique + ++++
Stimulation des LT + ++++
Molécules de co-stimulation ( CD 80 , + ++++
CD 86/B7-1, B7-2, CD 40)
Molécules d’adhésion (CD 54, CD 58) + ++++
Sécrétion de IL-12 + ++++
Récepteurs des chimiokines CCR 6 ++++ CCR 6 +
CCR 7 + CCR 7 ++++
2 - Les cellules dendritiques et les macrophages produisent l’ IL-12 en réponse au LPS et à d’autres molécules microbiennes.
Le rôle de l’IL-12 est l’activation des cellules NK
3 - Rôle dans la tolérance centrale et périphérique des LT.
- La tolérance centrale : c’est la sélection négative des thymocytes simples positifs issus de la sélection positive; ceux-ci
doivent interagir avec les peptides du soi.
Ces peptides leur sont présentés par les cellules dendritiques de la jonction cortico-médullaire du thymus.
L’affinité de l’interaction détermine le devenir de ces thymocytes :
Forte ou faible affinité  Délétion (apoptose).
Affinité intermédiaire  Survie.
- la tolérance périphérique : En présence d’un microenvironnement cytokinique favorable (présence de l’IL-10, TGF β) les
CD subissent :
• Une diminution d’expression des molécules HLA
• Une diminution des molécules de co-stimulation B7.1 /B7.2
• Une diminution de production d’IL-12
33
II - Cellules dendritiques plasmacytoïdes :
 Caractéristiques :
Les CDp ont une morphologie qui ressemble aux plasmocytes.
Elles sont rondes et lisses avec un diamètre compris entre 8 et 10 µm.
Elles ont un noyau excentré en forme de haricot et un cytoplasme basophile qui contient une zone golgienne claire.
 Fonctions :
En plus de la présentation antigénique les CDp jouent un rôle très important dans l’immunité antivirale.
Après activation par un virus, les CDp produisent de grandes quantités d’ IFN α, plus que ce que produit n’importe quelle
autre cellule immunitaire.
L’IFN α confère aux cellules non infectées par le virus un état antiviral.
34
Extravasation des leucocytes ou la diapédèse :
La diapédèse correspond au passage des cellules immunitaires sanguines vers différents tissus cibles :
Polynucléaires et monocytes >> tissus conjonctifs.
Lymphocytes >> organes lymphoïdes.
La diapédèse se fait en plusieurs étapes :
1 - Activation des cellules endothéliale par les cytokines : (TNF) et (IL-1) libérées par les macrophages
tissulaires suite à la pénétration d’un microbe.
2 – les cellules endothéliales activées expriment (2) molécules d’adhérence : les sélectines E et les sélectines
P
3 – Ces selectines établissent des liaisons faibles avec les glucides présents à la surface des leucocytes.
4 – Ces liaisons sont rapidement rompues par le flux sanguin, elles se reforment en aval, et ainsi de suite, ce
qui entraîne un « roulement » des leucocytes sur la surface endothéliale.
5 - Les TNF et IL-1 permettent aussi l’activation des leucocytes (intravasculaires), cette activation se traduit
par l’activation des intégrines déjà exprimées par les leucocytes mais qui étaient inactives.
6 – Interaction des intégrines activées avec leurs ligands présents sur l’endothélium (I CAM-Ig) permet une
forte liaison du leucocyte à l’endothélium et son aplatissement.
7 – Par la suite, il se produit un relâchement locale et temporaire des jonctions d’adhérence de
l’endothélium permettant le passage trans-endothéliale (diapédèse) du leucocyte et sa migration vers le foyer
infectieux extravasculaire le long du gradient de concentration des chimiokines jusqu’au site de l’infection.
En résumé ;
- D’abord, une interaction de faible affinité des leucocytes aux cellules endothéliales assuré par les sélectines
permet le roulement des leucocytes,
- Ensuite une adhérence forte assurée par les intégrines interrompt le roulement
- Enfin, une migration trans-endothéliale du leucocyte.
RQ : La même séquence d’événements est responsable de la migration des lymphocytes T activés dans les
tissus infectés.
35
L’accumulation des leucocytes au niveau des sites d’infection, accompagnée d’une vasodilatation et de
l’augmentation de la perméabilité vasculaire, est appelée inflammation.
D. Les Lymphocytes Natural Killers (NK) :
1-Définition :
Les cellules NK ou Cellules tueuses naturelles sont :
- une population hétérogène de cellules lymphoïdes = Les cellules NK constituent le troisième type de lymphocytes.
- douées de propriétés cytotoxiques et sécrétoires
- Elles sont capables de tuer des cellules étrangères, cancéreuses ou infectées par un virus, directement, sans spécificité, ni
activation et ni immunisation préalable.
- Représente 5 -15 % des lymphocytes sanguins.
2-Différentiation et maturation :
• Origine : foie fœtal, mais surtout le thymus et la moelle osseuse.

• Précurseur médullaire commun aux lymphocytes T et lymphocytes B : CD34+
• Différentiation dans la moelle osseuse.
• N'expriment pas le récepteur spécifique de l'antigène des lymphocytes T (TCR/CD3), ni l'immunoglobuline membranaire
des lymphocytes B (BCR).
3-Morphologie :
- Dans le sang, on les trouve sous forme de grands lymphocytes équipés de granules azurophiles (rouges) d’où le nom de
« Large Granular Lymphocytes, LGL » ou grands lymphocytes a granules.
Ces granules sont riches en perforines et granzymes, libérées lors de la phase effectrice de la cytotoxicité.
Perforine : une protéine formant des pores dans les membranes de la cellule cible
Granyme : un groupe de diverses protéases.
Ces protéases pénètrent dans le cytoplasme de la cellule par endocytose atteignent le noyau et favorisent l'apoptose.
4-Phénotype :
Les cellules NK n'expriment pas le récepteur spécifique de l'antigène des lymphocytes T (TCR/CD3), ni l'immunoglobuline
membranaire des lymphocytes B (BCR).
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Elles sont définies phénotypiquement par une combinaison de marqueurs présents à leur surface dont les deux plus
caractéristiques, mais non spécifiques, sont : le récepteur de faible affinité de l'IgG (CD 16) ainsi que la molécule d'adhésion
CD56 (NCAM)
5-Fonction :
1 – Cytotoxicité : les cellules NK sont capables de tuer des cellules tumorales ou infectées par un virus en l'absence de
stimulation préalable.
- Cette activité cytotoxique n'est pas restreinte par le CMH.
Reconnaissance => Dégranulation de granules cytotoxiques à la surface de la cellule infectée (perforine, granzymes) =>
apoptose.
2 - Sécrétion de cytokines : particulièrement l'IFN γet le TNF α
Remarque : Toutes les cellules portant un récepteur pour le Fc des Ig peuvent intervenir au cours de la réponse immunitaire
spécifique grâce au phénomène d’ADCC. (Ex : les monocytes/macrophage, les PNN, les PNO …)
6-Récepteurs des cellules NK
a- Les récepteurs NK inhibiteurs

• Les KIR inhibiteurs : Ce sont les Killer lmmunoglobulin-like Receptors (KIR) ligands des molécules HLA classe 1.
• Le récepteur CD94/NKG2A : ligand des molécules HLA-E
b- Les récepteurs NK activateurs
• Les KIR activateurs
• Le récepteur CD94/NKG2C
• le récepteur NKG2D
c- Les récepteurs de la cytotoxicité naturelle (NCR)
• NKp30, NKp44 et NKp46 : ligands viraux
En plus !! Mécanisme moléculaire de l’activation / inhibition des cellules NK :
=> La partie cytosolique des récepteurs activateurs des cellules NK contient des motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-
based Activation Motif) formés par des résidus tyrosines, ces ITAMs sont également présents dans des sous-unités des
récepteurs d’antigène des lymphocytes (CD3 du TCR, et Igα/Igβ du BCR)
Lorsque les récepteurs se lient à leurs ligands, les résidus tyrosine deviennent phosphorylés et les ITAM phosphorylés se
lient à des tyrosines kinases cytoplasmiques et les activent. Les tyrosines kinases a leur tour vont phosphoryler et activer
d’autres substrats pour aboutir finalement à l’exocytose des granules cytotoxiques et à la production d’IFN-γ.
=> De l’autre coté, la partie cytosolique de tous les KIR contient un motif appelé ITIM (Immune Receptor Tyrosine Motif).
Ce motif active une phosphatase capable de bloquer la transduction intracellulaire des signaux délivrés par les récepteurs
activateurs.
7-Reconnaissance de la cible :
- Reconnaissent les infections provoquées par des microbes obligatoirement intracellulaires, comme les virus et
les cellules infectées
- A la différence des LT CD8, la reconnaissance des antigènes par les cellules NK n'est pas restreinte à un complexe CMH-
peptide.
- Il existe une « balance » entre les récepteurs inhibiteurs et les récepteurs activateurs
- Chaque individu diffère dans le nombre et le type de récepteurs exprimés par ses NK
- Il existe une tolérance au soi = « nos propres NK ne nous attaquent pas »
8-Rôles des molécules HLA classe I dans la régulation de la cytotoxicité NK :
- Les KIR Inhibiteurs reconnaissent les molécules du CMH de classe I induisant un signal inhibiteur de la cytotoxicité.
- Les cellules normales se protègent donc de l'action des cellules NK par l'expression de molécules du CMH I («express
yourself or die!»).
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- CMH 1 étrangères ou perte d'expression du CMH-1 est reconnue par les NK: Le « Missing-self » (ce qui est observé dans
un grand nombre de tumeurs) et l’inhibition est levée
- Cependant, certaines infections virales peuvent également diminuer l'expression des molécules du CMH ou empêcher
l'interaction des molécules du CMH avec les KIR. Inhibiteurs.
N.B. Ce n’est pas l’absence de molécules de CMH –I qui déclenche l’activation des lymphocytes NK, mais c’est plutôt la
présence de ligands activateurs non compensés par des signaux inhibiteurs suffisants  C’est la notion de « balance ou
d’équilibre » entre les signaux activateurs et inhibiteurs.
Ce qui explique que certaines cellules sont protégées des NKs malgré l’absence du CMH1 comme les neurones, les GR, et les
hépatocytes (dans certaines pathologies).
9- Les différentes voies de cytotoxicité :
Les cellules NK utilisent la même machinerie cellulaire que celle des lymphocytes T cytotoxiques pour détruire leur cibles,
cependant, ils sont capables d’induire, sans immunisation préalable, la lyse des cellules cibles par exocytose des granules
riches en perforines et granzymes et ceci par (3) mécanismes distincts :
A- La cytotoxicité cellulaire dépendante de la présence d'anticorps : ADCC
L'étape initiale de la cytotoxicité est un contact entre les cellules NK et leurs cibles.
La fixation de l’immunoglobuline (lgGl ou lgG3) par le récepteur de I' ADCC, le CD16 permet la lyse des cellules résistantes à
la cytotoxicité naturelle.
B- La cytotoxicité naturelle :
À la différence de I' ADCC, elle s'exerce en absence d'anticorps.
Elle fait intervenir des récepteurs activateurs de la cytotoxicité naturelle.
C- La cytotoxicité via la voie Fas /Fas-ligand :
Un autre mode de cytotoxicité, utilisé par les cellules NK et déjà connu pour les lymphocytes T cytotoxiques, fait intervenir
le couple : Fas ligand (détecté sur les cellules NK) et le CD95 (Fas ou APO-1) (exprimé à la surface de la cible). Cette voie
conduit à l'apoptose sans exocytose des granules intracytoplasmiques.
Remarques :
- La cytotoxicité naturelle et l’ADCC sont les mécanismes dominants de cytolyse par les cellules NK
- Les LTC expriment le ligand de Fas/APO-1 à plus forte densité.
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Cellule NK et la théorie de « Missing self »
Remarque :
Trois types de cytokines sont activatrices des NK :
• IFNα, IFN β => Activation des NK
• IL-12 => synthèse d’IFNγ + augmentent l’activité cytotoxique des NK
• IL-15 => Prolifération des NK
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10- Autres fonctions des cellules NK :
Les cellules NK interviennent également dans la coopération cellulaire par la production de cytokines de type THl (IFNγ), de
type TH2 (IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13) et des cytokines pro-inflammatoires (TNFα) et des chimiokines (IL-8, MIP-la, MIP-1b)
=> La cellule NK n'est donc pas seulement un " tueur" du système immunitaire, mais une cellule potentiellement capable
d'orienter la réponse immunitaire adaptative par sa production de cytokines.
11- Méthodes d'étude des cellules NK:
• Dénombrement des cellules NK dans le sang périphérique: 10 à 15% de cellules mononuclées.
• Mesure de l'activité cytotoxique: cellule cible K562 n'exprimant pas le CMH
12- Cellules NK en thérapie :
Les cellules NK sont utilisées en thérapie, surtout anticancéreuse, sous forme de cellules LAK (Lymphokine Activated Killer)
qui sont des cellules NK prélevées chez un sujet, mises en culture in vitro en présence de concentrations contrôlées d'IL-2
et réinjectées au même sujet pour traiter certaines tumeurs métastatiques (transfert adoptif) .
13 - Conclusion :
-Les cellules NK sont des lymphocytes ayant d’importantes propriétés cytotoxiques et sécrétoires
- Leur exploration (phénotype et fonction) est possible à partir d’un simple prélèvement sanguin.
-L’activité cytotoxiques de ces cellules ne nécessite ni immunisation préalable ni présentation antigénique par les molécules
CMH, les rend complémentaires des lymphocytes T cytotoxiques.
- Les cellules NK participent à la défense anti- infectieuse et anti-tumorale de l’organisme, en première ligne, mais aussi
après l’élaboration de la réponse immunitaire spécifique de l’antigène.
- Elles sont régulés par un équilibre délicat entre des signaux activateurs et inhibiteurs venant de leurs récepteurs
membranaires.
- L’utilisation de cytokines (IL-2, IL-15…) modulant l’activité cytotoxiques de ces cellules, pourrait avoir des applications
intéressantes en thérapeutiques anti-infectieuse et anti-tumorale.
III - Reconnaissance des antigènes microbiens dans l’immunité innée :

Les réponses immunes sont initiées par la reconnaissance de motifs moléculaires conservés au sein des espèces
microbiennes appelés PAMP (Pathogen-associated Molecular Patterns = motifs moléculaires associés aux pathogènes) par
des récepteurs de l'immunité innée appelés PRR (pattern recognition receptor).
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1 - PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) : Motifs Moléculaires Associés aux Pathogènes :
Principaux caractéristiques :
1) les PAMPs sont produites seulement par les microbes et elles sont absentes chez l’hôte, ce qui permet au système
immunitaire inné de distinguer entre le soi et le soi.
2) Vu que les PAMPs sont essentielles à la survie et au pouvoir infectieux des microbes, leur mutation ou leur perte peut
être létale pour le microbe, ce qui limite l’apparition de mutants échappant à la reconnaissance.
(Ce qui est observé dans l’immunité spécifique ou les microbes peuvent subir des mutations dans leur épitopes, dans la
mesure où ces antigènes ne sont généralement pas nécessaires pour la survie des microbes.)
3) Récepteurs non spécifiques (contrairement aux TCR et BCR) : Les PAMPs sont invariants pour une classe de
microorganismes, ce qui implique que seulement un nombre limité de PRR sont nécessaires pour détecter la présence des
microbes.
Par opposition au système immunitaire adaptatif ou chaque clone de lymphocytes et spécifique d’un épitope d’antigène qui
n’est pas nécessairement partagés par plusieurs classes de microbes mais peut différer entre des microbes d’un même type.
Exemples de PAMPs :
- Lipopolysaccharide (LPS) ou endotoxine de la paroi des bactéries Gram (-)
- Peptidoglycane retrouvé surtout dans la paroi des bactéries Gram (+) et avec moindre degré dans la paroi des bactéries
Gram (-).
- Acides Lipoteichoïques de la paroi des bactéries Gram (+).
- Les résidus mannose terminaux des glycoprotéines.
- Glycolipides des mycobactéries.
- Mannanes de la paroi des levures.
- ADN non méthylé (CpG-ADN) des bactéries.
- Flagelline retrouvée dans les flagelles des bactéries.
- Piline retrouvée dans les pili des bactéries.
- ARN double brin présents chez de nombreux virus
PRR (Pattern Recognition Receptors) : Récepteurs de reconnaissance des motifs moléculaires

Des caractéristiques différentes des récepteurs spécifiques de l’Ag lors de l’immunité adaptative :
- Ne sont pas distribués de façon clonale
- Ils sont codés par la lignée germinale et ne sont pas produits par recombinaison (réarrangement) somatique des gènes
(comme pour les TCR)
- La spécificité de reconnaissance des PRRs est fixe.
-Permettent plutôt une discrimination d’une classe de pathogènes (comme les GRAM- par la détection des LPS)
-Réponse rapide qui n’implique pas les délais imposés par une expansion clonale de lymphocytes comme lors des réponses
adaptatives.
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Récepteurs Codé en configuration germinale Invariant Générés par une mécanique
dans le génome Pas de Réarrangement recombinatoire au hasard.
PRR Pattern Recognition Receptors Réarrangements nécessaires
lg + TCR
Distribution Non-clonale Clonale
R.ec,onnaissan,c,e Spécificité large, R.ec,onnaissan,c,e Spécificité fine
Molécules conservées Molécules variées Molécules variées
PAMPs Pathogen Assoclated Epitop Epitope
Mo/ecu/ar Patterns
Action Activation Immédiate des Activation retardée des
effecteurs. effecteurs
Réponse Molécules de Co-stimulation Expansion Clonale ou Anergie

Cytokines (IL-1~, IL-6) 1(tolérance)
Chémokines (IL-8) IL-2
Protéines antiviral
Cytokines (IL-4, IFNy)
1 - Classification :
(2) Classes de PRRs:

a) Les PRRs d’endocytose: sont retrouvées sur la surface des phagocytes et permet l’attachement des microorganismes aux
phagocytes et leur phagocytose (ex : Mannose receptors, Scavenger receptors …)
b) Les PRRs de signalisation: leur activation permet la synthèse et la sécrétion des cytokines qui sont cruciales pout
déclencher la réponse immunitaire innée et adaptative.
2 - Exemples de PRR :
Les différentes familles de PRR identifiées à ce jour comprennent les Toll like receptors (TLR), les Nod-like receptors (NLR),
les RIG-1-like receptors (RLR) et les C-type lectin receptors (CLR).
Ces récepteurs sont exprimés sur les cellules phagocytaires, les cellules dendritiques, les lymphocytes, les cellules
endothéliales et épithéliales. Ces récepteurs sont exprimés dans différents compartiments cellulaires où les microbes
peuvent parvenir.
Ces récepteurs sont aussi impliqués dans la reconnaissance de signaux de danger non microbiens appelés DAMP (Damage
associated Molecular Patterns) telles que les protéines de choc thermique (HSP ou Heat Shock Proteins) et I' ATP
(Adenosine Tri Phosphate).
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3 - Exemple de PRR : Les Toll Like Receptors (TLR)
- La découverte de la famille des TLR a commencé avec l'identification de Toll, un récepteur exprimé par la mouche
drosophile et qui joue un rôle dans la différenciation dorso-ventrale durant l'embryogenèse. Plus tard, des études ont
révélé l'implication de Toll dans la protection de la mouche contre les infections (le Toll induit la production des de peptides
anti-fongiques en réponse a une infection par des champignons).
- A ce jour, (10) TLR humains et (13) TLR murins ont été identifiés, constituant ainsi la famille des TLR.
Exemples : TLR des phagocytes :
- Les récepteurs au mannose
- Scavenger Receptors (récepteurs éboueurs) qui reconnaissent des polymères anioniques ou les lipoproteines acétylées
de faible densité.
D’autre TLR sont impliqué dans des voies de signalisation qui induisent des R.I innées autres que phagocytose et stimule
l’induction des R.I adaptatives.
Structures et gènes :
- Les TLR sont des glycoprotéines transmembranaires caractérisées par :
Un domaine extracellulaire : riche en leucine (Leucine Riche Repeats LRR) responsable de la reconnaissance des éléments
du pathogène
Un Domaine transmembranaire
Un Domaine cytoplasmique : C-terminal, comprend une séquence (Toll/IL-1 Receptor (TIR)) qui ressemble à celle du
récepteur de l’ IL-1 et qui est responsable de la transduction du signal.
a- Les Ligands des TLR :

1/ Reconnaissance des motifs exogènes particuliers des microorganismes => PAMP (Pathogen Associated Molecular
Pattern) :
En fonction de leur localisation cellulaire, on distingue deux groupes de TLR :
- les TLR situés à la surface des cellules reconnaissant principalement les composants membranaires des micro-
organismes (TLR1, TLR2, TLR4, TLRS, TLR6 et TLR11)
- les TLR localisés exclusivement dans des vésicules intracellulaires (réticulum endoplasmique, endosomes, lysosomes
…) qui détectent essentiellement les acides nucléiques microbiens (TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9).
Par exemple, TLR-2 est essentiel pour les réponses à plusieurs lipoglycans bactériens ; TLR-3, -7 et -8 pour les acides
nucléiques viraux (comme l’ARN double brin), TLR-4 pour les LPS bactériens (endotoxines), TLR-5 pour la flagelline, une
composante des flagelles bactériens, et TLR-9 pour des oligonucléotides non méthylés riches en CG (CpG), qui sont plus
abondants dans les bactéries que dans des cellules de mammifères.
2/ Reconnaissance des motifs endogènes => DAMP (Damage associated Molecular Patterns)
-Motifs moléculaires provenant de soi endommagé,
-Pourraient expliquer l’intervention des TLR dans la physiopathologie de certaines maladies.
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b - Les voies de signalisation des TLR
La reconnaissance des PAMP par les TLR aboutit à la transcription de différents gènes des médiateurs inflammatoires :
cytokines et chimiokines pro-inflammatoires, interférons de type 1 (qui bloquent la réplication virale), protéines anti-
microbiennes…
Ces différentes protéines sont nécessaires à la défense de l'hôte mais aussi au développement d'une immunité adaptative
spécifique.
Détection des microorganismes et Initiation de la réponse effectrice :
-Effectuée essentiellement par les cellules dendritiques, les macrophages et les PNNs.
-Ces cellules scannent le monde extérieur à travers la peau et les muqueuses et le monde intérieur (C dendritiques)
puisqu’elles se déplacent via le sang et la lymphe.
Les cellules épithéliales détectent également les pathogènes aux portes d’entrées.
La reconnaissance du pathogène signale son arrivée et, selon les TLR engagés, informe sur le type d’agent infectieux.
Initiation de la réponse effectrice :
La détection a lieu dans les cellules présentatrices avec explosion oxydative dans les PNN et les macrophages.
Les cellules dendritiques immatures sont attirées par des chémokines produites par les macrophages et les cellules
résidentes : MIP-1alpha, 1beta, IP-10 qui interagissent avec leurs récepteurs CCR1, CCR5, CCR6.
44
>>stimulation des Cellules dendritiques par les interactions PAMP/PRR au niveau extracellulaire (TLR2, 4, 5, intégrines,
récepteurs du C, du mannose) ou intracellulaire (TLR3, 7, 8, 9, NLR).
>>> Migration par voie lymphatique vers les ganglions régionaux où elles vont présenter des peptides antigéniques aux
LTCD4 et LTCD8 et les activer.
Au cours de cette migration, les cellules dendritiques subissent un processus de maturation qui va leur permettre
d’exprimer de fortes quantités de molécules de classe II du CMH, de molécules de co-stimulation, CD80, CD86, CD40 et des
molécules d’adhésion (ICAM 1, 2, LFA-1, CD58).
>>>Elles sécrètent également des chémokines qui vont leur permettre d’attirer les LT.
>>>Elles perdent leur activité d’endocytose et de phagocytose.
La capacité d’une protéine à déclencher une réponse immunitaire spécifique est donc essentiellement liée à sa capacité à
initier le programme de maturation des cellules dendritiques. Les cellules dendritiques constituent donc un chaînon
indispensable dans le développement d’une réponse immunitaire spécifique.
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Déroulement de la réponse immunitaire innée
La réponse innée est basée sur une distinction globale du soi et du non soi, elle est immédiate, non spécifique, non
adaptative, s’oppose à la pénétration, la persistance et la multiplication des agents infectieux.
>Première en terme de phylogénie, première ligne de défense.
>Repose sur des mécanismes mobilisables en quelques secondes ou minutes et non spécifiques au pathogène :
-phagocytose par les macrophages et PNNs.
-cytotoxicité par les NKs.
-libération d’enzymes hydrolytiques et peptides antimicrobiens.
-libération d’intermédiaires oxydatifs par les phagocytes.
-activation du complément par la voie alterne, voie des lectines ou par CRP « il existe en effet trois voies d’activation du
complément, voir cours sur le complement »
L’immunité innée constitue la première ligne de défense vis-à-vis des agents pathogènes. Elle met en jeu des mécanismes constitutifs :
la barrière cutanéomuqueuse, la phagocytose, et inductibles : la réponse inflammatoire qui est déclenchée par des interactions entre
composants infectieux et récepteurs cellulaires (TLR) ou solubles (complément). Les cytokines proinflammatoires libérées et l’activation
du complément vont permettre le recrutement de cellules immunitaires (monocytes, lymphocytes, polynucléaires neutrophiles) au site
46
inflammatoire et la production de molécules qui vont assurer une phagocytose plus efficace (opsonines). D’autres cellules à la frontière
de l’immunité spécifique participent également à la réponse innée : les cellules NK, NKT et les LT gamma/delta.
1-Réaction inflammatoire et phagocytose :

-Inflammation : conséquence de l’activation : des plaquettes et mastocytes, des protéines sériques (coagulation, kinines,
fibrinolyse, complément (voies alterne et des lectines).
Ce qui permettra : une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité vasculaire, une émargination des PNs >>
diapédèse et hyperthermie locale.
Les cytokines sont libérées suite à l’activation du signal de danger induit par les interactions PAMP-PRR. Cette interaction va
déclencher la réponse inflammatoire, correspondant à la sécrétion de facteurs solubles qui permettent le recrutement de
cellules au site de l’inflammation :
Les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, chimiokines et interleukines IL-1, IL-6, IL-12 et IL18.
Les substances vasodilatatrices l’histamine, le NO et les eicosanoïdes qui sont les

leucotriènes et les prostanoïdes (dont font partie les
prostaglandines, le thromboxane et la prostacycline).
Les cytokines anti-inflammatoires l’interleukine-10 et le TNF-β, jouant un rôle de régulation
de la réaction inflammatoire, permettant ainsi qu’elle ne
devienne pas exagérée et donc pathologique.
-Conséquences de la libération des cytokines :
o Vasodilatation, et augmentation de la perméabilité vasculaire.
o Expression de molécules d’adhésion (sélectines et immunoglobulines) sur les cellules endothéliales, induite par le TNF-α
et facilitant ainsi la diapédèse.
o Coagulation induite par le TNF-α et permise par l’apparition sur l’endothélium de petites molécules qui vont favoriser la
coagulation dans les capillaires, inhibant ainsi la propagation sanguine des micro-organismes infectieux.
o Activation de la phase de réponse aigue de l’inflammation >> synthèse de protéines de l’inflammation ; ici les cytokines
pro-inflammatoires vont agir au niveau d’organes plus éloignés :
- IL-1 : sur l’hypothalamus, induisant la synthèse de prostaglandine à l’origine de la fièvre. Et la moelle osseuse induisant la
synthèse de facteurs de croissance.
o Synthèse de fibrinogène et des facteurs du complément, qui est induite par les interleukines IL-12 et IL-18, et qui permet
la modulation de l’activation des lymphocytes T.
o Recrutement de cellules phagocytaires par chimiotactisme grâce aux chimiokines. Ce sont les polynucléaires neutrophiles
qui rentreront généralement en premier en contact avec l’agent pathogène >> recrutement des autres cellules immunitaires
et particulièrement des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans l’activation de la réponse immunitaire
adaptative.
-Fonction phagocytaire :
Lyse indépendante de l’O2 Action bactéricide dépendant de l’O2
-Protéines cationiques bactéricides -Radicaux oxygénés libres et H2O2
-diminution du PH du phagosome (après une élévation -Myéloperoxydase (oxydo-reductase) + halogénures >>
selon le cours de la fac) -Action du lysozyme hypo-halites (halogène oxydé)
-Action Antivirale de la NK.
2- La phagocytose :
Chimiotaxisme : migration orientée des phagocytes, facteurs chimiotactiques :
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1- D’origine bactérienne Peptides formylés : fmlp, fmp
2- Fragments du complément C5a, C5b67
3- Origine leucocytaire LTB4, PAF, PDF, MIP1, MCP1, IL8, KALLIKREINES, PROSTAGLANDINES.
Capture :
1- interaction moléculaire mem/paroi : Rôle d’un ensemble de lectines
2- Interaction par l’intermédiaire d’opsonines C3bi, CR3 (CD11b/CD18)

C1q et récepteur. igG et
RFc gamma
Opsonisation : Facilitation de la phagocytose via : RFc Ig et le récepteur pour le C3b et C4b du complément.
Endocytose :
Formation de phagosome Formation de phagolysosome :
-Augmentation de consommation d’O2 -Rôle de l’acidification du phagosome -Rôle
du contenu des granules :
-Augmentation de production de lactate.
-Granulations azurophiles primaires bactéricides :
-Stimulation du cycle des hexoses mono-phosphates myeloperoxydase, defensine
-Granulations secondaires spécifiques :

Augmentation de CR3, activation de la NADPH oxydase
La phagocytose est un phénomène actif et consommateur d’énergie : efficacité accrue pour l’opsonisation.
PNN C’est le type de polynucléaires le plus important en nombre et en fonction
-1ére ligne de défense contre de nombreux types de germes.
-tuent les microbes intracellulaires de de façon non spécifique

Macrophages Multiples localisations tissulaires « voir cours précédents »
Cellules dendritiques Multiples localisations tissulaires « voir cours précédents »
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Microbicidie intracellulaire au cours de la phagocytose : deux mécanismes différents :
Dépendant de d’oxygène Indépendant d’oxygène
-Réactifs intermédiaires dérivés d’oxygène -Défensines cytotoxiques
-Réactifs intermédiaires dérivés d’azote NO, NO2 … -Enzymes hydrolytiques
-Lysozyme : détruit la paroi des GRAM+ -TNF,
Elastase
Accompagné d’une explosion de l’activité respiratoire + Lactoferrine qui prive la bactérie du fer.
générant dans le macrophage et la PNN des substances Protéines cationiques microbicides retrouvées surtout chez
toxiques dérivées de l’oxygène les eiosinophiles
Extravasation des leucocytes :
La diapédèse correspond au passage des cellules immunitaires sanguines vers différents tissus cibles :
Polynucléaires et monocytes >> tissus conjonctifs.
Lymphocytes >> organes lymphoïdes. La diapédèse se fait en plusieurs phases :
o La phase de capture correspond au rapprochement de la cellule vers l’endothélium.
o La phase d’adhésion labile et de roulement est due à des liaisons entre des protéines (sélectines) exprimées par les
cellules immunitaires et d’autres (mucines) présentées à la surface de l’endothélium. Ces interactions permettent à la
cellule d’effectuer des roulements à la surface de la membrane endothéliale.
o La phase d’adhésion forte bloque la phase de roulement et est permise par des interactions supplémentaires
o La phase de transmigration, passage de la cellule immunitaire à travers deux cellules endothéliales par dissociation locale
des jonctions intercellulaires. Au niveau de la moelle osseuse les cellules peuvent traverser l’endothélium par des mailles
présentes au niveau du tissu endothélial.
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3-Les PAMPs : Pathogen associated molecular Patterns :
Molécules retrouvées chez un groupe d’agents pathogènes, absents dans les tissus de l’hôte, et n’évoluant pas rapidement,
exemples : LPS des GRAM-, Acide lipoteichoique des GRAM+, peptidoglycanes PGN, Mannanes des parois de levures, ADN
non methylé, ARN…
4-Patterns recognition receptor : PRRs :

Récepteurs cellulaires ou solubles de ligands microbiens, de localisation ubiquiste, surtout exprimés par les cellules
phagocytaires ou les cellules présentatrices de l’antigène. Des caractéristiques différentes des récepteurs spécifiques de l’Ag
lors de l’immunité adaptative :
- Ne sont pas distribués de façon clonale

- ne sont pas générés par réarrangement somatique.
- La spécificité de reconnaissance des PRRs est fixe. :
-Permettent plutôt une discrimination d’une classe de pathogènes (comme les GRAM- par la détection des LPS)
-Réponse rapide qui n’implique pas les délais imposés par une expansion clonale de lymphocytes comme lors des réponses
adaptatives.
5-Les TLRs, (Toll-Like Receptor) :

Récepteurs ancestraux décrits chez la drosophile (c’est une dhebbana= mouche), c’est des PRRs ayant une structure
commune avec le récepteur de l’IL-1. Ce récepteur se lie aux PAMPs et induit un signal d’activation cellulaire.
Structures et gènes : structure divisée en trois domaines

Le premier Extracellulaire, riche en leucine (leucine riche repeats LRR) responsable de la reconnaissance des éléments
du pathogène
Le deuxième Transmembranaire
Le dernier C-terminal, cytoplasmique et comprend une séquence Toll/Il1 recptor (TIR) qui ressemble à celle du
récepteur de l’Il1 et qui est responsable de la transduction du signal.
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Ligands des TLRs :
Pathogen-Associated Molecular Patterns PAMPs Damage-associated Molecular Patterns (DAMPs)
(structures exogènes) (structures endogènes)
-Absents des cellules de l’hôte. -Motifs moléculaires provenant de soi endommagé,
-Communs à de nombreuses espèces de microorganismes, -Pourraient expliquer l’intervention des TLR dans la
permettant la reconnaissance de l’énorme diversité des physiopathologie de certaines maladies.
microbes par un nombre restreint de récepteurs
Essentiels à leur survie, ce qui limite l’apparition de mutant
échappant à la reconnaissance.
Détection des microorganismes :
-Effectuée essentiellement par les cellules dendritiques, les macrophages et les PNNs.
-Ces cellules scannent le monde extérieur à travers la peau et les muqueuses et le monde intérieur (C dendritiques)
puisqu’elles se déplacent via le sang et la lymphe.
Les cellules épithéliales détectent également les pathogènes aux portes d’entrées.
La reconnaissance du pathogène signale son arrivée et, selon les TLR engagés, informe sur le type d’agent infectieux.
Initiation de la réponse effectrice :
La détection a lieu dans les cellules présentatrices avec explosion oxydative dans les PNN et les macrophages.
>>stimulation des Cellules dendritiques par les interactions PAMP/PRR au niveau extracellulaire (TLR2, 4, 5, intégrines,
>>> Migration par voie lymphatique vers les ganglions régionaux où elles vont présenter des peptides antigéniques aux
51
LTCD4 et LTCD8 et les activer. Au cours de cette migration, les cellules dendritiques subissent un processus de maturation qui
va leur permettre d’exprimer de fortes quantités de molécules de classe II du CMH, de molécules de co-stimulation, CD80,
CD86, CD40 et des molécules d’adhésion (ICAM 1, 2, LFA-1, CD58).
La capacité d’une protéine à déclencher une réponse immunitaire spécifique est donc essentiellement liée à sa capacité à
initier le programme de maturation des cellules dendritiques. Les cellules dendritiques constituent donc un chaînon
indispensable dans le développement d’une réponse immunitaire spécifique.
6-Les cellules NK :
leur activation est declenchée par des ligands activateurs dont l’action n’est pas compensée par des signaux inhibteurs
suffisants (l’absence du CMH 1 elle-même ne declenche pas la reponse mais constitue une diminution de l’inhibition )
Certaines cellules sont protégées des NKs malgré l’absence du CMH1 : Les neurones, les GR, et les hepatocytes (sauf dans
certaines pathologies pour les hepatocytes).
Les mecanismes effecteurs :
A-Lyse de la cible selon 4 systemes : ADCC, Perforin-granzyme, FAS/FASL, TRAIL/TRAIL-R
52
B-Synthese de cytokines :
TNFalpha, IFN gamma, GM-CSF : Orientation Th1+ activation des macrophages et des cellules dendritiques.
C-Synthese des chimiokines inflammatroire :
CCL 3 4 5 >> Recrutement des macrophages, cellules dendritiques immatures , T activés
53
Activation de la NK :
Références :
-Déroulement de la réponse immunitaire innée, Dr S. Amoura CHU Mustapha Pacha.
-L’IMMUNITÉ INNÉE : DES MÉCANISMES DE DÉFENSE ANCESTRAUX AUX MALADIES INFLAMMATOIRES, Géraldine Falgarone
hôpital Avicenne, Bobigny, université Paris 13 Dominique Wachsmann, faculté de pharmacie, Strasbourg / Illkirch.
-Le système immunitaire, Julien Textoris Laboratoire d'immunologie, Faculté de médecine Timone.
-IMMUNITÉ INNÉE Dr. F. VELGE-ROUSSEL.
54
Le systéme du complément
I-Introduction :
1898: Jules BORDET montre que la lyse des globules rouges ou desbactéries nécessite la conjonction de deux facteurs du
sérum : Un thermorésistant apparaissant après immunisation;et un thermosensible présent dans le sérum avant
immunisation dénommé d’abord alexine (je me défends) puis complément. L’activité bactéricide de l’agent
thermorésistant ne pouvait s’exprimer qu’en présence de cet agent thermosensible qui servait de complément à cette
activité.
Définition :
Il s’agit d’un ensemble biologique complexe regroupant plus d’une quarantaine de protéines et qui intervient Dans la
défense innée contre les agents infectieux.
Ce sont des protéines sériques circulantes à l’état inactif, il leur faut un activateur, sauf le facteur D du complément qui est
une sérine protéase circulant à l’état activé.
L’activation en cascade d’une partie de ses composants a un triple résultat:
-lésions irréversibles des membranes cellulaires
-apparition de produits biologiquement actifs dans l’inflammation
-stimulation du processus de coagulation.
Cette activation se fait selon trois voies : Classique, Alterne et Voie des lectines qui convergent, toutes trois, vers un point
commun : le C3 pour aboutir à un tronc commun terminal (C5-C9) appelé complexe d’attaque membranaire (MAC) ou
complexe lytique.
Nomenclature :
Chacun des composants de la voie classique et de la voie effectrice commune est noté par la lettre C suivie d'un chiffre (ex.
C1, C2 ...C9).
Les composants de la voie alterne sont appelés facteurs et désignés par une lettre majuscule (ex. facteur B, facteur D,
properdine « P »).
Les protéines de régulation sont appelées par leur nom et désignées par les abréviations suivantes: inhibiteur de la Cl-
estérase (Cl-inh), C4-binding-protein (C4-bp), facteur I, facteur H, protéine S, deccay accelerating factor (DAF), membrane
cofactor protein (MCP), homologous restriction factor (HRF).
Les fragments de clivage enzymatique sont représentés par des lettres minuscules (ex. C4a, C4b, C4c, C4d).
Les formes actives des composants sont représentées recouvertes par une barre horizontale.
La lettre i désigne une molécule inactive, ex. C3bi.
Les récepteurs du complément sont désignés :

- selon la nature de leurs ligands : Récepteur de C5a,
- selon un système de numérotation : CRI à CR4
- selon le système de CD :
55
CR1 / CD35 CR2 / CD21 CR3 / CD11b CD18 CR4 / CD11c CD18
MCP CD46 DAF CD55 HRF/CD59
II-Les différents composants du complément :

Protéines ou glycoprotéines de PM variant entre 70 KD à 600 KD :
Soit retrouvées libres dans le plasma : cas de la majorité des composants (qui représentent 10 % de globulines sériques),
Soit localisées à la surface des cellules.
Sur le plan fonctionnel il s’agit soit de protéines d’activation soit de protéines de régulation :
Voie Activation Régulation

Voie classique C1, C4, C2, C3 C1 inh, C4Bp
Voie alterne C3, B, D, P H,I
Voie des lectines MBL, MASP1, MASP2 C1ihn, C4Bp

Complexe lytique C5, C6, C7, C8, C9 Vitronectine (prévient la formation du
complexe d’attaque)
(complexe d’attaque membranaire)
Clusterine
HRF (CD59)
Le chauffage à 56°c pendant 30 min détruit le C1, C2 et B.
Le Taux de renouvellement de ces composants est élevé : demi-vie = 24 à 48 heures. Leur synthèse est assurée par 4
types cellulaires :
III-Mécanismes d’activation du complément :
Le système du complément est activé suite à l’interaction en cascade de protéines plasmatiques via une série de réactions
enzymatiques (l’activation des protéines du complément se fait par clivage).
56
1-La voie classique :
Initiateurs :
-Les complexes antigène-anticorps (dans 80% des cas, il faut qu’il y ait ici intervention de l’immunité adaptative auparavant)
: seules les IgM et les IgG (1,2 et 3) sont capables de stimuler le complément par la voie classique.
-Certains agents pathogènes (certaines bactéries gram-et certains virus) ;
-Autres structures comme : L’ADN, La protéine C réactive (CRP), La βamyloïde, Les corps apoptotiques…
Mécanisme d’activation de la voie classique :
A-Activation du C1 :
Le C1 circule dans le sang sous forme de complexe multimérique : pentamère (C1r-C1s)*2 + C1q.
Le C1q possède la structure la plus complexe : avec 6 têtes globulaires, chaque tête fait émaner trois chaînes
polypeptidiques collagen-like en bouquet de tulipes, les chaines connectent les têtes à une région centrale.
Un site de fixation à l’activateur est présent sur chacune des 6 têtes globulaires. Tous les activateurs de la voie classique
sont reconnus par le C1q.
En présence d’un complexe immun>> changement de conformation du fragment Fc (sans changement de structure
primaire) >> engagement de deux têtes globulaires avec 2 fragments Fc (région CH2) de deux molécules d’IgG 1, 2 ou 3, ou
avec 2 fragments Fc (région CH4) d’une molécule d’IgM >> changement conformationnel du C1q >> auto activation du C1r
(sérine protéase) >> C1r activé clive le C1s >> C1s clivé devient actif et porte l’activité C1 estérase.
C1s est l’unité fonctionnelle du complexe C1.
57
B-Activation du C4 :
Le C1s activé clive le composant C4 libérant 2 fragments :
Un petit fragment = C4a (anaphylatoxine) qui est libérée et un grand fragment = C4b qui va se lier de façon covalente à la
surface de l’activateur (membrane d’une bactérie sensibilisée par des Ac par ex).
Si C4b ne trouve pas une membrane activatrice il va être détruit par des régulateurs.
C-Activation du C2 :
Le C4b fixé à l’activateur devient un accepteur du C2 pour former un complexe C4b-C2.
Le C2 fixé devient la cible du C1s qui le clive en : C2b qui est libéré + C2a qui reste fixé au C4b et porte une activité
enzymatique (sérine protéase).
Le complexe C4bC2a constitue la C3 convertase de la voie classique (l’activité enzymatique est portée par le fragment
C2a).
58
D- activation du C3 :
La C3 convertase clive le composant C3 et libère 2 fragments : Un petit fragment : C3a (anaphylatoxine) qui est libérée et un
grand fragment : C3b qui se fixe à la C3 convertase.
Le complexe trimoléculaire C4bC2aC3b constitue la C5 convertase de la voie classique (l’activité enzymatique est portée
par le fragment C2a).
E- formation du complexe d’attaque membranaire :
Activation de c5 c6 c7 :
La C5 convertase clive le composant C5 libérant : L’anaphylatoxine C5a (de faible PM) qui est libérée et le C5b (de gros PM)
qui se fixe sur l’activateur dans un endroit proche de la c5 convertase qui reste fixée elle aussi sur l’activateur.
Le fragment C5b interagit avec le composant C6 pour former un dimère stable C5b-C6 qui va interagir avec le C7 pour
former un trimère C5b-C6-C7.
59
La formation de ce complexe induit le passage d’un état hydrophile de ces protéines à un état hydrophobe lui permettant
de se fixer aux lipides membranaires.
Activation de c7 c8 c9 :
Le complexe C5b-C6-C7 fixé aux lipides membranaires, capte le C8 et forme un complexe tétramérique : C5b-C6-C7-C8 qui
sert de récepteur au C9.
Plusieurs molécules de C9 (6 à 12) viennent se fixer au complexe tetramérique permettant la formation du complexe
d’attaque membranaire qui s’insère dans la bicouche lipidique et forme un canal transmembranaire responsable de la lyse
cellulaire par osmose.
2-La voie alterne :
Elle est moins efficace que la voie classique. Elle ne requiert pas la présence d’Anticorps = élément de l’immunité innée.
Initiateurs :
Principalement des pathogènes et des particules d’origine microbienne :
-Lipopolysaccharides des bactéries Gram- et acide teichoïque des bactéries Gram+, Parois cellulaires des champignons et
levures ;
60
-Certains parasites (trypanosomes), Certains virus et cellules infectées par un virus ;
-Certaines cellules tumorales ;
-Ag agrégées ;
-Erythrocytes hétérologues (lapin, souris, poulet) ;
-Polymères anioniques : sulfate de dextran.
Mécanismes d’activation de la voie alterne :
A-Formation de la c3 convertase d’initiation de la voie alterne :
La voie alterne commence par Le C3 du Complément qui contient un groupement thiol-ester en son centre qui maintient sa
conformation, il n’est pas complètement stable. Il est hydrolysé lentement dans la circulation pour donner le iC3 ou C3
(H2O)
L’iC3 se lie au facteur B pour former le complexe iC3-B (attention cela se passe dans la circulation)
Cette liaison expose un site du facteur B qui sert de substrat au facteur D qui est une sérine protéase circulant à l’état
activé.
La protéolyse du facteur B libère un petit fragment Ba et un fragment Bb qui donne le complexe iC3Bb appelé C3
convertase d’initiation de la voie alterne (toujours dans la circulation).
Au contact de la surface activatrice, la C3 convertase clive le C3 en C3a (anaphylatoxine) qui est liberé et en C3b qui se lie à
la surface activatrice.
B-Formation de la c3 convertase d’amplification de la voie alterne :
Le C3b fixé interagit avec le facteur B, ce dernier est clivé par le facteur D en Ba et Bb >> formation du complexe C3bBb.
Le complexe C3bBb formé (possédant une activité C3 convertase de courte demi-vie, 3min seulement) est stabilisé par la
Properdine P et est appelé C3 convertase d’amplification (demi-vie=20min).
C-Formation de la c5 convertase de la voie alterne :
La C3 convertase d’amplification engendre une protéolyse de plusieurs autres C3 sur la surface activatrice.
61
Cette amplification de la déposition de C3b mène à la formation de la C5 convertase de la voie alterne (C3b)nBbP où n ≥ 2
Donc : Si n = 1 >> C3 convertase alterne, Si n = 2 ou plus >> C5 convertase alterne.
On dira que la voie alterne démarre et finit par le c3b.
D-Formation du complexe d’attaque membranaire :
La cascade poursuit son évolution vers la déposition des composantes C5b et C6 jusqu’à C9, de façon similaire à l’activation
de la voie classique.
3-La voie des lectines :
Initiation :
Par la liaison du mannan-binding-lectin = MBL aux sucres terminaux des glycoprotéines exprimées à la surface d’une grande
variété de micro-organismes (mannose, N-acetylglucosamine, fucose, glucose)
La MBL: structure apparentée au C1q, avec 4 à 6 domaines lectines reliés à un corps central par des bras de structure
Collagen-like. Elle circule en association avec des enzymes de type sérine protéase apparentées à C1r et C1s nommées
MASP-1et MASP-2.
Activation:
Suite à sa liaison à la surface d’un micro-organisme, la MBL subit un changement conformationnel qui induit l’activation des
MASPs. La sérine protéase MASP-2 clive le C4 et le C2 (comme le C1s) entraînant la formation du complexe C4b2a, qui
constitue une C3 convertase similaire à celle de la voie classique.
L’activation de la cascade suit alors le même cheminement que celui observé dans la voie classique.
Cette voie présente donc deux différences par rapport à celle classique : son activation par les sucres et non par les
complexes immuns et le remplacement du complexe C1 par le complexe MBL-MASP1-MASP2.
IV-Contrôle de l’activation de la voie du complément :

Les mécanismes de contrôle :
Bien que le complément soit efficace dans l’élimination d’agents étrangers, son activation doit être régulée afin d’éviter son
emballement pouvant engendrer des dommages aux cellules de l’hôte.
Deux types de molécules visent à bloquer les effets indésirables de cette activation en intervenant à différents niveaux :
Des protéines plasmatiques et des récepteurs membranaires.
62
Les protéines solubles :
Le C1 inhibiteur est une protéine qui inhibe C1s (inhibiteur de C1 estérase). Il sépare aussi C1r et C1s de C1q : dissociation
du complexe C1.
Les récepteurs membranaires :
63
V-Rôles du complément :
4 rôles majeurs :
Défense contre l’infection (lyse cellulaire ; opsonisation).
Elimination de complexes immuns et de corps apoptotiques.
Rôle dans la réaction inflammatoire.
Rôle d’interface entre l’immunité innée et l’immunité acquise.
64
1-Défense contre l’infection :
Le complément assure une défense anti-infectieuse par deux mécanismes :
Lyse cellulaire: L’action lytique du complément est due à la formation du complexe d’attaque membranaire, capable de
lyser un large spectre de micro-organismes (bactéries gram (-) notamment, ex : Neisseria)
Opsonisation : le dépôt des fractions C3b, C4b, iC3b, et C3dg (appelées opsonines) à la surface des micro-organismes
(bactéries, virus, champignons, levures et certains protozoaires) suite à l’activation du complément, entraîne
l’intensification de leur phagocytose par les cellules phagocytaires (PN, Mo et Macrophages) exprimant les récepteurs du
complément CR1, CR3 et CR4.
Une molécule de C3b peut en effet être inactivée en un fragment inactif, C3bi puis en C3dg, par protéolyse par une enzyme,
le facteur I. Cette protéolyse nécessite que C3b interagisse avec des protéines qui serviront de cofacteurs. Il s’agit d’une
protéine circulante, le facteur H, et de deux protéines membranaires, MCP (Membrane Cofactor Protein ou CD46) et CR1
(Complement Receptor 1 ou CD35). Le fragment C3dg peut être protéolysé par des enzymes tissulaires en C3d.
2-Elimination des complexes immuns et des corps apoptotiques :
Elimination des complexes immuns :
Les agents étrangers reconnus par les Ig spécifiques ou non spécifiques forment des complexes immuns qui fixent le
complément.
Cette activation entraîne la solubilisation des complexes immuns en empêchant les interactions entre les fragments Fc, les
fragments Fc ne se fixeront pas les uns sur les autres et il n y aura pas de formation gros complexes insolubles qui peuvent
se déposer dans les tissus.
Les complexes immuns deviennent alors circulants (CIC) et sont captés par les érythrocytes par interaction entre le CR1 et
les fragments C3b, C4b, iC3b >> ils sont acheminés vers le système réticulo-endothélial pour y être éliminés.
Elimination des corps apoptotiques :
La voie classique du complément est directement activée à la surface de corps apoptotiques et entraîne l’élimination des
corps apoptotiques par l’intermédiaire des récepteurs du complément (C1qR, CR1, CR3, CR4).
3-Rôle dans la réaction inflammatoire :
La fonction pro-inflammatoire du complément, est essentiellement due aux anaphylatoxines C5a, C3a et C4a libérées lors
de l’activation du complément. Ces anaphylatoxines entraînent :
65
Le recrutement des leucocytes qui expriment les récepteurs C5aR et C3aR (PN, PE, PB et Mo) au foyer de l’activation du
complément (chimiotactisme).
-La contraction des muscles lisses et l’augmentation de la perméabilité vasculaire.
-La dégranulation des mastocytes et des basophiles entraînant la libération de l’histamine et d’autres médiateurs
pharmacologiquement actifs.
-Le C5a est l’anaphylatoxine la plus puissante.
-L’activité des anaphylatoxines est régulée par une protéase sérique appelée carboxypeptidase N.
4-Rôle d’interface entre immunité innée et adaptative :
Le complément contribue dans le développement d’anticorps spécifiques à divers antigènes T-dépendants et T-

indépendants.
Les composants C4 et C3 et les récepteurs CR1 et CR2, sont importants dans la génération et le maintien d’une réponse
immune efficace.
Un antigène portant des fragments issus du C3 engendre un développement d’anticorps spécifiques énormément plus élevé
qu’en leur absence. Pour chaque ajout d’une molécule de C3d à un antigène, le niveau d’anticorps spécifique développé
suite à une immunisation est de 10 fois supérieur.
L’expression des récepteurs CR1 et CR2 sur les LB et les cellules dendritiques folliculaires (cellules présentatrices d’antigène)
augmente la réponse lymphocytaire B et permet la rétention d’antigènes dans les centres germinaux d’organes lymphoïdes,
pour assurer le maintien de la mémoire immune.
VI- Les déficits en complément :

Ils peuvent être quantitatifs, qualitatifs ou fonctionnels :
Déficits héréditaires : Les déficits héréditaires en protéines du complément sont rares (la plupart selon le mode
autosomique récessif), ils sont souvent associés à des infections ou à des maladies auto-immunes.
Des déficits en chacun des composants de la cascade d’activation du complément ont été rapportés, à l’exception du
facteur B de la voie alterne :
Protéines déficitaires Conséquences

protéines de la voie classique : C1 (C1q, associés à des phénomènes auto-immuns (lupus érythémateux disséminé).
C1r ou C1s), C4 ou C2 Attention ! Ici c'est le lupus qui provoque le déficit du complement par activation accrue pas l'inverse"
protéines de la voie alterne : facteur D et épisodes infectieux récurrents à pyogènes.

properdine
complexe d’attaque membranaire : C5, susceptibilité à des infections récurrentes aux bactéries du genre Neisseria
C6, C7, C8 et à un moindre degré C9 (N.meningitidiset N. gonorrheae).
MBL (protéine de la voie des lectines), susceptibilité accrue aux infections récurrentes du tractus respiratoire
déficit le plus fréquent (5% de la supérieur chez le nourrisson âgé de 6 à 18 mois
population mondiale).
Les déficits en protéines de régulation et récepteurs de fragments du complément sont également connus :
Protéines déficitaires Conséquences :

C1 inhibiteur (voie classique et l’angio-oedème héréditaire, associé à des épisodes récurrents d’œdèmes sous-
de lectine) cutanés et sous-muqueux, mortels dans le cas d’œdème laryngé (asphyxie) sa
transmission est autosimique dominante.
C4Pb (un seul cas rapporté) Symptômes de la maladie de Behçet : aphtes buccaux et
(voie classique et de leptine) génitaux douloureux récurrents, lésions oculaires, des arthrites, vascularites et
NB : son gène est dit C4PB avec thromboses vasculaires.
majuscule conventionnellement
facteur I, infections récurrentes à bactéries pyogènes, un déficit indirect en C3 dont
l’activation ne peut être contrôlée. (memes symptomes qu’en cas de defiscience en
c3)
66
facteur H syndrome hémolytique et urémique atypique (insuffisance rénale aiguë,
thrombopénie) et glomérulonéphrite .
CD55 (DAF) et CD59 (protectine) hémolyse intra-vasculaire
thrombose : hémoglobinurie paroxystique nocturne. (GR déficients en CD55 et en
CD59, sont susceptibles à la lyse non spécifique médiée par le complément).
Properdine mode lié au sexe, porté par X (ne touche que les garçons).
Déficits acquis :
Plus fréquents que les déficits primitifs, majoritairement associés à des pathologies caractérisées par une consommation
exagérée des protéines du complément via son activation :
Lupus érythémateux disséminé des auto-anticorps dirigés contre des composantes

cellulaires communes
forment des complexes immuns qui activent le

complément de façon massive.
cirrhose du foie ( près de 90 % des composants du complément sont le fait
d’une synthèse hépatique).
infection invasive à bactéries gram-négatif (sepsis) forte activation du complément
Cryo-globulinémie: hypo-complémentémie due à une activation de la voie
classique
Dans certains cas, le déficit acquis est causé par la présence d’un auto-anticorps dirigé contre l’un des Composants du
complément dans le contexte d’une pathologie sous-jacente :
Dans la glomérulonéphrite membrano-proliférative de type II, un auto-anticorps dirigé contre la convertase C3 de la voie
alterne, nommé facteur néphrétique, a été mis en évidence.
Cet anticorps stabilise la convertase C3 de la voie alterne et mène à une consommation du C3.
VII-Exploration du système de complément :

Méthodes d’exploration des protéines du complément :
Activité hémolytique 50% = CH50 : test hémolytique qui explore l’activité fonctionnelle des protéines de la voie classique et
de la voie finale commune (de c1 jusqu’à c9).
-repose sur la lyse d’érythrocytes de mouton sensibilisés de façon optimale par des anticorps de lapin (hémolysine) (fixation
des Ig du lapin sur les GR du mouton ==> support pour la voie classique du patient).
-Ces érythrocytes sensibilisés sont mis en présence de dilutions sériées du sérum du patient. Suite à une incubation à 37°C,
l’intensité de la lyse est mesurée par la détection spectrophotométrique de l’hémoglobine libérée.
-La dilution de sérum provoquant la lyse de 50 % des érythrocytes représente le CH50.
Explication : le sérum du patient comprend les composants du complément de c1 à c9, plus on dilue le sérum moins il y
aura de composants du complément pour le même volume, donc le nombre de GR lysées sera moindre, cela nous
permettra de faire varier la lyse selon la dilution, on fixe un repère (qui est la lyse de 50% des GR) et on mesure le CH50 :
plus la dilution nécessaire pour arriver à 50% est petite, plus la quantité des composants du complément est petite
(attention si un ou plusieurs composants d’une seule voie sont totalement absents, il n’y aura pas du tout de lyse avec cette
voie)
Dosage antigénique de C3 et C4 :
Se fait par immuno-néphélémétrie, en parallèle avec celle du CH50.
Autres méthodes d’exploration :
L’AP50 = Alternative Pathway50 : test hémolytique qui explore l’activité fonctionnelle des protéines de la voie alterne.
67
Basé sur le même principe que le test du CH50 et utilise le plus couramment des érythrocytes de lapin non sensibilisés qui
sont lysés par une voie alterne intacte.
Dosage antigénique des différentes protéines du complément:
En général, ces tests sont effectués par immunodiffusion radiale, immuno-néphélémétrie ou ELISA.
Tests fonctionnels permettant l’étude individuelle des différentes protéines du complément.
On met le sérum du patient dans des sérums déficitaires en C1, ou en C2, ou en C3… et on réalise des expériences
d’hémolyse pour tester l’efficacité des composants, il n y aura pas de réponse en cas d’ajout d’un sérum qui a un deficit
qualitativement identique à celui du patient, si le patient n’a pas de C1 et qu’on ajoute à son serum du serum deficitaire en
C1, il n y aura pas de reponse messires 
Démarche diagnostique :
Par convention, pour explorer le complément on dose le CH50, C3 (commun aux trois voies), C4 (spécifique aux voies
classique et lectine ).
la démarche diagnostique sera orientée différemment selon les résultats trouvés :
la présence d'un cas similaire dans la fraterie oriente toujours vers le caractère héréditaire de la maladie.
Exemples :
CH50 normal, C3 normal et C4 normal : aucun résultat objectif, mais il peut quand même y avoir un déficit soit dans la voie
alterne soit dans le complexe initiateur de la voie des lectines (composants non dosés par la CH50)
CH50 élevé, C3 élevé et C4 élevé : l’hypercomplémentémie est observée au cours de l’inflammation et des infections.
CH50 baissé, C3 baissé et C4 baissé :
insuffisance hépatocellulaire ou ; Deux déficits héréditaires « trop rare, invraisemblable » alors on dose C1q s’il est bas
alors hyper-activation de la voie classique ou de la voie des lectines et déficit par hyper-catabolisme de ces composants du
complément.
Ch50 baissé, C3 baisse et C4 normal : activation de la voie alterne (on arrive à cataboliser C3 sans passer par C4  )
CH50 baissé, C3 normal et C4 baisse : soit activation modérée de la voie classique soit déficit en C4 soit déficit en C1
inhibiteur (si l’inhibiteur est déficitaire il y aura une hyper activité du C1s donc hyper-catabolisme de C4)
CH50 baissé, C3 normal et C4 normal : déficit en un ou plusieurs composants du complément : C1, C2 …, s’il y a
méningococcies alors déficit en C5 C6 C7 C8 ( le déficit en C9 est asymptomatique).
68
Références :
-Le système du complement, Pr M.C.ABBADI, Institut Pasteur Algérie.
-Le système du complement, Dr H, Bouab, HMRU Constantine.
-Le système du complement, Dr MILOUDI Unité d'immunologie HMRU Constantine.
-Le système du Complément, Marie-Agnès Dragon-Durey, Jean Yves Cesbron, Alain Chevailler, Christian Drouet, Béatrice
Uring-Lambert.
-Le système du complement, Pr Michel Abbal Faculté de médecine Rangueil.
-Le système du complement, Dr Marie-José STELLING.
69
Lymphocyte B et BCR
I. Introduction :
Les lymphocytes B (LB) représentent 10 à 15% des lymphocytes circulants. Ils sont le support de la réponse humorale.
Ils sont à l’origine de la synthèse d’immunoglobulines (Ig) :
Sous forme soluble : Anticorps (Ac).
Sous forme membranaire : BCR (B cell receptor).
Cette immunité est transférable par le sérum.
II. Lymphopoïèse B
Phase indépendante de Phase dépendante de l’antigène

l’antigène
Localisation -Sac vitellin -Organes lymphoïdes secondaires
- foie fœtal
-Moelle osseuse
Mécanisme moléculaire Réarrangement des gènes des Hypermutation somatique, switch
impliqué immunoglobulines
R ! Les LB auto réactifs subiront une sélection négative et meurent par apoptose dans la MO.
Le progéniteur lymphoïde B qui dérive de la cellule souche hématopoïetique CSH, passe par différents stades de
maturation :
1-Stade pro-B :
Les gènes des Ig ne sont pas réarrangés, ils sont en configuration germinale.
2-Stade pré-B :
Les gènes de la chaine lourde mu (μ) sont réanrrangés, on Chaine légère de
distingue 2 stade : substitution :
pseudo-chaine
Stade pré B 1 : on retrouve une chaine mu (μ) légère
intracytoplasmique.
Stade pré B 2 : La chaîne μ est exprimé à la surface en Module de
transduction du
faible quantité en association avec une pseudo chaîne signale
légère 5 pour constituer le pré-BCR, indispenable pour
que le LB poursuive sa maturation.
A ce stade apparaissent d’autres marqueurs : CD19, CD20,
CD22
3-Stade B immature :
A ce stade, il y’a réarrangement de la chaine légère, laquelle en association avec la chaine lourde μ constitue le BCR fait
d’une IgM de surface.
Les LB immatures quittent la MO, passent dans la circulation sanguine et finissent leur différenciation dans la rate.
4- Stade B mature :
Dans la rate, les Lymphocytes B immatures acquièrent l’IgD de surface pour devenir matures. Ce sont les LB naïfs
fonctionnels exprimant IgM et IgD de surface.
Les LB matures colonisent les zones B dépendantes des organes lymphoïdes périphériques (OLP) et s’organisent en
follicules primaires.
70
III. Principaux marqueurs de surface du LB :
1. B cell receptor (BCR) :
-Elément fonctionnel majeur de la lignée B, marqueur le plus spécifique.
-L’expression du BCR est restreinte aux LB.
Le complexe moléculaire BCR comprend :

A) Un module de reconnaissance :
Constitué d’une molécule d’Ig de membrane (mIg) dont la structure est identique à celle des Ac solubles,
à l’exception de l’extrémité C terminale des chaines lourdes (H) qui possèdent :
-une région transmembranaire (TM) formé d’une 20aine d’Aa hydrophobes.
-une courte région cytoplasmique.
Le BCR des lymphocytes B matures comporte une IgM et Une IgD membranaires (IgMm, IgDm) qui possèdent la même
chaine légère et le même domaine VH (même spécificité antigénique). (VH= chaine variable « V » lourde « H »)
Les chaines μ et  résultent de l’épissage alternatif d’un même ARN primaire contenant les deux transcrits: Cμ et C.
Les IgMm sont monomériques (μ2 L2).
Les BCR des LB mémoires n’ont pas d’IgMm et comportent en général, une seule classe d’Ig (IgM, IgG, IgA).
B) Un module de transduction du signal d’activation :

Hétérodimère formé de molécules transmembranaires Ig (CD 79a) et Ig (CD79b) liées par un pont S-S et associées à l’Ig
membranaire.
- Ig et Ig assurent la transduction du signal induit par la reconnaissance spécifique d’un Ag par les domaines variables de
l’Ig, elles possèdent dans leurs régions cytoplasmiques des motifs ITAM qui servent de substrats pour les protéines
tyrosine kinase.
CD19 : B (100%), c’est le meilleur marqueur des LB (identification et numération de ces cellules). Il est exprimé très tôt au
cours de la différentiation pour disparaitre au stade de plasmocyte.
CD20 : B (à partir de stade pré-B).
CD21 : Transmission d’un signale de co-stimulation, conduisant à une protection vis-à-vis de l’apoptose des LB, et une
hyper expression des CD80, CD86, CD23.
CD23 : (FcεRII), molécule de prolifération des LB activés
CD40 : Intervient dans l’interaction LT-LB en se liant à son ligand CD40 ligand.
Cette interaction est nécessaire pour la commutation isotypique (switch) aboutissant à la synthèse d’IgG, IgA et IgE.
2. Les molécules d’adhésion : LFA-1, LFA-3, VLA-1

3. Autres : HLA-I et HLA-II (expression constitutive)
IV. Activation des LB :
Contrairement aux LT, les LB reconnaissent l’Ag natif sans présentation.
La différenciation terminale des LB conduit à la formation de :
-Plasmocytes : sécrétant des AC.
-LB mémoires.
Au niveau de la zone B des organes lymphoïdes secondaires, les follicules primaires en réponse à une stimulation
antigénique, se transforment en follicules secondaires avec formation d’un centre germinatif (CG) qui comporte une zone
sombre et une zone claire.
Les lymphocytes du centre germinatif se regroupent en :
-Centroblastes : grandes cellules de la zone sombre
-Centrocytes : petites cellules de la zone claire.
Le centre germinatif est entouré d’un manteau de lymphocytes, composé essentiellement de LB IgM+ IgD+.
On y retrouve également les cellules dendritiques folliculaires (CDF). TCD4+ et quelques macrophages.
71
Le centre germinatif est le siège de 3 phénomènes essentiels :
-Génération de lymphocytes mémoires.
-Maturation d’affinité.
-Commutation de classe d’Ig : Switch.
Modifications de structure du BCR après contact antigénique :

Les immunoglobulines de membrane subissent de nouvelles modifications dans les organes lymphoïdes secondaires. Cette
différenciation est dépendante de l’antigène et entraîne une modification de la maturation des ARN messagers des chaînes
lourdes, qui se traduit par la disparition des immunoglobulines membranaires et la sécrétion d'IgM dans le cas d’une
différenciation en plasmocytes à IgM à courte durée de vie. Lorsque le lymphocyte B passe après activation par la voie du
centre germinatif au sein des organes lymphoïdes secondaires, il subit au stade de « centroblaste »une modulation de
l’affinité de son immunoglobuline pour l’antigène. Ce phénomène est dû à des hypermutations somatiques dans les gènes
codant les régions variables des immunoglobulines. Après sélection positive des lymphocytes B portant une
immunoglobuline de forte affinité pour l’antigène intervient au stade « centrocyte » la commutation de classe ou
commutation isotypique encore appelée "class switching". Des immunoglobulines circulantes ou portées par des
lymphocytes B mémoires d'une nouvelle classe (on parle aussi de nouvel isotype) apparaissent : des IgG ou des IgA ou des
IgE. Ceci correspond à un déplacement des gènes VDJ réarrangés dans la moelle osseuse en amont des gènes
codant pour les domaines constants, sans changement de la spécificité antigénique.
Les hypermutations somatiques :

Les hypermutations somatiques sont induites par la stimulation antigénique, dans la zone sombre des centres germinatifs
des organes lymphoïdes secondaires, à un stade où le lymphocyte B est appelé centroblaste. Ces modifications sont
essentiellement ciblées sur la région variable des gènes d’immunoglobuline des cellules B activées.
Les mutations introduites permettent la modulation, et donc dans certains cas l’augmentation de l’affinité
pour l’antigène. A la suite de ce phénomène, les lymphocytes B appelés centrocytes, qui expriment à leur surface des
immunoglobulines de forte affinité pour l’antigène, seront sélectionnés grâce aux cellules folliculaires dendritiques au sein
de la zone claire des centres germinatifs. L’ AID (Activation-Induced cytidine Deaminase»), une enzyme exclusivement
exprimée dans les centres germinatifs in vivo est responsable de ces hypermutations somatiques.
Commutation de classe :
La spécificité antigénique des immunoglobulines est déterminée par les régions variables des chaînes lourdes et légères. Les
fonctions effectrices, en revanche, dépendent des régions constantes (C) des chaînes lourdes et varient selon les isotypes.
Les IgM sont majoritairement produites au cours de la réponse primaire, alors que les IgG, IgA ou IgE sont majoritairement
produites au cours d'une réponse secondaire ou tertiaire. Au cours du changement d'isotype ou commutation de classe, le
gène réarrangé VDJ se rapproche d’un nouveau segment constant codant pour les domaines constants d'une classe
d'immunoglobulines différente par un processus de recombinaison somatique.
Les lymphocytes B matures peuvent alors exprimer et sécréter une des classes d'immunoglobulines (IgG, IgA ou IgE)
spécifiques de l’antigène. Ce processus est primordial pour la diversité fonctionnelle des réponses anticorps. La
commutation de classe est un mécanisme complexe et hautement régulé. Il cible des "points chauds" de recombinaisons
appelés régions «switch» ou S, situées en amont de tous les domaines constants à l'exception de C. Les régions «switch»
sont des sites de recombinaison de longueur variable. AID est absolument indispensable pour cette commutation de classe.
Le centre germinatif :
Suite à une immunisation avec un antigène qui entraîne une réponse T-dépendante, on observe dans les organes
lymphoïdes secondaires la formation de structures particulières appelées centres germinatifs. Ces structures apparaissent
quelques jours après l’exposition à l’antigène et persistent jusqu’à quelques semaines. Elles sont associées à l’expansion
oligoclonale de cellules B spécifiques, sont le site de l’hypermutation somatique, de la commutation isotypique et d’une
sélection éliminant les cellules produisant des anticorps de faible affinité.
Dans les centres germinatifs, on distingue deux zones principales dites zone sombre et zone claire. Les centroblastes sont
des lymphocytes B en prolifération qui ne fabriquent plus d’immunoglobulines de surface car leurs gènes subissent les
hypermutations somatiques. Ils sont localisés dans la zone sombre, dont la forte densité cellulaire est à l'origine de ce nom.
72
Dans la zone claire, les lymphocytes B sont de plus petite taille, ne prolifèrent plus, et sont enchevêtrés dans un large réseau
de cellules folliculaires dendritiques. Ces lymphocytes expriment leur nouvelle immunoglobuline de surface et sont appelés
centrocytes.
Les cellules folliculaires dendritiques peuvent retenir l’antigène sous sa forme native à leur surface, sous forme de
complexes immuns pendant plusieurs mois, et le rendre ainsi accessible aux centrocytes issus de la prolifération dans la
zone sombre. Seuls les centrocytes exprimant un récepteur de haute affinité pour les épitopes présentés par les cellules
folliculaires dendritiques sont sélectionnés efficacement en captant l’antigène. Au contraire, si les mutations ne modifient
pas, voire diminuent l’affinité du BCR, ces cellules sont alors éliminées par apoptose. Suite à cette sélection, les centrocytes
ayant capté l’antigène l’apprêtent et le présentent sous forme de peptides dans leurs molécules du CMH de classe II aux
lymphocytes T helper folliculaires, présents spécifiquement au sein de la zone claire. Ces lymphocytes T helper folliculaires
donnent alors des signaux de survie et de différenciation aux lymphocytes B, qui peuvent alors subir la commutation de
classe. Ils maturent ensuite soit en plasmocytes, soit en cellules B mémoire.
V. Cinétique de la réponse Ac :
Après la première administration de l’Ag, il y’a une phase de latence initiale où l’on ne détecte pas d’Ac, puis le titre d’Ac
augmente de façon exponentielle, atteint une phase de plateau et diminue.
L’isotype produit est l’IgM.
Cette réponse Ac induite par une première administration d’Ag est appelée : réponse primaire.
1. La réponse primaire : dose faible.
-Phase de latence : entre J0 et J7

-Synthèse d’IgM à J7
-Maximum à J14
2. la réponse secondaire :
Lors d’une injection ultérieure de l’Ag (même Ag) il se produit une
réponse secondaire, où la phase de latence est raccourcie, le titre
d’Ac est 10 fois plus élevé, le plateau dure plus longtemps et
décroît plus lentement.
L’isotype produit est l’IgG (commutation isotypique ou
switch).
Cette commutation nécessite la coopération des LT et
l’intervention des cytokines !
Il y’a également une maturation d’affinité (mutation somatique des gènes des Ig).
VI. Réponse à un antigène thymo-indépendant :

La majorité des réponses à un Ag, résulte de sa reconnaissance par les LT et LB, ils sont dits : T dépendants.
Il existe un petit nombre d’Ag qui induisent une réponse B sans coopération des LT, ils sont dits : T indépendant.
1. Caractéristiques des Ag T indépendants :
-sont fait de déterminants répétitifs.
-Sont généralement de nature polysaccharidique.
-N’induisent pas de mémoire.
-Induisent une réponse faible, l’isotype produit est l’IgM en réponse primaire et secondaire.
73
VII. Conclusion :
>Les lymphocytes B sont les cellules clé de la réponse immunitaire à médiation humorale.
Rôle dans l’élimination/neutralisation des agents pathogènes à multiplication EXTRACELLULAIRE.
>La rencontre avec l’antigène induit l’activation des lymphocytes B, par le BCR et par des molécules accessoires.
>Le lymphocyte B qui a reconnu l’antigène peut le présenter à un lymphocyte T.
>Après avoir rencontré l’antigène les lymphocytes B activés forment des centres germinatifs dans lesquels ils prolifèrent et
se différencient en plasmocytes à longue durée de vie sécréteurs d’immunoglobulines de classe IgG, IgA et IgE, ou en
cellules B mémoire.
>Dans le centre germinatif, les gènes des immunoglobulines subissent des hypermutations somatiques et la commutation
de classe.
>Les lymphocytes B issus des centres germinatifs sont les plus affins car ils ont été sélectionnés grâce à leur rencontre avec
les antigènes portés par les cellules folliculaires dendritiques,
74
Les Lymphocytes T
I. INTRODUCTION:
Le système immunitaire protège l'organisme contre tout agresseur potentiel par la mise en place de deux
stratégies défensives:
• l'immunité innée et
• l'immunité adaptative ou spécifique de l'antigène agresseur. et qui peut être orientée vers une réponse
immune humorale ou une réponse immune cellulaire.
La réponse immune spécifique fait intervenir tes cellules lymphoïdes immunocompétentes : les
lymphocytes T (LT) et les lymphocytes B (LB). .
Les cellules T et B sont des cellules mononuclées du sang périphérique, elles sont d’origine lymphoïde et dérivent de la
cellule souche hématopoïétique pluripotente (MSC ou CFU) qui est à l'origine de toutes les cellules sanguines.
Les LT sont à développement thymo-dépendant et se caractérisent par l'expression de molécules de surface qui
permettent de les distinguer des LB. Ces cellules expriment le récepteur spécifique de l’antigène (Ag) qui est reconnu
dans le cadre d'une présentation par les CPA et en association avec les molécules du CMH
Les LT comptent plusieurs sous populations intervenant dans divers fonctions d'activation de régulation ou en tant
qu'effecteur cellulaire de la RI.
II. ONTOGENESE DES LYMPHOCYTES T :

Les LT se développent au niveau du Thymus au contact du stroma thymique constitué de cellules épithéliales
thymiques.
1) RAPPEL HISTOLOGIQUE :
Le lobule thymique est constitué :
• d’une région corticale peuplée par les cellules nourricières (cellules nurses), au niveau de la région sous
capsulaire, et les cellules épithéliales thymiques du cortex (TEC corticales)
• d'une région médullaire riches en : cellules épithéliales thymiques de la médullaire (TEC médullaires), en cellules
présentatrices d'Ag et en macrophages surtout au niveau de la jonction cortico-médullaire.[Fig1]
Figure 1 : Lobule Thymique - Organisation Histologique·
2) ETAPES DE MATURATION DIEFERENCIATION DES LT :

Le progéniteur lymphoïde en provenance de la moelle osseuse pénètre dans le thymus par les capillaire de la
jonction cortico-médullaire, puis migre jusqu'à la région sou s-capsulaire et commence ses étapes de différenciation
maturation dans le sens cortex-médullaire pour quitter définitivement le thymus étant devenu un LT mature.
75
Au cours de ces différentes étapes, le progéniteur prend le nom de pro-thymocyte puis thymocytes, et passe par (3)
principales phases :[Fig2]
• Une phase de Thymocytes Doubles Négatifs (DN)
• Une phase de. Thymocytes Doubles Positifs (DP)
• Une phase de Thymocytes Simples Positifs (SP)
Figure 2: Principales étapes de différenciation des LT
Les différents stades sont caractérisés par l'expression des marqueurs de différenciation spécifiques des LT parmi
lesquels le marqueur le plus important qui est le récepteur spécifique de l'Ag (TCR).
i. Stade I :
Le progéniteur T qui pénètre dans le thymus, exprime encore les marqueurs de la MSC (CD34, Tdt)
ii. Stade 2 : stade Double Négatif 1 (DN1):
Le pro-thymocyte perd le CD34 et continue a exprimer le Tdt et CD117 (signe de prolifération}.
Les premières molécules de surface des LT : CD2+, CD5+ ,CD7+ et le CD1 qui est le marqueurs des thymocytes
corticaux sont exposées sur la membrane.
A ce stade les thymocytes corticaux ne possèdent ni C04 , ni CD8 lis sont dits doubles négatifs.
Le récepteur spécifique de l'Ag n’est pas en surface, cependant les gènes qui codent pour le TCR (y, delta) sont l'objet de
réarrangements génétiques alors que les gènes β sont en configuration germinale.
iii. Stade 3 : stade Double Négatif 2 (DN 2) :
A ce stade les thymocytes corticaux possèdent le même phénotype que précédemment et restent DN.
Les réarrangements des gènes y et delta sont achevé; Les réarrangements des gènes β sont entamés. [Fig. 3]
76
Figure 3 : Stade ProT et Pré T
iv. Stade 4 : stade Double Négatif 3 (DN3):

Tous les réarrangements génétiques sont achevés.
Les thymocytes corticaux expriment le CD2, le CD5, le CD7, TCR et le CD3.
Le TCR exposé en surface est constitué de l'hétérodimère (α,β) dans 95 % des cas et dans 5 % des cas il s'agit de
l'hétérodimère (y, delta)
Les thymocytes à TCR (y, delta) quittent le thymus pour aller coloniser les muqueuses où ils s'infiltrent entre les cellules
épithéliales et constituent les lymphocytes intra-épithéliaux (IEL).
Les thymocytes à TCR (α,β) expriment le CD4 et le CD8, ils deviennent doubles positifs (DP) et poursuivent leurs
maturation dans le thymus.
Ils vont faire l'objet de deux étapes de sélection :[Fig4]
• La sélection positive
• La sélection négative.
Figure 4 : Stade Post pro T
3) LES ETAPES DE LA SELECTION INTRA THYMIQUES :
77
a) La sélection positive
Elle implique les thymocytes à TCR (α,β)DP et les TEC de la corticale qui se caractérisent par l'expression des
molécules du CMH de classe I et de classe Il. Cette étape est basée sur l'affinité de l'interaction qui s'établit entre le TCR et
les molécules du CMH.
Les thymocytes qui interagissent avec le CMH self avec forte ou faible affinité, meurent par apoptose ou délétion clonale.
Seuls vont survivre les thymocytes ayant interagi convenablement avec le CMH self [Fig5]
Figure 5a : La Sélection Positive
Les cellules sauvegardées seront simples positives pour le CD4 ou pour le CD8, elles poursuivent leur maturation et
passent la sélection négative
Figure 5b : La Sélection Positive
b) La sélection négative :
Cette étape se déroule au niveau du versant médullaire de la jonction cortico-médullaire en présence des cellules
présentatrices d'Ag (CPA) ainsi que des TEC de la médullaire qui expriment en surface les peptides selfs associés aux
molécules du CMH.
Les thymocytes qui réagissent contre les peptides du soi sont éliminés par apoptose ou délétion clonales.
Les thymocytes qui ne réagissent pas contre les peptides du soi sont sauvegardés (sélectionnés) et peuvent quitter le
Thymus. [Fig6]
Les thymocytes (devenus LT matures) ont été éduqués à reconnaître le sol et à le tolérer et à reconnaitre le non soi et à le
rejeter. Ils quittent le thymus pour aller se localiser au niveau des organes lymphoïdes secondaires (aires T
dépendantes), ils y pénètrent par voie sanguine et peuvent circuler d’un organe lymphoïde à un autre par voie
lymphatique. Ces LT, au repos, en attente d'une éventuelle rencontre avec l'Ag (stimulant) sont dits LT naïfs.
78
Figure 6: La Sélection Négative.
III. LE PHENOTYPE DES LYMPHOCYTES T (AU REPOS):

Les LT naïfs au repos expriment un certains nombre de molécules [Fig7] :
 le récepteur spécifique de l’Ag
TCR (α,β) qui forme avec le CD3 un complexe : TCR(α,β)/ CD3
 Les molécules d'adhésion cellulaire qui sont les corécepteurs d’activation :
Le CD4 ou le C:08
le CD2, CD5, CD7
Le CD28,
Le CD45· C045RA
L’ICAM, LFA, VLA
 Les récepteurs pour tes cytokines
IL1- R, ll2-R. IL4-R. IL12-R.
 les récepteurs pour les mitogènes :
La Concavaline A (Conca-A),
La phyto hémagglutinine (PHA).
Ces molécules sont capables d'activer les LT sans tenir compte de leur spécificité antigénique.
Figure 7 : Phénotype des LT au repos (LT naïfs)
79
IV. L'ACTIVATION DES LY,MPHOCYTES T :
1) LA RECONNAISSANCE DE L'ANTIGENE:
L'antigène qui pénètre dans l'organisme est pris en charge par tes cellules présentatrices d'Ag (CPA) qui l’internalisent, le
clivent et le dégradent par un processus intracellulaire appelé « apprêtement » ou « processing » au terme du quel des
peptides immunogènes (dérivés de l'Ag en question) sont sélectionnés puis incorpores dans la niche des molécules au
CMH.
L’ensemble (CMH-peptide) sera exprimé à la surface de la CPA pour être présenté aux lymphocytes T.
L’interaction T-CPA implique :
 Une liaison entre le TCR / CD3 et le CMH-pp d'une part et entre le CD4/CD8 et le CMH II / CMH I d'autre part,
s'établit ce qui constitua le 1er SIGNAL D'ACTIVATION [Fig. 8b]
Figure 8a: Interaction T – CPA
 L’intervention des molécules de co-stimulation :

CD28-C080
CD28- CD86
CD2 - CD58
LFA1- lCAM1
L'ensemble de ces interactions dont le chef de fil est la liaison du CD28 –CD80 eT du CD28 - CD 86 constituent le 2ième
SIGNAL D'ACTIVATION [Fig. 8b]
Figure 8b: Interaction T - CPA
80
2) L'ACTIVATION DES LT:
Le contact T-CPA est basé sur des intercalions de type ligand - récepteurs des molécules de surfaces qui se
regroupent ce qui provoque l'activation des enzymes : les Protéines Tyrosine Kinases (PTK) au contact des régions
intra cytoplasmiques du TCR/CD3 riches en Motifs d'Activation basé sur la phosphorylation de la Tyrosine (ITAM).
L'activation est caractérisée donc par des réactions de phosphorylation en cascades aboutissant à l'activation des
facteurs de transcriptions nucléaires et a l’activation de gènes
V. LE PHENOTYPE D' ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T :

Les lymphocytes T activés expriment les molécules suivantes [Fig.9] :
 Le CD25 la chaîne α du récepteur de l’IL2
 Les molécules du CMH Il
 Le CD40L
 Le CTLA4 / CD152
 Le CD71 rêcèpteur de la transferrine
 Le CD49a: chaîne de VLA1 qui est un récepteur pour la laminine.
Figure 9 : Phénotype des LT activés
VI. LA FONCTION HELPER DES LYMPHOCYTES T ACTIVES :

Le LT CD4 activé secrète un ensemble de cytokines telles que: IL2, IFNγ, IL 4, IL5, IL8, IL10 …
Le LT CD4 est alors appelé LT helper, THO, Il se différenciera (en fonction du micro environnement de présentation)
en :
 TH1 qui produit de : IL2, TNFα, IFNγ
 TH2 qui secrètent de : IL4, ILS, ILS, IL 10. [Fig.10]
81
Figure 10
1) LA FONCTION DES LT HELPER DE TYPE 1 (TH1)

Les TH1 sécrètent de l’IL2 pour induire la prolifération lymphocytaire des clones sélectionnés par l'Ag.
L’IL2 agit sur les LT CD8+ pré-cytotoxiques (prè-CTL) et permet leur différenciation en LT CD8+ cytotoxiques (CTL).
La production d'effecteurs cellulaires cytotoxiques caractérise la voie TH1 quî est alors dite la voie de l'IMMUNITE A
MEDIATION CELLULAIRE.
2) LA FONCTION DES LT HELPER DE TYPE 2 (TH2) .
Les TH2 vont entrer en interaction avec les LB en établissant des liaisons de type ligand-récepteurs comme lors
d'une interaction LT-CPA.
Le signal le plus important est délivré par le CD40-CD40L, il permet d’obtenir le « switch » : changement de la classe
de l'anticorps produit (ex : d'une lgM vers une lgE:).
La réponse Immune est oriente vers une production d’effecteurs humoral : les Anticorps/ Immunoglobulines.
VII. LES SOUS POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T:

Il existe plusieurs sous populations lymphocytaires T. Selon les molécules de surfaces exprimée l’on distingue :
1) Les LT à TCR (α,β):
Parmi les LT a TCR (α,β)/CD3, on compte les LT CD4+ et les LT CD8+.
 Les LT CD4 représentent une entité hétérogène de cellules, étant donné qu'ils se subdivisent en LT CD4
conventionnels qui expriment le CD25 seulement après activation et en LT CD4 régulateurs (Treg) qui
expriment le CD25 et le CTLA4 de façon constitutive et qui répriment toute réponse immune dirigée contre
les antigènes du soi intervenant ainsi dans la prévention de l'apparition des maladies auto immune
 Les LTreg ont le phénotype suivant : LT CD4+ , CD25+ , CTLA4+ .Ils exercent leur action par contact cellulaire
et par la sécrétion des cytokines IL10 et le TGFβ.
2) Les LT â TCR (y, delta) :
Les lymphocytes T à TCR (γ, delta)/CD3 sont CD4 - et CD8 -, ils expriment les récepteur Killer inhibiteurs et
activateurs à l'image des cellules NK (NKR.)
Ce sont des LT effecteurs, cytotoxiques qui constituent les lymphocytes intra épithéliaux (IEL) et qui jouent un rôle
important dans l'immunité des muqueuses |Fig.11].
Figure 11 : Les lymphocytes intra épithéliaux

82
Le système HLA
I. INTRODUCTION
Une greffe d’organe : (ou transplantation) est une opération chirurgicale qui consiste à remplacer un organe malade ou
défaillant par un autre.
Greffe allogénique : entre individus de même espèce mais génétiquement différents.
Antigènes : Principalement des glycoprotéines membranaires immunogènes et très polymorphes codées par une série de
gènes étroitement liés, répartis sur différents loci sur une région chromosomique
CMH :
Complexe : Contient plus d’une centaine de gènes.
Majeur : Leurs produits sont à l’origine de différences allogéniques importantes entre individus de même espèce.
D’histocompatibilité : Ces différences allogéniques sont responsables de phénomènes de rejets de greffes entre sujets
histo-incompatibles.
-Le système du CMH est décrit chez toutes les espèces de mammifères étudiées à ce jour.
-Chez l’Homme le système CMH est appelé complexe HLA (Human Leukocytes Antigen)
Les principales dates historiques sont les suivantes :

1938 : Landsteiner a émis l’hypothèse que des analogues des groupes érythrocytaires pouvaient être impliqués dans le
succès de greffe d’autres tissus.
1937 : Gorer a montré qu’une transplantation d’une tumeur d’une souris à une autre pouvait être rejetée, ceci a conduit à
la découverte du CMH murin ou complexe H2.
1948 : Snell décrit les gènes de ce complexe et énonce les lois de la transplantation.
1952 : Dausset a mis en évidence une Leucoagglutinine dans le sérum de certains transfusés et de femmes multipares.
1958 : Dausset décrit le 1er Ag CMH humain sur les leucocytes, et définit les molécules HLA comme des glycoprotéines
transmembranaire responsables du rejet de greffe.
Les travaux de J.Dausset (chez l’homme) et ceux de G.Snell et B.Benaceraf (chez la souris) leur valurent le prix Nobel de
Médecine en 1980.
III. STRUCTURE GENERALE DU COMPLEXE HLA :

Le complexe HLA est un ensemble de gènes localisés sur un segment du bras court du chromosome 6 « bande p21.3 », qui
représente environ 1/1000 ème du génome humain (3500 à 4000 kb).
Les gènes HLA sont regroupés en deux régions principales (régions HLA classe I et II) dont les produits diffèrent selon leur
structure, leur expression et leurs fonctions.
Entre ces deux régions existe une troisième région (région HLA classe III) dont les gènes ne codent pas pour des molécules
HLA.
83
Région HLA classe I Région HLA classe II Région HLA classe III
Position télométrique ( 2000 kb) Position centromérique (1000kb) Situé entre les loci B et DR
Contient environ 20 gènes dont les Contient environ 32 gènes dont Contient environ 30 gènes codant
principaux sont : les principaux sont : pour des molécules qui
- Les gènes HLA A, HLA B, HLA C  Les gènes HLA DR, interviennent dans la réponse
Dits classiques :  Les gènes HLA DQ, immune (C2 C4 FB, TNFα, TNFβ, la
codant pour les molécules HLA I  Les gènes HLA DP 21 OH…) et pour les protéines du
classiques : HLA A, B et C Codant pour les molécules HLA II choc thermique (Hsp 70)
(chaine a et B) Ces gènes n’ont aucun rôle dans la
- Les gènes HLA E, HLA F, HLA G HLA DR, HLA DQ et HLA DP. présentation des peptides
Non classiques : antigéniques et seuls les gènes de
Codant pour les molécules HLA I classe I et II codent pour les
non classiques HLA E, F, G et H antigènes d’histocompatibilité.
(codent pour des molécules similaires
aux HLA classiques, mais qui différent
par leur polymorphisme, leur
expression et leur fonction)
-Des gènes apparentés à la classe I :
comme les gènes MIC (MHC class
related genes)
IV. CARACTERISTIQUES DES GENES HLA :
1- Le polymorphisme extrême : Le CMH est l’un des complexes génétiques les plus polymorphes connus chez l’homme.
Plus de 100 spécificités ont été définies par techniques sérologiques et cellulaires et au moins 3000 variants alléliques ont
été identifiés par des techniques de biologie moléculaire
jusqu’à ce jour.
1400 1249
1200
Ce polymorphisme correspond au fait que chaque gène est 1046
1000
multi-allélique, ces allèles différent par leurs séquences DNA, 853
748
800 652
qui changent d’un individu à un autre. Par conséquent, les 595 Allèles
600
produits de gènes exprimés par les différents individus ont 463
361
400 Protèines
des différences structurales spécifiques. éxprimées
200 99 135 118
Le nombre d’acides aminés différents entre molécules HLA 32 34 25 72 27 16
0
peut être très significatif pouvant aller jusqu’à 20 résidus
acides aminés contribuant à la nature spécifique de chaque
molécule, ceci explique la difficulté à apparier 2 individus
compatibles HLA en dehors de la fratrie lorsqu’une greffe est
envisagée.
2- Transmission autosomale codominante :
84
L’expression codominante des gènes HLA implique que chaque allèle porté par chaque haplotype est exprimé et son
produit protéique détecté.
Chaque individu se caractérise par 2 haplotypes HLA : l’un d’origine maternelle, l’autre d’origine paternelle, la somme
des 2 haplotypes définit le génotype.
Les génotypes sont donc constitué de plusieurs lettres (une par locus, suivies chacune de 2 nombres correspondants aux
allèles transmis par le père et par la mère.
Au totale, le phénotype HLA comprend :
-6 antigènes classe I
-2 antigènes DR
-2 antigènes DP
-2 antigènes DQ
3- Liaison étroite :
Les loci HLA A, B, C, DR, DQ, DP sont distincts mais étroitement liés sur le même chromosome. La transmission des gènes se
fait en bloc des parents aux enfants. Ainsi la probabilité pour 2 enfants d’une même fratrie d’être :
- HLA identiques est de 25%
-semi identiques de 50%
-HLA différents est de 25%.
Cependant, dans de rares cas (moins de 1% des cas), une recombinaison entre 2 haplotypes paternels et/ou maternels
« Crossing over » peut survenir, créant un nouvel haplotype dit recombinant.
4- Déséquilibre de liaison :
Théoriquement tout allèle d’un locus HLA peut être associé à n’importe quel allèle d’un autre locus ; la diversité théorique
est très grande (10¹⁴ probabilités) mais la diversité effective observée chez l’homme est beaucoup plus inférieure que celle
prédite par les calculs théoriques.
En effet, certaines combinaisons alléliques ont lieu plus fréquemment que celles prédites. Des associations préférentielles
entre allèles sont rencontrées avec une fréquence plus grande que ne le voudrait le hasard. On parle de déséquilibre de
liaison.
Exemples de déséquilibre de liaison entres allèles HLA (utiles pour l’anthropologie) :
 A1 B8 DR3 (Caucasoïdes)
 A3 B7 DR2 (Nord de l’Europe)
 A33 B14 (Sud de l’Europe, Maghreb)
V. ORGANISATION GENETIQUE ET STRUCTURE MOLECULAIRE :
1- Gènes et molécules de classe I :

a. les molécules
Les molécules HLA classe I ont une structure globulaire très compacte, appartenant à la superfamille des
immunoglobulines, elles sont formées par l’association non covalente :
-d’une chaine lourde α polymorphique
-et d’une chaine légère β non polymorphique, la β2microglobuline
La chaine lourde α est une glycoprotéine transmembranaire, d’un poids
moléculaire de 43 KD, formée de 3 domaines extracellulaires α1, α2, α3, codés
chacun par un exon, d’une région transmembranaire et d’un domaine intra
cellulaire. Elle est polymorphique et codée par le CMH.
La chaine légère β2microglobuline (β2m) est codée par un gène localisé sur le
chromosome 15, elle est monomorphique et non glycosylée.
La structure tridimensionnelle de la molécule fait apparaitre une cavité entre les
85
domaines α1 et α2, dont le fond est un feuillet β plissé et les bords des hélices α. C‘est dans cette zone que se situent les
résidus polymorphes qui vont interagir avec les peptides antigéniques.
Le récepteur T reconnaîte le peptide niché dans la cavité α1 et α2 et une partie de la molécule HLA et le corécepteur de la
classe I CD8 se lie au domaine α3.
b. Les gènes :
Les gènes HLA A, B, C, codent pour la chaîne α des molécules de classe I, la
structure du gène est organisée en 8 exons séparés par 7 introns :
 L’exon 1 code pour le peptide signal clivé lors de transport intracellulaire de
la molécule,
 Les exons 2, 3 et 4 codent respectivement pour les domaines α1, α2 et α3,
 Les exons 5, 6, 7 et 8 codent pour le peptide de connexion et la région
transmembranaire.
La majorité du polymorphisme est concentrée au niveau des exons 2 et 3, qui
codent pour les domaines α1 et α2 de la chaine α.
2- Gènes et molécules de classe II :

a. les molécules :
Les molécules HLA classe II sont des glycoprotéines transmembranaires, formées de 2
chaines polypeptidiques : α et β, comportant chacune 2 domaines extracellulaires, une
région transmembranaire et un domaine intracellulaire.
Les deux chaines sont codées par le CMH et associées de façon non covalente à la
membrane cellulaire.
Leur structure tridimensionnelle de la molécule HLA II est semblable à celle des HLA I, les
domaines α1, β1 forment entre eux la cavité de liaison au peptide, qui est plus ouverte
à ces extrémités que celles des molécules HLAI.
Le peptide immunogène est présenté aux lymphocytes TCD4+.
b. Les gènes :
La région HLA classe II comprend un grand nombre de gènes regroupés en 3
sous régions (loci) principales : HLA DR, HLA DQ et HLA DP. Chacune d’entre
elles contient :
-Des gènes A (DRA, DQA, DPA) qui codent pour la chaine α.
-Des gènes B (DRB, DQB, DPB) qui codent pour la chaine β.
Les gènes A des 3 loci et le gène DQB1 possèdent 5 exons, les gènes DPB1
et DRB en possèdent 6.
Le polymorphisme est essentiellement porté par l’exon 2, codant pour les
domaines α1 (gènes A) et β1 (gènes B).
VI. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES MOLECULES HLA :

Les molécules HLA de classe I ont une expression ubiquitaire ; elles sont exprimées à la surface de la plupart des cellules
nucléées. Les lymphocytes et les plaquettes en représentent une source importante.
Leur expression est augmentée par L’INFα, β, γ et le TNFα.
Les molécules HLA de classe II ont une expression restreinte à certaines cellules :
-Elles sont exprimées de façon constitutive sur :
 les cellules présentatrices d’antigène : cellules dendritiques, lymphocytes B et macrophages (leur densité
d’expression est particulièrement élevée)
 les cellules myéloïdes, érythroblastiques et les cellules de l’épithélium thymique.
-Elles sont exprimées après activation sur l’endothélium vasculaire et les lymphocytes T
86
-Elles ne sont pas exprimées au niveau des plaquettes.
Leur expression est augmentée par L’INFγ, le TNFα et β, IL-4, IL-13 et le GM-CSF et diminuée par le PGE-2.
Période ischémie/perfusion doit être courte à cause de la souffrance (lésions tissulaires)synthèse de facteurs
inflammatoires par les CD  tissu expriment plus de HLA  augmentation du risque de rejet.
VII. FONCTIONS DES MOLÉCULES HLA :
1. Présentation de peptides antigéniques :

Les CPA captent l’antigène au niveau de la périphérie et le transportent jusqu’aux organes lymphoïdes secondaires (rate,
ganglion…) pour le présenter aux lymphocytes T. Ce processus implique sa dégradation partielle (apprêtement ou
« processing ») qui se produit dans les phagolysosomes des CPA.
Il existe 2 voies d’apprêtement différentes, sélectionnées en fonction de la nature de l’antigène et des molécules HLA
impliquées :
-Présentation selon la voie endogène : Les molécules HLA de classe I présentent des peptides issus de protéines endogènes
aux lymphocytes T cytotoxiques (LT CD8+)
-Présentation selon la voie exogène : Les molécules HLA de classe II présentent des peptides issus de protéines exogènes
(endocytées par les CPA) aux lymphocytes T helper (LT CD4+)
a. Molécules HLA I
Les molécules HLA I présentent le plus souvent des peptides dérivés par protéolyse de protéines endogènes synthétisées
par la cellule présentatrice d’antigène, qu’il s’agisse de constituants naturels de la cellule (protéines du soi ex : mal pliées)
ou de protéines virales ou encore d’antigènes
tumoraux :
1-Les antigènes endogènes (protéines mal

pliées, protéines virales ou tumorales) sont
dégradées dans le cytosol par les enzymes
protéolytiques (protéasome LMP) en peptides
immunogènes d’environ 9 aa : c’est le
phénomène d’apprêtement ou « processing ».
2-Ces peptides sont alors transportés vers le
réticulum endoplasmique par un système
transporteur (TAP1 et TAP2)
3-ils sont associés aux domaines α1 et α2 de la
chaîne lourde, puis stabilisés par la β2m.
4-Le complexe tri-moléculaire « peptide/ chaîne lourde α / β2m » est ensuite transporté du RE (en passant par l’appareil de
Golgi, site de glycosylation de la chaine lourde α) vers la membrane plasmique (expression) où il sera reconnu par les
lymphocytes T cytotoxiques.
b. Molécules HLA II :
1-Les antigènes exogènes internalisés par phagocytose
(ou endocytose), sont dégradés par diverses enzymes
hydrolytiques au sein de compartiments endocytaires
acides.
2-Au sein du RE, les molécules du CMH de classe II
nouvellement formées s’associent avec la chaîne
invariante qui bloque la liaison des peptides endogènes.
(NB : ces molécules seront glycosylées dans l’appareil de
Golgi).
3-La fusion des compartiments endocytaires et de ceux
contenant les complexes HLA classe II-chaines
87
invariantes, permet la rencontre des peptides issus des Ag exogènes hydrolysés (10 - 34 aa) avec les molécules HLA de
classe II.  Le peptide issu de la chaîne invariante est délogé de la cavité de liaison au peptide, ce qui va permettre la
fixation du peptide antigénique exogène.
4-Les complexes peptide-CMH classe II sont ensuite transportés vers la membrane plasmique (expression) où ils seront
reconnus par les lymphocytes T helper.
Les cellules qui apprêtent et présentent les peptides antigéniques associés aux molécules de classe II du CMH sont appelées
cellules présentatrices d’antigène (CPA).
Trois types cellulaires sont classés comme CPA : Cellules dendritiques, Lymphocytes B, Macrophages.
2. Autres fonctions :
-Sélection thymique pour le répertoire T Maladie Spécificité HLA
-Rôle dans l’immunosurveillance anti-tumorale. Spondylarthrite ankylosante (SPA) B27
XIII. ASSOCIATION HLA ET MALADIES : Maladie de Behçet B51
Narcolepsie DR2
Prés d’une quarantaine de maladies sont associées au complexe
HLA, à la suite d’études de populations où l’on détermine le risque Choriorétinopathie A29
relatif et d’études de familles où l’on suit la ségrégation du gène de
susceptibilité. DID DR3, DR4
IX. MOYENS D’ETUDE :

La connaissance du polymorphisme HLA s’est développée sur la base de différentes techniques :
 les techniques sérologiques basées sur l’analyse des déterminants antigéniques des molécules HLA, permettant de
définir la différente spécificité HLA.
 les techniques cellulaires basées sur l’étude fonctionnelle des molécules HLA (surtout HLA II) dans des cultures
lymphocytaires mixtes (Réaction lymphocytaires mixtes ou MLR) .
 Les méthodes biochimiques qui reposent sur l’étude de la structure moléculaire des molécules HLA.
 Les techniques de biologie moléculaire qui permettent de définir la structure et l’expression des gènes HLA.
Méthodes Principe
Les techniques Basées sur les réactions de microlymphocytotoxicité où les lymphocytes, portant à leurs
sérologiques membranes les Ag HLA, sont mis en présence d’AC et de complément.
Les sources d’Ac sont soit des allo-antiserums obtenus par immunisation inter-
humaine (grossesse, transfusion, ou allogreffe), soit des anticorps monoclonaux.
Les techniques Basées sur l’interaction spécifique entre les molécules HLA et récepteurs des LT. Lorsqu’ on
cellulaires mélange en culture les cellules mononuclées de 2 personnes qui différent par la région HLA
D. Les molécules de classe II induisent l’activation des LT allo réactifs et leur prolifération
qui peut être mesurée par l’incorporation d’un précurseur radioactif la “thymidine tritiée ” :
Réaction lymphocytaire mixte.
Les techniques Basées sur l’analyse par isoélectrofocalisation et par l’électrophorèse en deux dimensions,
biochimiques l’hétérogénéité de masse moléculaire et de charge éléctrique des molécules HLA
préalablement séparées des autres molécules de la membrane cellulaire par précipitation à
l’aide d’anticorps anti-HLA.
88
Les techniques de Reposent sur l’amplification par réaction de polymérisation en chaine « PCR » de segments
biologie moléculaire géniques, en présence d’amorces spécifiques d’allèles ou d’un groupe d’allèles.
La mise en évidence du polymorphisme peut se faire par différentes techniques, qui ont en
commun une étape d’amplification enzymatique in vitro par PCR du locus HLA polymorphe,
dont les plus fréquentes sont :
-PCR- SSO (sonde spécifiques d’oligonucléotides)
- PCR- SSP (sondes spécifiques de primers)
- PCR- RFLP.
X. CONCLUSION :
Le système HLA est un système multigénique, multiallélique, très polymorphe.
Ces propriétés sont à l’ origine de ses fonctions :
En physiologie : grâce à leur fonction principale de présentation, les molécules HLA sont impliquées dans l’immunité
antivirale et antitumorale (HLA I) ainsi que dans les réponses immunes aux antigènes exogènes infectieux et autres (HLA
II).
En pathologie : le système HLA est à l’origine des réactions de rejet au cours des greffes entre individus histo-
incompatibles. De par son association avec certaines maladies, il constitue l’un des critères qui permettent de poser le
diagnostic.
89
Les immunoglobulines
I. Introduction :
-Molécules effectrices de l’immunité spécifique humorale, produit par les LB activés et transformés en plasmocytes.
-Produite par les plasmocytes.
-Existent sous la forme soluble dans les liquides
biologiques, et peuvent être membranaires : BCR.
-Sont des glycoprotéines globulaires (globulines).
-Les immunoglobulines se recrutent dans les zones  
après séparation électrophorétique des protéines sériques
-Se caractérisent par une dualité structurale et
fonctionnelle.
-Ont une organisation structurale similaire (en domaines)
et sont codées par des gènes appartenant à la Super
Famille des Immunoglobulines (SFIg)
 gènes du TCR
 gènes du BCR
 gènes du CMH
 gènes des Intégrines.
Ces gènes codent pour des protéines qui ont une organisation structurale en domaines (un domaine est une séquence
acide amines (100 aa) stabilisés par un pont disulfure), quand la protéine n’est pas une immunoglobine, on appele ce
domaines des « domaines IgLike ».
-Les Ig se caractérisent par une hétérogénéité extrême. (L’homogénéité existe ; elle est pathologique).
II. Structure des Immunoglobuines :
Les Ig ont une structure pluri-catenaire, elles sont constituées de :

2 chaines polypeptidiques de 446aa (PM50-80KD)  chaines lourdes (Heavy) « H » identiques entre elles
2 chaines polypeptidiques de 220aa (PM=23KD)  chaines légères (Light) « L » identiques entres elles
Pont disulfure : inter catenaire, intracaténaire.
Hinge (région charnière) entre CH1 et CH2:région riche en cystéinespont disulfuresstabilité (+région flexibilité)
1-Le séquençage des acides aminés : Une partie Nt variable et Une partie Ct conservée.
On compte 5 types de chaines lourdes :
Gamma () 3 IgG
Alpha () 3 IgA
Delta () 3 IgD
Mu () 4 IgM
Epsilon () 4 IgE
Deux types de chaines légères
Kappa ()
Lambda ().
Les chaines H : 1 VH
(CH)n avec n=3 pour :   
et n=4 pour :  .
Les chaines L: 1VL et 1CL.
90
2-Experience de PORTIER et EDELMAN (1959) prix Nobel:
a) La digestion enzymatique par la « Papaine » : résultats :
Trois fragments de tailles égales (=50KD) chacun :
-2Fab (fragment antigen binding)
-1Fc (fragment cristallisable)
Valence : nombre de site de fixation de l’épitope (par fragment).
b)La digestion enzymatique par la « Pepsine » : résultats :

-1F(ab)’2 (fragment antigen binding)
-pFc’ (polypeptides issus du clivage du Fc) coupe après les pont S-S.
3-La dualité structurale et fonctionnelle des Ig :

Dualité : une partie Nt variable, et une partie Ct constante.
Extrémité Nt variable
Partope (VH-VL)
La région charnière (Hinge)
Extrémité Ct constante
Fc (CH2-Ch3)
III. Propriétés fonctionnelles des Ig :

1-La fonction de reconnaissance :
-Est portée par les Fab (VH+VL)
Organisation du site actif : le paratope est constitué de :
-CDR (complementtary determining regions): région d’Aa hypervariables au sein des domaines variables, ils seraient les
points d’interaction avec l’épitope.
-FR (framework): Charpente variable.
La taille du site actif a été estimée à environ 10aa.
-L’intéraction Ag-Ac implique l’épitope sur l’Ag et le paratope sur l’Ac elle est basé sur : la complémentarité de la structure
et l’affinité de l’anticorps pour l’antigène. (l’antigène est conformationel, pas forcément linéaire.)
Complémentarité : pas de covalence, il y a uniquement intervention des forces de Van Derwals, ionique, hydrophobe,hydrogène..)j.
Notion de réactivité croisée : un Ac reconnait 2 épitopes : mm épitope existant sur plusieurs Ag, ou épitope de structure semblables l’un
à l’autre.  maladie autoimmune
2-Les fonctions effectrices :
-Activation du complément
-fixation de l’Ag
-Fixation aux récepteurs des Fc
91
 Fixation au macrophage
 NK+PNN reconnaissent le Fc par le CD16 (FcRIII)cytotoxicité dép des Ac
-IgG seule possédant des récepteur sur le syncitiotrophoblaste.
IV. Hétérogénéité des immunoglobulines :
I. Isotypie :
-Les déterminants isotypiques sont portés par les domaines
constants des chaines lourdes et légères.
Ils définissent les classes et sous classes d’Ig.
On distingues :
Pour H : L’isotype
Gamma ()  IgG
(1)  IgG1
(2)  IgG2
(3)  IgG3
(4)  IgG4
Alpha()  IgA 9 Isotypes
(1)  IgA1
(2)  IgA2
Mu()  IgM
Delta ()  IgD
Epsilon()  IgE
Pour L : L’isotype Kappa () et Lambda () 2 Isotypes
-Les isotypes sont présents chez tous les individus d’une même espèce, et
ils diffèrent d’une espèce à une autre.
-Un anti isotype (production d’Ac contre nos anticorps) est un xeno
anticorps (nous provient d’une autre espèce).
II. Allotypie :
-Les marqueurs allotypiques sont des déterminants antigéniques qui
permettent de distinguer les Ig de deux individus ou groupes d’individus
au sein d’une même espèce.
-Les allotypes sont présent au niveau de certaines régions sur les domaines constant des IgG, IgA et les chaines légères
kappa
-La transmission génétique est autosomique codominante avec exclusion allélique.
Base biochimiques : substitutions d’acides aminés au niveau des chaines polypeptidiques , et .
 un IgG1 peut donc être différent entre individu d’une même espèce
(comme pour les groupes sanguins)
III. Idiotypie :
-Déterminants antigéniques (séquences) uniques présents dans les
domaines variables.
-Peuvent être confondus avec les séquences impliqués dans le site actif (la
liaison de l’idiotype avec l’anti idiotype est bloquée par un haptène).
-Peuvent être localisés en dehors du site actif (l’haptène ne bloque pas la
liaison de l’ID avec l’anti ID).
92
-L’ID est caractéristique d’un anticorps, lui-même spécifique d’un antigène.
-L’idiotypie définie la « clonotypie ». (on peut donc remonter à la cellule productrice)
V. Propriétés des immunoglobulines :
1. Les IgG :
-Elles sont constitues de 22 ou 22.
-Quatres sous classes : 1, 2, 3, 4.
(3 présente la région charnière la plus longue.)
-Les IgG (1,3) possèdent au niveau de CH2 un site de fixation
pour le Cq (activation du complément par la voie classique).
-Les IgG ont la propriété de se fixer aux cellules :
Phagocytaires  opsonisation (Fc-RI, Fc-RII, Fc-RIII)
NK (natural killer) ADCC (Fc-RIII)
-Les IgG assurent le transfert de l’immunité maternelle.
2. Les IgM :
-Pentamériques (et constitue aussi avec l’IgD le BCR)

-L’unité de base : 22 ou 22.
-La polymérisation par les ponts disulfures et la chaine J.
La chaine J : -15KD 129aa
-renferme 8 demi cystéine
-pas d’homologie avec les Ig
-peuvent activer le complément par la voie classique  pouvoir lytique

-Ont un pouvoir agglutinant  IgG
-Premier Ac produit lors d’une réponse immune primaire.
3. Les IgA :
-peut se présenter sous forme monomérique ou dimérique
Deux sous classes : 1, 2
-La chaine 1 a une région charnière longue  sensible
-La chaine 2 manque de région charnière résistance aux pathogènes.
-Assurent l’immunité des muqueuses
93
-Les IgA1 sont majoritaires dans le sérum.
-L’IgA2 a une structure originale dans le sens où elle est constituée de :
 Chaines légères unies entre elles par des liaisons covalentes,
 Chaines lourdes unies entre elles par des liaisons covalentes,
Il n’existe aucune interaction covalente entre H et L.
-IgAs est la principale Ig des sécrétions, elle est dimérique, polymérisée
grâce à la chaine J et dotée d’un composant sécrétoire.
le composant sécrétoire n’a pas d’homologie avec les Ig et est produit par
la cellule épithéliale, il confère aux IgAs une résistance aux enzymes
protéolytiques.
Production des IgA : muqueuse intestinale :
4. Les IgD
-Existent dans le sérum à l’état de traces.
-A été mise en évidence grâce à l’étude de Myélome
-A une région charnière longue  grande sensibilité à la
protéolyse.
-Elle est intra vasculaire.
-Pas de fonction connue.
-Elle constitue avec l’IgM le BCR.
5. Les IgE :
-Existe a l’état de trace dans le sérum humain normal.
Sa concentration sérique augmente en cas de
 Atopie : prédisposition génétique au développement
cumulé d'allergies
 Parasitose
-C’est l’Ig la plus glycosylée.
-C’est l’Ig qui a la demi vie la plus courte.
-Elle est Homocytotrope (Anticorps qui ne peut se lier qu’à des
cellules de l’espèce à laquelle il appartient et pas aux cellules d’espèces différentes.)
94
Fonction des IgE :
Le pontage de 2 IgE adjacentes induit la dégradation des mastocytes et basophiles, avec libération de médiateurs
vaso actifs (histamine et sérotonine) : la réaction inflammatoire démarre.
6. Propriété des Ig :
IgG IgA IgM IgD IgE

H     
L / / / / /
sous classe 1,2,3,4 1,2
Allotype Gm/Km Am/Km Km Km Km
Cs 75 75-145 195 75-85 85
glucides 1% 5% 10% 9% 13%
Part sérique 75-85% 7-15% 10-15% -0.3% 0.003%
Demi vie 21j 6j 5j 3j 2.5j
Valence 2 2/+ 10 2 2
Domaine H 4 4 5 4 5
PM 150KD 150-350 KD 900KD 170-200KD 190KD
Propriété Précipitation Agglutination Agglutination
Neutralisation Neutralisation Neutralisation
hémolyse hémolyse hémolyse
Fixation du (1,3)++, +/-2 +++
C1q
Voie alterne Agrégées Agrégées Agrégées
Fixation aux PN-Mono- Cell.épithéliales Mastocytes
cellules Macro-NK Basophiles
Transfert +
placentaire
Liason prot A +
staph
Liaison prot G +
staph
VI. Production d’immunoglobulines :

réponse primaire : synthèse d’IgM
95
VII. Ontogenese des immunoglobulines :
VIII. Les gènes des immunoglobulines :
Chaine Kappa Lambda H

Chromosome 2 22 14
96
Cytokines et chimiokines
I- Les Cytokines :
1- Définition :
Les cytokines sont un groupe de médiateurs glycoprotéiques. Ce sont des substances solubles de signalisation cellulaire
synthétisées par les cellules du système immunitaire ou par d'autres cellules ou tissus, agissant à distance sur d'autres
cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Agissent sur leurs cibles cellulaires par l’intermédiaire de récepteurs
membranaires spécifiques, pour assurer la coopération cellulaire au cours des réponses immunitaires.
Ce sont des médiateurs non spécifiques de l'antigène « c’est-à-dire que le type de l’antigène reconnu ne contrôle pas le
type de la cytokine secrétée » qui peuvent avoir une ou plusieurs sources cellulaires et une ou plusieurs cibles.
2- Nomenclature :
Lymphokines produites par des lymphocytes

Monokines production exclusive par les moncytes/macrophages.
Interleukine support de communication entre les différentes sous-populations de cellules immunocompétentes.
cytokine Désignation plus générale concernant les molécules de signalisation impliquées dans la réponse
immunitaire.
3- Propriétés générales des cytokines :
A- Sécrétion :
- glycoprotéines de faible poids moléculaire (15 - 60 kD).
- La sécrétion est brève ; elle se produit de novo, généralement à courte distance.
Notion de pléiotropisme : une même cytokine peut avoir plusieurs points d'impacts cellulaires et tissulaires.
Notion de redondance : des cytokines différentes peuvent avoir des actions identiques.
B –Mode d’action :
•Autocrine : lorsque la cytokine agit sur la cellule qui l’a sécrétée
•Paracrine : lorsque la cytokine agit sur les cellules avoisinant la cellule qui l’a sécrétée
•Endocrine : lorsque la cytokine passe dans la circulation sanguine pour agir sur des cellules situées loin de son site de
production.
•Notion de «cascade» : la sécrétion d’une cytokine induit souvent la synthèse d'autres cytokines.
•Notion de «synergie» : la combinaison de cytokines produit un effet plus important que la somme des effets de chacune
d'elles.
4– Récepteurs :
•Les effets biologiques des cytokines dépendent de leur liaison à des récepteurs spécifiques présents sur les cellules et de
leur concentration obtenue dans le voisinage des cellules-cible.
•Les récepteurs de cytokines sont des complexes transmembranaires multi-protéiques constitués de plusieurs chaînes
(deux à trois) :
-une chaîne α : qui confère l'affinité et la spécificité.
-une chaîne β :(éventuellement γ ) qui permet la transduction du signal, et qui dans certains cas peut être commune à
plusieurs récepteurs de cytokines apparentées.
97
•Ils sont classés en 5 familles structurales.
1-Les récepteurs de type I= récepteurs des hématopoietines :
Possèdent dans leur domaine extracellulaire 04 cystéines conservées engagées dans des ponts disulfures intra chaines et
Un motif WSXWS (tryptophane sérine-x- tryptophane sérine) très caractéristique et très important pour la fixation du
ligand. « W = tryptophane, S = sérine, X = acide aminé quelconque ».
Exemples : IL-2Rb / IL-2Rg/, IL-3Ra/, IL-3Rb/, IL-4R/, IL-5R/, IL-6R/, IL-7R/, IL-9R/ IL-12R/ GCSFR / GM-CSFR.
2- Les récepteurs de type II= récepteurs aux interférons :
Ils portent également 04 cystéines conservées dans leurs domaines extracellulaires.
3- récepteurs de type III= récepteurs aux TNF :
Ils sont caractérisés par un nombre variable de domaines extracellulaires homologues riches en cystéines.
4- Les récepteurs de type IV = récepteurs de la superfamille des immunoglobulines :
Ils sont organisés en domaines immunoglobulines-like (des boucles stabilisées par des ponts disulfures intra-chaines).
Dans ce groupe de récepteurs, on distingue :
La sous-groupe de l’IL1R : dépourvus d’activité tyrosine kinase intrinsèque dans leur domaine intracellulaire
Le sous-groupe des facteurs pourvus d’activité tyrosine kinase.

de croissance :
5- Les récepteurs des chimiokines :
Ils possèdent 07 régions transmembranaires et sont couplés à une protéine G dans leur domaine intracellulaire.
La chaine γ représentée ci-dessus, est commune à nombreux autres récepteurs de cytokines qui sont : l’IL4R, IL7R, IL15R,
IL9R et l’IL21R.
Les chaines de transduction de signaux communes entre les différents récepteurs de cytokines expliquent la redondance
des effets des cytokines ; et la conséquence de ce phénomène peut être fatale en cas de déficit en certaines chaines, ce qui
est le cas pour le déficit en IL2Rγ, responsable d’un déficit immunitaire profond et très souvent létale : le SCID = déficit
immunitaire combiné sévère, ou l’on retrouve un double déficit de l’immunité cellulaire et humorale.
98
5-Voies de transduction des signaux :
La grande majorité des récepteurs des cytokines sont dépourvus d’activité tyrosine kinase intrinsèque, et pour transduire
les signaux émis par la cytokine, ils ont recours au recrutement de tyrosines intracellulaires :
•Les tyrosines de la famille Src : ex : la p56 lck
•Les tyrosines de la famille JAK (Janus kinase) : comprend 04 membres : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2.
La voie JAK STAT : C’est la principale voie de transduction empruntée par les Rc de type I et II, et donc par la plupart des
cytokines.
Elle implique les protéines tyrosine kinase JAK ainsi que les facteurs de transcription nucléaires STAT ( Signal Transducer
and Activator of Transcripton) .
Fonctionnement de la voie JAK STAT :
• les JAK sont structuralement liés à la partie intracellulaire des chaines de récepteurs.
• La fixation de la cytokine sur son récepteur induit l’oligomérisation des chaines de récepteur et le rapprochement des JAK
qui vont s’autophosphoryler.
• Ceci va permettre le recrutement des STAT qui vont se fixer sur les résidus tyrosines phosphorylés et vont à leur tour être
phosphorylés.
• Les STAT phosphorylés se dimérisent et migrent vers le noyau ou ils vont se fixer sur des séquences consensus et activer la
transcription des gènes responsables de l’activité biologique de la cytokine.
B-Transduction du signal :
99
II. Sources cellulaires de cytokines au cours de la réponse immunitaire et la polarisation TH1/TH2/TH17 :
Au cours de la réponse immunitaire, le lymphocyte T, surtout CD4+, représente la principale source de cytokines ; elles sont
produites suite à une stimulation antigénique ou mitogénique.
Les lymphocytes TCD4+ helper sont hétérogènes, ils se subdivisent selon leur profil de sécrétion de cytokines en 02 sous
populations :
•Les lymphocytes T helper 1 = LTH1 : sont induits par l’IL12 et produisant préférentiellement l’IL2 et l’IFNγ impliquées dans
l’activation des macrophages et des réactions d’hypersensibilité retardée, ils privilégient donc les réponses immunitaires
cellulaires.
•Les lymphocytes T helper 2 = LTH2 : ont induits par l’IL4 et produisant préférentiellement l’IL4, l’IL6, l’IL10 et l’IL13
induisant la prolifération, différenciation des LB, d’où leur rôle dans l’immunité humorale surtout les réponses IgE et donc,
les réactions d’hypersensibilité immédiate.
Ces deux sous populations dérivent d’une même cellule dite TH0 ayant la capacité de synthétiser simultanément les
cytokines de type TH1 et TH2.
La différenciation en l’une ou l’autre des deux sous population est fonction de la nature du stimulus antigénique.
Classification fonctionnelle des cytokines :
Les cytokines pro-inflammatoires :
Sources Fonctions biologiques :

cellulaires :
IL1 monocytes • agit sur les hépatocytes >> synthèse de protéines aigues de l’inflammation
macrophages,
cellules •agent pyrogène et anorexigène.
dendritiques.
•augmente l’activité pro-coagulante et l’adhérence des leucocytes dans les cellules endothéliales
•active les LT, LB et macrophages >> synthèse de cytokines.
• Résorption du tissu osseux par activation des ostéoclastes et active l’hématopoïèse dans la
MO.
• diminue l’activité de la LPL dans le tissu adipeux
•augmente la production des corticostéroïdes par les glandes surrénales.

IL6 monocytes • pouvoir pyrogène, même action sur le foie, l’endothélium vasculaire, le tissu osseux et la MO.
macrophages,
cellules • exerce en plus de son activité pro-inflammatoire, une action sur les LB >> différenciation en
dendritiques, plasmocytes et maturation de ces derniers >> synthèse d’Ig.
LTH2 et
cellules
endothéliales.
TNF monocytes • première cytokine libérée au cours des processus inflammatoires.
alpha macrophages
et cellules • augmente l’activité cytotoxique des NK et des LTC
dendritiques.
• faible activité antivirale, anti parasitaire et anti-tumorale
Les cytokines de la réponse immunitaire spécifique :
100
IL2 essentiellement • prolifération des lymphocytes et production de cytokines.
par le LTH1.
• différenciation des pré CTL en CTL.
• prolifération des LTCD4+ mais n’intervient pas dans la polarisation TH1/TH2.
• prolifération des LB et production d’Ig.
•augmente l’activité cytotoxique des NK.
Remarque : l’IL2 partage la majorité de ses fonctions biologiques avec l’IL15.

IL4 LTH2, les • synergie avec l’IL13, différenciation des LTH0 en LTH2, inhibition de la voie TH1.
mastocytes et
les • agit sur les LB : prolifération, expression de CMH et de CD23 (Récepteur d’affinité
basophiles. intermédiaire pour le fragment constant des IgE).
• rôle majeur dans le switch : IgM IgE >> rôle dans les réactions d’hypersensibilité
immédiate, elle agit aussi sur la maturation des basophiles.
IFN LTH1 et • différenciation des LTH0 en LTH1 avec inhibition de la voie TH2.
gamma macrophage.
• active les cellules NK et les CTL.
• active les macrophages et augmente leur synthèse en dérivés oxygénés.
• augmente l’expression des molécules CMH.
• faible activité antivirale.

IL12 cellules • synergie avec l’IFNγ, différenciation des LTH0 en LTH1 avec inhibition de la voie TH2.
dendritiques et
monocytes • prolifération des LTH1 et des cellules NK et augmente leur synthèse d’IFNγ.
macrophages.
• Elle augmente la cytotoxicité des cellules NK.
IL10 LTH2 • agit sur le LTH1 et le macrophage >> diminution de la synthèse des cytokines
proinflammatoires et de l’IFNγ >> diminution de l’expression des CMH I et II >> diminution de
la présentation des antigènes. cytokine antiinflammatoire et immunomodulatrice.
• maturation des LBs en plasmocytes.
Les cytokines de la défense antivirale :
IFN monocytes,
alpha macrophages.
IFN fibroblastes et augmentent l’activité cytotoxique des CTL et des cellules NK.
beta cellules • Ils possèdent une activité antivirale et anti-tumorale.
endothéliales. • Ils augmentent l’expression des molécules CMH I.
Les cytokines de l’hématopoïèse :
IL3 Mastocytes prolifération, différenciation des progéniteurs médullaires:

macrophagique, granulocytaire, mégacaryocytaire et érythrocytaire.
IL5 Mastocytes, croissance et différenciation des précurseurs des éosinophiles et activation des
basophiles, LTH2 éosinophiles matures. « facteur de croissance des eosinophiles »
prolifération des LB activés et leur différenciation en plasmocytes à IgA.
synergie avec l’IL4 pour la production d’IgE.
101
III- Les chimiokines :
Leurs sources sont variées (pas uniquement les cellules immunitaires), possèdent une petite taille (90 à 130 aa), et 4 résidus
cystéines conservés.
-> Classification en fonction des résidus en région N-terminale
50 chimiokines différentes distribués à 20 récepteurs différents
4 familles disctinctes de chimiokines avec 20 à 45% d’homologie :
Familles Exemples
CxC : deux premières cystéines séparées par un AA CXCL8 (IL-8): Neutrophiles
CXCL7 (NAP-2): Basophiles
CXCL12 (SDF-1): LB
CC : deux premières cystéines adjacentes CCL2 (MCP1): Monocytes

CCL5 (Rantes): Monocytes
CCL1 (eotaxine): Oesinophiles
XC : La première cystéine est remplacée par un AA XCL1 et XCL2 : Lymphocytes et NK
CXXXC : 3 Aas aléatoires entre les 2 premières cystéines CX3CL1 (Fractalkine): permet l’adhérence des leucocytes
sur les cellules endothéliales
102
Quelques Molécules impliquées dans les réponses immunitaires
Molecule Localisation/ lieu de production Role :
Interferons : IFN alpha, beta Synthetisées par toutes les cellules de antiviraux et antibactériens.
l’organisme, surtout les leucocytes
(IFN-α), les fibroblastes (IFN-β) et les
cellules épithéliales.
IFN gamma Secreté principalement par les NK, les Active les macrophages : augmente
lymphocytes Th-1 et les lymphocytes l’expression des CMH 1 et 2, le
Tc. metabolisme oxydatif, potentialise la
production des cytokines.
Lysosyme, polarginine, polylysine, Retrouvés dans differentes secretions Anti-GRAM+
spermine, spermidine, protamine
CRP Synthetisée principalement par le foie Facteur bactericide, proteine

mais aussi par le tissu adipeux inflammatoire, active la phagocytose
TLR Onze différents TLR chez l’Homme -Recepteur de capture
(TLR1 à 11) Ces récepteurs sont - permet la stimulation de l’immunité
exprimés par des cellules de spécifique, notamment en l’activité de
l’immunité circulante ou résidant dans présentation d’antigène et
les tissus et aussi par des cellules l’expression des molécules de co-
non immunes, notamment les stimulation.
fibroblastes et les cellules
épithéliales des interfaces avec le
milieu extérieur (peau, tractus
digestif et respiratoire…).
CD1 Exprimé par les CPA présentation des antigènes étrangers
Exprimé temporairement « par les
CPA » au cours de la maturation des LT
dans le thymus
CD2 Exprimé par les LTs Molecule d’adhesion
Exprimé par les NKs Molecule de co-stimulation
CD 3 Exprimé par les LTs Associé au TCR, il émet un signal
d’activation de la cytotoxicité des LTs
CD 4 Exprimé par les LTCD4+ assiste le TCR lors de l'interaction de
Exprimé par les cellules régulatrices T, ce dernier avec le CMH de classe II
des monocytes, des macrophages et
de certaines cellules dendritiques.
CD 8 Exprimé par les LT cytotoxiques Attiré par le CMH I
CD 11 a,b,c Exprimé par les Cellules dendritiques Migration
CD14 Exprimé par les macrophage Co-recepteur, detecte les LPS
CD 16 (FC gamma 3 R) Exprimé par les NK C’est un Fcgamma R, impliqué dans la
Exprimé par les PNN ADCC
CD 19 Exprimé par les LBs Marqueur de lignée
CD19/CD21/CD81 ENSEMBLE forment
le corecepteur du BCR
CD 28 Exprimé par les LT. Costimulation des LTs naifs
CD 34 Exprimé par les progeniteurs de CD et Molecule d’adhesion, necessaire à
autres progeniteurs. l’entrée des LTs aux Ganglions
lymphatiques.
CD35 (CR1) Exprimé par les globules rouges Recepteur des proteines du
complement Sur le GB >> transporte
des complexes vers le foie pour etre
eliminés par les C de Kupffer.
CD 49 d Exprimé par les Cellules dendritiques Migration
103
CD 50 (I-CAM 3) Exprimé par les cellules dendritiques Molecule d’adhedrence et
costimulation
CD54 (I-CAM1) Exprimé par les cellules dendritiques Molecule d’adhedrence et
Exprimé par les macrophages costimulation
CD 56 (NCAM) Exprimé par les NK, les neurones, les Antigene specifique des NKs
CMSS Molecule d’adhesion
CD58 (LFA-3) Exprimé par les cellules dendritiques Molecule d’adhedrence et
costimulation
CD80 (B7-1) Exprimé par les cellules dendritiques, Molecule d’adhedrence et
les LB et les monocytes costimulation
CD86 (B7-2) Exprimé par les cellules dendritiques Molecule d’adhedrence et
costimulation
CD 94/NKG2A Exprimé par NK Recepteurs inhibiteurs, ligands des
HLA-E
CD94 / NKG2C Exprimé par NK Recepteur activateur
CD95 (proteine FAS) Exprimé par les cellules tumorales Signal d’apoptose
NKG2D Exprimé par NK Recepteur activateur
FC gamma 1 R (CD 64) Exprimé par le macrophage Phagocytose, activation cellulaire…
Les pnn
FC gamma 2 R (CD 32) Exprimé par le macrophage Phagocytose, degranulation des PNN…
Exprimé par les PNN
FC gamma 3 R (CD 16) Cités dans CD16 Cités dans CD16
C5A Proteine du complement Augmente l’adhesion à l’endothelium
Agit sur les PNN,
C3B Proteine du complement Intervient dans l’opsonisation
Agit sur le macrophage
Agit sur les PNN
C4B Agit sur le macrophage Proteine du complement
LFA1 Exprimé chez les macrophages Facteur d’adhesion
LFA 3 Exprimé chez les cellules dendritiques Facteur d’adhesion.
B7-1 Exprimé chez les cellules dendritiques Facteur d’adhesion.
B7-2 Exprimé chez les cellules dendritiques Facteur d’adhesion.
HLA-E Exprimé par toutes les cellules nuclées Interaction avec CD94/NKG2-A et
(appartient à L’HLA1) protection des cellules de la lyse NK
CMH 1 Exprimé chez toutes les cellules de Identification par le système
l’organisme sauf exceptions : immunitaure
hepatocytes, neurones, GRs… Presentation des antigenes
CMH 2 Exprimé chez les macrophages Identification par le système
Exprimé chez les cellules dendritiques immunitaure
Presentation des antigenes
GM-CSG et G-CSF Produits par les MACROPHAGES Facteurs de croissance
IL 1 Produit par les macrophage, les cytokine proinflammatoire
monocytes les lymphocytes et les C stimule la production de
endotheliales prostaglandines, de NO et de
chemokines.
IL6 Produit par les macrophage Cytokine proinflammatoire
IL8 Produit par les cellules epitheliales Chimiokine
Agit sur la PNN
TNF Produit par les leucocytes, cytokine impliquée dans
l'endothélium et d'autres tissus l'inflammation, effets multiples,
chimiotaxie, stimulation de la
phagocytose…
Peptide F met Produit par les bacteries et pas par les Utilisé par les polynucleaire dans la
eucaryotes chimiotaxie.
Cathepsine Exprimé par les Cellules dendritiques Processing antigenique
DC-LAMP Exprimé par les Cellules dendritiques Processing antigenique
E cadherines Exprimé par les Cellules dendritiques Migration
104
CCR 1,5,6,7 Exprimés par les Cellules dendritiques Migration
(pas toutes à la fois )
MIP3 alpha Exprimé dans les tissus Chimiotaxie (attire CCR6)
MIP3 beta Exprimé dans les OL II Chimiotaxie (attire CCR 7)
TCR Exprimé par les LTs reconnaissance des complexes CMH1-
peptide
BCR Exprimé par les LBs Reconnaissance d’antigenes.
KIR Exprimé par les NK Recepteurs d’activation
Recepteurs d’inhibition
NKp 30, 44, 46 Exrpimé par NK Recepteurs de cytotoxicité (pour les
ligands viraux)
PAMP Molecule bacterienne Reconnue par les PRR
DAMP Molecule non bacterienne Reconnue par les PRR
PRR Exprimé par les cellules immunitaires Reconnaissance des PAMP ET DAMP
et autres cellules
SDF-1 Secrété par les cellules stromales de la Retient les precurseurs des LB dans la
MO MO
105
Les molécules d’adhésion
Trois axes principaux de défense de l’organisme : Modifications hémodynamiques, chimiotactisme et molécules
d'adhésion cellulaire. Les effecteurs sont :
1- L’endothélium vasculaire:rôle de « gardien »: règle les mouvementsdes molécules et des cellulesvers les tissus
2- les cellules :phagocytose et cytotoxicité, au niveau du site inflammatoire
Les cellules doivent être attirées jusqu'à l'anse capillaire inflammatoire, par des médiateurs chimio-attractants puis quitter
le compartiment sanguin vers le tissuconjonctif sous-jacent (siège d'agression)en traversant l'endothélium de l'anse grâce
à des interactions de type ligand-récepteur, s'établissant entre les cellules endothéliales et lesleucocytesetimpliquant les
molécules d'adhérence cellulaire:
• L’expression de ces molécules est constitutive ou inductible (concentrations locales de cytokines…)
• Elles interviennent aussi dans:
-la maturation du système immunitaire.
-les migrations des lymphocytes et des phagocytes au cours des réactions inflammatoires ou en dehors d’elles (sans
stimulation).
-les interactions des leucocytes au cours de la présentation de l'antigène.
-l’extravasation des lymphocytes naïfs vers les organes lymphoïdes.
5 principales familles : sélectines, intégrines, mucines, cadhérines et superfamille des immunoglobulines
Les cadherines lient des molecules cadherines
1-Les selectines :
106
Sur les leucocytes (constitutives) Sur cellules endothéliales (expression induite)
L sélectines (CD62L) E sélectines (CD62E) (induits par l’IL-1 et TNF)
P sélectines (CD62P) (induits par histamine et thrombine)
Structure : glycoprotéines transmembranaires.
 Une partie extracellulaire, constituée de :
1-Domaine lectine like : fixation Ca+2 dépendante d’oligosaccharides, peut lier les groupes Sialyl Lewis des mucines.
2-Domaine d'homologie avec l'EGF
3-Séquences Consensus répétées (homologie avec les protéines régulatrices du complément).
 Une partie transmembranaire.
 Une partie intra-cytoplasmique.
Sous familles : P-sélectines (plus longues ) E-sélectines L-sélectines (moins longues).
Ligands : les Sialomucines, molécules transmembranaires comportant toutes un même groupe sialyl-lewis : une chaîne
polypeptidique avec de nombreux branchements de chaînes glucidiques riches en Acide Sialique.
Caracteristiques :
Fonction : Ralentissement des leucocytes qui roulent sur l'endothélium.
Les cellules endothéliales au repos n’expriment pas de sélectines, la P-sélectine est stockée dans les grains de Weib-Palade
>>L’activation par l’histamine ou la thrombine entraîne en quelques minutes l’expression de P-sélectine qui va être
transloquée à la membrane de la cellule. Cette expression ne dure que quelques dizaines de minutes.
>>L’activation des cellules endothéliales par l’IL-1, le TNFa ou les lipopolysaccharides >> synthèse de E-selectine et
expression qui dure jusqu’à 24 heures (elle est maximale au bout de 4 à 6 heures).
107
>>L’activation des leucocytes par des substances chimiotactiques conduit à un clivage de la L-sélectine qui est libérée dans
le milieu.
2-Les mucine like :

Sur les leucocytes Sur les cellules endothéliales
PSGL-1, CD34,
CD 15, GLYCAM-1
CLA, MAdCAM-1
ESL-1.
3-Les CAMs de la superfamille des Igs :

Sur les leucocytes (constitutives) Sur les cellules endothéliales
• ICAM-1 (CD54) • ICAM-1 (CD54) (induite par IL-1, TNFa ou IFNg)
• ICAM-3 (CD50) • ICAM-2 (CD102) (constitutive) –plaquettes aussi-
• PECAM-1 (CD31) • PECAM-1 (CD31) -plaquettes aussi-
• MAdCAM-1 (constitutive sur l’end. des muqueuses)
• VCAM-1 (CD106) (induite par IL-4, IL-1, TNFa)
Structure :
-Glycoprotéines membranaires, riches en cystéines.
-Un ou plusieurs domaines Ig-like, interagissent avec les intégrines.
Sous familles :
108
La cellule endothéliale au repos exprime des quantités faibles des molécules ICAM et VCAM
Expression augmentée par des cytokines : IL-1, TNFa, IFNg (pour ICAM-1) et IL-4 (pour VCAM-1), et des substances
bactériennes
4-Les intégrines :
Sur les leucocytes (constitutives)
Molécules : Leucocytes :
CD11a/CD18 (aL b2, LFA-1) T, B monocytes, PN
CD11b/CD18 (Mac-1) monocytes, NK, PN
CD49d/CD29 (a4b1, VLA-4) lymphocytes et les monocytes
CD49f/CD29 (a6b1, VLA-6) T, plasmocytes, monocytes, (cellules endothéliales aussi).
a4b7 lymphocytes intestinaux
Structure :
Glycoprotéines membranaires liées au cytosquelette de la cellule.
• Rôle dans l’adhérence intercellulaire et l’adhérence à la matrice extracellulaire.
• constitués d'un hétérodimère (αβ): 12 types de chaînes α et 8 de β s’associant entre elles pour former les différentes
paires.
• α et β interagissent de façon non covalente.
• α contient (3-4) sites de fixation des cations bivalents (Ca++,Mg++) nécessaires à l’interaction avec le ligand.
• l’affinité pour le ligand est faible au repos, elle augmente après activation.
Sous familles : classées selon la chaîne β en quatre sous familles:
- les β1 intégrines
- les β2 intégrines : ligand : molécules de la superfamille des immunoglobulines
- les β3 intégrines : impliquées dans l'adhésion des plaquettes

109
- les β7 intégrines (α4β7 et αeβ7)
Activation :
-Elles se présentent sous une conformation inactive, et sont stimulées par les chimiokines. Une fois activées >>> clustering
et changement conformationnel qui leur permettra de lier leur ligand.
-Les intégrines interviennent au cours de l'adhérence ferme (au cours de la réaction inflammatoire).
5-La réaction inflammatoire :

Réponse à une agression tissulaire d’origine : exogène (infection, traumatisme) ou endogène (tumorale, immunologique)
mettant en jeu :
Des cellules : PNN, monocytes et macrophages et lymphocytes.
110
Des facteurs solubles :
-médiateurs solubles des systèmes : coagulation-fibrinolyse, kinines et complément
-cytokines pro-inflammatoires (monocytes, macrophages)
-médiateurs lipidiques (polynucléaires, mastocytes)
3 conditions fondamentales pour l’action des leucocytes :
Attraction des leucocytes au tissu agressé, Chimiokines = cytokines chimio attractantes

chimiotactisme exercé par :
Autres facteurs chimioattractants= libérés au cours des
phases d’initiation et d’amplification de la RI
Activation des cellules de l’inflammation, IL1, TNFa

médiée par :
Chimiokines et facteurs chimioattractants
Migration Trans-endothéliale, Sélectines, Intégrines et Superfamille des Ig

nécessite les molécules d’adhérence cellulaire :
Trois étapes : Rolling, adhésion ferme et migration trans-endothéliale
1-Le roulement, Rolling : Les cellules endothéliales activées : expriment les P-sélectines et E-sélectines, secrètent les
chimiokines IL-8 …
2-L’adherence ferme / sticking : L’interaction entre chimiokines et récepteurs >> activation des intégrines >> liaisons avec
les molécules de la superfamille des Ig. Les molécules les plus concernées sont:
Leucocytes endothélium
αl β2 (LFA1) ICAM-1
α4 β1 (VLA4) VCAM-1
L’adhérence ici est irréversible
3-La migration trans-endothéliale : Les leucocytes traversent la paroi vasculaire par :
Diapédèse : passage entre deux cellules endothéliales.
Emperipolèse : passage à travers la cellule endothéliale.
Les molécules impliquées sont les intégrines et leurs ligands
111
6-Pathologies : déficit en molécules d’adhésion LAD (Leucocytes adhesion deficiency ):
1. LAD I :
- défaut d’expression de la chaine b (CD18)
- retard de chute du cordon ombilical
- infections bactériennes sévères
- défaut d’adhésion des PNN et des Mn
- mort dès l’enfance
2. LAD II :
-anomalie de la fucosyl transférase >> déficit d’expression du ligand des sélectines >>> défaut du Rolling.
-adhérence normale.
112
Les interactions cellulaires au cours de la réponse
immunitaire
I-Introduction :
La réponse immunitaire résulte de la coopération entre différentes cellules immunitaires, ces interactions se font :
- par des contacts physiques « synapse immunologique » dans laquelle les molécules d’adhésion (ex : LFA1-ICAM1) tiennent
une place importante.
- via des facteurs solubles (cytokines et les chimiokine).
La réponse immunitaire se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires.
La nature de l’antigène (Ag) est déterminante dans le type de réponse immunitaire à initier:
Ag à développement intracellulaire réponse cellulaire
Ag à développement extracellulaire et thymo-dépendant réponse humorale avec intervention des LT
Ag à développement extracellulaire thymo-indépendant réponse humorale sans intervention des LT
II-Réponse immunitaire cellulaire spécifique :
Le LT ne reconnait pas l’antigène sous sa forme native, il faut qu’il subisse un apprêtement « processing » par une CPA
aboutissant à sa dégradation en peptides qui seront exprimés en surface associés avec les molécules du CMH.
Le lymphocyte TCD4+ reconnait les peptides en association avec les molécules du CMH II.
Le lymphocyte TCD8+ reconnait les peptides en association avec les molécules du CMH I.
Apprêtement de l’antigène : Voir cours sur HLA.

NB : les molécules TAP 1 et 2 sélectionnent la longueur des peptides qui pénètrent dans le RE (8 à 10 AA) lors de la
présentation par HLA1.
Les CPA professionnelles sont :
Les cellules dendritiques -Cellules les plus efficaces pour initier une réponse immunitaire (les seules à pouvoir
activer les LT naïfs)
-expriment un taux élevé de CMH II
-activité Co-stimulatrice importante.
Les macrophages Cellules phagocytaires : lyse des antigènes intracellulaires après activation par l’IFN γ.
expression constitutive de HLA II.
- Les lymphocytes B expression constitutive de HLA II.
expression constitutive du récepteur spécifique de l’Ag (BCR).
excellentes cellules présentatrices d’Ag en réponse secondaire.
113
Activation des CPA :
Les cellules dendritiques tapissent les différents tissus, elles présentent plusieurs types de récepteurs : RFc gamma, TLR, R
du complément.
La détection de l’antigène est réalisée par les cellules présentatrices avec explosion oxydative dans les PNN et les
macrophages.
>>>stimulation des Cellules dendritiques par les interactions PAMP/PRR au niveau extracellulaire (TLR2, 4, 5, intégrines,
>>> Migration vers l’OLII le plus proche où elles vont présenter des peptides antigéniques aux LTCD4 et LTCD8 et les activer.
Au cours de cette migration, les cellules dendritiques subissent un processus de maturation qui va leur permettre
d’exprimer de fortes quantités de molécules de classe II du CMH, de molécules de co-stimulation, CD80, CD86, CD40 et des
molécules d’adhésion (ICAM 1, 2, LFA-1, CD58).
L’IFN γ, le GMCSF, le TNF α sont des facteurs qui induisent l’activation des CPA.
Les Cytokines sont synthétisées de novo, elles sont absentes en absence d’agression. Ce sont le résultat du contact entre
l’antigène et le TLR (qui induit une activation de la cellule dendritique mais n’intervient pas dans la phagocytose).
-Les CPA activées sécrètent l’IL1 et l’IL6 qui induisent l’expression du récepteur de IL2 sur les LT.
Activation des lymphocytes T CD4+ à fonction helper :

Le contact des LT naïfs avec les cellules dendritiques est bref. Il dure moins d’une seconde s’il n y a pas de complémentarité.
La réponse sera dirigée contre le « peptide immunogène » présenté par la cellule dendritique.
Les interactions entre la CPA et le lymphocyte T vont induire l’activation de ce dernier.
Le 1er -liaison du TCR avec le complexe (peptide + CMH II)

signal :
-signal insuffisant pour l’activation du LT.
-Cette 1ère liaison permettra le renforcement du contact entre les 2 cellules via les molécules d’adhésion :
LFA1 (LT) avec ICAM1 (CPA),
CD2 (LT) avec LFA3 (CPA),
ICAM3 (LT) avec DC-sign (CPA).
Le 2ème Liaison de :
signal :
CD28 (LT, expression constitutive) avec B7.1(CD80) (CPA)
CTLA-4 (LT, expression inductible) avec B7.2 (CD86) (CPA) (CD86 se lie aussi au CD28 au cours de l'activation)
La stimulation par la voie CD28 prolonge et augmente la production d’IL2 (responsable de la prolifération des
LTs) et des autres cytokines.
Cette activation induit :
- l’expression du CD40 ligand (sur le LT) qui établit une liaison avec CD40 sur la CPA.
114
- l’expression du CD25 (chaine α du récepteur de l’IL2) sur le LT.
-Les LT CD4+ activés vont proliférer et se différencier en cellules effectrices (helper vis-à-vis des autres cellules
immunitaires) ce sont de véritables chefs d’orchestre de la réponse immunitaire.
Notion de lymphocytes T helper :

Le LT CD4 activé est alors appelé LT helper, TH0, il secrète un ensemble de cytokines telles que : IL2, IFN γ, IL4, IL5, IL13,
IL10…
Il se différenciera (en fonction du micro environnement de présentation) en:
TH1 qui produit de l’IL2, TNFα, IFNγ :
Les LTs se différencient en TH1 sous l’effet de l’IL12
Les TH1 sécrètent d’IL2 pour induire la prolifération lymphocytaire des clones sélectionnés par l’Ag.
IL2 agit sur les LT CD8+ (pré-CTL) pré cytotoxiques et permet leur différenciation en LT CD8 cytotoxiques (CTL).
Augmente l’activité phagocytaire et l’activité lytique des NKs
La production d’effecteurs cellulaires cytotoxiques caractérise la voie TH1 qui est alors dite la voie de l’immunité à
médiation cellulaire.
TH2 qui secrète d’IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 :
Les TH2 vont entrer en interaction avec les LB en établissant des liaisons du type ligand-récepteur comme lors d’une
interaction T-CPA.
Le signal le plus important est délivré par le CD40-CD40L, il permet d’obtenir le Switch: changement de la classe de
l’anticorps produit (ex : d’une IgM vers une IgE).
Le TH2 activé par la cytokine IL4 est aussi responsable de la synthèse des IgE et IgG4 (Ignorer la contradiction avec le
schéma qui montre igG1 au lieu de 4) par les LBs.
La réponse immune est orientée vers une production d’effecteurs Humoraux : les Anti corps / Immunoglobulines.
115
TH 17 :
Les TH17 attirent les PNNs en cas d’infection bactérienne extracellulaire, il y aura ici intervention de IL17 IL 23 et IL6 à
quantité moindre.
Treg :
Malgré la sélection des LTs, nous avons tous des TCRs auto-réactifs qui échappent à la sélection et qui seront régulées en
périphérie.
Les T régulateurs sont à la limite de l’affinité >> ils vont dans la région médullaire du thymus où il y a des ilots de tous les
AG du soi, les Treg deviennent auto-réactifs, la CPA leur montre un peptide self,
En périphérie, les T reg : se fixent sur les CPA à côté des cellules LTs auto-réactifs >> elles inhibent les CPA et les empêchent
de continuer le processus d’activation >> protection contre les maladies auto-immunes.
TH folliculaires :
Localisés dans la région para-corticale des follicules secondaires, en contact avec les LB >> rôle dans l’activation des LBs lors
de la réponse humorale T-dépendante.
Les THF ne sont ni CPA ni phagocytes.
Facteurs intervenants dans la polarisation :
Nature de l’Ag, sa voie de pénétration, sas dose, la CPA impliquée, nature du signal émis par le TCR, Molécules de Co-
stimulations, cytokines sécrétées dans le milieu.
116
Réponse immunitaire cellulaire spécifique cytotoxique:
Cette réponse résulte de l’activation des LTCD8+ impliqués dans l’immunité anti-tumorale et antivirale.
Elle nécessite la coopération entre différents types cellulaires : LTCD8+, CPA, LT helper et cellules cibles.
- Coopération entre LTCD4+ et CPA.
- coopération entre LTCD8+ et LT helper se fait via la sécrétion de cytokines par le LT helper.
- coopération entre LTCD8+ et CPA se fait selon le modèle LTCD4-CPA sauf que le TCR reconnait le peptide en association
avec la molécule HLA I.
Coopération cellulaire dans la réponse cytotoxique :
L’activation des LT cytotoxiques en cellules effectrices nécessite deux processus :
1-La reconnaissance du complexe peptide-CMH I de la cellule cible : cette interaction directe induit l’expression des
récepteurs de haute affinité à l’IL2.
2-La stimulation par les cytokines : l’IL2 et l’IFN gamma secrétées par les TH1 activés.
Les LTCD8+ prés-cytotoxiques se différencient alors en cellules effectrices cytotoxiques.
Enfin, la cellule cytotoxique (CTL), se lie via sa molécule de surface Fas Ligand à la molécule «Fas» sur la cellule cible, cette
liaison va induire la fragmentation de l’ADN et la mort de la cellule cible par apoptose.
Les cellules cancéreuses peuvent échapper à l’effet des TCD8 en inversant le signal d’apoptose, d’où le rôle important des
NKs.
D’autre part le CTL libère des molécules telles que les perforines et les granzymes induisant un autre mode de lyse cellulaire
117
III-Réponse immunitaire humorale :
La réponse humorale aux Ag thymo-dépendants nécessite l’intervention des LT et une coopération entre LTCD4+ et LB dans
le centre germinatif.
Les LT et LB reconnaissent des déterminants distincts sur l’Ag.
Le LB active le LT en jouant le rôle de CPA : le LB reconnait l’Ag via son BCR, il va l’internaliser et l’apprêter pour le présenter
sous forme de peptide associé aux molécules HLA II au LT helper (Attention ! Le LB est une CPA mais pas une cellule
phagocytaire, l’internalisation du peptide ne faisant pas partie des mécanismes de phagocytose non spécifique).
Les 2 cellules deviennent polarisées, les interactions T-B sont bidirectionnelles, Il y aura liaison du CD28 (LT) avec B7.1(LB) et
CTLA4 (LT) avec B7.2 (LB)
L’activation du LT, induit l’apparition rapide du CD40 Ligand à sa surface
Coopération Lymphocytes TCD4+/ lymphocyte B :
La liaison CD40 L (LT) et CD40 (LB) est nécessaire pour l’activation du LB mais aussi, elle est indispensable pour la
commutation isotypique des classes des Ig (switch) et la maturation d’affinité :
Les IgMs secrétés lors de la réponse primaire sont caractérisés par « une affinité faible » (contact réversible).
Maturation d’affinité : mutation somatique des CDR « régions hypervariables des anticorps » pour augmenter l’affinité avec
l’épitope.
La réponse immunitaire adaptative est souvent poly-clonale et dirigée contre plusieurs épitopes de l’antigène, on parle alors
d’avidité qui représente la somme des différentes affinités aux différents épitopes d’un même antigène.
Les cytokines sécrétées par le LT induisent la différenciation des LB en plasmocytes sécréteurs d’Ig
Cytokines intervenant dans le choix de classe de l’Ig sécrétée :
118
Le plasmocyte n’exprime pas d’Ig de surface, son marqueur spécifique est le CD138.
Le LBm n’exprime plus d’IgM de surface, il exprime des Ig de surface identiques aux anticorps dont il va provoquer la
sécrétion.
Les LBm centraux (sang et lymphe) synthèse des anticorps.
Les LBm effecteurs (moelle osseuse) agissent sur place, BCR synthétisé d’emblée pour détruire la cellule, réponse sans
latence, durable, rapide, pas d’IgM.
La majorité des antigènes donnant naissance à une réponse immunitaire humorale sont d’origine protéique et donc sont
thymo-dépendants.
Il existe une minorité d’antigènes thymo-indépendants qui ne nécessitent pas une coopération des LT CD4+ :
119
Induisent une réponse humorale faible, pas de formation de centre germinatif, les anticorps produits sont de classe IgM
(pas de commutation isotypique), pas de mémoire.
Références :
-LES INTERACTIONS CELLULAIRES AU COURS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE N.Kechout, faculté de medecine d’Alger.
-Cours dispensé par le Pr. K.DJENOUHAT, faculté de medecine d’Alger.
-Interactions cellulaires lors de la réponse immunitaire, Professeur Meddour, Service d’immunologie, Hopital central de
l’armée.
-Coopération cellulaire et réponses effectrices, Laurence Guglielmi, université de Montpellier 1.
-Kuby – Immunology.
120
Réactions de précipitation et d’agglutination
I –introduction :
L’exploration de l’immunité spécifique nécessite l’utilisation de techniques in vitro mettant en jeu :
- Des réactions Antigène –Anticorps en vue de l’exploration de l’immunité humorale,
- Des techniques d’immunologie cellulaire en vue de l’exploration de l’immunité cellulaire.
Les réactions Antigène- Anticorps sont des techniques utilisables IN VITRO en vue de l’identification et/ou le dosage :
 D’un antigène lorsque l’on dispose de l’anticorps
spécifique correspondant.
 d’un anticorps lorsque l’on dispose de l’antigène
spécifique correspondant.
On dispose actuellement de nombreuses techniques qui se
caractérisent de plus en plus par :
 Leur sensibilité
 Leur rapidité d’exécution
 Leur reproductibilité d’où => fiabilité des résultats
*Si l’antigène est moléculaire et soluble; les complexes
Ag/Ac forment un précipité => Précipitation.
*Si l’antigène est particulaire ou cellulaire (bactéries,
hématies, billes de latex …); les complexes immuns
forment un agglutinat => Agglutination
Observation des Antigènes particulaires

Nature de effets de la Antigènes solubles
l’AC ou solubles fixés sur un support
réaction Ag-AC
Anticorps Elle est directe Techniques de Précipitation Techniques d’Agglutination

natifs (visible à l’œil nu)
Anticorps NON visible à l’œil Techniques Techniques :

marqués nu d’Immunodosages utilisant  d’Immunofluorescence
comme traceur :  de Cyto-radio-immunologie
 Un radio-élément =>  de Cyto-enzymo-immunologie
Radio-immunologie
 Une enzyme => Immuno-
enzymologie
 Un luminophore =>
chimiluminescence
 Les principales techniques Ag-Ac
121
Les anticorps utilisables :
1-Des anticorps polyclonaux qui sont poly-spécifiques :
- Immunsérums obtenus par mélange de sérums d’un grand nombre d’animaux hyperimmunisés.
- Utilisés sous forme de fraction gamma-globulinique.
2-Des anticorps monoclonaux qui sont mono-spécifiques.
Les différentes sources des anticorps utilisés :

*Un sérum polyclonal est obtenu en injectant de façon répétée un animal (généralement un lapin) avec un antigène.
Le sérum obtenu peut contenir un titre très élevé d’anticorps spécifiques de l’antigène.
Cette approche est rapide et bon marché. Une multitude d'épitopes sont généralement recueillis.
Inconvénients :
1 - la source de sérum n'est pas inépuisable : les antisérums ne peuvent être produits qu'en quantité
limitée, même si l'augmentation de la taille de l'animal immunisé (souris, rat, lapin, chèvre, cheval) permet
d'augmenter le volume des saignées.
2 - Manque de reproductibilité, deux sérums ne sont jamais identiques, même lorsqu'ils proviennent
d'animaux génétiquement identiques, immunisés avec la même préparation antigénique selon le même
protocole d'immunisation, chaque antisérum est différent d'un animal à l'autre. Ils ne sont donc pas
interchangeables.
3 - Si la reconnaissance d'épitopes divers peut parfois être un avantage, elle empêche les analyses fines.
4 - Enfin même des anticorps purifiés par chromatographie d'affinité ne sont pas exempts de
contamination par des populations mineures d'anticorps de spécificité non relevantes, ceci même après
plusieurs séquences d'absorption. Un exemple classique en est la difficulté d'obtention d'anticorps polyclonaux
spécifiques des différentes sous-classes d'IgG.
- Ces inconvénients sont contournés grâce à l'emploi des anticorps monoclonaux, de structure homogène et de
spécificité unique et produits en quantité illimitée (travaux de KHÖLER et MILSTEIN).
*Un sérum monoclonal :
Les hybridomes, producteurs d'anticorps monoclonaux, sont obtenus par fusion de cellules spléniques de souris,
immunisées par un antigène donné, avec des cellules myélomateuses murines (cellules tumorales).
Ces cellules (cellules spléniques de souris) ont été immortalisées, peuvent donc être amplifiées à volonté, et
congelées pour un stockage à longue durée.
Explication :
- Il n'est pas possible de faire proliférer indéfiniment un lymphocyte B. Pour « immortaliser » la cellule, on recourt
donc à une fusion avec une cellule tumorale (myélome). Cette cellule est déficiente en une enzyme, et meurt donc si
elle est cultivée en milieu « HAT ». La fusion avec le lymphocyte lui apporte le gène nécessaire à sa survie en milieu
HAT : seules les cellules fusionnées, ou « hybridomes » vont donc survivre dans ce milieu. On clone ensuite les
cellules par une dilution extrême (de façon à n'avoir qu'une cellule par puits), et l’on teste le surnageant de chaque
puits afin d'identifier l'hybridome qui produit l'anticorps de spécificité recherchée.
- Pour des raisons obscures, cette méthode ne fonctionne qu’avec des cellules de souris ou de rat. Les animaux sont
préalablement hyperimmunisés contre l’antigène d’intérêt avant la fusion afin d'augmenter la fréquence des
hybridomes produisant l’anticorps recherché (et l'affinité de celui-ci).
122
II - LES REACTIONS DE PRECIPITATION :
Techniques qualitatives Techniques quantitatives

En milieu liquide  Test de l’anneau (Ring test)  Néphélométrie
 Turbidimétrie
En milieu Non-pulsé  Immunodiffusion double en gel  Immunodiffusion radiale
(Ouchterlony)** (Mancini)*
solide (passive)
(gélifié)
Pulsé  Electrosynérèse**  Electro-immuno-quantification
 Immunoélectrophorèse** (Laurell)*
 Immunofixation**
 Immunoselection*
*gel incorporé
**gel vierge
I - Les Techniques d’immuno-précipitation qualitatives :

La courbe de Heidelberg décrit le fait suivant :
- En cas d'excès d'anticorps (faible rapport antigène/anticorps), des complexes immuns solubles se forment, dont
la quantité est proportionnelle à la concentration de l'antigène.
- Avec une concentration croissante de l'antigène, la région d'équivalence est atteinte. On observe alors la
formation de complexes immuns insolubles qui précipitent et peuvent être visualisés.
- Si l'antigène est en excès, il y a formation de complexes immuns solubles dont la concentration correspond à
celle de l'antigène. Cela peut donner l'impression, fausse, d'une faible concentration d'antigènes. Il est donc
nécessaire de diluer les échantillons à analyser afin de maintenir la concentration de l'antigène dans la région
ascendante de la courbe de Heidelberg et d'obtenir un résultat proportionnel à sa concentration.
123
1) Test de l'anneau (ring test) :
Principe :
On introduit dans un tube des antigènes et des anticorps et on laisse reposer. Ils vont lentement diffuser dans le
milieu, créant des gradients de concentration. Lorsqu'ils sont à l'équivalence, c'est-à-dire qu'il y a autant de
paratope que d'épitopes, ils forment des complexes et précipitent.
Applications:
Vérification après chaque injection d’allo-immunisation chez l’animal pour s’assurer d’en être dans la bonne voie
2) Technique d’immuno-diffusion double en gel (Test d’Ouchterlony) :
Principe :
Dans cette technique, l'antigène et l'anticorps diffusent dans un gel d'agarose aqueux. Dans les zones d’équivalence,
des arcs de précipitation sont formés qui peuvent être colorés.
Applications:
- Détection d'antigènes inconnus et étude des relations entre différentes Ag(s) (Identité totale ou partielle, ou non
identité) : En cas de similarité de deux antigènes, les arcs de précipitation fusionnent alors qu'elles se croisent
pour deux antigènes différents ; en cas de similarité partielle, on observe la formation d'un « éperon ».
3) Technique d’électrosynérèse (ou contre-immunoélectrophorèse) :

• Principe:
Technique qualitative d’immunoprécipitation, consiste à accélérer, par un courant électrique (CE), la diffusion de l’Ag
et de l’Ac. Les conditions électrophorétiques sont choisies de façon à ce que les antigènes (chargé négativement) et
les anticorps (chargé positivement) migrent en sens inverse (ceci est possible car le pHi des Immunoglobulines est
supérieur à celui de beaucoup de protéines).
Support: gel vierge d’agarose à fort effet d’électro-endosmose (EEE).
Ag et Ac migrent rapidement à la rencontre l'un de l'autre
Au niveau des zones d'équivalence, la réaction Ag-Ac conduit à la formation d'un arc de précipitation.
124
*le courant d'électro-endosmose :
Dans les conditions expérimentales, le support
se charge négativement; une couche mobile de
charges positives se forme dans le solvant, au
contact du support et entraîne globalement la
phase liquide vers la cathode.
Ce courant accélère ou ralentit la migration des molécules, suivant qu'elles migrent vers la cathode ou vers l'anode. Il peut dans certains cas
être plus puissant que les forces électriques, ce qui fait que des protéines chargées négativement peuvent globalement migrer vers la cathode :
c'est particulièrement vrai avec les gels d'agarose et nous le verrons aussi dans le cas de l’électrophorèse capillaire.
• Applications:
- Détection de l'Ag associé à l'hépatite B (Ag HBs) ou celle des Ac correspondants (marqueurs de l’hepatite-B)
- Recherche des anticorps dirigés contre les antigènes nucléaires solubles. (Auto-Ac anti-Ag nucléaire soluble)
4) Immunoélectrophorèse :
- Principe : Techniques en (2) temps :
A - Electrophorèse: séparation des fractions antigéniques : Dans un premier temps, les molécules antigéniques sont
séparées grâce à leur différence de mobilité dans un champ électrique.
B - Immunoprécipitation : Dans un deuxième temps, lorsque la séparation est jugée suffisante, un antisérum est
placé dans une rigole parallèle au sens de migration des Ag.
Ag et Ac diffusent librement dans le gel et donnent, dans la région d'équivalence, des arcs (lignes) de précipitations
précises (selon le même principe que l'immunodiffusion d'Ouchterlony)
125
L'intensité, la forme et l'endroit des arcs de précipitation servent à identifier les protéines.
- Application : Identification d’un composant monoclonal (préciser la classe et la sous-classe des Ig monoclonales en
cas d’Immunoglobulinopathies monoclonales).
- L'immunoélectrophorèse est appliquée en cas de suspicion de gammapathies mono- ou polyclonales. Les
immunoglobulines polyclonales sont distribuées de façon homogène dans la fraction des gammaglobulines après
séparation électrophétique. En revanche, les immunoglobulines monoclonales forment un pic local dans la fraction
des gammaglobulines (gradient M) ; ce dernier se manifeste sous forme d'incurvation dans l'arc de précipitation.
5) Technique d’immunofixation :
Principe: technique immunochimique qualitative en deux temps:
1. Séparation électrophorétique.
2. Immunoprécipitation par des immun-sérums monospécifiques suivit d’une coloration.
• Application: mise en évidence la nature et de préciser le typage d'une immunoglobuline monoclonale (myélome…)
décelés à l’électrophorèse des protéines sériques/urinaires.
Méthode plus sensible et plus rapide que l'immunoélectrophorèse.
6) Immunoselection
•Principe: varient d’immunoélectrophorèse Cette technique permet la détection de chaînes lourdes libres présentes
en faible quantité dans des liquides biologiques.
Les chaînes lourdes libres vont migrer et pourront être identifiés dans un second temps par immunodiffusion en
utilisant un immun sérum spécifique.
Le gel est incorporé d’anti-chaînes légères Kappa et Lambda en quantité optimale, ces Ac précipiteront les Ig entières
sous forme de « rockets » ou obus.
L'immunoélectrophorèse (IES) est une méthode d'analyse purement qualitative, au délai de réponse long
de par sa méthodologie (trois jours), difficilement automatisable et nécessitant une grande expertise pour
sa réalisation et son interprétation.
Pour ces différentes raisons l'immunoélectrophorèse tend de plus en plus à être remplacée par
l'immunofixation qui est une variante méthodologique qui a l'avantage d'être plus rapide (délai de
réponse en une journée), un peu plus sensible et en partie automatisable.
La première étape est identique et consiste en une migration électrophorétique du sérum dans un
gel d'agarose. La deuxième étape, proprement immunologique, diffère, puisque l'anticorps spécifique est déposé à la
surface du gel dans lequel il va pénétrer. Un précipité va se former s'il y rencontre son antigène. Après lavage le
précipité est coloré par un colorant spécifique des protéines. Cette technique est principalement utilisée pour
caractériser les immunoglobulines monoclonales. Elle a comme principale inconvénient, comparée à
l'immunoélectrophorèse, de totalement ignorer l'exploration des protéines sériques autres que les immunoglobulines.
II - Les Techniques d’immunoprécipitation quantitatives:

II.3-TECHNIQUES D’IMMUNOPRECIPITATION QUANTITATIVES
« Elles permettent le dosage d’une protéine au sein d’un mélange poly-
protéique à l’aide d’un sérum mono-spécifique ».
126
1 Technique d’immunodiffusion radiale simple (Test de Mancini)
Principe : Un immun sérum mono-spécifique (contient un anticorps spécifique de l'antigène recherché) est incorporé
à la gélose, de façon homogène,
L'échantillon d'analyse est déposé dans des puits ou godets creusés dans le gel. L’antigène va diffuser de façon
passive et radiale à partir des puits.
en étant continuellement dilué. Lorsque la zone d'équivalence est atteinte, les complexes immuns formés précipitent
et forment le cercle de précipitation.
la concentration de l'anti gène est proportionnelle au carré du diamètre de l'anneau de précipitation. Elle est
déterminée grâce à la courbe de calibrage (d’étalonnage) obtenue avec des standards.
 Application : Le dosage des protéines (ex. faire le profil protéique sérique)

 Inconvénient : devoir attendre au moins 18 heures pour que le précipité se forme, de plus la
précision de la méthode est faible.
 Sensibilité: 50mg/l
2 Technique d’immuno-électro-quantification (ou électrophorèse en fusée « Rocket » ou technique
de Laurell) :
- Principe :
Proche de la technique de Mancini, la diffusion de l'antigène est accélérée par un champ électrique.
Electrophorèse unidirectionnelle en gel d’agarose contenant un immun-sérum mono-spécifique, le
précipité ressemble à une fusée (rocket) ou à une flamme peuvent être colorées.
La hauteur du précipité est proportionnelle à la concentration de l'antigène.
- Avantage : plus rapide que la technique de Mancini (résultat quantitatif est obtenu en 4 heures)
- Application:
Dosage des facteurs de coagulation.
Dosage des protéines: (ex. faire le profil protéique sérique)
127
3 Néphélométrie et Turbidimétrie :
Échantillon contenant l'antigène est mis en excès d'anticorps spécifique dans un tube/ une cuve d'analyse.
Un rayon laser traverse le tube contenant d’éventuels précipités Ac/Ag.
Une partie du rayon laser est absorbée, une autre est directement transmise et une autre partie est
dispersée.
Energie incidente = Energie absorbée + Energie transmise + Energie dispersée
Néphélémétrie à rayon laser est basée sur la mesure de la dispersion d’un rayon LASER par des complexes
immuns solubles formés en milieu liquide.
La turbidimétrie est basée sur la mesure de l’absorption de la lumière par les complexes immuns formés en
milieu liquide.
Elle se fait par la mesure de l’intensité du faisceau directement transmis en éliminant la lumière diffusée
dans la même direction.
Applications : Etablissement de profils protéiques sérique, rachidien et urinaire (PPS, PPR, PPU)
La mesure, rapide et automatisée, permet un dosage quantitatif. Cette technique permet aussi des
mesures d'agglutinats.
*Le PPS classique comporte au moins les 08 protéines suivantes permettant d’explorer plusieurs axes
physiopathologiques :
Les immunoglobulines G, A, M (exceptionnellement les IgD) : impliquées dans l’immunité humorale,
l’orosomucoide, l’haptoglobine, la transferrine et l’albumine: toutes d’origine hépatocytaire et impliquées
essentiellement dans l’insuffisance hépatique et l’inflammation.
la fraction C3 du complément : également d’origine hépatocytaire et impliquée aussi bien dans les
processus immuns que dans les processus inflammatoires.
*La détermination du profil protéique urinaire (PPU) repose sur le dosage de 4 protéines urinaires
considérées comme marqueurs de l’atteinte glomérulaire ou tubulaire du nephron:
•L’albumine et les IgG, comme témoins d’une atteinte glomérulaire,
•L’alpha 1 microglobuline(a1M)et le Rétinol BindingProtein(RBP),comme témoins d’une atteinte
tubulaire.
III - LES REACTIONS D’AGGLUTINATION :

1 – Principe:
Les réactions d’agglutination mettent en jeu un Ag situé a la surface d’une particule (soit naturellement soit
synthétiquement) de taille de l’ordre de micron (globules rouges, globules blancs, plaquettes,
spermatozoïdes, micro-organismes, billes de latex ou de sépharose). C’est un phénomène complexe au
cours duquel les Ac s’unissent aux Ag portés par la particule formant ainsi des ponts spécifiques entre ces
particules permettant leur réunion en amas.
128
2 - Deux types de techniques :
 Agglutination et hémagglutination directes ou actives  les particules en suspension sont des
bactéries ou des globules rouges.
 Agglutination et hémagglutination indirecte ou passives  les particules en suspension sont
des particules inertes ou des globules rouges
3 - Les paramètres de réaction :
- Les Ac dits agglutinants (IgM en majorité) sont capables de produire une agglutination des particules en
suspension dans un milieu salin de [Na Cl] = 0,15 M.
- dits non-agglutinants sont incapables de provoquer une agglutination dans ces conditions (IgG).
- Les Ag : il existe une relation entre l’agglutinabilité et :
- le nombre de sites antigéniques.
- leur localisation.
a. Agglutination active ou directe :
- Elle résulte d’une union spécifique entre un Ac agglutinant (+++ IgM, + IgG) et un Ag figuré appartenant
en propre à la particule (c’est-à-dire l’Ag est naturellement porté par la particule)
- Elle peut se faire en tubes, en microplaques ou sur lame
- Elle peut être
* qualitatives :
Identification antigénique des bactéries en utilisant des immunsérums agglutinants mono ou
polyspécifiques et une suspension bactérienne en eau physiologique.
- Exemple : Sérologies bactériennes (ASLO)
* quantitatives :
Consiste à mettre des dilutions croissantes de sérum (progression géométrique de raison ½ ) avec
une quantité fixe de suspension antigénique : Sérodiagnostics.
=> Le titre du sérum étudié est donné par la dernière dilution du sérum ou l’on observe encore une
agglutination
- Exemple : Les sérodiagnostics les plus utilisés :
 Sérodiagnostic de Widal et Felix dans les salmonelloses
 Sérodiagnostic de Weil et Felix dans les brucelloses (et la rickettsie)
 Sérodiagnostic de Martin et Petit dans les leptospiroses.
b. Hémagglutination directe :
=> Technique qualitative :

o Groupage sanguin ABO
129
Phénotype Ag présents sur les hématies Ac naturels présents dans le sérum (IgM)
Groupe A Ag A Anti-B
Groupe B Ag B Anti-A
Groupe AB Antigènes A et B Absence d’Ac anti-A et anti-B
Groupe O Aucun Ag Présence d’Ac anti-A et anti-B
o Test de Coombs direct : Diagnostic des anémies hémolytiques auto-immunes (exp : test de la
compatibilité Rh entre mère-enfant)
=> Technique quantitative : Titrage des hémagglutinines anti-A et anti-B selon les mêmes modalités que les
sérodiagnostics.
c. Agglutination & Hémagglutination Indirectes (ou passives) :
L’agglutination indirecte ou passive consiste à fixer sur une particule support un Ag ou un déterminant
antigénique, ce qui augmente grandement la sensibilité de telles suspensions  visualisation du
phénomène par des quantités d’Ac et d’Ag beaucoup plus faibles que celles nécessaires pour la
précipitation.
On utilise comme support :

 Des particules inertes : Cholestérol et charbon (utilisés dans les réactions de Kline et VDRL
pour le diagnostic de la syphilis), Particules de latex (les plus utilisées actuellement).
 Des Globules rouges : GR humains O Rh (-), GR de mouton. Dans ce cas on parle
d’hémagglutination.
 Applications:
130
o Test de Coombs indirect : Diagnostic des anémies hémolytiques auto-immunes (exp : test de
la compatibilité Rh entre mère-enfant)
o Test du latex :
- Le diagnostic immunologique de la polyarthrite rhumatoïde (PR) repose sur la mise en évidence, dans le
sérum, du facteur rhumatoïde (FR), auto-anticorps (IgM) dirigé contre le fragment Fc des IgG.
- Principe : L’antigène reconnu par les anticorps recherchés est fixé à des particules de latex. Dans
l'exemple montré d'une recherche du facteur rhumatoïde (FR), l'IgG est liée aux particules de latex. Si le
sérum analysé IgM-anti-IgG), les particules sont agglutinées (test positif).
131
o Test de Waaler-Rose :
- Principe : Le test de Waaler Rose est une réaction d’hémagglutination passive réalisée avec des GR
humains de groupe O Rh (-) sensibilisés à l’aide d’anticorps de lapin anti- GR humains (isotype IgG) et qui
donnent lieu à une hémagglutination en présence de facteur rhumatoïde d’isotype IgM.
Il permet donc le titrage sérologique de ce FR => le titre correspond à l’inverse de la plus grande dilution
donnant encore une réaction positive.
Rq : le test de Latex et le test de Waaler-Rose sont similaires, le 1er utilise des particules de Latex
sensibilisés or le 2ième utilise des GR sensibilisés
d. Inhibition de l’agglutination et hémagglutination passives :

Exemple d’application  le test de grossesse qui est basé sur le dosage de l’hormone gonadotrophine
chorionique (βHCG) dans l’urine.
- Principe : Particule de Latex (ou GR) recouverte d’HCG mise en contact des Ac anti-HGC et l’urine de la
femme suspectée d’être enceinte. Les [Latex-HGC] et [Ac anti-HGC] sont optimums pour l’agglutination.
132
Applications des réactions d’agglutinations :
• Recherche d’Ac anti-érythrocytaire pathologiques (Coombs direct et indirect) : Anémies hémolytiques
auto-immunes, post-transfusionnels, maladies hémolytiques du nouveau né (iso-immunisation fœto-
maternelle)
•Détection des facteurs rhumatoïdes : réaction de latex et Waaler-Rose.
•Détection des auto-anticorps antithyroïdiens : thyroperoxydase, thyroglobuline.
•Diagnostic de la syphilis treponema pallidum hemagglutination (TPHA) et veneral disease research
laboratory (VDRL).
133
134
Techniques utilisant un marqueur
1-Introduction :
Un marqueur, ou un traceur est une substance fixée sur une molécule ou une cellule et pouvant être identifiée en très
petites quantités et utilisée pour des explorations fonctionnelles.
Les techniques immunologiques utilisant un marqueur sont basées sur le marquage de l’antigène ou de l’anticorps.
Il existe plusieurs types de marqueurs permettant de définir plusieurs techniques de marquage :
Techniques Radio- Immuno- Immuno- Chimie-

Immunologiques enzymatiques fluorescence luminescence
Marqueurs Radio-isotopes Enzymes Fluorochromes Luminophores
Exemples -H3 -Péroxydase -Fluorescéine -Luminol
-I125 -PAL -Rhodamine
Ces techniques sont caractérisées par leur très grande sensibilité et permettent donc de déceler des quantités faibles de la
cible (Ag ou Ac).
2-Méthodes par compétition : (RIA, EIA, FIA) :

L’activité mesurée est inversement proportionnelle à la concentration de l’Ag présent dans l’échantillon, en effet ces
méthodes sont basées sur l’ajout d’un antigène marqué qui entre en compétition avec l’antigène que l’on veut doser.
L’antigène ajouté et marqué possédé les mêmes épitopes que l’antigène dosé : plus la concentration de l’antigène dosé est
importante, plus il se fixera sur les anticorps ajoutés et laissera donc moins de place à l’antigène marqué >> plus la
concentration de l’antigène dosé est importante, moins l’antigène marqué sera fixé, et donc moins sera recueilli le signal de
marquage.
3-Méthodes Sans compétition (Sandwich) : (IRMA, ELISA, IFMA) :

L’activité mesurée est proportionnelle à la concentration de l’Ag présent dans l’échantillon. Ces techniques sont basées sur
l’ajout d’un anticorps marqué, qui se fixera sur l’antigène à doser, il n’y aura donc pas de compétition puisque l’antigène
dosé va se fixer librement sur les anticorps de la sonde sans qu’il y ait un autre antigène compétiteur.
Les antigènes fixés sur les anticorps de la sonde vont fixer d’autres anticorps sur d’autres sites de fixation, les antigènes à
doser seront donc emprisonnés en SANDWICH entre deux anticorps chacun, le premier est celui fixé sur la sonde et le
135
second est celui marqué, plus la quantité de l’antigène dosable augmente, plus il y’aura d’anticorps marqués qui s’y fixeront
et plus le signal de marquage deviendra important.
4-Méthodes directes et indirectes :

Dans les méthodes dites directes : l’anticorps marqué se fixe sur un antigène. Ces méthodes permettent de doser des
antigènes.
Dans les méthodes dites indirectes, l’anticorps marqué se fixe sur un autre anticorps non marqué, c’est ce dernier qui se fixe
sur l’antigène (généralement fixé sur une sonde). Ces méthodes permettent de doser des anticorps.
5-Les techniques radio-immunologiques :

Les radio-isotopes sont des marqueurs très sensibles.
136
Techniques initialement développées pour le dosage d’insuline puis d’autres hormones.
Progressivement supplanté par d’autres marqueurs non isotopiques offrant une plus grande facilité d’emploi et sans
restrictions réglementaires liées à la manipulation des produits radioactifs.
Exemple 1 : RIST (Radio Immuno-Sorbent Test) :
Exemple 2 : RAST (Radio Allergo-Sorbent Test) :
6-Les techniques Immuno-enzymatiques :

-Utilisent les enzymes comme traceurs. Introduits comme alternatifs aux radio-isotopes.
-Stables, catalysent des réactions irréversibles.
-Résistants aux interférences, et faciles à conjuguer sans perte d’activité.
Exemple 1 : ELISA Sandwich (Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay) :
137
La mesure est réalisée à l’aide d’un spectrophotomètre.
Exemple 2 : ELISA Indirecte :
Exemple 3 : techniques immuno-enzymatiques directes (Immunohistochimie et immunocytochimie) :
Exemple 4 : techniques immuno-enzymatiques Indirectes (Immuno-dot et Immuno-blot) :
L’ELISA est une technique sensible, rapide, adaptée à la réalisation de grandes séries de dosage, elle est très utilisée pour le
sérodiagnostic des maladies infectieuses et pour le diagnostic et le suivi de maladies auto-immunes.
Principe du test ELISA :

1-Un antigène est couplé à une surface de plastique.
2-Un anticorps couplé de façon covalente à une enzyme est ajouté.
3-un substrat incolore de cette enzyme, converti par celle-ci en molécule colorée, est ajouté.
4-On mesure l’intensité de la coloration obtenue, Celle-ci est proportionnelle à la quantité d’anticorps fixé. Ce dernier se
fixe sur l’antigène recherché « ELISA direct », ou sur l’anticorps recherché « ELISA indirect »
L’ELISA sandwich permet de mesurer la concentration d’une molécule donnée dans un fluide biologique, à condition de
disposer de deux anticorps reconnaissant des épitopes distincts.
138
Le test ELISA indirect sert à mesurer le titre en anticorps spécifiques d’un antigène donné dans un sérum. On adsorbe
l’antigène sur la plaque, on ajoute le sérum, et on révèle avec des anticorps anti-région constante des anticorps.
7-Techniques d’Immunofluorescence :
Un fluorochrome est une substance capable d’absorber l’énergie d’une source lumineuse et d’émettre un rayonnement
d’une longueur d’onde supérieure. Il y a deux longueurs d’onde différentes pour chaque fluorochrome : une d’excitation et
l’autre d’émission.
Le développement majeur des techniques d'immunofluorescence réside dans le fait qu'un nombre croissant de
fluorochromes ont été développés, excitables par la même lumière mais émettant dans des longueurs d'onde différentes.
Cela permet donc de révéler plusieurs molécules à la fois dans la même observation et à partir d’une même longueur
d’onde d’excitation.
Exemple 1 : Techniques d’Immunofluorescence Indirectes (IFI), (Recherche et titration des AUTO-ANTICORPS) :
Exemple 2 : Techniques d’Immunofluorescence directes (IFD) (Immunophénotypage cellulaire) :
Exemple 3 : Techniques d’Immunofluorescence (Tri cellulaire, Ex Cytométrie en flux) :
139
Il s’agit de l’analyse de cellules en suspension passant en flux devant le faisceau d’un ou de plusieurs lasers. On mesure leur
taille, leur granulosité, leur fluorescence selon diverses longueurs d’ondes.
Les cellules sont le plus souvent identifiées à l’aide d’anticorps couplés à des fluorophores.
Les résultats de cytométrie en flux sont représentés sous forme d’histogrammes ou de diagrammes 2D, où chaque cellule
est représentée par un pont dont les coordonnées sont les intensités de fluorescence mesurées.
L’application principale de la cytométrie est l’analyse des marqueurs de surface, mais on peut aussi analyser des protéines
intra cytoplasmiques après avoir perméabilisé les cellules. Elle permet aussi de trier les cellules en fonction des marqueurs
qu’elles expriment.
Avantages Inconvénients
Analyse multiparamétrique, qualitative et quantitative Cout d’achat et de maintenance des cytomètres.
Rapidité d’acquisition Mauvaise stabilité de certains fluorochromes.
Analyse d’un grand nombre de cellules
Grande variété d’application.
Applications des techniques d’immunofluorescence :

1-Immunologie, maladies auto-immunes :
-L’immunofluorescence indirecte permet la détection d’auto-anticorps avec les avantages suivants : Facilité d’exécution,
bonne sensibilité et détection de plusieurs anticorps à la fois.
-L’immunofluorescence indirecte, sur frottis cellulaires ou coupe d’organe est la méthode de routine la plus utilisée pour
dépister de nombreux anticorps.
-Analyse dans une biopsie tissulaire les dépôts d’immunoglobulines et de complément.

-Le phénotypage des populations lymphocytaires .
2-Microbiologie :
-Identification d’un microorganisme.
-Recherche d’anticorps anti-microorganisme : Sérologie.
8-Techniques de chimiluminescence :
•La chimiluminescence, est seulement caractérisée par un spectre d’émission (pas de lumière d’excitation).
•La durée d’émission est variable d’une seconde à une dizaine de secondes permettant une lecture rapide.
•Cette lecture est unique car l’émission lumineuse est fugace. Il est donc impératif que la lecture se fasse par un automate.
140
Hypersensibilité type I
I- Généralités :
Les réactions d’hypersensibilité sont des réactions de l’immunité spécifique dirigés contre des antigènes à l’origine de
lésions cellulaires ou de réactions inflammatoires, elles sont disproportionnées par rapport à la dangerosité de l'intrus.
Gell et Coombs ont proposé une classification des réactions d’hypersensibilité en 4 types, basée sur les mécanismes
immunologiques effecteurs.
Caractéristiques Type 1 Type 2 Type 3 Type 4

(anaphylactique) (cytotoxique) (à complexes immuns) (retardée)
Anticorps IgE IgG, IgM IgG, IgM Aucun
Antigène exogène surface cellulaire Soluble tissus et organes
Temps de réponse 15-30 minutes minutes-heures 3-8 heures 48-72 heures
Aspect papule et érythème lyse et nécrose Erythème, oedème, érythème et

nécrose induration
Histologie Mastocytes et Anticorps et complément et monocytes et

éosinophiles complément neutrophiles lymphocytes
Transférée par Anticorps Anticorps Anticorps Lymphocytes T

Exemples allergique, rhume Anémie SLE, maladie du Test à la
des foins hémolytique poumon d’éleveur tuberculine
du NN, maladie de d’oiseaux
Goodpasture
141
La réaction d’hypersensibilité de type I (HSI) appelée également HS immédiate ou anaphylaxie est induite par certains
antigènes appelés allergènes. Elle implique une réponse immunitaire humorale mais à composante IgE.
II-Notion d’atopie :
Certains sujets prédisposés ont tendance à produire des IgE en réponse à des antigènes de l’environnement, cette réponse
anormale est au moins en partie d’origine génétique, elle est le plus souvent familiale.
Ces individus ont un taux élevé d’IgE circulantes et un nombre élevé d’éosinophiles. Ils ont tendance à développer une
réponse TH2 (IL4, IL5).
III-Composants de la réaction d’hypersensibilité de type I :

Les composants nécessaires au développement d’une réaction d’hypersensibilité de type I sont :
A- Les allergènes :
Le terme d’allergène désigne un antigène non parasitaire capable de stimuler des réponses d’hypersensibilité de type I chez
des individus allergiques. Les allergènes sont classés en :
a- Pneumallergènes (inhalés)
b- Trophallergènes (ingérés)
c- Allergènes transcutanés
d- Allergènes médicamenteux
e- Allergènes professionnels
f- Venins
B-Les anticorps IgE et leurs récepteurs :
IgE est l’Ig la plus glycosylée, elle existe à l’état de trace dans le sérum humain normal. Sa concentration sérique augmente
en cas d’atopie et de parasitose. C’est l’Ig qui a la demi-vie la plus courte, elle est Homocytotrope (Anticorps qui ne peut se
lier qu’à des cellules de l’espèce à laquelle il appartient et pas aux cellules d’espèces différentes).
Ce sont les Ac de classe IgE qui sont impliqués dans la réaction allergique. Les IgE plasmatiques ont une faible concentration
et une durée de vie courte (2à 3 jours). Cependant, les IgE peuvent persister plusieurs mois fixés aux récepteurs :
Les récepteurs de haute affinité (RFCεI) présents en grand nombre sur les mastocytes, les basophiles et en faible nombre
sur les éosinophiles et les macrophages.
Le RFCεI est formé de :
une chaine α formée de 2 domaines extra-cellulaires permettant d’entrer en interaction avec les domaines
CH3/CH3 et CH4/CH4 de l’IgE, d’une région TM et d’une région intracytoplasmique.
une chaîne β qui passe 4 fois à travers la membrane plasmique, les 2 extrémités NH2 et COOH terminales sont
situées en intra cytoplasmique.
un homodimère γ avec une courte région extracellulaire, une région TM et une région intra cytoplasmique contenant
des motifs ITAM.
142
Les récepteurs de faible affinité (RFCεII) ou CD23 présents sur les éosinophiles, plaquettes, macrophages, cellules de
Langerhans et lymphocytes B.
Le RFCεII ou CD23 lie le domaine CH3-CH3 de l’IgE, ce récepteur semble jouer un rôle dans la régulation de la réponse IgE,
il existe une forme soluble du RFCεII (sCD23) qui intervient dans l’augmentation de la production des IgE par le lymphocyte
B.
C-Les Cellules:
Les principales cellules impliquées dans l’hypersensibilité de type I sont les :
-Mastocytes et -L’activation et la dé-granulation de ces cellules est induite par les allergènes qui vont provoquer un
basophiles : pontage des IgE spécifiques qui sont fixées aux récepteurs sur ces cellules. La dégranulation peut
également être induite par la substance P et les anaphylatoxines (C3a, C5a).
-Les mastocytes expriment CD40 ligand et sécrètent IL4, ils peuvent en absence de lymphocytes T
orienter la commutation isotypique des lymphocytes B et stimuler la synthèse d’IgE.
-Polynucléaires Sont attirés sur le site par le PAF acéther, LTB4, les cytokines: IL5, Il3.
éosinophiles :
-Les polynucléaires Attirés sur le site de la réaction par IL8, LTB4, interviennent également dans la phase tardive.
neutrophiles :
-Les plaquettes Libèrent les amines vasoactives et synthétisent du PAF et des éicosanoides.
activées :
D- Les médiateurs libérés :

Médiateurs préformés :
- Histamine :
Médiateur majeur de l’hypersensibilité de type I, synthétisé par décarboxylation de l’histidine et libéré par dé-granulation.
Sa demi-vie est inférieure à 10 minutes.
Un des principaux constituants des granulations des mastocytes, ses effets sont observés quelques minutes après
l’activation des mastocytes.
Une fois libéré, il se fixe sur des récepteurs spécifiques dans différentes cellules cibles, 3 types de récepteurs ont été
identifiés H1, H2 et H3, ils ont une distribution tissulaire différente et leur couplage à l’histamine produit des effets
différents.
La majorité des effets de l’histamine lors de la réaction allergique sont dus à sa fixation sur le récepteur H1, cette fixation
induit la contraction des muscles lisses des parois intestinale et bronchique, une augmentation de la perméabilité des
veinules et une sécrétion de mucus par les cellules caliciformes.
La fixation de l’histamine sur H2 augmente la perméabilité vasculaire, la vasodilation et la sécrétion des glandes exocrines,
mais si l’histamine se fixe sur des récepteurs H2 situés sur des mastocytes ou des basophiles, il provoquera l’arrêt de la
dégranulation (feed back négatif de l’histamine sur sa sécretion).
- Enzymes protéolytiques : comme la tryptase, et la carboxypeptidase.
- Facteurs chimiotactiques : ECP-A pour les éosinophiles.
Médiateurs néoformés :
Après activation des basophiles et des mastocytes, l’acide arachidonique est produit suite à l’activation des lipases et des
phospholipases. L’acide arachidonqiue est alors métabolisé par :
-la voie de la cyclo-oxygénase pour produire des prostaglandines à activité broncho-constrictive
-la voie de la lipo-oxygénase pour produire des leucotriènes qui induisent une forte constriction des muscles lisses
bronchiques et des muscles intestinaux.
Platelet activating factor (PAF-acether) : dérive des lysophospholipides active les plaquettes avec formation de micro-
thromboses.
La connaissance de ces mécanismes permet de comprendre les principaux signes cliniques associés aux pathologies
allergiques. De manière très simplifiée :
- broncho-constriction, sécrétion de mucus, œdème muqueux pour l’asthme.
143
- vasodilatation, œdème pour les états de choc anaphylactique, les urticaires, l’œdème de Quincke, les rhinites, les
conjonctivites ...
IV-Mécanismes de l’hypersensibilité de type I :
Le phénomène d’hypersensibilité de type 1 se déroule en 2 étapes :
a- Phase de sensibilisation :
Elle débute lors du premier contact avec l’allergène. Celui-ci va être pris en charge par les cellules présentatrices d’antigènes
(CPA) et présenté aux lymphocytes T CD4+ au niveau des organes lymphoïdes secondaires. Les lymphocytes T CD4+ vont se
différencier en lymphocytes capables d’engendrer une réponse immunitaire de type Th2. Les lymphocytes Th2 synthétisent
des interleukines principalement IL-4, IL-10 et IL-13, qui provoquent la synthèse d’IgE spécifiques de l’allergène par les
lymphocytes B. Ces IgE vont se fixer par leur fragment constant :
- aux mastocytes et polynucléaires basophiles par leur récepteur de haute affinité FcεRI.
- aux macrophages, aux polynucléaires éosinophiles, aux lymphocytes B, aux plaquettes par leur récepteur de basse affinité
FcεRII = CD23.
b- Phase effectrice :
Elle débute lors du deuxième contact avec l’allergène qui va ponter les IgE préformées fixées se trouvant à la surface des
mastocytes et polynucléaires basophiles.
Ce pontage provoque :
- une dégranulation avec libération d’histamine, d’héparine, d’enzymes protéolytiques (tryptase, β-glucosaminidase …), de
facteurs chimiotactiques (ECF-A …) …
- la synthèse de médiateurs dérivés de l’acide arachidonique (prostaglandines , thromboxane, leucotriènes (LT)) et du PAF
(facteur d’activation des plaquettes)
- la production de cytokines : IL-4, IL-6, TNF-α.
Les monocytes/macrophages, les polynucléaires éosinophiles et les plaquettes interviennent dans un 2ème temps
essentiellement par l’intermédiaire des mêmes médiateurs. Ils participent majoritairement à la phase semi-retardée (≈
6ème heure) de l’hypersensibilité immédiate.
V-Conséquences des réactions d’hypersensibilité de type I :
a- Anaphylaxie systémique :
Parmi les allergènes pouvant l’induire : venin (d’abeille, de guêpe), médicaments (pénicilline, insuline), noix, fruits de mer
En l’absence de traitement (adrénaline) l’issue peut être fatale.
b- Anaphylaxie localisée :
La réaction est limitée à un tissu ou à un organe spécifique cible :
- Rhinite allergique
- Asthme
- Allergie alimentaire
- Dermatite atopique.
VI-Exploration de l’état d’hypersensibilité de type I :
a-Anamnèse : Circonstances de déclenchement ou de majoration des signes cliniques, caractère saisonnier …
b- Exploration du terrain atopique :
A- Eosinophilie sanguine > 300 cellules/ml. La recherche et la quantification des éosinophiles dans les sécrétions nasales et
bronchiques sont plus indiquées.
Cela oriente vers un terrain atopique mais cette hyperéosinophilie peut également être observée dans les infections
parasitaires, suite à une prise médicamenteuse ou au stress.
B- Dosage des IgE totales : les indications de ce dosage sont limitées. Le taux d’IgE augmente jusqu’à l’adolescence où il
atteint son taux normal <200-250 UI/ml.
La quantification des IgE totales peut être réalisée par un dosage radio-immunologique (RIST : radioimmunosorbent
test), mais celui-ci est de moins en moins utilisé. Le dosage est fait le plus souvent par technique immunoenzymatique
(ELISA) ou fluorométrique.
Des taux élevés orientent vers un terrain atopique mais ils peuvent être retrouvés chez des sujets non allergiques, lors
d’infections parasitaires ou au cours d’affections tumorales (maladie de Hodgkin). Par ailleurs des taux normaux peuvent
être retrouvés chez des patients allergiques.
144
c-Identification de l’allergène :
A- Tests cutanés à lecture immédiate : Permettent de mettre en évidence la réaction d’hypersensibilité immédiate (IgE
fixées sur les mastocytes).
- Prick test : goutte d’allergène + piqûre au travers de la goutte avec une aiguille.
- Scratch test : légère abrasion de la peau + dépôt de l’allergène sur la peau.
Lecture à la 15-20ème minute : mesure de la papule et de l’érythème.
B- Tests in vitro :
1- Recherche des IgE spécifiques circulantes :
Approche qualitative : utilise des tests multi allergéniques = tests de dépistage utilisant des mélanges d’allergènes , pour
exemples:
- Panel respiratoire : acariens + blattes + phanères d’animaux domestiques.
- Panel méditerranéens : Arbres méditerranéens,…
- Panel alimentaire : Allergènes alimentaires,…
Résultat rendu : Positif ou Négatif.
Approche quantitative : utilise des allergènes purifiés avec des techniques de dosage radioimmunologique (RAST : radio
allergo sorbent test, de moins en moins utilisé), immuno-enzymatique, fluorométrique ou par chimiluminiscence.
Résultat rendu : classe de positivité (1 à 4) ou unité arbitraire (UÄ) (selon la technique).
2 - Recherche des IgE spécifiques fixées sur les basophiles :
Test pratiqué en cas de persistance des signes cliniques avec recherche d’IgE spécifiques non concluante ou discordance
entre les tests cutanés et le dosage des IgE spécifiques.
Test de dé- Ce test est basé sur la propriété des IgE fixées à dégranuler les basophiles en présence de l’allergène
granulation des spécifique. Résultats exprimés en Index de dégranulation (ID :%) par rapport à un essai témoin sans
basophiles allergène.
humains (TDBH):
Test d’activation Les basophiles sensibilisées par les IgE spécifiques en présence de l’allergène causal vont exprimer
des basophiles : des marqueurs d’activation : CD63 et CD203c. L’évaluation de ces marqueurs par cytométrie en flux
permet d’identifier les sujets sensibilisés à un allergène donné
Test de libération Ce test est basé sur la mesure de l’histamine après stimulation avec l’allergène suspecté . Le dosage
de l’histamine se fait par : Fluorométrie, ELISA ou technique radio-immunologique.
(TLH):
VII-Traitement :
1- Eviction si possible de l’allergène.
2- Antihistaminiques, corticoïdes, anti-leucotriènes.
3- Désensibilisation : elle doit être réalisée uniquement avec des dérivés mono-allergéniques (les résultats obtenus en
utilisant des mélanges d’allergènes sont médiocres).
La désensibilisation consiste à administrer d’abord une faible dose puis des doses croissantes de l’allergène jusqu’à une
dose d’entretien dans le but de provoquer :
- une modification de l’isotype d’Ig dirigé contre l’allergène : IgG4 remplaçant IgE
- une diminution du nombre de polynucléaires neutrophiles et de leur activité.
- une diminution de l’activation des lymphocytes T et B (mise en évidence par une baisse de la production d’IL2 et par une
diminution de l’expression du CD23 (récepteur de faible affinité du fragment constant des IgE : FcεRII)
- une normalisation de l’équilibre Th1/Th2 de la réponse immunitaire.
4- Médicaments innovants, Ac anti IgE.
145
Exemples de traitement de pathologies allergiques :
146
Hypersensibilité type II
Introduction :
L’hypersensibilité type II ou hypersensibilité cytotoxique est due à l’action des Ac (IgG ou IgM) sur des cellules cibles portant
l’Ag spécifique pouvant être un Élément constitutif de la membrane ou une Molécule adsorbée sur la membrane.
3 types de mécanismes médiés par des anticorps sont mobilisés au cours d’une réaction d’hypersensibilité de type 2,
Les cellules cibles sont endommagées ou détruites à travers une variété d’opérations en relation avec :
1-Une lyse par le système du complément
2-Une cytotoxicité dépendante des anticorps ADCC
3-Une opsonisation,
4-Un dysfonctionnement cellulaire dû à la fixation d’anticorps.
Plusieurs réactions d’hypersensibilité de type 2 sont le résultat d’une génération d’anticorps auto-immuns, ces derniers
peuvent avoir comme cible des antigènes normaux (réaction croisée avec un antigène infectieux), ou des antigènes du soi
modifiés (par liaison à des molécules médicamenteuses par exemple).
Les modèles les plus classiques sont :

1-Les allo-immunisations :
-Maladie hémolytique du nouveau-né (IgG anti-Rh).
-Réactions post-transfusionnelles
-Réponses post-greffe d’organe.
2-Manifestations auto-immunes :
-Anémies hémolytiques auto-immunes
-Syndrome de Goodpasture
-Thyroïdite
-Myasthénie
3-Cytopénies médicamenteuses.
4-Thrombopénies.
Les réactions d’hypersensibilité de type II sont caractérisées par :
Anticorps IgG/ IgM
Antigène Adsorbé / Constitutif
Mécanisme effecteur Cytolyse : par Opsonisation, Complément, ADCC
Mécanismes lésionnels :
a) Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) :
Les cellules NK reconnaissent toute cible recouverte d'IgG et la détruisent par action directe, sans intervention du
complément. L'étape initiale de la cytotoxicité est un contact entre les cellules NK et leurs cibles.
La fixation de l’immunoglobuline (lgGl ou lgG3) par le récepteur de I' ADCC, le CD16 (dans le NK) permet la lyse des cellules
cibles.
b) Lyse par le complément :
À travers un Anticorps d’iso-type IgM et IgG1 ou IgG3,
Activation de la voie classique jusqu’à la formation du complexe d’attaque membranaire, puis lyse cellulaire.
c) Opsonisation :
Opsonisation des cellules par le C3b et C3bi, puis phagocytose par les macrophages.
d) dysfonctionnement cellulaire dû à la fixation d’anticorps :
147
Dans une partie des réactions d’hypersensibilité de type II, des anticorps se fixent sur des récepteurs cellulaires
causant leur dysfonctionnement.
Des auto-anticorps par exemple peuvent se fixer sur des récepteurs cellulaires qui ne leur sont pas naturellement
dédiés, causant une perte de l’integrité et de la fonction cellulaire, sans lésion et sans inflammation ( Modification
du signal transmis par un récepteur cellulaire, soit en l’activant (anti-récepteurs de la TSH provoquant la maladie de
Basedow), soit en l’inhibant (anti-récepteurs de l'acétylcholine provoquant une Myasthénie).
A-Allo-immunisation :
Fait suite à l’introduction dans l’organisme de l’un des allo-antigènes érythrocytaires ou leucocytaires. Survient dans 3
circonstances :
Grossesses → allo-immunisation fœto-maternelle (maladie hémolytique du nouveau-né).
Transfusions sanguines,
Transplantations d’organes ou de tissus.
1-Allo-immunisation foeto-maternelle= MHNN par incompatibilité rhésus :
Cette anémie hémolytique néonatale est due à une incompatibilité foeto-maternelle secondaire à une allo-immunisation
de la mère contre un des antigènes érythrocytaires du foetus (Ag provenant du père et absent chez la mère). Cette
immunisation se produit lors d’une grossesse antérieure (des hématies foetales passent à travers le placenta dans la
circulation maternelle, surtout en fin de grossesse), d’interruptions volontaires de grossesse, de fausses couches
spontanées ou lors de transfusions sanguines incompatibles.
Les incompatibilités foeto-maternelles les plus fréquentes et les plus graves sont liées à l’alloimmunisation anti-D (80 %).
On les observe lorsque la mère est Rh- et le père Rh+ mais on peut avoir d’autres incompatibilités plus rares avec une mère
Rh + (anti-c, anti-E). On peut noter que le risque d’immunisation diminue s’il y a incompatibilité ABO entre la mère et son
enfant car la destruction des hématies foetales dans la circulation maternelle est alors plus rapide grâce à la présence d’Ac
148
naturels anti-A ou anti-B : la mère n’a pas le temps de s’immuniser contre les Ag étrangers érythrocytaires de son enfant
(c’est le principe du traitement préventif).
Au cours de la première grossesse incompatible, la mère développe des Ac de type IgM ne traversant pas la barrière
placentaire (il n’y a pas de MHNN chez une primipare sauf si immunisation préalable). C’est au cours d’une seconde
grossesse incompatible qu’apparaît la MHNN lors de la réactivation immune avec production d’IgG pouvant traverser le
placenta. Leur passage transplacentaire entraîne une hémolyse des hématies foetales entraînant une anémie du foetus
associée quelques fois à une anasarque foeto-placentaire.
Le système Rhésus est une des causes principales de la MHNN, les Ag du système Rhésus sont exprimées à la surface des
GR. L’Ag D est le plus important cliniquement : forte immunogénicité.
Chez les individus RhD-:
* 1ère grossesse : cellules du foetus Rh+→mère Rh−⇒Réaction immunitaire primaire lente avec Ac IgM détectables plusieurs
semaines après la naissance.
* 2ème grossesse : si de nouveau, foetus Rh+→mère Rh−⇒ Réaction immunitaire secondaire rapide, intense à IgG anti-Rh qui
passent chez le foetus ou le nouveau-né ⇒hémolyse avec ↑bilirubine toxique avec atteinte neurologique (Cette
augmentation ne survient qu’après la naissance car auparavant l’organisme maternel l’épure : l’ictère s’installe
rapidement. L’immaturité enzymatique du nouveau-né ne permet pas d’éliminer (absence de glucuro-conjugaison) la grande
quantité de Bilirubine non conjuguée produite. Le taux de la Bilirubine non conjuguée dépasse rapidement la capacité de
fixation à l’albumine et sa liposolubilité permet sa diffusion au niveau des centres nerveux y créant de graves séquelles
psychomotrices (= ictère nucléaire). On traite l’enfant par photothérapie (les UV transforment la bilirubine en un composé
non toxique).
Traitement :
Préventif : administration à la mère après la naissance, d’IgG anti-Rh ⇒immunosuppression spécifique.
Curatif : chez le nouveau-né : exsanguino-transfusion.
Diagnostic de la MHNN : tests de Coombs direct et indirect.
149
Test de Coombs direct : Dans ce test on recherche des globules rouges fœtaux sur lesquels l’anticorps de la mère a déjà été
fixé. Il consiste en la mise en évidence de globules rouges sensibilisés : on prélève du sang du cordon ombilical, pour avoir
des globules rouges du fœtus ou nouveau-né, et on utilise des anticorps anti-anticorps maternels (le réactif test contient
des anti-globulines qui permettent de démontrer la présence d’Ig ou de facteurs du complément).
L’anti-globuline se fixe sur les anticorps maternels déjà fixés sur les globules rouges >>> agglutination >> test positif.
Un test de Coombs direct négatif, indique l’absence d’anticorps maternels sur la membrane des globules rouges fœtaux.
Test de Coombs indirect : dans ce test on recherche la présence d’anticorps anti-globules rouges du fœtus dans le sérum
maternel, on prend des globules rouges humains non sensibilisés « de n’importe quel individu non sensibilisé, pas du fœtus
ou du nouveau-né), On mélange ces globules rouges avec le sérum de la maman.
On ajoute à ce mélange des anticorps anti-anticorps (des antiglobulines).
Si le sérum de la maman contient des anticorps antiglobules rouges : fixation des anticorps sur les globules rouges >>
fixation des antiglobulines sur les anticorps >> agglutination >> test Positif.
Si le sérum de la maman ne contient pas d’anticorps antiglobules rouges >> pas de fixation sur les globules rouges >> pas
d’agglutination>> test négatif.
La négativité d’un test de Coombs indirect indique l’absence d’anticorps anti-globules rouges dans le sérum de la maman.
2-Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO :

Liée à des Ac naturels en l’absence d’immunisation par des GR étrangers (ABO), les anticorps résponsables de
l’incompatibilité transfusionnelle sont préexistants dans l’organisme.
Réaction immédiate due aux IgM >> Activation du complément >> Hémolyse intra vasculaire >> Toxicité liée à
l’hémoglobine libérée.
3-Rejet de greffe hyper aigu :

Il survient quand le receveur possède des Ac préformés contre les Ag du greffon (tissu revascularisé directement après la
transplantation).
Les réactions les plus graves sont dues aux Ag ABO exprimés sur les cellules rénales (Anticorps +Complément dans les
vaisseaux sanguins). Les molécules HLA peuvent aussi être responsables de ce type de réactions.
150
Le rejet hyper-aigu vasculaire se manifeste dans les premières minutes ou heures qui suivent le rétablissement de la
continuité vasculaire (déclampage). C’est un rejet à médiation principalement humorale.
Il s'explique par l'existence chez le Récepteur d'anticorps circulants de classe lgG préformés dirigés contre les antigènes
HLAI portés par le greffon (plus précisément les cellules endothéliales du greffon).
L'existence de tels anticorps préformés s'explique par une réaction immunologique antérieure à l'occasion d'une transfusion
sanguines, d’une transplantation ou d’une grossesse (immunisation foeto-maternelle) antérieures.
Ce rejet est initié par la fixation des anticorps anti-HLA du Récepteur sur les cellules endothéliales vasculaires du greffon. Il
s'ensuit ure activation du complément (voie classique) qui entraîne d’une part une lésion directe des cellules endothéliales
par le CAM (Complexe d’Attaque Membranaire), et d’une autre part un afflux des PNN et leur activation (anaphylatoxines :
C3a, C5a).
Les PNN activés libèrent des enzymes lysosomiales qui lysent les cellules endothéliales. Les cellules endothéliales lysées
secrètent des facteurs de coagulation favorisant l'agrégation des plaquettes. Ce phénomène a pour conséquence une
thrombose des vaisseaux irriguant le greffon ce qui conduit à une nécrose ischémique du greffon du transplant.
Les anticorps naturels de type lgM dirigés contre les antigènes du groupe sanguin ABO peuvent également être
responsables d'un rejet hyperaigu (suraigu).
Le rejet hyper-aigu n’est pas un accident fréquent en transplantation clinique, car chaque receveur est testé pour la
présence éventuelle d’anticorps dirigés contre les cellules du donneur potentiel. Ce test est appelé épreuve de compatibilité
croisée ou cross-match (leucocytes du donneur + sérum du receveur + Complément). Cependant, le rejet hyper-aigu
constitue l’obstacle majeur à la xéno-transplantation.
B-Manifestations auto-immunes :
1-Anémies hémolytiques auto-immunes :
Malades produisant des Ac contre leur propres Globules rouges. Ces réactions font intervenir des auto-Anticorps «chauds»
actifs à 37°C ou des auto-anticorps froids actifs à <37°C.
Elles sont dues à l’apparition d’auto-anticorps dirigés contre les déterminants antigéniques des groupes sanguins : ce sont
des anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI). Les GR recouverts d’Ac sont dits « sensibilisés » et seront détruits, soit par
phagocytose (dans les tissus) soit par activation du complément (dans la circulation).
Les AHAI se distribuent en 3 catégories selon l’optimum de la circulation sanguine :
> À Auto-Ac chauds (souvent IgG, optimum à 37°C) ;
> À Auto-Ac froids (IgM à optimum thermique inférieur à 22°C) ;
> À hémolysines bi-phasiques (IgG se fixant à froid et hémolysant à chaud)
Etiologies :
Auto- IgG qui fixent le complément >> Hémolyse intravasculaire.
anticorps
L’anémie parait être la conséquence de l’élimination accélérée des érythrocytes opsonisés par les
chauds :
macrophages spléniques.
Auto- surtout des IgM qui fixent fortement le complément >> Hémolyse extra vasculaire (tissus)
anticorps Due surtout à l’exposition des capillaires cutanés au froid.
froids : Ces anémies touchent surtout le sujet âgé.
Le diagnostic immunologique repose sur le test de Coombs direct ou indirect.
2-Le syndrome de Goodpasture :

Syndrome associant une pneumopathie interstitielle hémorragique et une néphropathie glomérulaire avec hématurie et
protéinurie évoluant vers l’insuffisance rénale chronique. Il s’agit d’une affection auto-immune avec présence d’anticorps
anti-membrane basale glomérulaire dans le sang. Son pronostic a été amélioré par la corticothérapie.
Clinique : néphrite associée à des hémorragies pulmonaires.
Diagnostic immunologique : mise en évidence des auto-Ac anti-membrane basale glomérulaire (MBG)
1. IF Directe (IFD):
Sur un prélèvement de Ponction Biopsie Rénale du patient
151
2. IF Indirecte (IFI):
Sur le sérum du patient testé sur coupe de rein de rat.
C-Anémie hémolytique induite par des médicaments :

Les molécules du médicament sont adsorbées de façon non spécifique sur la membrane du GR formant un complexe
haptène-porteur. Ce complexe induit la formation d’Ac qui se lient au médicament adsorbé sur le GR.
Ces Ac entraînent soit la destruction du GR par le complément, soit sa capture par des phagocytes de la rate ou du foie.
D-Diagnostic des phénomènes de types II :

Démontrer la fixation de l’anticorps et/ou de facteurs du complément à la surface de la cellule cible :
-Soit par une technique d’immunofluorescence (ajout d’un anticorps anti-Ig humain couplé à une molécule fluorescente).
-Soit par test fonctionnel :
>Test de Coombs direct ou indirect.
>Cross match.
E- conclusion :
Des anticorps cytotoxiques sont de plus en plus utilisés dans diverses applications thérapeutiques. Ils induisent la mort
cellulaire en tant que procédé basé sur les mécanismes de l’hypersensibilité type II ; ces anticorps agissent en bloquant les
voies de signalisation intervenant dans la pathogénie de la maladie :
-Anticorps anti-CD4
-Anticorps anti CD20 : RITUXIMAB (ADCC).
152
Hypersensibilité type III
I. INTRODUCTION :
• C’est une hypersensibilité médiée par le dépôt de complexes immuns, dans le lit vasculaire, au sein de tissus, ou
sur la surface de membranes basales.
• Les états d’hypersensibilité de type III peuvent être divisés en réactions systémiques et locales.
• Dans les formes systémiques, les complexes immuns solubles circulants se forment à distance du lieu où ils
vont induire des lésions, le prototype est la maladie sérique.
• Dans les formes locales, les complexes immuns insolubles sont formés localement au point de pénétration de
l’antigène dans l’organisme et entraînent des lésions tissulaires a ce niveau, ce phénomène est appelé
phénomène d’Arthus.
• Ces réactions peuvent être observées au cours de maladies auto-immunes
- lupus érythémateux disséminé,
- polyarthrite rhumatoïde
Et des maladies infectieuses.
II. LES COMPLEXES IMMUNS :

1. La formation des complexes immuns :
La taille d’un complexe immun est fonction :
 l’antigène,
 l’anticorps,
 de leurs concentrations respectives,
 des réactions entre le complexe immun et d’autres constituants plasmatiques.
 Facteurs liés à l’antigène :
• La taille de l’antigène,
• le nombre de déterminants antigéniques
• propriétés physicochimiques de l’antigène
Les antigènes avec un grand nombre de déterminants antigéniques favorisent la formation de complexes immuns
de grande taille (les déterminants antigéniques ne soient pas identiques et proches.)
 Facteurs liés à l’anticorps :
• La valence de l’immunoglobuline selon sa classe : 2 pour IgG, 5 pour IgM : l’IgM forme des complexes immuns
de grande taille.
• Des anticorps de faible affinité amènent à la formation de complexes de plus petite taille que ceux formés en
présence d’anticorps de forte affinité.
• La nature immunochimique de l'anticorps qui aura ou non le pouvoir de fixer le complément.
 Concentrations respectives en antigène et en anticorps :
153
2. Le devenir des complexes immuns en physiologie :
 Fixation sur les globules rouges :
En situation physiologique, les complexes immuns sont épurés de la circulation grâce à leur fixation au récepteur
CR1 du complément par le biais du fragment C3b du complément fixé sur les complexes immuns.
Cellules circulantes portant des CR1 à leur surface.
>Erythrocytes,
>Granulocytes,
>Monocytes,
>Lymphocytes B, lymphocytes TCD4+,
>Les cellules dendritiques folliculaires,
>Les cellules de Langerhans cutanées,
>Les cellules épithéliales glomérulaires.
 Dégradation par les macrophages hépatiques et spléniques :
Le récepteur CR1 est un cofacteur du facteur I dans le catabolisme de C3b en iC3b, et de iC3b en C3dg.
154
Un complexe immun opsonisé par C3b pourra, dans un premier temps, se fixer sur une cellule portant le CR1 et,
par la suite, être relégué du fait du catabolisme de C3b en iC3b puis C3dg qui, tous deux, ne constituent plus un
ligand pour le CR1.
D’autres récepteurs (CR3 et CR4) montrent une affinité plus élevée envers iC3b que vers
C3b. CR3 et CR4 sont localisés sur les macrophages et les neutrophiles mais sont absents des érythrocytes.
III.Hypersensibilité type III et dépôt de complexes immuns:
1-Facteurs responsables de l’altération de la fonction de l’épuration des complexes immuns :

 Le déficit en composants du complément :
- Les patients atteints d’un déficit héréditaire en composants de la voie classique d’activation du complément
sont touchés par une maladie médiée par le dépôt de complexes immuns.
-LES, une association a été établie entre un déficit héréditaire en l’un des composants de la voie classique du
complément (C1q, C1r, C1s, C2 et C4) et une susceptibilité accrue à la maladie.
- Le déficit acquis est la conséquence d’une consommation des protéines du complément
Ex: suite à une exposition prolongée à un agent exogène, infectieux ou non et lors des maladies auto-immunes.
 Déficit secondaire en composants du complément :
Déficit secondaire en composants du complément peut suivre un déficit primaire en certains facteurs de
régulation de l’activation :
- Comme le facteur H, qui dissocie la C3 convertase de la voie alterne, ou le facteur I, qui assure le clivage du C4b
et du C3b nécessaires à la formation des C3 convertases des voies classiques.
De manière analogue, le C3-NeF (pour C3 Nephritic Factor) est un auto anticorps qui stabilise la C3 convertase de
la voie alterne et entraîne une réduction profonde et prolongée du taux de C3 sérique
 Le déficit en CR1 des globules rouges :
>Les érythrocytes de patients atteints de LES montrent un déficit en CR1.
>Des niveaux de CR1 diminués ont été également constatés lors de polyarthrite rhumatoïde.
155
>Le déficit en CR1 peut être aussi acquis, le nombre de CR1 est diminué sur la surface des vieux globules rouges.
>Cette perte de récepteurs CR1 peut être causée par l’activité protéolytique des cellules phagocytaires avec
lesquelles les érythrocytes entrent en contact, notamment au niveau du foie.
 Déficience de la phagocytose :
Des prédispositions génétiques, une diminution de l’expression des récepteurs pour le complément et le
fragment Fc des immunoglobulines à la surface des cellules phagocytaires du fait d’interactions répétées avec les
complexes.
 La taille des complexes :
- Dans les situations d’excès d’antigènes (ex: en cas d'infestation massive en Ag) les complexes immuns formés
sont de petite taille, et n’activent pas efficacement le système du complément et interagissent faiblement avec
les FcR. Ces complexes sont en général solubles et forment des dépôts et donc des lésions a distance.
- Par contre dans le cas d’excès d’anticorps (ex: en cas d’immunisations répétées), la rencontre avec l’antigène en
faible quantité entraine la formation de complexes immuns de grande taille qui auront la propriété de se
précipiter rapidement à l’endroit de l’introduction de l’antigène avant même l’action de solubilisation des
complexes immuns par le complément.
2-Facteurs influençant le dépôt et la localisation des complexes immuns :

Facteurs hémodynamiques :
Le sang circule de façon lamellaire dans les vaisseaux avec les érythrocytes au centre entourés par les leucocytes
et par une couche de plasma.
Les complexes fixés sur le CR1 érythrocytaire sont donc maintenus à distance de la paroi endothéliale.
Le dépôt de ces complexes dans l’endothélium et la basale vasculaire est favorisé par des facteurs
hémodynamiques comme la pression sanguine élevée et le flux sanguin turbulent dans les zones physiologiques
de filtration (glomérules rénaux et à un moindre degré plexus choroïde et capillaires des synoviales).
La synoviale, le glomérule, le plexus choroïde et le corps ciliaire parmi lesquelles la présence d’un endothélium
fenêtré, d’une pression vasculaire élevée, d’un réseau capillaire dense et la production d’un ultrafiltrat.
Cette filtration est considérablement augmentée dans les réactions inflammatoires avec fuite capillaire locale.
Facteurs liés à l’antigène («les antigènes plantés») :

L’affinité d’un antigène pour un tissu semble reposer sur l’établissement de forces d’interactions de type
électrostatique.
Ainsi, les charges électriques de l'antigène et de l'anticorps semblent jouer un rôle important dans la localisation
des dépôts au sein de l’organisme.
Par exemple, lors de LED, des histones chargées positivement peuvent se fixer en zone sub-épithéliale.
L’ADN se fixe par la suite aux histones préalablement « plantées ».
Enfin, la fixation d’anticorps dirigés contre les histones et l’ADN conduit à la formation de dépôts.
La taille des complexes immuns :

La localisation des complexes immuns dépend en partie de leur taille.
C’est l’exemple du dépôt dans le rein :
•Les petits complexes traversent la membrane basale glomérulaire et sont retrouvés sur le versant épithélial.
•Les grands complexes ne peuvent pas traverser la membrane basale glomérulaire et s’accumulent entre
l’endothélium et la membrane basale ou bien dans le mésangium.
156
3-Mécanismes des lésions induites par le dépôt des complexes immuns :
Le rôle du complément :
Les complexes immuns activent le complément par :
-voie classique (par l’IgM, IgG1 et IgG3)
-voie alterne (les IgA agrégés)
Rôle des produits de -pouvoir chimiotactique vis-à-vis de nombreux types cellulaires,

dégradation C3a, C5a : -Activation des cellules recrutées,
Rôle du MAC : -Pas de rôle direct,
-stimule la production d'ions super-oxyde par les cellules endothéliales, mésangiales,
les granulocytes neutrophiles et les monocytes/macrophages.
-Action pro inflammatoire par induction de la synthèse de l’IL-1
Rôle des plaquettes :

-Les complexes immuns à base d’IgG sont capables d’activer les plaquettes par le biais du récepteur FcγRIIa
-L'activation plaquettaire peut également être secondaire à des lésions endothéliales
-L’activation plaquettaire induit la formation de microthrombus.
-L’activation des plaquettes entraine la libération de nombreuses molécules biologiquement actives :
Amines vasoactifs
Enzymes protéolytiques (élastase, cathepsine, collagénase)
Prostaglandines, thromboxanes
Des facteurs de croissance (PDGF pour platelet derived growth factor).
Rôle des polynucléaires neutrophiles :

Les complexes immuns activent les PNN par le biais de :
> CR1, CR3 et CR4 qui interagissent avec le C3b sur les complexes immuns
> FcR (FcγRIIa, FcγRIII).
•L’activation des PNN entraine :
-L’induction de l’explosion respiratoire et la génération des dérivés oxygénés.
-L’activation de la phospholipase A2 et la production des prostaglandines et des leucotriènes.
-La libération des granules des lysosomes.
-La génération du NET (Les PNN peuvent former des filaments extra cellulaires composés d’ADN, d’histones et de
protéines comme l’élastase, la cathepsine G, la lactoferrine et la gélatinase, issues des granulations primaires et
secondaires. Ces filaments appelés NET (neutrophil extracellular traps), ou encore «filets» se lient aux bactéries à
Gram positif et à Gram négatif, les piègent et exercent une activité bactéricide extracellulaire à distance sans
même les englober).
157
IV. Les différents types des réactions d’hypersensibilité III :
A/L’hypersensibilité type III systémique :
Lorsqu’un organisme exprime des titres sériques modérés ou faibles d’anticorps spécifiques d’un antigène donné,
une exposition antigénique massive conduit à la mise en œuvre d’une réponse humorale en excès d’antigènes.
Ceci favorise le passage de l’antigène dans le compartiment circulatoire et la formation secondaire de complexes
immuns circulants. Ces complexes sont en général de petite taille et solubles. Ils peuvent en cela échapper au
processus d’épuration mis en place et se fixer au sein de la paroi de vaisseaux capillaires en des sites de
prédilection tels que les glomérules rénaux, le corps ciliaire de l’œil, la jonction dermo-épidermique, ou encore la
synoviale articulaire.
Les complexes peuvent alors déclencher l’activation de voies effectrices délétères pour les tissus au sein desquels
ils se sont déposés. Une des conséquences des vasculites touchant les vaisseaux de petites sections est la
formation de microthrombi qui peuvent obstruer la lumière capillaire et conduire à la nécrose ischémique des
tissus irrigués par ces vaisseaux.
Modèles d’HS III Systémiques en pathologie humaine :
1-Maladies auto-immunes :
Le lupus érythémateux systémique :
Maladie auto-immune non spécifique d’organes, fait intervenir les immuns complexes circulants (anticorps anti-
ADN/ADN) qui peuvent se déposer dans différents tissus, dont les reins, et être responsables de lésions.
La polyarthrite rhumatoïde :
Maladie auto-immune non spécifique d’organes, mécanismes lésionnels dus à l’immunité cellulaire, mais sa
biologie est caractérisée par la présence facteur rhumatoïde dans la circulation : AC anti fragment Fc des IgG (de
type IgA IgM IgG exceptionnellement IgE).
2-Processus infectieux:
-Angines à streptocoques compliquées de glomérulonéphrites, des endocardites bactériennes
-Lèpres à forme lépromateuse.
-Infections virales : l’hépatite virale B et surtout la C.
-Un grand nombre d’infections parasitaires (paludisme, leishmaniose, trupanosomiase, schisotosomiases…).
Modèles expérimentaux :
1-La maladie sérique aigue :
Une injection intraveineuse unique à un lapin d'une forte dose de BSA (Bovin serum albumin), purifiée et radio-
marquée(J0) :
158
>Dans un premier temps (J3-J6) : catabolisme normal des protéines.
>7ème jour environ : une accélération de la clairance de l'antigène.
>Seconde phase (J7-J13) : correspond au développement de la réponse humorale aboutissant à la production
d'anticorps et à la formation de complexes-immuns en excès d'antigènes.
C’est pendant cette phase d’immuno-complexémie que surviennent les différentes manifestations viscérales,
plus particulièrement rénales, cutanées et articulaires.
Au fur et à mesure que les anticorps sont produits, l’équilibre antigène/anticorps se déplace et des complexes de
plus grande taille sont formés. Ces derniers sont éliminés plus activement.
2-la maladie sérique chronique :

La maladie sérique peut se prolonger au-delà de quelques jours d’immunocomplexémie si les injections
d’antigènes sont répétées. De nouveaux complexes sont alors formés et peuvent avoir une action pathogène. Les
lésions tissulaires observées sont de plus grande intensité et touchent plus particulièrement les glomérules
rénaux, c’est la maladie sérique chronique.
•Les réponses varient en fonction de la réponse Ac de l’animal :
Non répondeurs : ne développent pas de glomérulonéphrite ;

Bon répondeurs : développent une glomérulonéphrite réversible analogue à celle de la maladie sérique
aigue.
Faibles répondeurs : développent une glomérulonéphrite chronique (glomérulonéphrite extra membraneuse) :
Ces formes s’accompagnent d’une protéinurie mais rarement d’insuffisance rénale.
L’injection de fortes quantités d’Ag donne lieu à la formation de plus de complexes dont le dépôt sur la basale
s’accompagne d’une prolifération cellulaire diffuse, éventuellement nécrotique et souvent associée à une
insuffisance rénale (glomérulonéphrite membrano-proliférative).
B/Hypersensibilité de type III locale :

•Lorsqu’un organisme préalablement sensibilisé par un antigène exogène y est à nouveau exposé, il peut
répondre par la mise en place d’une réponse humorale en excès d’anticorps
•L’Ac tend à contenir l’antigène en son lieu de pénétration dans l’organisme.
•Les complexes immuns générés sont de grande taille et se précipitent rapidement dans le tissu.
159
•Un processus inflammatoire se développe localement et peut être à l’origine de lésions tissulaires.
•Une telle réaction est connue sous le nom de réaction d’Arthus.
Modèles d’HS III locales en pathologie humaine : Les pneumopathies allergiques extrinsèques :
>La «maladie du poumon du fermier» est due à une inhalation répétée de spores d’actinomycètes thermophiles
contenus dans du foin humide et moisi.
>La «maladie des éleveurs d’oiseaux» est due à l'inhalation d'antigènes contenus dans les fèces d’oiseaux,
présents en suspension dans l’atmosphère après leur dessèchement.
Dans ces deux affections La sensibilisation des patients se traduit par le développement d’une réponse humorale
de type secondaire, caractérisée par la présence de titres sériques élevés d’anticorps spécifiques. La rencontre
des antigènes et de leurs anticorps spécifiques au sein de la paroi alvéolaire conduit à la formation de complexes
immuns et à l’activation locale de mécanismes effecteurs délétères pour l’intégrité tissulaire.
Les manifestations cliniques apparaissent dans les 5 à 10 heures qui suivent une exposition à l’antigène et se
caractérisent par l’apparition d'une toux avec dyspnée, râles crépitants à l'auscultation, accompagnés de signes
généraux.
Les lésions tissulaires observées sont celles d’une alvéolite aiguë, associée à une vasculite et à l’exsudation dans
les espaces alvéolaires.
Modèles expérimentaux :
Réaction d’Arthus cutanée :
L’injection d'un antigène par voie intradermique ou sous-cutanée à un animal préalablement immunisé par voie
générale (qui développe donc des taux élevés d'anticorps circulants spécifiques de cet antigène), conduit à la
formation de complexes immuns localisés qui méditent une réaction d'Arthus cutanée : Une réaction
oedémateuse et érythémateuse accompagnée de lésions purpuriques se développe en quelques heures, atteint
son maximum entre 4 et 10 heures, puis s’atténue et disparait généralement après 48h.
La réaction d’Arthus cutanée peut être provoquée passivement par l’injection d’immunoglobulines par voie
intraveineuse suivie d'une injection locale de l'antigène correspondant.
Une réaction d'Arthus inversée a été décrite, dans celle-ci on injecte par voie intradermique un anticorps après
avoir injecté par voie systémique l'antigène correspondant. Le résultat est voisin de celui de la réaction directe.
160
Hypersensibilité type IV
I. INTRODUCTION :
Les états d'hypersensibilité (HS IV) viennent en 4ième position après les HS de type I, II et III Selon la classification
de GELL & COOMBS, basée sur les délais d'apparition des manifestations clinque mais également sur les
éléments, effecteurs, intervenants dans chaque type.
Ce sont des réactions immunes à médiation cellulaire, évoluant en (2) phases : la phase de sensibilisation
(silencieuse) et la phase de déclenchement (symptomatologique) survenant dans les 24 à 72h suivant un 2ième
contact avec le même antigène (Ag sensibilisant).
Les HS IV sont dirigés contre les antigènes solubles dérivés de pathogènes à multiplication intra-cellulaire, de
métaux ou d’Ag du soi (MAI).
On distingue :
(1) Hypersensibilité de contact,
(2) Hypersensibilité tuberculinique,
(3) Hypersensibilité granulomateuse.
II. HYPERSENSIBILITE DE CONTACT :

Elle se développe au point de contact avec l'antigène et se manifeste par un ECZEMA DE CONTACT.
Les agents en cause peuvent être le Nickel, le Chrome, le Sumac grimpant (plante), le Dinitrochlorobenzène
(DNCB).
L’Ag a la caractéristique d'être un HAPTENE (PM< 1 Kd), qui pénètre dans l’épiderme et se conjuguer aux
protéines de la peau (de manière covalente). Ce qui conduit à la formation d'un Néo-Ag.
- Au cours de la phase de sensibilisation: (10 -14)
L’haptène couplé aux protéines de la peau est pris en charge par les cellules de Langerhans (CL = CPA) qui
s'activent. L'apprêtement de I'Ag commence dans un processus conduisant à la maturation des CPA migrant par
la voie lymphatique jusqu'au ganglion satellite (ganglion le plus proche) en vue d'activer les LT CD4+ spécifiques
du néo-Ag.
Dans une interaction de présentation, reconnaissance du néo-Ag constitué par le couple « Haptène-
carrier », les CPA s'activent et sécrètent IL1, TNFa, GMCSF et reçoivent également un signal provenant
des kératinocytes qui sécrètent les mêmes cytokines sus-citées.
Au niveau du ganglion, les CL présentent I' Ag, en association avec les molécules du CMH de classe II, aux LT CD4+.
La phase de sensibilisation, muette/silencieuse, se caractérise par la production de LT CD4+ (LTh1) à mémoire
(LTh1m) qui expriment à leur surface des molécules d'adhésion cellulaire (LFA1, VLA4), et des récepteurs pour les
chimiokines. Les LTh1m restent longtemps en circulation et peuvent passer dans les tissus à savoir: la peau grâce
aux molécules d'adhésion cellulaire exprimées en surface.
161
Phase de sensibilisation dans l’hypersensibilité de contact.
- Au cours de la phase de déclenchement : (dans les 10h)

Lors d'un 2ième contact avec I' Ag, le complexe haptène-protéine de la peau est internalisé par la CL qui s'active et
sécrète des IL1alpha, Il1beta. TNFalpha et Chimiokines. Ces cytokines pro-inflammatoires activent l'endothélium
des vaisseaux au niveau du derme ce qui conduit à l'expression des VCAM, ICAM 1 au niveau des cellules
endothéliales de l'anse capillaire inflammatoire. Le lit vasculaire est ainsi préparé à la migration trans-
endothéliale des leucocytes.
Les Th1m, attirés par les chimiokines dont ils expriment les récepteurs, pénètrent dans la peau (molécules
d'adhésion cellulaire).
Les CL ayant captées l'Ag migrent de l'épiderme vers le derme activent les LTH1m et continuent leur voyage vers
le ganglion par la lymphe.
Les Th1m activés sécrètent IFNy, TNFa, des chimiokines. On assiste à l'infiltration du derme et de l'épiderme par
les cellules mononuclées et les LT.
162
Phase de déclenchement dans l’hypersensibilité de contact.
Evolution: (24 - 72 h)
• Disparition de la réaction après élimination de I' Ag.
• Les cellules mononuclées, les kératinocytes ainsi que les mastocytes du derme interviennent dans cette phase
de résolution de la réaction Inflammatoire.
III. HYPERSENSIBILITE TUBERCULINIQUE :

Induite par des Ag solubles appartenant à divers micro organismes.
Elle a été décrite par KOCH : L'injection sous cutanée (IDR) d’Ag solubles dérivés du bacille tuberculeux
(Tuberculine) provoque un état fébrile, un malaise général avec l'apparition d'une tuméfaction et une Induration
au site d'injection.
La tuberculine est le nom donné à différentes substances extraites des cultures du bacille de la tuberculose. Leur
caractère commun est de provoquer chez les sujets qui ont été infecté par ce bacille, une réaction qui suivant le
mode d’administration est locale (cuti-réaction, intradermo-réaction ou percuti-réaction) ou générale (injection
hypodermique).
Une IDR à la tuberculine positive est habituellement le témoin d’une tuberculoseinfection latente ou d’une
tuberculose maladie, mais d’autres mycobactéries atypiques ou la vaccination par le BCG peuvent entraîner une
réaction positive par réaction croisée. Le diamètre de l’induration provoquée par des mycobactéries atypiques est
généralement inférieur à celui observé en cas d’infection par le BK.
Cette réaction a été également décrite avec d'autres Ag microbiens dérivés du Mycobactérium leprae, de
Leishmania tropica et d’Ag non microbiens: Beryllium, Zirconium.
1) Mécanisme:
163
Le Mycobacterium tuberculosis infectant un Individu sera pris en charge par les cellules dendritiques (CD) qui se
chargent de l'apprêter et de le présenter aux LT CD4+ et LT CD8+. C’est la sensibilisation.
L’IDR à la Tuberculine chez un tel sujet (déjà Infecté) entrant dans un 2ième contact avec l’Ag sensibilisant, induit
l'activation des CL qui présentent I' Ag aux LT effecteurs
mémoires.
>>>Il y a production de cytokines:
1-Il1, TNFalpha qui activent l'endothélium vasculaire :
-expression des VCAM, ICAM1.
-sécrétion de chimiokines.
2-IFNgamma qui active les macrophages
>>>Recrutement des PN, Monocytes, CD et LT
>>>L’infiltrat cellulaire au niveau du derme est constitué
de :
- 80 - 90 % de Monocytes/macrophages.
- PN.
- LT CD4+ et LT CD8+ (les premiers en plus grande
quantité).
Les Macrophages sont les CPA dans cette réaction,
• les CD participent également.
2) Evolution:
• Résolution en 5 - 7 j
• Si I' Ag persiste dans les tissus : on obtient une hypersensibilité granulomateuse
3) Application en pratique courante:
IDR à la tuberculine, intérêt dans le dépistage
IDR à des Ag communément rencontrés, ex: IDR au Candida Albicans, Anaphylatoxine tétanique…
IV. HYPERSENSIBILITE GRANULOMATEUSE :

Elle résulte de la persistance dans les macrophages de :
• Micro organismes intracellulaires résistants
• Particules que la cellule est incapable de détruire
Il en résulte une stimulation chronique des LT avec la production de cytokines et la formation d'un « granulome »
à cellules épithélioïdes dont les caractéristiques immunitaires typiques sont la présence de :
 Région centrale contenant les cellules épithélioïdes, les macrophages avec parfois des cellules géantes;
la présence de la nécrose caséeuse dans le cas de la tuberculose.
 Région périphérique contenant des lymphocytes, du collagène (fibrose) en rapport avec une prolifération
fibroblastique.
• Les cellules épithélioïdes: Grandes cellules aplaties au réticulum endoplasmique (RE) développé. Elles dérivent
des macrophages activés en permanence par les cytokines; et sécrètent en permanence du TNFα qui entretient la
réaction inflammatoire.
• Les cellules géantes: Cellules multinucléées (plusieurs noyaux périphériques), le RE peu développé, lysosomes et
mitochondries en dégénérescence. Elles sont appelées cellules de LANGHANS.
164
Formation de granulome au cours d’une infection par le Mycobacterium tuberculosis
165
Immunité anti-infectieuse
L’infection est une invasion de l’organisme par des micro-organismes pathogènes.4 grandes catégories
de pathogènes : Bactéries, virus, parasites et champignons.
L’immunité anti-infectieuse permet l’activation rapide de réponses adaptées à des pathogènes d’une
très grande diversité.
• Au cours de l’évolution, la pression de sélection exercée par les agents pathogènes a conduit à la
diversité et à la complémentarité des réponses immunitaires.
• Inversement, les agents pathogènes ont développé des moyens de résistance contre nos systèmes de
défense.
Systèmes immunitaires impliqués dans la défense anti-infectieuse :

Immunité Innée :
✓ Reconnaît des groupes de pathogènes par le biais de molécules conservées chez tout individu et à
travers plusieurs espèces.
✓ Les premiers obstacles rencontrés par un pathogène sont les barrières anatomiques protectrices de
l’hôte (peau, surface des muqueuses…)
✓ L’acidité de l’estomac et de la transpiration empêche également le développement de micro-
organismes incapables de se développer en milieu acide.
✓ Des molécules comme le lysozyme ou les défensines présentes dans les larmes et les sécrétions
muqueuses ont une activité antimicrobienne.
✓ Les cytokines et les interférons de type I inhibent la réplication virale dans les cellules épithéliales.
✓ Après pénétration >>confrontation à d’autres éléments de l’immunité innée (complément, phagocytes,
PNN, monocytes/macrophages)
Immunité Adaptative :
✓ Reconnaît des structures antigéniques spécifiques.
✓ Les cellules de l’immunité adaptative incluent les LT qui se différencient dans le thymus et les LB qui
après maturation dans la moelle osseuse acquièrent la capacité de produire des immunoglobulines.
✓ Les LT peuvent jouer un rôle direct dans l’élimination des pathogènes en tuant les cellules infectées.
Ils peuvent également induire l’acquisition de fonctions par d’autres cellules du système immunitaire soit
166
par interaction directe ou par les cytokines. Les Trég limitent les dommages tissulaires secondaires aux
réactions inflammatoires.
167
I-Réponses immunitaires antibactériennes :
Les mécanismes de défenses dépendent:
1- de la capacité d’invasion : bactérie intra ou extra cellulaires (S.aureus, E.coli, N.gonorrhae sont
extracellulaires).
2- de la structure de la bactérie :
• Structure de la paroi : Gram+, Gram-, mycobactéries.
• Présence ou non d’une capsule (perturbe les fonctions des phagocytes et du complément).
3- des facteurs de virulence de la bactérie: Production de toxines et/ou d’enzymes
Effecteurs de l’immunité innée :

 Le complément
✓ Les voies alterne et des lectines, déclenchées par le contact avec une surface bactérienne peut lyser
les bactéries Gram négatif.
✓ Les anaphylatoxines C3a et C5a >> vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire.
C5a : puissant chimioattractant des PNN.
Les dérivés de C3 (C3b et C3bi) >> opsonisation des bactéries gram+ et gram- en se déposant à leur
surface et en se liant aux récepteurs correspondant des PNN (CR1, CR3) >> Phagocytose.
 Les PNN et les Macrophages
PNN : premières cellules à migrer vers le site infecté en réponse aux chimioattractants induits par
l’agression bactérienne.
Elles migrent de façon orientée vers leur cible qu’elles reconnaissent par les PRR.
Elles les englobent alors dans une vacuole de phagocytose où elles sont tuées par divers moyens.
Monocytes/macrophages : interviennent dans un deuxième temps : élimination des polynucléaires
apoptotiques, et des débris cellulaires ou bactériens.
La bactéricidie : Deux mécanismes différents :

phénomènes -Explosion respiratoire >>intermédiaires réactifs de l’oxygène >>microbicidie
oxydatifs
phénomènes non dépendent de la production de peptides antibactériens
oxydatifs
168
Protéines impliquées dans la bactéricidie indépendante de l’O2 :
-Lysozyme enzyme saccharolytique détruit la paroi des bactéries Gram+
-Lactoferrine prive la bactérie en fer en s’y fixant avec haute affinité.
-Protéines cationiques agents microbicides retrouvés dans les granules de certains neutrophiles
-Defensines peptides antimicrobiens
-Elastase détruit l’élastine
-Protéases détruit les protéines
Mécanismes de résistance à la phagocytose :

1) Capsules (S.pneumoniae) ou sucres (N.gonorrhoeae) qui empêchent la fixation de bactéries aux
phagocytes.
2) enzymes qui inhibent la fusion du lysosome avec le phagosome (M.tuberculosis) ou qui lysent ce
dernier (Listera monocytogenes).
3) Couverture externe extrêmement résistante (Mycobaterium leprae).
4) Molécules qui modifient le comportement de la cellule infectée (lipo-arabino-mannane des
Mycobactéries qui empêche les phagocytes de répondre à l’IFN-γ)
Devenir des bactéries à multiplication extracellulaire :

Effecteurs de l’immunité adaptative :
✓ Certaines bactéries échappent aux macrophages. Leur élimination nécessite l’intervention de la
réponse immunitaire adaptative (principalement humorale).
✓ Réponse anticorps qui empêche l’adhérence, bloque la prolifération des bactéries, active le
complément, facilite la phagocytose (Ac anti-capsule), neutralise les toxines et les enzymes.
✓ Rôle des lymphocytes T CD4+ auxiliaires qui permettent la commutation isotypique des LBs et leur
maturation d’affinité (Th2)
✓ Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK, mais interviennent par
l’IFN-γ lorsqu’elles sont activées (par des PAMPs, IL-12, TNF-α) et activent ensuite les macrophages.
 Réponse Th2+++
✓ La réponse immunitaire humorale est la principale réponse immunitaire adaptative protectrice contre
les bactéries à multiplication extracellulaire.
✓ Les anticorps agissent de différentes manières : empêchent la liaison des bactéries aux cellules
épithéliales et tissulaires, empêchent la dissémination des microbes d’une cellule à une autre, inhibent
les sites de fixation des toxines aux membranes (toxines tétanique ou diphtérique).
169
✓ Mode d’action majeur : opsonisation : fixation des épitopes sur la Région variable et fixation de la
région constante sur Rfc des phagocytes.
✓ Cette opsonisation se fait en coopération avec celle des dérivés C3b.
Echappement des microbes à l’immunité humorale :
Variation antigénique VIH, Virus grippal, N.gonorrheae, E.coli, S.typhi

Inhibition de l’activation du complément nombreuses bacteries
Résistance à la phagocytose Pneumocoques
Devenir des bactéries à multiplication intracellulaire :

Exemples : Mycobacterium tuberculosis, Lysteria, Salmonella, Brucella, Yersinia, Rickettsia...
✓Survivent dans les macrophages. Elles peuvent même s’y multiplier en inhibant ses mécanismes
tueurs (inhibition de la fusion phagosome/lysosome empêchant le déversement des enzymes et
peptides antimicrobiens dans le phagosome).
✓Implication des TCD4+ de type Th1.
✓ CPA >> sécrétion d’IL-12 >> différenciation des Th0 en Th1 >>sécrètent IL-2, l’IFNγ, TNFα. Ils sont
impliqués de façon prédominante dans l’élimination des pathogènes à multiplication intracellulaire et
notamment intra-macrophagique (activent le phagocyte pour qu’il détruise le pathogène).
✓ Les LTCD8+ >> éradication de pathogènes à multiplication intracellulaire tels que Listeria
monocytogenes. Leur rôle semble moins important vis-à-vis des bactéries intracellulaires que dans les
défenses anti-virales.
✓ Les lymphocytes NK : activité cytotoxique vis à vis de cellules infectées.
LTCD8 LTH1
Reconnaissent les antigènes cytoplasmiques des Reconnaissent les antigènes intra-vacuolaires des
cellules infectées >> elles sont activées. phagocytes >> elles sont activées.
Libération de cytokines, déclenchement de Libération de cytokines >> Inflammation + activation du
l’Inflammation et destruction de la cellule infectée. phagocyte pour éliminer le pathogène.
Réponses immunitaires antivirales :
Effecteurs de l’immunité innée :
 Rôle des NK :
170
NCR-L n’est pas défini mais semble être exprimé constitutivement sur les cellules de la lignée
hématopoïétique.
• Des cellules NK actives sont détectables 2 jours après l’infection,

• Prolifèrent d’une façon non spécifique sous l’effet de l’IFN et IL-15
Les Nk peuvent aussi reconnaitre l’antigene indirectemnet via l’opsonisation, l’anticorps est fixé sur
RFcgammaIII (CD16)>> Mécanisme de cytotoxicité identique au TCD8+ CTL (sera abordé dans la partie
des lymphocytes T cytotoxiques)
Rôle des interférons :

✓ Les IFN- α/β sont produits par toutes les cellules infectées par un virus >> induisent une "résistance”
des cellules aux infections virales.
✓ Les interférons de type 1 (IFN-α/β) sont les éléments « clefs » d’une réponse antivirale.
171
Role des macrophages : Action antivriale par plusieurs mécanismes,
Phagocytose des virus et des cellules infectées Production du TNF et du NO
Destruction des virus par l’explosion respiratoire et LTH1 >> induction de la NO synthase
les enzymes lysosomaux NO inhibe les infections à HSV et Poxvirus.
Effecteurs de l’immunité adaptative

 La cytotoxicité par les CTLs :
✓ Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires >> Rôle majeur des CTL (CD8+) dans
l’élimination des cellules infectées par des virus.
Cytotoxicité :
• Par contact membranaire en utilisant les récepteurs de mort cellulaire : Fas et TNFR-I (ces derniers
sont présents sur la cellule cible attention).
172
• Par libération des granules cytotoxiques contenant la Perforine et les Granzymes
Role des LBs et des anticorps :
Mécanismes Roles Caracteristiques

Neutralisation des Empeche la réinfestation, empeche la Par IgA dans les muqueuses et IgG
virus dissiminaiton du virus en phase de viremie. dans le sang et les tissus
Viriolyse Lyse du virus Le virus doit etre enveloppé
Activation de la voie Lyse de la cellule inféctée Beaucoup de molécules virales
classique du C nécessaires à la surface cellulaire
(5millions/Cellule)
ADCC Lyse de la cellule infectée Moins de molécules virales
nécessaires à la surface cellulaire
(1000/cellule)
Échappement des microbes à l’immunité cellulaire : Par mécanismes multiples et variables :

Microbes Mécanismes de résistance
Mycobactéries Inhibition de la fusion des phagolysosomes, elles survivent dans les phagosomes et
empêchent les lysosomes de s’y fusionner.
HSV Inhibition de la présentation de l’antigène : le peptide HSV interfère avec le peptide
TAP (transporteur associé à l’apprêtement de l’antigène)
CMV Inhibition de la présentation de l’antigène : Inhibition de l’activité du proteasome,
élimination des molécules de CMH1 du RE
EBV Inhibition de la présentation de l’antigène : inhibition de l’activité du proteasome.
EBV Production d’IL10 par le LB infecté >>> inhibition de l’activation des macrophages et
des cellules dendritiques
Poxvirus Production de récepteurs solubles de cytokines par le lymphocyte infecté >> les
cytokines ne peuvent se fixer sur le lymphocyte>> Inhibition de l’activitité des
lymphocytes effecteurs
Réponses immunitaires antiparasitaires :

✓Généralement associées à une réponse Th2. Les mécanismes effecteurs associent en fonction des
parasites, la production d’IgE, l’activation et le recrutement de mastocytes, d’éosinophiles et de
lymphocytes. Des mécanismes Th1 peuvent intervenir (lyse des larves).
✓ Infections par des helminthes >> réponses Th2 dirigées contre le parasite + suppression systémique
de l’immunité innée et de l’immunité adaptative chez l’hôte (exemple des Infections par nématodes et
Schistosomes où il y a expansion de Treg produisant de l’IL-10 et du TGFβ).
✓ Une autre propriété des helminthes : capacité à activer les macrophages sur le site d’infection leur
conférant des fonctions effectrices mais également antiinflammatoires.
Mécanismes d’échappement à la réponse immune :
Plasomodium Variation antigénique, Polymorphisme

Schistosomes Utilisation des protéines de l’Hôte (ABO, HLA)
Immunomodulation pour mansoni
Leishmania \Toxoplasma Inhibition du phaglysosome
173
Réponses immunitaires antifongiques :
✓ L’immunité innée contrôle la plupart des infections fongiques.
✓ L’équilibre de la flore commensale joue un rôle important pour limiter la croissance de champignons
opportunistes comme Candida albicans qui peuvent émerger lors de traitements antibiotiques au long
cours.
✓ Implication de la phagocytose et des médiateurs cytotoxiques des PNN contre la plupart des agents
fongiques. Les voies alterne et des lectines du complément sont activées par les composants présents
dans les membranes cellulaires de nombreux champignons.
✓ Implication de l’immunité adaptative (certaines infections fongiques retrouvées chez les
immunodéprimés par VIH ou immunosuppresseurs.
Effecteurs de l’immunité innée
Co nstituants
parois Activation de(s)
Conclusion
174
175
Résultat final et la suite
Au conflit hôte-germe il y a plusieurs issues possibles :
1. destruction du germe :
▪ l’infection guérit
▪ Une immunité de réinfection s’établit, rougeole, varicelle…maladies immunisantes dont le vaccin
est disponible.
2. le germe gagne :
• persistance et évolution de l’infection
• décès de l’hôte -immédiat ou retardé ex…méningocoque, septicémie, VIH….
3. Compromis (ni vainqueur ni vaincu) :

• survie du sujet
• immunité (partielle) (ex. paludisme)
• infection latente (ex. TB, parasitoses, VHB)
• rechute possible si déficit immunitaire (TB, toxoplasmose, parasitoses=infections opportunistes).
A retenir…
✓ L’immunité innée constitue la première ligne de protection contre les infections Microbiennes.
✓ L’immunité adaptative se développe après un premier contact avec un agent pathogène ou ses
dérivés.
✓ Le système du complément, les phagocytes et les anticorps sont les plus efficaces contre les
bactéries extracellulaires.
✓ Les lymphocytes Th1 et CD8+ sont impliqués dans la destruction des cellules infectées par des
bactéries à localisation intracellulaire.
✓ Les lymphocytes T CD8+ interviennent essentiellement dans la destruction des cellules infectées par
un virus.
✓ Les réponses antiparasitaires dépendent plutôt de réponses Th2 et font intervenir les mastocytes, les
éosinophiles et les IgE.
✓ Les infections fongiques sont bien maîtrisées par les mécanismes de l’immunité innée mais font aussi
intervenir l’immunité cellulaire dépendant des lymphocytes T.
176
Les maladies auto-immunes
1-Introduction :
L’immunopathologie comprend plusieurs situations :
1- réponse exagérée : les hypersensibilités
2- système immunitaire défaillant : déficit immunitaire
3- transformation maligne du système immunitaire : maladie lymphoprolireative
4- Rupture de l’équilibre entre l’organisme et son système immunitaire : maladies auto-immunes
Les maladies auto-immunes sont des maladies dans lesquelles les lésions observées sont dues à une réaction immunitaire
vis-à-vis des constituants du soi.
Ces maladies peuvent être divisées en MAI spécifiques d'organes ou de tissus (thyroïdites auto-immunes, myasthénie et
pemphigus) et MAI non spécifiques d'organes encore appelées maladies systémiques.
2-La tolérance du soi :

Etat de non-réponse immunitaire aux antigènes du soi, spécifique pour chaque antigène. C'est un phénomène actif, induit
par un contact préalable avec l'antigène. Il implique les LT et, à un moindre degré, les LB.
Tolérance T : elle comprend :
Délétion (centrale, intrathymique) C’est le mécanisme principal, les autres sont complémentaires.
Pendant la maturation des LT, Délétion des clones auto réactifs dont les TCR,
peuvent reconnaitre un épitope du soi.
Anergie (centrale ou périphérique) Absence des signaux de costimulation normalement délivrés par les molécules
membranaires des CPA.
Le LT n'est pas tué, mais fonctionnellement inactif, anergisé.

Suppression Contrôle des LTs auto-réactifs par des LTs suppresseurs.
Ignorance concerne les épitopes présentés par les cellules sans CMH : les LT peuvent entrer
en contact avec eux mais sans reconnaitre le complexe épitope-CMH >> absence de
réaction (Hématies, tissu adipeux).
Certains LT échappent à la délétion thymique :
-soit l’Autoantigène correspondant est non exprimé dans le thymus comme les autoantigènes séquestrés.
-soit l’Epitope est reconnu, mais avec une avidité insuffisante à la délétion du clone.
D’où l’importance des mécanismes complémentaires.
Tolérance B :
Défaut de coopération avec les LT en l'absence de LT auto-réactifs fonctionnels, les LB auto-réactifs seront peu activés
et ne secrèteront que des aAc dits naturels, IgM, de faible titre, poly-spécifiques et
non pathogènes.
Délétion (dans moelle osseuse) + L’anergie peut avoir lieu dans la MO ou dans les OLS
Anergie
177
3-Physiopathologie des maladies auto-immunes :
• Une erreur d’élimination dans le thymus des lymphocytes auto-réactifs.
• Une défaillance des Treg
• Une erreur de cible par similitude entre le soi et le danger (réaction croisée).
• Une sur-présentation inappropriée d’auto-antigènes, dans un contexte inflammatoire.
• Une présentation d’auto-antigènes normalement masqués (séquestrés).
• Des auto-antigènes modifiés (virus, médicament)
• Non élimination des complexes immuns ou des corps apoptotiques.
Rôles des Auto-anticorps :
Maladies Rôles des auto-AC

anémie hémolytique Fixation du complément sur la cellule portant l'antigène cible >> lyse de cette cellule
auto-immune
purpura thrombopénique Opsonisation de la cellule portant l'autoantigène >> destruction par les macrophages
idiopathique
maladie de Basedow Modification du signal transmis par un récepteur cellulaire, soit en l’activant (anti-récepteurs
myasthénie de la TSH > Basedow), soit en l’inhibant (anti-récepteurs de l'acétylcholine > Myasthénie)
lupus érythémateux Formation durable de Complexes Immuns Circulants (CIC) >> déposition dans les vaisseaux
systémique >> vascularite dans divers organes.
pemphigus, pemphigoide, Formation in situ de complexes immuns >> inflammaion >> altération de l'organe cible
Good pasture
Rôle des LTs : Implication de l’immunité cellulaire dans le Diabète Insulino Dependant et la Polyarthrite Rhumatoïde.
4-Epidémiologie des maladies auto-immunes :

La prévalence varie selon les régions, ces maladies prédominent chez la femme par rapport à l’homme (LES 9/1, PAR 7/1).
Les MAI sont d'origine multifactorielle. La prédisposition repose sur différents facteurs :
Génétiques :
La présence d’un facteur génétique est obligatoire pour l’apparition d’une MAI.
Phénotype du CMH impliqué dans la PAR, DID, maladie cœliaque (100% des malades sont marqués
dans cette dernière)
Déficits en fractions précoces du Fréquemment retrouvés lors du LES.
complément (C1q, C1r, C1s, C2 et C4)
Déficit en immunoglobulines A impliqué dans la maladie cœliaque
Environnementaux : (surtout microbiens) :

Infections (Epstein Barr dans la PAR et la sclérose en plaques), Nourriture, géographie, facteurs physiques et chimiques.
Endocriniens : les androgènes protègent par exemple contre les MAI, les œstrogènes les favorisent.
5-Diagnostic des maladies auto-immunes :

Difficile, doit reposer sur plusieurs critères : les critères de l’American college of Rumathology ACR, ces critères peuvent être
biologiques, cliniques, radiologiques, immunologiques.
Lupus érythémateux systémique : 11 critères, présence de 4 nécessaire au diagnostic, (mais la présence de 2 critères
immunologiques est suffisante pour le diagnostic). PAR : 4 parmi 7.
Le titre des auto-anticorps (aAc) : critère fondamental, doit être supérieur à un seuil variable d'un aAc à un autre, selon
la technique utilisée, le sexe et l’âge.
La présence d'auto-anticorps non pathogènes et à taux faible, est un phénomène normal chez un sujet sain.
178
* Certains autoanticorps ne sont pas impliqués dans les manifestations pathologiques observées.
6-Exemples de maladies auto-immunes :

Maladies auto-immunes non spécifiques d’organe :
Lupus érythémateux systémique / Polyarthrite rhumatoïde/ Syndrome sec de Gougerot-Sjogren / Sclérodermie

/Dermatopolymyosite / Poly-myosite / Syndrome des anti-phospholipides.
Maladies auto-immunes spécifiques d’organe :
Glandes endocrines Thyroïdites : maladie de Hashimoto et maladie de Basedow

Maladie d’Addison
Diabète insulo-dependant
Polyendocrinopathies
Tractus gastro-intestinal Maladie de Biermer
Maladie cœliaque
Rein Syndrome de Good Pasture
Muscle et nerfs Myasthénie
Polyneuropathies
Guillain-Barré
Sclérose en plaques
Œil Uvéite, Ophtalmie sympathique
Peau Pemphigus, pemphigoide bulleuse, pelade, vitiligo
Foie Hépatites auto-immunes, Cirrhose biliaire primitive
1-Le Lupus érythémateux systémique :

MAI non spécifique d’organe, fait intervenir les immuns complexes circulants (anticorps anti-ADN/ADN) qui peuvent se
déposer dans différents tissus, dont les reins, et être responsables de lésions.
Physiopathologie : Anomalies de l'apoptose >> persistance des corps apoptotiques exprimant des antigènes nucléaires >>
présentation aux lymphocytes de fragments nucléaires non exprimés auparavant (considérés non soi) >> réponse
immunitaire >> Formation durable de Complexes Immuns Circulants (CIC) >> déposition dans les vaisseaux >> vascularite
dans divers organes.
Clinique :
-succession de poussées et de remissions, fièvre, asthénie, amaigrissement.

-érythème en aile de papillon du visage, d’où le nom de la maladie (lupus pour ≪ masque de loup ≫).
179
-atteinte hématologique par AC contre les GR et les plaquettes.
-arthromyalgies, oligo ou polyarthrites aigues, le plus souvent bilatérales, symétriques, non déformantes, signes les plus
fréquents.
-Glomérulonéphrites et autres manifestations rénales.
-Manifestations neurologiques, cardio-vasculaires (péricardite, endocardite, Raynaud).
Biologie, Immunologie :
1- AC anti antigènes nucléaires : On doit les retrouver à un titre assez important.

Test positif = présence d’AC dirigés contre un ou plusieurs Ag nucléaires que l’on pourra caractériser par d’autres
techniques, on peut apprécier le type de fluorescence :
Homogène Présence d’AC anti Histones ou anti ADN nucléaire.

Périphérique AC anti-ADN nucléaire
Moucheté ACs reconnaissant plusieurs nucléoprotéines solubles : Sm, RNP, SSA, SSB.
Nucléolaire ou centromerique Rencontrés au cours de la sclérodermie, non rencontrés au cours du LES
L’AC Sm est un critère pathognomique du LES, mais il est inconstant, ADNn + Sm = représentent un seul critère.
2-AC anti phospholipides.
3-AC anti C1Q du complément, retrouvé chez 100% des patients lupeux, AC très sensible, spécificité faible, car peut être
retrouvé dans d’autres pathologies
NB : Les anticorps peuvent être multi-spécifiques.
Traitement :
Par Corticoïdes + immunosuppresseurs.
Plus récemment, traitements plus ciblés par des Anti CD20, Anti TLR.
Suivi :
1-Clinique
2-Biologique, par dosage de :
Complément : CH50, C3, C4, Fonction rénale : urée, créatinine, protéinurie des 24h, CBU.
AC Antinucléaires (titre, aspect), Anti-ADN natif.
2-La Polyarthrite Rhumatoïde :

MAI non spécifique d’organes, mécanismes lésionnels dus à l’immunité cellulaire, 7 critères nécessaires à sa confirmation.
Clinique :
Rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, survenant entre 40 et 60 ans, touche généralement les doigts,
poignets et pieds, mais peut atteindre toute articulation. Les arthrites sont symétriques, additives, destructrices,
déformantes et d’évolution irréversible.
Manifestations extra-articulaires : cardiaques, pulmonaires, cutanées, hématologiques, vascularitiques, etc.
Biologie :
-facteur rhumatoïde : AC anti fragment Fc des IgG (de type IgA IgM IgG exceptionnellement IgE), n’est retrouvé qu’au stade
tardif, fréquent mais peu spécifique, à partir de 60 ans, 15% de la population est + (faux positifs).
-AC anti-peptides citrullinés (Anti CCP), plus rare mais très spécifique, peut être retrouvé à l’état précoce.
-AC anti SSA, peut être retrouvé dans le lupus (donc non spécifique, mais marqueur d’auto-immunité)
-Le bilan positif peut être physiologique mais possède toujours une valeur prédictive, il faut toujours le prendre au sérieux.
Traitement : corticoïdes, anticorps anti-TNFα ou anti-IL1, rééducation.
3-Syndrome de Gougerot-Sjogren (syndrome sec) :

MAI non spécifique d’organes mais atteinte préférentielles des glandes exocrines (lacrymales et salivaires).
180
Infiltration lymphocytaire T au niveau des organes atteints, principalement T CD4+ avec une réponse immunologique de
type Th1.
Il en existe deux formes: la forme primitive isolée et la forme secondaire associée à une autre maladie auto-immune,
souvent la PAR (mais aussi LES, Sclérodermie et Thyroïdite de Hashimoto).
Clinique : Xérophtalmie (sècheresse oculaire), xérostomie (sensation de bouche sèche)
Histologie : Infiltrat inflammatoire lympho-plasmocytaire
Biologie : AC anti-nucléaires, anti-SSA ou anti-SSB. (Le B est plus spécifique que le A, mais les deux ne sont pas
exclusivement spécifiques à cette pathologie).
Facteurs rhumatoïdes, Cryoglobulinemie, Hypergammaglobulinemie.
Cette maladie se complique de lymphomes dans 10% des cas.
4- La sclérodermie :
Affection généralisée du tissu conjonctif, des artérioles et des micro-vaisseaux conduisant à une fibrose et à une
oblitération vasculaire. Atteint la peau et divers autres viscères (pulmonaires, digestifs « Sclérose de l’œsophage »… etc),
associée à des altérations endocriniennes.
Biologie : -Antitopoisomerase 1 (anti-Scl 70)
-Présence de Cryoglobuline : Immunoglobuline anormale IgG IgM…etc, forme un précipité à froid, avec
redissolution possible à 37 C. Elle n’est pas spécifique des MAI, sa maladie la plus spécifique est l’hépatite C.
5-Le syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL) :

Les anticorps anti-phospholipides représentent une famille très hétérogène d'aAc qui définissent le syndrome des anti
phospholipides qui peut être primaire, ou secondaire à une autre MAI souvent le lupus.
Clinique : Thromboses, Troubles vasculaires, surtout veineux.

Avortements répétés (on explore au-delà de 2 avortements).
Biologie :
AC anti-phospholipides (IgG ou IgM) : anti-cardiolipines (ACL), anticoagulants circulants (ACC) et anti-beta 2 glycoprotéine 1
(Aβ2GP1).
NB : Pr Djenouhat, n’a mentionné que 2 AC : ACL et Aβ2GP1, retrouver un seul des deux suffit pour le diagnostic.
Beaucoup de faux positifs (Dans la syphilis, 90 % des patients peuvent être +) >> au moins 2 examens avec 12 semaines
d’intervalle. Les anticorps doivent persister plus de 12 semaines mais pas plus de 5 ans.
6-La maladie cœliaque :

MAI spécifique d’organe, hyper sensibilité de type 4 à un antigène contenu dans le gluten : la prolamine, protéine riche en
lysine et en glutamine.
Aliment Prolamines correspondantes
Blé gliadines
Seigle secalines
Orge hordeines
Physiopathologie :
Lamina propria de la muqueuse digestive >> la gliadine forme un complexe avec la transglutaminase (enzyme qui désamine
la glutamine) >> augmentation de l'immunogenicite de la gliadine.
Macrophages >> présentent le complexe transglutaminase/gliadine aux LT CD4+ >> Réponse immunitaire (plasmocytes a
IgA des muqueuses) >> AC anti-gliadine + anti-transglutaminase >> Activation du complément >> cytotoxicité >> Lesions
digestives. Il y a aussi Implication de L'immunité cellulaire : LT >> IFN gamma.
181
Clinique :
Chez l’enfant : forme classique, bilan digestif, anémie, diarrhée chronique, stéatorrhée, malabsorption, retard
staturopondéral.
Chez l’adulte : bilan d’infertilité, pas de retard SP, plus de 25% des patients adultes sont obèses.
Histologie : la biopsie jéjunale est l’examen le plus sûr : atrophie véllositaire.
Biologie :
Les Ig retrouvés peuvent être de type A ou G >> dosage, 93 % des patients possèdent des AC anti transglutaminase
tissulaires.
Attention ! :
1-Ici c’est les IgA anti TGT qui sont recherchées en premier lieu, contrairement aux autres MAI où il faut rechercher des IgG,
2-Les IgA sont ici très spécifiques, ce sont des marqueurs de diagnostic et de suivi.
3-Le déficit en IgA est le plus fréquent des déficits en Ig, dans ce cas, il y a indication de rechercher des IgG anti TGT, pour
éviter de tomber dans des faux négatifs.
4- Les taux de ces anticorps diminuent sous régime sans gluten et sont indirectement un bon moyen d'apprécier la bonne
observance du régime par le patient.
Génétique : Recherche de HLA DQ8/DQ2 et DR3. (Présence obligatoire de DQ8 et ou DQ2)
7-Diabète de type 1 :
MAI spécifique d’organe, due à la destruction des cellulesβdes ilots de Langerhans du pancréas. Mécanismes lésionnels
dus à l’immunité cellulaire, en plus des fonds génétiques.
Les auto-anticorps sont ici des marqueurs de la pathologie, utiles au diagnostic et au suivi des patients mais ne constituent
pas l'élément déterminant de la pathologie.
Physiopathologie :
LT8 reconnait un antigène exprimé dans la cellule β >> destruction >> libération d’antigènes >> synthèse d’anticorps, mais
pas d’autres signes.
Les signes apparaissent tardivement parfois même après 10 ans de l’apparition des aAC.
On ne confirme pas la maladie avant l’apparition des signes.
Biologie : -AC anti-cellules d'ilots, anti-glutamate décarboxylase (GAD), anti-phosphatase et anti-insuline.
Génétique :
Plus de 30% des DID font la cœliaque, 40% une Thyroïdite AI : En cas de MAI non spécifique d’organe, il faut toujours
rechercher les autres, il y toujours un fond génétique commun (DQ8 et ou DQ2).
Références :
-Cours dispensé par le Pr Djenouhat, Faculté de médecine d’Alger, Avril 2017.
-L’auto immunité, Pr. Michel Abbal.
-Pathologies auto-immunes : aspects épidémiologiques, diagnostiques et principes du traitement Association des Collèges
des Enseignants d'Immunologie des Universités de Langue française.
-Auto-immunité et maladies auto-immunes, Dr N, Benachour.
-Dictionnaire médical, Cruveiller.
182
CMH et implication en clinique
A-La transplantation
L'acte de transplantation consiste à prélever un organe et à l'implanter chez un receveur avec rétablissement de la
continuité vasculaire.
C'est la thérapeutique de choix en cas de défaillance irréversible d'un organe.
Selon la relation génétique liant le donneur (D) et le receveur (R), on distingue :
 L'autogreffe ou greffe autologue : le D et le R sont le même individu (ex : greffe de peau)
 L'isogreffe ou greffe syngénique : le D et le R sont génétiquement identiques.
 L'allogreffe ou greffe allogénique : le D et le R sont de la même espèce mais génétiquement différents.
 La xénogreffe ou greffe xénogénique : Le D et le R sont d’espèces différentes.
Tout greffon différent du receveur est rejeté !

Le rejet est immunologique et transférable par des lymphocytes (même ligné) ou par le sérum  receveur
immunodeficient  pas de rejet !
Le rejet est lié à une réponse immune du R dirigée principalement contre des molécules exprimées à la surface du
greffon et qui sont différentes de celles exprimées par le R. Ces molécules sont des glycoprotéines qui portent des
déterminants antigéniques : les antigènes de transplantation ou Ag majeurs d'histocompatibilité (CMH.)
Le rejet de greffe a été classé en hyperaigu, aigu et chronique, sur la base de ses caractéristiques cliniques et
pathologiques. Chaque type de rejet est assuré par un type particulier de réponse immunitaire.
1. Mécanismes de la réponse immune à l'allogreffe :
1.1..Reconnaissance des alloantigènes :
La réponse immune à l'allogreffe est dirigée principalement contre des peptides et des épitopes de molécules HLA
de classe I et de classe Il.
Cette RI est initiée par l'activation de clones lymphocytaires TCD4+ et TCD8+ et des LB naïfs du R.
Cette étape d'activation est suivie par des étapes de prolifération et de différenciation lymphocytaire qui génèrent 3
types d'effecteurs.
- des lymphocytes Th1.
- des lymphocytes T cytotoxiques (LTc).
- des anticorps.
Les lymphocytes TCD4+ et TCD8+ reconnaissent les alloantigènes exprimés par les cellules CPA (cellules
dendritiques) du donneur (résidentes dans le greffon) dans un premier temps.
Ces cellules survivent peu de temps et la fonction de présentation est alors relayée par les cellules dendritiques du
receveur qui ont migré dans le greffon.
1.1.1. Reconnaissance directe :
Reconnaissance par les lymphocytes du R des peptides allogéniques non apprêtés, portés par les cellules
dendritiques du D.
183
Il y a activation de clones TCD4+ du R puis prolifération, différenciation en LTh1 qui synthétise de
cytokines (IL2, IL12, INFγ...) pour une prolifération, différenciation des clones TCD8+ et des clones de
LB activés.
1 .1.2. Reconnaissance indirecte :

C'est la reconnaissance des peptides et des épitopes issus des molécules HLA du D présentés par les cellules
dendritiques du R car progressivement les CD du D disparaissent et sont remplacées par les CD du R qui
migrent au niveau du greffon, phagocytent des cellules du greffon procèdent au « processing » de peptides
immunogènes aux LTCD4+ et aux L TCD8+ et aux LB.
1.2. Activation des clones de lymphocytes alloréactifs:

La sensibilisation vis-à-vis de l'allogreffe s'effectue dans les tissus lymphoïdes du receveur où vont migrer les
cellules dendritiques du donneur. Dans le cas des organes non vascularisés (greffe de peau) les cellules
dendritiques empruntent les vaisseaux lymphatiques pour aller vers les ganglions drainant l'allogreffe. En
revanche, dans le cas des organes vascularisés (greffe de cœur, de foie, de rein), elles empruntent la voie sanguine
pour aller vers la rate, où on les retrouve concentrées dans les zones T-dépendantes, le plus souvent en association
avec les lymphocytes CD4+.
1.2.1. Activation des clones TCD4+ :
Reconnaissance par le TCR de l’association « allopeptides-CMH II ». Ce signal est transduit par les protéines du
CD3 et aboutit à l'activation des protéines intracellulaires dont les principales sont la PLC (Phospholipase C)
induisant l'activation des gènes de cytokines dont l’lL-2.
*Un 2ème signal ou signal de costimulation :
CPA LT
B7-1(CD80) CD28
B7-2(CD86) CTLA 4
CD40 CD40L
*Signal de prolifération :
Ce signal est induit par la fixation de l'IL-2 sur son récepteur de haute affinité.
1.2.2. Activation des clones TCD8+ :
184
Cette activation nécessite :
* 1 er signal : la reconnaissance de peptides issus de molécules HLA I du D présentées par les cellules dendritiques
interstitielles du greffon et dans un 2ième temps par les cellules dendritiques du R via un mécanisme de cross-
présentation.
* 2ième signal : la différenciation des clones CD8+ par la fixation de l' lL-2 sur son récepteur spécifique. l'IL 2 est
fournie principalement par les LTCD4+ allo réactifs activées.
La présentation des alloantigènes

Directe Indirecte
Est à l’ origine de : - la 1ère vague de stimulation - d’une réponse moins intense que celle
allogénique induite après reconnaissance directe et
- d’une réponse allogénique intense qui durera aussi longtemps que le greffon
est en place.
- de la génération de LTc spécifiques - d’une génération d’allo-Ac anti-HLA
de l’allogreffe et des réponses de du donneur.
type HSR
Est impliqué - le rejet aigu cellulaire - le rejet chronique
principalement
dans :
Reconnaissance directe
185
Reconnaissance indirecte
1.3. Migration des cellules effectrices vers le greffon·:

Les LT générés par la réponse à l'allogreffe expriment à leur surface des molécules d'adhésion qui leur permettent
le passage transendothélial et l'infiltration du greffon. Le recrutement sélectif des LT effecteurs est contrôlé par les
cellules endothéliales via l'expression de molécules d'adhésion et des chimiokines.
1.4. Mécanismes effecteurs du rejet du greffon :
Des mécanismes spécifiques de nature cellulaire, humorale ou inflammatoire les cytokines produites par les LT
Helper ou par les CPA peuvent en principe conduire à la destruction du greffon.
1.4.1. Les effecteurs cellulaires :

Ont un rôle important dans le rejet « rejet aigu cellulaire » qui survient au cours des premiers mois après la greffe
avec une fréquence élevée entre les 10-15ième jours. Il est réversible sous traitement adéquat.
1.4.1.1. Action effectrice des cellules T cytotoxiques (LTc) :
Nécessite la reconnaissance par les LTc de peptides allogéniques issus de molécules HLA I et HLA II à la surface
des cellules cibles.
* Les LTCD8+ : Exercent leur activité cytotoxique par la libération d'enzymes stockées a sein des granules
intracytoplasmiques : la perforine et la granzyme B.
* Les LTCD4+ : Par mécanisme d’apoptose incluant l'activation de la molécule « Fas » a la surface de la cellule
cible et son « Fas ligand » à la surface des LT activés.
1.4.1.2. Action effectrice des cellules NK :
La reconnaissance des cellules cibles par les cellules NK est guidée par les anticorps anti-HLA de classe lgG dans
les phénomènes d'ADCC.
1.4.1.3. Action effecteurs de l'inflammation :
Par l’IFNγ qui active les macrophages locaux.
1.4.2. Rôle des anticorps :
Les anticorps anti-HLA jouent un rôle important dans :
 le rejet hyperaigu vasculaire,
 le rejet aigu vasculaire et
 le rejet chronique.
1.4.2.1. Le rejet hyper aigu vasculaire :
Il se manifeste dans les premières minutes ou heures qui suivent le rétablissement de la continuité vasculaire
(déclampage). C’est un rejet à médiation principalement humorale.
Il s'explique par l'existence chez le R d'anticorps circulants de classe lgG préformés dirigés contre les antigènes
HLA I portés par le greffon (plus précisément les cellules endothéliales du greffon).
186
L'existence de tels anticorps préformés s'explique par une réaction immunologique antérieure à l'occasion d'une
transfusion sanguines, d’une transplantation ou d’une grossesse (immunisation fœto-maternelle) antérieures
Ce rejet est initié par la fixation des anticorps anti-HLA du R sur les cellules endothéliales vasculaires du
greffon. Il s'ensuit ure activation du complément (voie classique) qui entraîne d’une part une lésion directe des
cellules endothéliales par le CAM (Complexe d’Attaque Membranaire), et d’une autre part un afflux des PNN et
leur activation (anaphylatoxines : C3a, C5a).
Les PNN activés libèrent des enzymes lysosomiales qui lysent les cellules endothéliales. Les cellules
endothéliales lysées secrètent des facteurs de coagulation favorisant l'agrégation des plaquettes. Ce phénomène a
pour conséquence une thrombose des vaisseaux irriguant le greffon ce qui conduit a une nécrose ischémique du
greffon du transplant
Les anticorps naturels de type lgM dirigés contre les antigènes du groupe sanguin ABO peuvent également
être responsables d'un rejet hyperaigu (suraigu).
Le rejet hyperaigu n’est pas un accident fréquent en transplantation clinique, car chaque receveur est testé pour
la présence éventuelle d’anticorps dirigés contre les cellules du donneur potentiel. Ce test est appelé épreuve de
compatibilité croisée ou cross-match. Cependant, le rejet hyperaigu constitue l’obstacle majeur à la xéno-
transplantation.
1.4.2.2. Le rejet aigu

En absence d’immunosuppression, le rejet aigu survient quelques jours à quelques semaines après la
transplantation (++ 1 mois) et constitue la principale cause d’échec précoce de la greffe.
Le rejet aigu possède (2) composantes qui peuvent coexister : le rejet aigu cellulaire et le rejet aigu humoral.
Contrairement au rejet hyperaigu ce rejet ne met pas en jeu une immunité déjà existante.
*Le rejet aigu cellulaire : (voir ci-dessus)
Il est dû principalement à une infiltration du greffon par des lymphocytes T effecteurs du receveur qui réagissent
contre les alloantigènes présents dans le greffon. Ces lymphocytes T peuvent être des CTL qui détruisent
directement les cellules du greffon, ou bien les lymphocytes T peuvent réagir contre les cellules des vaisseaux du
greffon, provoquant des lésions vasculaires.
*Le rejet aigu humoral ou vasculaire :
Il peut exister une composante humorale par le développement progressif d’anticorps du receveur dirigés contre les
allo-antigènes du greffon. Les anticorps anti-HLA du greffon contribuent également au rejet aigu, en particulier
pour ce qui concerne la composante vasculaire de cette réaction, les dommages causés aux vaisseaux du greffon
étant causés surtout par l’activation du complément par la voie classique. On y rattache la survenue d’une
vascularite nécrosante avec nécrose endothéliale, ou d’une oblitération vasculaire progressive.
Les traitements immunosuppresseurs actuels sont principalement destinés à prévenir et réduire le rejet aigu dû aux
lymphocytes T. Les lésions induites par les Ac sont beaucoup moins sensibles au traitement.
Les LB reconnaissent directement les antigènes du greffon grâce à leur BCR et conduisent à une pré-activation des
LB. L’antigène du donneur est ensuite internalisé par endocytose et est alors fragmenté dans les endosomes puis
présenté sous forme de peptide sur les molécules HLA II aux LT CD4+ .
Les cellules T qui sont précédemment activée en LT CD 4 présentant le même antigène du donneur peuvent se lier
à présent aux complexe CMH- peptides de la cellule B. Apres un signal de co-stimulation (B7/CD28,
187
CD40/CD40L) et les cytokines (IL-2 IL-4 et IL-5) libérées par le LTh le LB prolifère et se differencie en
plasmocyte secreteur des Ac anti-HLA du donneur.
1.4.2.2. Le rejet vasculaire chronique:

Le rejet chronique, d'étiologie multiple mais avant tout immunologique, se traduit par une altération lente,
progressive et irréversible du greffon en l’absence de causes mécaniques ou infectieuses, qui se déroule sur
plusieurs mois ou plusieurs années, conduisant à une perte progressive de l'architecture du greffon qui devient le
siège d'une fibrose et une artériosclérose (obstruction progressive des vaisseaux du greffon) aboutissant à la perte
progressive des fonctions de l'organe greffé.
Il s’agit d'un rejet mixte impliquant les effecteurs cellulaires el humoraux, une infection par le CMV peut
initier ce rejet.
Les lymphocytes T semblent être responsables de ces deux types de lésions en réagissant contre les
alloantigènes du greffon et en sécrétant des cytokines, qui stimulent la prolifération et les activités des fibroblastes
(conduisant a la fibrose) et des cellules musculaires lisses vasculaires du greffon (qui conduit a un épaississement
intimal sténosant)
Avec l’amélioration du traitement du rejet aigu, le rejet chronique est devenu la cause principale des échecs de
transplantation.
Dans l'ensemble des cas, l'unique traitement du rejet chronique est la retransplantation avec un risque de
récidive accrue sur le deuxième greffon. Le meilleur traitement est avant tout préventif par le diagnostic et le
traitement précoces des épisodes de rejet aigus et la lutte contre les autres facteurs de risque de la maladie
athéromateuse.
188
Remarque : Maladie du greffon contre l'hôte
La maladie du greffon contre l'hôte (graft versus host disease ou GVH) est une complication fréquente et
grave des greffes de mœlle osseuse allogénique. Elle représente la principale cause de mortalité d’une greffe
de moelle osseuse. Elle est générée par les cellules immunocompétentes de la mœlle osseuse du donneur qui
vont attaquer l'organisme du receveur, incapable de les rejeter du fait de l'immunodépression induite avant la
greffe (conditionnement du receveur par suppression de sa mœlle et de sa mémoire immunitaire). Certains
organes forment la cible privilégiée de la GVH aiguë : peau, tube digestif et le foie (les canalicules biliaires)
mais également atteinte pulmonaire. Par définition, la GVH est dite aiguë lorsqu'elle survient avant le centième
jour post-greffe et chronique au-delà. Les poussées de GVH chronique n'ont pas obligatoirement de caractère
récurrent et régulier, contrairement au sens premier et trompeur du terme utilisé pour la qualifier. Elles
surviennent plutôt de façon sporadique et imprévisible. Une GVH chronique peut apparaître sans qu'il y ait eu
auparavant une GVH aiguë.
B. CMH et susceptibilité aux maladies

Les études HLA et maladies cherchent à mettre en évidence des gènes de susceptibilité à certaines maladies
localisés dans la région du CMH.
Les tests statistiques utilisés auront (2) objectifs :
1) Démontrer l'existence d'une association entre le caractère maladie et un ou des allèles d'un locus HLA. Ceci
se fera par des études de population comparant la fréquence de cet allèle HLA dans un groupe de sujets sains et un
groupe de sujets malades (témoins) non apparentés.
Pour chercher à mesurer l’intensité de l’association on utilise le plus souvent : le risque relatif (RR) qui est le
risque pour un individu portant l'allèle incriminé de développer la maladie par rapport à un individu qui ne porte
pas cet allèle.
On calcule le RR pour chaque antigène. On considère si le RR>1, le risque de faire la maladie est d’autant plus
élevé pour le sujet portant le marqueur.
Présent Absent
Malades a b
Témoins c d
RR= axd / bxc
Par exemple : Il existe une forte association entre l'allèle HLA-B27 et la SA (Spondyloarthropatie Ankylosante)
2) Démontrer l'existence d'une liaison (étude familiale)

Ne peut se faire que par l'étude de familles présentant plusieurs malades dans la même fratrie « familles
informatives ».
La méthode des germains malades ne retient que les individus malades. Elle indiquera si un gène de susceptibilité
à la maladie et ceux du système HLA ségrègent conjointement (co-ségrégation) ce qui confirmera la liaison, et
d'autre part sur le mode de transmission.
Exemples d’association HLA et maladie
Etudes d’association  information populationnelle

Etudes de liaison (ou de ségrégation)  information familiale
189
Marqueur HLA Maladie
HLAI A1 Maladie de HODGKIN
A3 Hémochromatose idiopathique
A29 Choriorétinopathie de Birdshot
B51 Maladie de Behçet
B27 Spondyloarthropatie Ankylosante (RR  100)
B35 Syndrome de Reiter
HLAII DR3/DR4 LED,
Diabète Insulino Dépendant (RR = 41),
Polyarthrite Rhumatoïde
DQ2 ou DQ8 Maladie cœliaque (RR = 60)
DR2 sclérose en plaques
C. Exploration
A/ Bilan immunologique du receveur :
a) Groupage ABO :
b) Groupage HLA : A, B, DR :
Un appariement pour ces antigènes entre D et R augmente les chances de survie du greffon à long terme.
B> DR> A> C (C est très peu Immunogène)
c) Suivi de la première immunisation :
Il est important de vérifier avant toute transplantation, l'absence d'anticorps anti-HLA (transfusion, grossesse
ou greffe antérieure).
d) Cross Match (CXM) pré transplantation :
- Epreuve obligatoire.
- C'est un test de microlymphocytotoxicité dépendant du complément, détectant la présence d'IgM ou d'IgG
- Destine à recherché la présence d'anticorps dirigés contre les antigènes HLA I et HLA II du donneur.
- Il est réalisé en faisant réagir le ou les sérums du R avec les lymphocytes du donneur.
- Le CXM anti-HLA de classe I doit être obligatoirement négatif. En cas de positivité il ya un risque de rejet
hyper aigu. C'est une contre-indication formelle à la transplantation.
190
e) Recherche d'anticorps antiviraux (sérologies virale) :
- Anti-HTLV I et Il
- Anti-CMV
- Anti-Herpes
- Anti-EBV
- Anti-HBV et HCV.
- Anti-HIV
B/ Bilan immunologique du donneur :
a) Groupage ABO :
b) Groupage HLA-A, B, DR
c) Sérologies virale.
La prévention du rejet
Grâce à des traitements immuno-suppresseurs de plus en plus efficaces et de mieux en mieux maîtrisés, les crises de
rejets aigus survenant la première année après la greffe sont de plus en plus rares et de mieux en mieux contrôlées.
Il existe aujourd'hui de nombreux arguments pour penser que cette meilleure gestion du rejet au cours de la première année
post greffe aura des répercussions importantes sur l'incidence de rejet chronique à long terme en retardant et diminuant sa
fréquence de survenue.
En outre, si le respect des compatibilités HLA entre le Donneur et le Receveur participe également à un meilleur pronostic
de la greffe à long terme, il est maintenant bien établi que d'autres facteurs non immunologiques jouent un rôle non
négligeable dans la survenue du rejet chronique.
Citons pour exemples le conditionnement de l'organe prélevé et le délai écoulé entre le moment de son prélèvement et celui
de sa réimplantation (appelé temps d'ischémie froide).
La meilleure connaissance de ces paramètres non immunologiques, le respect autant que possible des compatibilités HLA
ainsi que l'utilisation des drogues anti-rejet de nouvelle génération permettront sans aucun doute, dans les années à venir,
de ralentir l'évolution vers le rejet chronique et de favoriser la survie à long terme de l'organe greffé.
191
Les syndromes lymphoprolifératifs
INTRODUCTION :
Ce sont des maladies caractérisées par la prolifération malignes des cellules lymphocytaires T et B.
Les tumeurs se distinguent par :
• Le caractère monoclonal de la prolifération.
• L'état de différenciation des cellules qui prolifèrent : Il peut s'agir d'une prolifération monoclonale homogène sur plan
phénotypique si les cellules proliférant sont bloquées au même stade de différenciation. Comme il peut s'agir d'une
prolifération monoclonale hétérogène sur plan phénotypique si les cellules proliférant sont bloquées à différents stade de
différenciation (bien qu'appartenant au même clone).
Les tumeurs sont classées selon le type des cellules lymphoïdes qui la constituent :
Les lymphomes T : La prolifération néoplasique peut porter sur les cellules précurseuses des LT, ou sur les LT périphériques.
Les cellules expriment CD2 / CD3 / CD5 / CD7 / CD4CD8 ou CD4.
Les lymphomes B : La prolifération néoplasique peut porter sur les cellules précurseurs des LB, ou sur les LB périphériques.
Les cellules expriment CD19 / CD20 / CD22 / CD79a / CD10.
Les syndromes lymphoproliferatifs peuvent être en rapport avec :

• des translocations chromosomiques, des délétion chromosomiques ou des mutations touchant des gènes codant pour
des protéines impliquées dans le contrôle de la prolifération cellulaire.
EX : la délétion du Chr 13, la trisomie 12 et la LLC-B.
• Des infections virales,
EX : EBV et Lymphomes de Burkitt.
Ce cours abordera les syndromes lymphoprolifératifs B, et précisément les lmmunogloulinopathies monoclonales encore
appelées gamma-pathies monoclonales.
LES IMMUNOGLOBULINOPATHIES MONOCLONALES :

Introduction :
Elles représentent une entité pathologique caractérisée par :
• Une prolifération maligne des LB,
• Les cellules proliférant sont lymphocytaires, lympho-plasmocytaires ou plasmocytaires,
• La production en quantité plus ou moins importante d'immunoglobulines monoclonales.
Les exemples en pathologie humaine sont :
• La maladie de KAHLER ou MYELOME MULTIPLE
• La maladie de WALDENSTROME ou Macroglobulinémie de WALDENSTROME,
• La maladie des CHAINES LOURDES,
• La LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE B (LLC-B)
A) La maladie de kahler / myélome multiple :

1) Définition :
C'est une prolifération maligne monoclonale des LB plasmocytaires, elle touche la moelle osseuse et les lésions sont souvent
disséminées (Multiples), rarement la prolifération est localisée, elle se présente alors sous la forme d'une tumeur solide : Le
Plasmocytome ou Lymphome plasmocytaire .
2) Cette prolifération s'accompagne de la production d'une lg monoclonale sécrétée dans le sérum des patients atteints du
myélome multiple.
Il peut s'agir d'une : lgG monoclonale 60 % lgA monoclonale 20 % ou lgD monoclonale 1 - 2 %
L'lg monoclonale produite est souvent entière, exceptionnellement incomplète.
192
3) La sécrétion de l'lg monoclonale est accompagnée dans == 40 % des cas de la libération dans le sang et dans les urines de
monomères ou dimères de chaines légères (K / λ) ce sont les Protéines de Bence Jones (PBJ).
Exceptionnellement le myélome multiple est non sécrétant : l'Immunoglobuline est dans le cytoplasme des plasmocytes.
4) Le myélome multiple est l'apanage des sujets âgés de plus de 50ans, toute fois la maladie a été diagnostiquée chez des
patients âgés de 35 ans.
5) La symptomatologie est dominée par les douleurs osseuses, avec des signes radiologiques de déminéralisations osseuses,
des images de lacunes ou géodes (cavité d'origine pathologique) et des signes de lésions osseuses disséminées au niveau de
la voute crânienne à l'emporte pièces donnant un aspect de « crane à tir de plomb ».
6) Physiopathologie :
Les plasmocytes malins produisent d'IL6, IL1Beta, et TNFalpha.
IL6:
IL6 est un facteur de croissance pour les plasmocytes, elle est fournie par le clone malin pour entretenir sa propre
croissance (action autocrine).
Elle est également fournie , par les cellules stromales , avec d'autres facteurs de croissances (action paracrine).
Ce qui induit une prolifération tumorale intense qui sera détectée au médullogramme et se traduira par une Plasmocytose
> 10 %. Une telle expansion tumorale se fera inévitablement au dépend des autres clones cellulaires normaux tant
Myéloïdes (cytopénies) que Lymphoïdes (hypogammaglobulinémie).
La prolifération s'accompagne d'une production importante des lg monoclonales inefficaces sur le plan immunologique ce
qui expose les patients aux complications infectieuses.
Les Protéines de Bence Jones sécrétées en excès dans le sang passent dans les urines et risquent de se déposer au niveau
des tubules rénaux provoquant des complications rénales.
IL1beta et TNFalpha:
Les cytokines pro inflammatoires stimulent les ostéoclastes qui sont de ce fait responsables de l(augmentation de l'activité
ostéolytique avec une augmentation du relargage du Ca++ (hypercalcémie).
La destruction osseuse permet l'extension tumorale, et se traduit sur le plan radiologique par des images d'ostéolyses, des
tassements vertébraux voir des fractures spontanées.
7) Diagnostic immunologique :
>- Au niveau sérique :
Le dépistage de l’lg monoclonale se fait par l'électrophorèse des protéines sériques sur acétate de cellulose. La présence du
composant monoclonal se traduit par la présence d'un Pic monoclonal au niveau de la zone des gamma globulines.
L'identification de la chaine lourde et de la chaine légère du composant monoclonal se fait par les techniques d'immuno-
précipitation sur milieu gélifié telle l'immunoélectrophorèse (IEP) ou l'immuno fixation (IFX).
>- Au niveau des urines :
Sur un échantillon des urines des 24h, on recherche les PBJ après estimation de la protéinurie des 24h par :
-Une électrophorèse des protéines urinaires.
-Une Immunoélectrophorèse des protéines urinaires/ Immunofixation / Immunodiffusion double, pour identifier la chaine
légère monoclonale.
B) La macroglobulinémie de Waldenstrome :
1) Définition :
(Retrouvé chez l’homme de > 50 ans) Prolifération maligne monoclonale des LB à tous les stades de différenciation du petit
lymphocyte au grand lymphocyte. C'est une prolifération hétérogène lympho-plasmocytaire.
Les cellules néoplasiques infiltrent la moelle osseuse puis envahissent le Foie(Hépatomégalie) et la rate (Splénomégalie)
puis les ganglions (Adénopathies).
Il y a production d' lgM monoclonales pentamériques (19S).
2) Physiopathologie :
Les lg monoclonales produites en grandes quantités, sont de PM élevé, ce qui va induir une hyperviscosité sanguine.
La circulation sanguine est perturbée surtout au niveau de la micro-circulation (les petits vaisseaux) .
193
Les lésions sont variables selon l'organe atteint :
>Au niveau de la peau : des lésions hémorragiques,
>Au niveau du cœur : des lésions ischémiques,
>Au niveau de l'œil : des lésions hémorragiques avec trouble de la vision voir cécité,
>Au niveau du SNC : des crises d'épilepsie, coma, neuropathies ...
Ces lg monoclonales peuvent avoir une activité auto anticorps, il peut s'agir :
>d'une lgM anti lgG (activité facteurs rhumatoïdes),
>d'une lgM anti antigène érythrocytaire du système (li) responsable d'une anémie hémolytique auto immune due à des
agglutinines froides.
L'affinité des lgM monoclonale augmente à basse Température, les GR sont alors recouverts d'Ac et gênent la circulation
dans les petits vaisseaux provoquant la cyanose des extrémités ou acrocyanose (syndrome de RAYNAUD) ;
Une élévation de la T° (15° - 20 °) est favorable à l'activation du système du complément sérique et l'hémolyse intra
vasculaire a lieu.
3) Diagnostic immunologique :
Repose sur l'électrophorèse et IEP / IFX des protéines sériques et urinaires
C) La maladie des chaines lourdes :

1) La maladies des chaines lourdes Alpha :
Encore appelé le lymphome méditerranéen car il est très fréquent au niveau du pourtour méditerranéen, cette maladie
touche les enfants et les sujets jeunes (20 ans).
La prolifération est lympho-plasmocytaire localisée au niveau du tissu lymphoïde associé à la muqueuse intestinale (intestin
grêle) avec une extension lymphatique, aux ganglions mésentériques.
La symptomatologie est digestive à type de diarrhées et de syndrome de malabsorption.
Sur le plan biologique on assiste à une production de chaines lourdes Alpha complètes ou incomplètes avec une tendance à
la polymérisation et sans chaines légères.
Le diagnostic immunologique repose sur l'EPP qui peut être normale ou montrant la présence d'un composant monoclonal
en Beta Gamma et sur l'immuno sélection.
La recherche des chaines lourdes Alpha dans les urines est sans intérêt car les chaines lourdes ont tendance à se
polymériser.
2) La maladie des chaines lourdes Gamma :

C'est une prolifération lymphoplasmocytaire à localisation ganglionnaire, splénique et médullaire sans lésions d'ostéolyse.
Le diagnostic repose sur l'EPP des protéines sériques et urinaires avec l'identification du composant monoclonal par l'IEP /
IFX.
3) La maladie des chaines lourdes Mu :

C'est une prolifération lymphoplasmocytaire à localisation ganglionnaire, splénique et médullaire sans lésions d'ostéolyse
avec la production d'une chaine μ monoclonale.
Elle est souvent retrouvée dans un contexte de LLC-B.
D) La leucémie lymphoide chronique B :

Maladie à prédominance masculine, elle touche les sujets âgés de plus de 50 ans. La prolifération est monoclonale
monomorphe :
>Il peut s'agir d'une prolifération lymphocytaire où les LB sont à faible densité en lgM, lgD ou parfois lgM+, exprimant le
phénotype CD19+, CD20+, CD22+, CDS+, CD23+ >>> C'est la LLC-B bénigne à évolution lente.
>Il peut s'agir d'une prolifération pro-lymphocytaire où les LB sont lgM -, lgD - avec la présence d'une chaine μ intra
cytoplasmique, la splénomégalie est très importante >>> C'est la LPL-B de mauvais pronostic.
L'infiltration tumorale touche la moelle osseuse, les ganglions, le foie, et la rate.
Le diagnostic repose sur : Le frottis sanguin / l'immunophénotypage par la Cytométrie de flux (hyper lymphocytose
sanguine et médullaire) / l'EPP sériques à la recherche d'un composant monoclonal.
Dans 10 % des cas on a la production d'une lgM monoclonale ou d'une chaine μ monoclonale.
194
Elle peut se compliquer d'un déficit immunitaire secondaire à l'hypogammaglobulinémie, ou d'une anémie hémolytique
auto immune.
195
Le syndrome d’immunodéficience acquise
1-Introduction :
Un déficit immunitaire est toute anomalie qualitative ou quantitative de l’une ou de plusieurs lignées cellulaires impliquées
dans la réponse immune. Ces anomalies fragilisent l’organisme de façon durable ou passagère en favorisant la survenue
d’infections récidivantes et parfois de tumeurs.
Le déficit immunitaire est constitué lorsque l’insuffisance d’une ou de plusieurs fonctions immunologiques s’accompagne de
manifestations pathologiques.
Les déficits immunitaires peuvent être primitifs « héréditaires » ou acquis. Les déficits immunitaires acquis peuvent être la
conséquence : d’infections virales, d’affections malignes, de malnutrition ou de traitement immunosuppresseur.
Le SIDA ou syndrome d’immunodéficience acquise est un déficit immunitaire secondaire à l’infection par le virus VIH « virus
d’immunodéficience humaine».
2-Epidémiologie :
-Les premiers cas de SIDA ont été rapportés aux Etats-Unis en 1981.
- 35 millions de personnes sont infectées par le VIH dans le monde dont près de 25 millions en Afrique subsaharienne.
-Avant 1995 : 3 à 5 Millions de décès enregistrés chaque année parmi les infectés.
-Des traitements efficaces existent aujourd’hui mais le virus n’est toujours pas éradiqué.
Il existe Deux types de VIH : 1 et 2, Chacun des deux dérive du virus d'immunodéficience simienne (SIV) qui s’est introduit
dans la population humaine, l'origine pour HIV-2 est le mangabey de suie (SIVsm), alors que pour HIV-1, c’est le chimpanzé
(SIVcpz).
VIH 1 : le plus fréquent, plus de 90% des infectés
VIH 2 : n’est retrouvé qu’en Afrique de l’ouest.
La transmission du VIH :
-voie sexuelle.
-Voie sanguine : brèche, plaie, seringue contaminée.
-transmission verticale de la mère à l’enfant (au 3ème trimestre de la grossesse, à l’accouchement et pendant l’allaitement).
Plus la quantité de virus (charge virale) est grande dans le liquide contaminant, plus le risque de transmission est élevé.
3-Structure du virus :
Le VIH est un rétrovirus (virus à ARN), appartenant à la famille des lentivirus, Il a une taille de 90-120nm. Caractérisé par
deux enzymes particulières :
la transcriptase inverse va rétro-transcrire l’ARN en un ADN complémentaire
l’intégrase intègre l’ADN néoformé dans le génome de la cellule infectée
Il s’agit d’un virus enveloppé dont le génome comporte 9 gènes codant pour 15 protéines. Les plus importants sont :
Géne Env code pour l’enveloppe du virus et en particulier les glyco-protéines gp120 et gp41
Géne Gag code pour les protéines de la capside virale « core »
Génes Pol (Pol25, Pol19 ) code pour des enzymes : la transcriptase inverse, l’intégrase et la protéase.
Sa structure générale comprendra alors :

une enveloppe Comprenant les glycoprotéines impliquées dans l’infection :
gp 120: permettant la liaison au CD4
gp 41: protéine transmembranaire associée à la gp120 et nécessaire à la fusion.
un core codé par les gènes gag et comportant les protéines :
P17: couche protéique externe du core
P24: couche protéique interne du core
P7: liée directement à l’ARN génomique
196
Des enzymes codées par les gènes pol: intégrase, transcriptase inverse et protéase
D’un ARN Monocaténaire
4-Cellules infectées par le virus :

Ce sont les cellules exprimant le CD4 et les corécepteurs nécessaires à la fixation du virus.
Les corécepteurs sont des récepteurs de chimiokines (CCR5 ou CXCR4).
Les souches de VIH qui utilisent CCR5 sont dites à tropisme « R5 ».
Celles qui utilisent CXCR4 sont dites à tropisme « X4 ».
Celles qui utilisent soit l’un soit l’autre de ces corécepteurs sont dites à double tropisme.
VIH à tropisme R5 Infecte les : Nécessite un taux faible de CD4 sur
-Monocytes, macrophages et cellules dendritiques. la membrane de la cellule cible.
-Thymocytes, microgliocytes*.
VIH à tropisme X4 Infecte les Lymphocytes T Nécessite un taux élevé de CD4 sur
la membrane de la cellule cible.
*donnent au virus un accès au cerveau, ce qui favorise le développement d’une encéphalite chronique.
Lors de la primo-infection, tous les virus sont majoritairement R5 et l’apparition de souches X4 au cours de l’évolution
traduit une accélération de la maladie.
-Les LTCD4 infectés de manière active ont une durée de vie très brève de 24 à 48 heures.
-les macrophages peuvent produire du virus de manière prolongée sans effet cytopathogène.
-une faible proportion des lymphocytes T CD4 infectés survit à l’infection. Dans ce cas, l’ADN viral intégré n’est pas transcrit
et le VIH non répliqué ne peut être détecté par le système immunitaire. Ces cellules sont principalement des LTCD4
mémoires de longue durée de vie qui représentent le réservoir principal du virus.
-Des déficits d’expression en CCR5 ont été identifiés :
Déficit homozygote résistance vis-à-vis de l’infection par le VIH
Déficit hétérozygote évolution plus lente de la maladie.
5-Cycle du virus :
1-liaison de gp120 sur CD4 de la cellule cible.
2-changement conformationnel de gp120 : démasque un site de liaison au co-récepteur d’entrée.
3-liaison de gp120 avec le corécepteur >> modifie la structure de l’enveloppe virale >> exposition d’une région hydrophobe
du gp41. Cette région est appelée «peptide de fusion».
197
4-Le gp41 s’insère dans la membrane de la cellule cible >> la déstabilise >> fusion de l’enveloppe avec la membrane
cellulaire.
5-entrée de la nucléocapside virale dans le cytoplasme de la cellule cible.
6- décapsidation et libération de l’ARN viral, de la transcriptase inverse et de l’intégrase dans le cytoplasme
7-rétro-transcription de l’ARN en ADN, dit ADN proviral .
8-l’ADN proviral pénètre dans le noyau, il est intégré dans le génome cellulaire (l’ADN viral intégré est dit Provirus, il reste
latent pour une durée variable).
9-Après activation, le provirus est transcrit en ARNs.
10-Les différents ARN viraux sont épissés puis traduits en protéines qui seront clivées par les protéases virales.
11- les protéines forment avec une nouvelle copie complète de l’ARN du génome de nouvelles particules virales.
12- production de nouveaux virions qui quitteront la cellule par bourgeonnement de la membrane ayant intégré les GP
virales.
13-La maturation des virions se poursuit après bourgeonnement.
-La réplication est intense : 1 à 10 milliards de virions sont produits chaque jour chez un malade non traité.
-la transcriptase inverse n’est pas une enzyme fiable : elle génère un taux élevé de mutations sur l’ADN rétro-transcrit ce qui
conduit très vite à une grande diversité de virions.
6-Physiopathologie :
L’infection par voie muqueuse se fait au niveau de la muqueuse génitale ou rectale, là où l’épithélium est le plus mince,
facilitée par des brèches ou des coïnfections génitales. Le virus traverse l’épithélium en très faible quantité en quelques
heures.
La migration du virus dans la muqueuse est facilitée par les cellules dendritiques myéloïdes résidentes qui peuvent être
infectées ou seulement lier le virus.
A la suite de son entrée chez l’hôte, le VIH reste indétectable une dizaine de jours. (Manque de cellules cibles disponibles
dans la zone d’infection et présence de réponses immunes innées).
La réponse immunitaire, en multipliant localement le nombre de cellules pour combattre le virus, lui fournit toutes les cibles
possibles pour qu’il se multiplie (T CD4 activés, cellules dendritiques myéloïdes qui capturent le virus et migrent dans les
ganglions pour activer d’autres LT CD4 et donc les infecter…).
La transmission du virus entre cellules se fait majoritairement par contact intercellulaire et peu par des virus libres (car
rapidement neutralisés par les anticorps).
La primo-infection est marquée par une destruction en quelques semaines de plus de 80% des LT CD4 de l’organisme. La
lymphopénie TCD4 sanguine observée à cette période n’est donc qu’un faible reflet de la perte globale de cellules CD4 de
l’organisme.
Il y aura ensuite intervention du système immunitaire avec une activation importante des lymphocytes T CD4 et T CD8
spécifiques du VIH.
La phase chronique est caractérisée par un contrôle relatif de la réplication virale grâce à la mise en place de fortes
réponses spécifiques T CD8 cytotoxiques. Cependant la réplication virale persiste.
Cette phase s’accompagne d’une déplétion lymphocytaire T CD4 progressivement croissante qui conduit au stade SIDA.
Durant cette période, l’activation du système immunitaire reste majeure. D’autres causes renforcent cette activation
comme la réactivation de certains pathogènes, tels que le CMV, quand la déplétion lymphocytaire T est importante.
Plusieurs mécanismes participent à la destruction des LTCD4:

-l’infection directe avec effet lytique du virus.
-la destruction des LT CD4 infectés par les LTCD8,
-l’apoptose des LTCD4 non infectés liée à l’activation chronique.
-La formation de syncitia : cellules géantes, par fusion de plusieurs cellules T après liaison entre gp120 de la cellule infectée
avec le CD4 et les corécepteurs des cellules infectées ou non >> formation d’une grosse masse multinucléée qui finit par
éclater.
198
7-Evolution de l’infection par le VIH :
La durée d’évolution de l’infection VIH varie d’un individu à un autre, mais généralement, elle est de 9 à 12 ans, elle se
déroule en 3 phases, qui suivront la physiopathologie de l’infection :
1-La primo-infection :
-suit le contact infectant, se manifeste cliniquement par un syndrome pseudo-grippal qui ne dure pas plus de 3 semaines.
-baisse du taux des LTCD4+ qui revient ensuite spontanément à la normale (par activation du système immunitaire).
-correspond à la multiplication initiale du virus avec une virémie importante et une stimulation du système immunitaire:
réponse humorale : Ac anti VIH seront détectables 3 à 12 semaines après l’infection, le sujet sera alors séropositif
réponse cellulaire CD8+ cytotoxiques qui freinent la réplication virale.
2-La phase asymptomatique « de latence »:

-Peut durer de 1 à 12 ans, les patients ne présentent que des adénopathies.
-Le virus est à l’état latent dans les organes lymphoïdes secondaires. Le taux des lymphocytes TCD4+ diminue lentement.
-Présence d’anticorps anti-HIV (séropositif), sans manifestations cliniques.
-Anomalies biologiques de type : anémie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie, hypergammaglobulinémie.
-La durée de cette phase connait une très grande variabilité d’un individu à un autre et dépend de plusieurs facteurs :
Le type du virus et sa cytopahogénécité.
Facteurs génétiques liés à l’hôte : type de corécepteurs, type de réponses primitives, taux de l’IFN gamma …
3-La phase symptomatique :

Stade prè-SIDA : ARC (AIDS signes généraux: fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes, infections banales (candidose)
related complex)
Stade SIDA maladie 1-infections à germes opportunistes graves (tuberculose, pneumonie à pneumocystis
jirovecci, toxoplasmose cérébrale) et à germes à développement intracellulaire.
2-néoplasies (syndrome de Kaposi, lymphomes) et manifestations neurologiques.
3-augmentation de la charge virale qui est concomitante de la diminution des lymphocytes
TCD4+< 200 cellules/mm3 et précédant l’apparition des symptômes.
4- hypergammaglobunemie polyclonale, les LB sont hyperfonctionnels mais non dirigés
contre une infection spécifique. (on parle d’une auto activation des LBs).
5-Cytokines : IL6 très élevées.
8-Exploration :
La sérologie :
-Une antigénémie p24 peut être retrouvée dans le sang au cours de la primo-infection.
-Le rapport CD4/CD8 n’est plus utilisable pour le diagnostic car le taux des CD8 varie amplement au cours de l’infection.
-La sérologie anti-VIH n’est positive qu’à partir de la 3éme semaine : ELISA indirect, plus de 30% des positifs sont des faux à
causes des épitopes communs avec d’autres antigènes différents de ceux du VIH.
199
-Si ELISA (+) >> TEST de confirmation : WESTERN BLOT : consiste en des protéines synthétiques ou des mélanges de virus
VIH répartis selon leurs PM dans des bandelettes réactives, on dépose le sérum, et la coloration d’un niveau de la
bandelette signifiera la fixation d’un anticorps du sérum avec son antigène sur la bandelette.
La confirmation du diagnostic (+) nécessite la présence de tous les critères de positivité : un anti P24 + au moins un anti
protéine d’enveloppe.
Tous les critères sont remplis Le résultat est (+)

Aucune coloration Le résultat est (-)
Tous les critères ne sont pas remplis Résultat indéterminé*
*Dans ce cas, on attend 2 à 3 mois, et on refait le test pour confirmer.
La biologie moléculaire :
PCR en temps réel, renseigne sur la charge virale : le nombre de de copies d’ARN par ml de sang, cette technique est
positive même durant les premiers jours d’infections, elle est très sensible et très spécifique.
-critère de diagnostic et de suivi (charge virale élevée sous traitement = résistance aux antiviraux).
-permet de poser le diagnostic chez le nouveau-né contrairement à ELISA et au WESTERN BLOT (en effet, seule la charge
virale permet d’affirmer la transmission, car les AC peuvent aussi traverser le placenta, leur positivité est insuffisante chez le
nouveau-né).
-Le dosage des igA chez le nouveau-né est abandonné, car leur maturité est tardive, un taux faible d’igA n’élimine pas
l’infection au VIH chez le nouveau-né.
Clinique :
Le Zona chez l’adulte nous oriente vers le terrain de l’immunodéficience.
9-Suivi :
Par le dosage du CD4, la charge virale et les AC anti P24
NB : en cas d’une charge virale élevée avec un CD4 élevée on ne parle pas de stade SIDA maladie.
10-Traitement :
On suit le protocole de la trithérapie :
-2 Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) + 1 inhibiteurs non nucléosidique.
-2 INTI + 1 Inhibiteur de la protéase.
-3 INTI.
Antiviral Effet
Maraviroc inhibiteur du CCR5
enfuvirtide Inhibiteur de la fusion
Tenofovir, Abacavir Inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase reverse
Névirapine, Efavirenz Inhibiteurs non nucleosidiques de la transcriptase reverse
Raltégravir Inhibiteur de l’integrase
Indinavir, Nelfinavir inhibiteurs de protéase
Références :
-Cours dispensé par le Professeur K.Djenouhat de l’institut de Pasteur d’Alger.
-Le SIDA, Professeur N. Kechout, Institut Pasteur d’Alger.
-Physiopathologie de l’infection par le VIH, Pr Pierre DELOBEL Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU de
Toulouse.
-Le VIH, Dr Bouzeghoub Salima.
-Mécanismes des anomalies acquises du développement de l’immunité, VIH et système immunitaire. Olivier Lambotte,
Nisen Abuaf, Guislaine Carcelain, Evelyne Kohli, Jean Daniel Lelièvre, Laurence Weiss.
-Richard Coico, Immunology.
-Kuby, immunology.
200
Déficits immunitaires congénitaux
I-Définitions :
Les déficits immunitaires primitifs et secondaires donnent le même spectre de manifestations: infections persistantes,
sévères et récurrentes.
Les déficits immunitaires primitifs sont l’expression de défauts intrinsèques des cellules du système immunitaire. La plupart
d’entre eux sont dus à des mutations.
Ces déficits bien que rares, imposent un diagnostic précoce, élément majeur du pronostic de ces pathologies, à issue
souvent fatale en l’absence de traitement.
II-Signes cliniques :
1. Infections récidivantes et sévères :
Déficits de l’immunité cellulaire Infections à germes intracellulaires survenant dès les premiers mois de la vie.
Déficits immunitaires humoraux Infections à germes pyogènes extra-cellulaires : survenant après le 6ème mois chez
l’enfant, rarement chez l’adulte.
Déficits de la phagocytose Infections répétées atypiques ‘sans pus’, granulomatose de la peau, du poumon, de
l’os, du périodonte, survenant chez l’enfant.
déficits en complément (C3 et Infections bactériennes récurrentes : surtout à Neisseria; survenant chez l’enfant ou
composés du complexe terminal) plus tard.
2. Manifestations auto-immunes : Cytopénies, vascularites, lupus…
3. Hypoplasie des organes lymphoïdes : Ganglions, amygdales dans les déficits humoraux ou cellulaires, thymus dans les
déficits profonds de l’immunité cellulaire.
4. Syndrome lympho-prolifératif : Néoplasies solides dues à un défaut de réparation chromosomique, comme dans l’ataxie
télangiectasie/ Souvent de type non hodgkinien, parfois liées à une infection à EBV, avec des déficits humoraux ou
cellulaires, rarement inauguraux.
5. Autres signes : Syndrome malformatif, retard mental, signes neurologiques.
Selon le type d’infection et l’âge de survenue des symptômes, on suspectera, un déficit de l’immunité humorale,
cellulaire, ou des phagocytes.
III-Fréquence :
Plus de 200 types de déficits immunitaires primitifs identifiés, mais ils sont rares chacun considéré seul. Plus fréquents, dans
les populations à forte consanguinité.
IV-Intérêt d’étude :
-Compréhension du fonctionnement du système immunitaire (rôle des cellules et des molécules).
-Diagnostic et traitement plus spécifiques et plus efficaces.
-Réduction des coûts médicaux et sociaux grâce à la prise en charge précoce.
V-Classification : Les déficits peuvent être :
Combinés (cellulaire et humoral) / à prédominance humorale /Déficits des composants de l’immunité innée / Déficits des
cellules phagocytaires / combinés avec manifestations syndromiques/ Déficits immunitaires par dysrégulation immune
201
A-déficits immunitaires combinés :
Les déficits de l’immunité cellulaire sont caractérisés par la survenue, à un âge précoce, d’infections sévères à germes
opportunistes et à parasitisme intracellulaire (Candida, Pneumocystis jirovecci,Toxoplasma gondii, mycobactéries),
infections virales graves (ex : CMV)
Un retard de croissance.
Les vaccinations à germes vivants, même atténués, sont contre-indiquées car elles peuvent provoquer des maladies
mortelles : BCGite généralisée.
La transfusion de sang total ou de ses dérivés est, également, contre-indiquée, risque de GVH (réaction du greffon contre
l’hôte). Lorsqu’une transfusion sanguine est impérative, il faut utiliser du sang déleucocyté ou irradié.
Immunologie :
Lymphopénie touchant surtout les LT, déficit des réponses prolifératives (aux mitogènes, à l’anti-CD3 et aux antigènes
spécifiques).
Déficit global en Ig, généralement associé.
1. Déficits immunitaires combinés sévères : Subdivisés en 4 groupes :
a.T-B-NK+SCID :
1. Déficit en RAG-1/-2 (Recombination Activating Gene) :
RAG 1 et RAG 2 sont des enzymes restreintes aux lymphocytes T et B
Mutations >>Déficit en RAG >> Défaut de recombinaison VDJ des gènes des Ig et du TCR >> très peu de Lymphocytes T et B
avec un taux normal de NK.
2. Déficit en ARTEMIS : (Enzyme qui se complexe avec DNA-PKcs : rôle dans l’ouverture de l’épingle à cheveux) >>Défaut de
recombinaison des gènes VDJ.
b.T-B+NK-SCID :
1. SCID X1: déficit de la chaine gamma commune : 2. Déficit en jak3 :
Le plus fréquent des SCID (50%). phénotype identique au SCID X1
Déficit en LT et NK avec LB présents.
Absence de transduction du signal après liaison des cytokines.
c.T-B+NK+SCID :
1. Déficit de la chaine alpha du récepteur de l’IL7
d.T-B-NK-SCID :
202
Déficit en adénosine déaminase :
20% des SCID. ADA est une enzyme intervenant dans le métabolisme des purines.
Absence d’ADA >> accumulation de métabolites toxiques de la voie des purines (dATP) et de la voie de méthylation (S-
adénosyl homocysteine) dans les GR et les lymphocytes >> inhibition de la ribonucléotide réductase nécessaire à la synthèse
d’ADN >> apoptose des précurseurs lymphoïdes dans le thymus et la MO >> déplétion en LT, LB et NK.
Les cellules non lymphoïdes possèdent la 5’nucléotidase qui compense le déficit en ADA.
Clinique :
Symptomatologie d’apparition précoce, anomalies osseuses et cartilagineuses, signes neurologiques, dystonie.
Parfois le phénotype est moins sévère et un déficit en ADA peut se révéler plus tard : lymphopénie progressive, le taux de
dATP dans les GR est moins élevé que dans les formes sévères.
2. Déficit d’expression des molécules HLA de Classe II :
Défaut dans l’un des facteurs régulant la transcription des molécules HLA II: RFXANK, RFXAP, RFX5, CIITA.
Clinique :
Infections broncho-pulmonaires à répétition, hépatite, cholangite, méningo encéphalite virale, dès la 1ère année de vie.
Dénutrition, déshydratation, diarrhée chronique.
Immunologie :
-Déficit ou absence des HLA II sur les CPA, LB, et absence d’expression sur les cellules où l’expression est induite après
activation (LT).
-Nombre de LT normal mais, profonde lymphopénie TCD4+.
-Prolifération aux antigènes altérée et prolifération aux mitogènes conservée.
-hypogammaglobulinémie.
3. Syndrome d’Ommen :
Mutations hypomorphiques des gènes RAG1 et RAG 2 où les 2 protéines sont exprimées.
Clinique immunologie Histologie
Survenue précoce. Hyperlymphocytose Hyperéosinophilie. Infiltration du derme, de l’épiderme et
de l’intestin par des LT.
Érythrodermie diffuse. Taux de LB normal ou diminué.
Thymus hypoplasique, ganglions en
Alopécie touchant le scalp et les Hypogammaglobulinémie profonde avec
depletion lymphocytaire.
sourcils. hyper-IgE.
Diarrhée sévère. LT oligoclonaux activés.
Hépato-splénomégalie. Prolifération aux mitogènes médiocre.
Adénopathies volumineuses Prolifération aux antigènes absente.
B-Déficits à prédominance humorale :

Caractérisés par des infections récurrentes à germes à parasitisme extracellulaire obligatoire, essentiellement pyogènes :
streptocoques, méningocques, pseudomonas.
Fréquence élevée de septicémie et de gastroentérites (giardiase, lambliase).
Immunologie : Atteinte du développement des LB et absence de réponse B aux LT.
1. Agammaglobulinémie :
EXP : Agammaglobulinémie liée au sexe ou maladie de Bruton : (90% des agammaglobulinémies).
le garçon atteint est d’abord protégé par les IgG maternelles, puis la maladie se révèle assez tôt (6-10 mois de vie) par des
infections bactériennes sévères et récidivantes.
203
Dans 10% des agammaglobulinémies :
Mutations d’autres gènes codant μ ou λ5 / Iga / Igβ/ BLNK (molécule adaptatrice qui intervient dans le signal BCR
nécessaire pour le passage du stade proB au stade préB). Transmission autosomique récessive
Sur le plan immunologique :
Taux effondré des IgG et absence des autres classes et sous-classes.
Absence de plasmocytes, de LB circulants (<2%), Le myélogramme montre des cellules bloquées au stade proB.
Immunité à médiation cellulaire conservée, LT fonctionnels et en nombre normal.
2. Déficit en IgA :
Le plus souvent asymptomatique ou Infections respiratoires, digestives.
Déficit en IgA sans déficit des autres classes d’Ig (parfois déficit en IgG2 ou IgG4)
Taux normal des IgA atteint vers l’âge de 7 ans >> prudence lors de la suspicion d’un déficit.
Manifestations auto-immunes : PR, lupus, thyroidite de Hashimoto, maladie cœliaque.
Mécanisme :
Défaut de switch ou échec de différenciation terminale en plasmocytes producteurs d’IgA.
Dans plus de 50% des cas : Ac anti-IgA, risque de choc anaphylactique, la perfusion d’Ig étant contre-indiquée.
3. Hypogammaglobulinémie d’expression variable (Common Variable Immunodeficiency, CVID) :
Maladie granulomateuse, déficit le plus fréquent après le déficit en IgA.
Symptomatologie de déficit humoral / Syndromes lymphoprolifératifs / Manifestations auto-immunes.
Immunologie :
Anomalie de la production d’Ac, le taux des Ig peut être normal ou diminué touchant surtout les IgA, taux des LB normal ou
diminué (> 2%)
Rapport TCD4+/TCD8+ diminué et réponse proliférative diminuée.
4-Syndrome d’hyper IgM :
Déficit immunitaire combiné
1) Forme liée au sexe (HIGM1) 70% : Mutation du gène CD40L exprimé sur les LT activés >> impossibilité du SWITCH
2) Forme à transmission autosomique récessive 30% : Mutation de la “activation-induced cytidine deaminase” (AID),
nécessaire au switch et aux hypermutations somatiques. AID est exprimée dans les centres germinatifs et est induite dans
les LB par stimulation avec LPS, CD40L et des cytokines / Mutation du CD40 ou encore Mutation de UNG: Uracyl DNA
glycosylase.
Immunologie : Déficit en IgA et IgG avec taux normal ou augmenté des IgM.
5. Hypogammaglobulinémie transitoire :
Le moment de l’initiation de la production des Ig varie d’un individu à un autre, le transfert placentaire des IgG est plus
marqué durant le dernier trimestre, ce qui explique l’hypogammaglobulinémie du prématuré.
C- Déficits des cellules phagocytaires :

1. Neutropénie congénitale
Neutropénie < 200/mm3, arrêt de la différenciation au stade promyélocyte.
On parle de neutropénie, si le taux est : <1000/mm3 de 2-12 mois et <1500/mm3 après 1an.
Ces enfants présentent des infections bactériennes (Staphylocoques, Streptocoques) et mycotiques.
Le risque est faible quand le taux est >1000/mm3, modéré entre 500-1000/mm3 et il est important quand le taux est
<500/mm3.
2.Neutropénie cyclique :
204
Des neutropénies durant 3-6j, tous les 21 j, (30% des patients ont des cycles de 14 à 36j), L’administration de G-CSF réduit la
période.
Durant la période de neutropénie sévère : infections sévères mais aucune symptomatologie en dehors.
3.Déficit de mobilité :
a.Leucocyte Adhesion Deficiency 1 ( LAD1) :
Absence de CD18 (b2 intégrine) >>> Déficit en LFA -1 (CD11a/CD18) >> Déficit de mobilité, d’adhérence et d’endocytose
Déficit d’expression du CD18 variable : Formes sévères <1%. Formes modérées ≈ 1-10%.
Infections cutanées, gingivites, fistules intestinales et périanales. Dans les formes les plus sévères : omphalite, chute du
cordon ombilical retardée, septicémie.
Hyperleucocytose > 100000/mm3 typique.
b.LAD2 :
Périodontite, retard mental et une petite taille.
Mutation de FLJ11320 qui code pour « GDP fucose transporter » >> déficit en sialyl-lewis (ligand des CD15)
Diagnostic: défaut d’expression du CD15.
c.LAD3 :
Défaut d’activation des intégrines >>Phénotype identique au LAD I + hémorragies.
4. Défaut de formation et de la fonction des granules des PNN :
Granulomatose Septique chronique (GSC).
Clinique :
Infections sévères et récidivantes à micro-organismes producteurs de catalase qui restent au niveau des cellules
phagocytaires : formation de granulomes (Staphylocoques, Bacilles Gram -, Aspergillus).
Histologie : Les lésions comportent une réaction granulomateuse.
Immunologie :
Immunité cellulaire et humorale normales, parfois hypergammaglobulinémie et hyperleucocytose.
PNN : activité phagocytaire normale, activité bactéricide diminuée (absence des anions superoxydes O2- et le peroxyde
d’hydrogène H2O2).
La NADPH oxydase est constituée de 5 S/U désignées par phox (phagocyte oxidase) :
2 membranaires gp91phox et p22phox forment le cytochrome b558 et 3 cytosoliques p47phox, p67phox et P40phox.
Au cours de la phagocytose, les S/U cytosoliques sont phosphorylées >> migrent vers la membrane et se lient au
cytochrome b558. Le complexe catalyse la réaction d’oxydation activant la production d’O2- et de H2O2.
D-Déficit en composants de l’immunité innée :

Déficit en TLR :
Déficit IRAK 4 et MyD88: transmission autosomique récessive, infections pyogènes invasives et sévères qui deviennent
moins fréquentes avec l’âge. Il n’y pas d’inflammation.
Déficit en UNC93B : T autosomique dominante, mutation hétérozygote >> Déficit en TLR 3, encéphalite à HSV1
205
E-Déficits immunitaires combinés avec manifestations syndromiques :
Syndromes 1. Syndrome 2. Syndrome de Wiskott- 3. Ataxie-télangiectasie : 4. Syndrome d’
de Di-George : Aldrich : Hyper IgE :
Clinique Faciès Déficit immunitaire Télangiectasies oculaires et Abcès récurrents à
particulier, apparaissant de façon cutanées. staphylococques
progressive/ aureus à
implantation Ataxie cérébelleuse par
Thrombopénie, localisation
basse des dégénérescence des cellules
thrombopathie surtout cutanée
oreilles, de Purkinje, Dégenerescence
(hémorragies) / Eczéma. ou pulmonaire.
hypophysaire avec retard de
hypertélorisme,
manifestations auto- croissance, hypogonadisme,
malformations immunes fréquentes. Association fréquente d’un
cardiaques. diabète de type II.
pathologies malignes
chez les patients plus Susceptibilité aux
âgés (LNH). lymphomes et carcinomes
épithéliaux.
Infections
bronchopulmonaires et ORL.
Immunologie Lymphopénie IgM bas / IgG normaux Mécanisme : Hyperéosinophilie,
inconstante, LT ou abaissés / IgA Taux élevé des IgE
Sensibilité aux radiations
diminués et LB augmentés. > 2000 UI/ml
ionisantes >> Fragilité de
normaux, Taux --------------------------------
l’ADN >> cassures dans les Parmi les
des Ig normal Défaut de production
régions 7p14, 7q35, 14q12, mutations décrites
ou diminué, d’Ac anti-polysaccharides
14q32 >> correspondent aux : Tyk2, STAT3
---------------------(infections à germes
loci du TCR γ, β, a et des
encapsulés). Transmission
Taux très chaînes lourdes des Ig >>
---------------------------------- autosomique
abaissé voire Altération progressive des
Lymphopénie récessive,
nul des facteurs fonctions lymphocytaires.
inconstante, variable dominante ou
thymiques
selon le patient et au Immunologie : sporadique.
circulants.
cours du temps, Déficit de l’immunité
--------------------
touchant, surtout, les humorale : IgG2, IgA, IgE /
La réponse
LTCD4+. Taux des IgM augmenté.
proliférative
----------------------------------
aux mitogènes Lymphopénie et diminution
Réponses prolifératives à
et aux des proliférations aux
mitogènes et antigènes :
antigènes est antigènes (touchant,
normales ou abaissées.
très diminuée. principalement, les LT).
-------------------- Réponse proliférative à
Le pronostic Ac anti-CD3 absente ou Taux élevé de l’aFP, dans
immédiat est très faible. 95% des cas.
conditionné par ----------------------------------
l’atteinte Le pronostic est sévère,
cardiaque. l’évolution est fatale :
Infections, Hémorragies,
Cancers.
F-Maladies de dysrégulation immune :
a.Syndrome de Chediak-Higashi (CHS)
Granules géantes dans les cellules nucléées (absence d’exocytose des granules qui fusionnent).
L’anomalie atteint :
o Les polynucléaires (déficit du chimiotactisme, de la dégranulation).
o Les lymphocytes (altération de la cytotoxicité des LT et NK).
o Les mélanocytes (albinisme, photophobie, altération de la vision nocturne).
o Les cellules de Schwann (neuropathie périphérique).
206
b.Syndrome lympho-prolifératif auto-immun (Auto-immune lymphoproliferative Syndrome (ALPS) :
Clinique :
Lymphadénopathies chroniques, hépato-splénomégalie, manifestations auto-immunes, vascularite, glomérulonéphrite.
Immunologie :
LB et NK augmentés / Hypergammaglobulinémie/ Présence de LT à TCR ab mais CD4-CD8-.
Anomalie des réponses prolifératives et de la production des cytokines.
Normalement : Liaison de FasL avec Fas >> altération de la membrane, fragmentation de l’ADN et mort cellulaire >>
contrôle de la prolifération des LT et B auto-réactifs.
Dans cette pathologie il y a mutation de Fas et perte du contrôle.
VI-Exploration :
Déficit en Ig, complément, phagocytes : germes pyogènes.
Déficit de l’immunité cellulaire : infections opportunistes ubiquitaires : levures, virus, parasitisme intracellulaire.
A-Exploration de l’immunité cellulaire :
NFS avec équilibre leucocytaire: lymphocytes-polynucléaires-monocytes.
Tests cutanés (Delayed Cutaneous Hypersensitivity : DCH). L’hypersensibilité retardée est dépendante des LT sensibilisés
auparavant par l’antigène. Les antigènes les plus utilisés : PPD (tuberculine), candida, anatoxine tétanique, toxine
diphtérique : 0,1 ml en intradermoréaction, Lecture après 48 -72h : induration.
o DCH positive : informative / DCH négative : difficile à interpréter car influencée par : l’âge, le traitement par des stéroïdes.
NB: Le DNCB est contre-indiqué.
Numération par immunophénotypage lymphocytaire: T, B et NK en utilisant des Ac (marqués par des fluorochromes) :
-Anti CD3/anti CD4 pour les TCD4+, Anti CD3/anti CD8 pour les TCD8+, Anti CD19 pour les lymphocytes B, Anti CD16/anti
CD56 pour les lymphocytes NK.
Tests fonctionnels:
Nécessitent une activation préalable soit par: Des Mitogènes : PHA (phyto-hémagglutinine) ou des Antigènes : PPD
(tuberculine), anatoxine tétanique, candida albicans selon la sensibilisation antérieure.
L’activation des lymphocytes peut être évaluée par:
- l’expression des Ag d’activation : CD69, CD25, CD40L, HLA II.
- la mesure de la prolifération : après (3j : mitogène; 5j : antigène) en mesurant le signal radio-actif généré par la thymidine
tritiée dans les cellules qui ont proliféré.
207
B-exploration de l’immunité humorale :
Dosage pondéral des Ig G, A, M, E :
Des taux normaux d’Ig ne signifient pas l’absence de déficit en Ac et dans ce cas, il faut étudier les réponses anticorps post-
vaccinales (Ac antitétanique, anti-diphtérique) ou post-infectieuses.
Dosage des sous-classes d’IgG si le taux des IgG est normal ou en cas de déficit en Ac (défaut de réponses aux protéines ou
aux polysaccharides) et il n’est pratiqué qu’après l’âge de 2 ans.
C- Autres examens :
Déficit en ADA :
Détermination de l’activité enzymatique dans les GR.
Déficit >> accumulation intracellulaire de dATP >> relargage >> taux élevés, dans le sang et les urines.
Neutropénie
On parle de neutropénie si le taux des PNN < 1500/mm3, mais les manifestations cliniques ne surviennent que si le taux <
300/mm3.
Pour démontrer la neutropénie cyclique : évaluer les taux 1x/semaine pendant au moins 4 semaines en notant les
symptômes journaliers.
Granulomatose Septique Chronique
Test de réduction du nitrobleu de tétrazolium (NBT): le NBT est de couleur jaune clair, en présence d’anions superoxydes, il
précipite sous forme de formazan (bleu-violet dans les PNN). L’absence de précipité permet de faire le diagnostic de
granulomatose septique chronique.
Déficit en molécules d’adhésion
Evaluer l’expression du CD18 pour la suspicion de LAD 1 et du CD15 pour la suspicion de LAD 2.
Syndrome de Chediak-higashi
Identification de grosses vacuoles dans le cheveu.
VII-Traitement :
A-Traitement symptomatique :
1. Traitement Antibiotique et anti-fongique : Traitement curatif et préventif.
2. Perfusion d’Ig en IV (tous les 21-30j) ou en IM (toutes les semaines). La préparation contient surtout : IgG1, IgG2,
faiblement IgG3, absence d’IgG4.
3. Drainage postural et kinésithérapie : Pour éviter les bronchiectasies ou pour retarder leur évolution au cours des déficits
de l’immunité humorale.
4. Limiter l’exposition aux radiations au cours de l’ataxie-télangiectasie.
B-Greffe de cellules souches hématopoïétiques : Génotypiquement identiques.
o SCID : surtout déficit en ADA, dysgénésie réticulaire.
o Wiskott Aldish, LAD I, déficit en HLA II, neutropénie congénitale
o Syndrome d’Hyper IgM, Chediak Higashi .
C- Conduite à tenir devant un déficit en ADA :
La transfusion de GR irradiés n’est pas suffisante pour éliminer les métabolites toxiques.
Administration hebdomadaire d’ADA bovine modifiée par conjugaison au PEG.
Traitement de choix : greffe de MO
Des réversions de mutations ont été décrites pour SCID X1 et déficit en ADA.
208
Atteintes Transmissions Mutations
Le déficit en RAG autosomique récessive gènes RAG 1 ou RAG 2
Déficit en Jack 3 autosomique récessive ---------------------------
X1 : déficit en chaine gamma Liée au sexe ----------------------------
commune
Déficit en Adénosine désaminase autosomique récessive 20q13-ter.
Déficit d’expression de HLA2 autosomique récessive, retrouvée --------------------------------
surtout chez les Maghrébins
Maladie de Bruton liée au sexe tyrosine kinase cytoplasmique BTK
Déficit en IgA autosomique récessive ou dominante. ---------------------------------
Syndrome d’hyper IgM 1) Forme liée au sexe (HIGM1) 70% : gène CD40L >> SWITCH impossible
Syndrome d’hyper IgM 2) Forme autosomique récessive “activation-induced cytidine
deaminase” (AID),
Mutation du CD40 ; Mutation de
UNG:
Neutropenie cyclique autosomique dominante, gène ELA2.
LAD1 autosomique récessive gène ITGB2 codant CD18
LAD2 autosomique récessive, Décrit chez des FLJ11320
enfants d’origine palestinienne,
LAD3 autosomique récessive gène KINDLIN 3
Granulomatose septique chronique liée au sexe CYBB codant gp91phox.
Granulomatose septique chronique autosomique récessive. -NCF1 codant p47phox » 25%.
-NCF2 codant p67phox » 5%
- CYBA codant p22phox » 5%.
Déficit en TLR Déficit IRAK 4 et MyD88: transmission
autosomique récessive
---------------------------------------------
Déficit en UNC93B : autosomique
dominante,
Syndrome de Di George autosomique dominante ou mutation Délétion 22q11
de novo
Syndrome de Wiskott-Aldrich liée au sexe. WASP (exprimée sur toutes les cellules
hématopoïétiques)
Syndrome d’ataxie télangiectasie autosomique récessive. gène ATM (Ataxia Telangiectasia
Mutations)
Chediak-Higashi (CHS) autosomique récessive. Lyst, qui a un rôle dans la régulation
du trafic lysosomial.
ALPS ---------------- Mutation Fas (CD95 : APO-1)
209
Immunothérapie –Immunosuppression
A-Immunothérapie
I. INTRODUCTION
Les thérapeutiques immunologiques, regroupées sous le vocable général d’immuno-intervention ou biothérapies, font
appel à des substances essentiellement d’origine biologique visant à manipuler le système immunitaire d’un patient dans le
but d’obtenir un bénéfice thérapeutique. Ces substances sont utilisées :
 Soit pour obtenir une protection vis-à-vis d’une maladie déterminée par l’instauration, d’une immunité spécifique
de façon :
o active  vaccination
o passive  sérothérapie, séroprophylaxie, immunothérapie cellulaire.
 Soit pour moduler de façon positive ou négative la réponse immunitaire en cas de dysfonctionnement
(inefficacité dans certaines maladies chroniques ou processus tumoraux, exagération de la réponse immune
comme dans les états d’hypersensibilité)
Les thérapeutiques utilisées en immuno-intervention comprennent :

 Les antigènes vaccinaux,
 Les anticorps,
 Les cellules immunitaires modifiées (CD, LT),
 Les extraits allergéniques,
 Les molécules immunomodulatrices,
 Les immunosupresseurs.
II. LES ANTIGENES VACCINAUX (VACCINS)
- Un vaccin est une préparation antigénique administrée pour induire chez le sujet vacciné une réponse immunitaire
spécifique (réponsede type humoraleet/oucellulaire) contre un pathogène donné, dans le but de le protéger contre
l’infection naturelle ou d’en atténuer les conséquences pathologiques.
- 1ère immunisation vaccinale (variole-vaccine) par Edward Jenner (1798)
- Substances utiliséespour la préventiondes maladies infectieusesà l’exceptionde la rage.S ANTIGENES
210
- Certains vaccins sont destinés à toute la population. D’autres sont réservés à des groupes à risque (fièvre jaune pour les
voyageurs; rage pour les vétérinaires).
- Le calendrier vaccinal établi par l’OMS tient compte de la capacité des réponses immunitaires de l’hôte en fonction de
l’âge, du risque d’exposition aux pathogènes et de la gravité de la maladie.
- Le vaccin doit :
 Etre sans danger (respecter la chaîne de froid),
 Conférer une bonne protectionhumorale (bactéries à multiplication extra-cellulaire, toxines) ou cellulaire (
bactéries à multiplication intra-cellulaire: BK).
Facteurs influençant la vaccination :
 Nature de l’antigène vaccinal :
• Micro-organismes entiers vivants ou tués
• Vaccins sous-unitaires purifiés
• Vaccins à ADN
 Voie d’administration: orale, parentérale, trans-cutanée
 Utilisation d’adjuvants : Al(OH)3,Phosphate de Ca, LPS
II.1-Vaccins utilisant des micro-organismes entiers vivants atténués
CARACTERISTIQUES :
 Atténuation :
• Obtenue en faisant croitre l’agent pathogène (bactérie ou virus) pendant des périodes prolongées dans
des conditions de culture non favorables;
• Perte de pathogénicité;
• Conservation de la capacité de croissance du pathogène après inoculation à l’hôte.
 Vaccins utilisés contre les germes nécessitant une réponse de type cellulaire (bactéries et parasites à
multiplication intra-cellulaire et virus) :
• Virus : rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite par voie orale (vaccin Sabin), fièvre jaune, varicelle
• Virus apparentés : vaccin anti-variolique (vaccine)
• Bactéries apparentées : BCG (bacille de Calmette et Guerin contre la tuberculose)
AVANTAGES :
 Très bonne immunogénicité, du fait de la persistance plus ou moins prolongée du germe atténué dans l’organisme
 Ne nécessitent donc pas d’adjuvants;
 Induisent de fortes réponses aussi bien humorales que cellulaires ainsi qu’une mémoire immunologique;
 Ne nécessitent généralement qu’une seule immunisation  rappels superflus.
INCONVENIENTS :
 Risque de réversion de la souche vaccinale atténuée vers son état de virulence;
 risque de neutralisation (dans le cas des virus) si taux élevés d’Ac préformés;
 Risque de virulence chez les femmes enceintes et les sujets immunodéprimés, traitement immunosupresseur
( contre- indication).
II.2-Vaccins utilisant des micro-organismes entiers inactivés :

CARACTERISTIQUES :
 Inactivation : Obtenue par méthode physique (chaleur) ou chimique (formaldéhyde, agents alkylants) → perte
de capacité de multiplication chez l’hôte;
 Conservation de l’immunogénicité ( éviter la dénaturation en maintenant la structure des épitopes des antigènes
de surface).
211
AVANTAGES :
Bon pouvoir immunogène
INCONVENIENTS :
 Nécessité de multiples rappels pour obtenir une protection optimale.
 Risque de virulence, si le micro-organisme n’est pas totalement inactivé.
II.3-Vaccins sous-unitaires (antigènes purifiés) :

Certains risques associés aux vaccins à base d’organismes pathogènes entiers peuvent être évités en utilisant des
antigènes purifiés.
A. POLYSACCHARIDES CAPSULAIRES BACTERIENS
 La virulence de certaines bactéries pathogènes à multiplication extracellulaire dépend surtout des propriétés anti-
phagocytaires des polysaccharides de leur capsule. Le recouvrement de leur capsule par des anticorps et/ou des
composants du complément augmente la capacité des macrophages et neutrophiles à phagocyter de telles bactéries.
 Les vaccins de type polysaccharidique sont utilisés afin d’induire une réponse en anticorps dirigés contre les
polysaccharides capsulaires des germes à multiplication extra-cellulaire ( S.pneumoniae, N. meningitidis, Haemophilus
influenzae, Salmonella typhi ) :
• Ils induisent une réponse humorale, sans réponse cellulaire.
• Du fait que ces antigènes sont thymo-indépendants, ils induisent une réponse humorale de
type IgM seulement, sans génération de mémoire.
 L’adjonction d’un Carrier favorise la production des IgG anti-polysaccharides, ainsi que la génération de mémoire.
Exemple : vaccin anti-Haemophilus influenzae qui est constitué de polysaccharide capsulaire de type B uni
par covalence à l’anatoxine tétanique (protéine porteuse).
B. ANATOXINES :
IILa virulence de certaines bactéries pathogènes à multiplication extra-cellulaire dépend essentiellement
des exotoxines de nature protéique qu’elles libèrent.
 Il s’agit de puissants immunogènes qui peuvent être détoxifiés par action conjuguée de la chaleur et le formol →
anatoxines : substances non toxiques mais immunogéniques.
Exemples : anatoxines tétanique, diphtérique et botulique.
 Caractéristiques :
• Ils induisent une réponse humorale sans réponse cellulaire.
• La réponse est faible d’où la nécessité d’adjonction d’adjuvants :
• minéraux,
• corps bactériens ( DTCoq)
C. ANTIGENES DE SURFACE RECOMBINANTS :
IIUn des problèmes posés par les vaccins à base d’Ag purifiés est la difficulté d’obtenir des quantités
importantes de matériel antigénique, d’où → vaccins recombinants.
 Théoriquement, le gène codant pour une protéine immunogène peut être cloné et exprimé dans des bactéries, des
levures et des cellules de mammifères, permettant d’obtenir de grandes quantités d’Ag libres pouvant être utilisés
pour la production de vaccins.
 Le premier vaccin utilisant un antigène recombinant, et approuvé pour son utilisation chez l’Homme,
est le vaccin contre l’hépatite B, utilisant l’antigène de surface du virus (HBs Ag).
 Caractéristiques :
-Ces vaccins, comme les vaccins à base d’antigènes purifiés , induisent une réponse humorale.
-La réponse n’est pas importante, d’où nécessité d’adjuvants.
212
-Les réponses cellulaires ne sont pas induites.
 Avantages :
-Antigénicité bien définie.
-Bonne immunogénicité.
-Très grande innocuité (pas de risque de toxicité).
 Inconvénient :
-Coût de production élevé.
NB : Ce type de vaccins, ne s’applique que pour des antigènes protéiques, les polysaccharides ne pouvant pas être
exprimés dans les systèmes de clonage.
II.4-Vaccins sous-unitaires (antigènes purifiés).
D. VACCINS RECOMBINANTS UTILISANT DES VECTEURS ET VACCINS A ADN
Deux inconvénients majeurs dans l’utilisation des vaccins à base d’antigènes purifiés :
 Induction d’une faible réponse.
 Incapacité d’induire des réponse cellulaires, surtout dans le cas des Ag viraux.
Deux palliatifs sont préconisés :
 Vaccins recombinants utilisant des vecteurs (virus,bactéries..).
 ADN.
D.1- Vaccins recombinants utilisant des vecteurs :

 Ces vaccins utilisent des souches atténuées :
• Virus : vaccine, canarypox, poliovirus, adénovirus…
• Bactéries : Salmonella typhi murium , souche BCG de Mycobacterium bovis.
 Avantages de ce type de vaccins :
• Induisent de fortes réponses (humorales et cellulaires) contre le vecteur et contre l’Ag vaccinal.
• L’activité adjuvante vis-à-vis de l’Ag vaccinal est assurée par le vecteur lui-même.
• Le vaccin utilisant le virus de canarypox présente un intérêt particulier en raison de la non virulence de ce virus
même chez les sujets ayant une immunodépression.
213
• S. Typhi murium et le virus de la polio atténué prennent aussi un intérêt particulier comme vecteurs dans les
vaccins quand on veut obtenir une réponse en IgA sécrétoires vis-à-vis d’Ag vaccinaux , ces germes stimulant
l’immunité dans le GALT.
 Inconvénients :
• Ceux des vaccins utilisant des germes vivants atténués (risque de réversion).
D.2- Vaccins à ADN :
 Les vaccins à ADN = ADN plasmidique dans lequel on a incorporé le gène de l’Ag d’intérêt et que l’on injecte
directement dans le muscle du receveur. Les plasmides sont incorporés dans les cellules musculaires et les cellules
dendritiques résidentes qui vont exprimer l’Ag vaccinal. L’ADN est soit intégré dans l’ADN chromosomique, soit
maintenu pendant une longue période sous la forme d’un épisome.
 Avantages de ce type de vaccins :
• Induisent de fortes réponses (humorales et cellulaires) contre l’Ag vaccinal.
• La protéine codée est exprimée par l’hôte sous sa forme naturelle, sans dénaturation ni modification.
• L’Ag se trouve, après expression, à l’intérieur de la cellule d’où  stimulation de la réponse cellulaire (par
voie endogène). L’Ag mime la réponse naturelle aux pathogènes (surtout ceux à multiplication intracellulaire).
• L’Ag est exprimé pendant une période plus ou moins longue  stimulation efficace de la réponse
immunitaire et induction d’une bonne mémoire (supérieure aux vaccins à germes vivants atténués)
III.LES ANTICORPS
Découverte des propriétés anti-toxiques des anticorps antidiphtériques par Von Behring en 1890 → utilisation
thérapeutique extensive d’immuns sérums animaux en pathologie infectieuse.
L’administration des anticorps → immunité passive immédiate.
Les anticorps peuvent être utilisés dans un double but :
 thérapeutique : pour traiter un état pathologique (sérothérapie);
 prophylactique : pour prévenir un état pathologique (séroprophylaxie).
Avec les progrès de la vaccination et la découverte des antibiotiques, l’utilisation d’Ac hétérologues est de plus en plus
délaissée à l’exception de la sérothérapie anti-venimeuse.
L'administration des sérums s'effectue soit par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse
Deux sources d’anticorps peuvent être utilisées :
 les anticorps polyclonaux (homologues ou hétérologues).
 les anticorps monoclonaux.
214
III.1-Anticorps polyclonaux
Indications thérapeutiques :
 Séroprophylaxie :
 Infections à période d’incubation trop courte : tétanos, diphtérie, rubéole,
 Absence de vaccin.
 Prématurés (réduire la mortalité par septicémie, le transfert placentaire est pratiquement
négligeable jusqu’à la 32ème semaine de grossesse).
 Malades atteints de SIDA (diminuer la fréquence de certaines infections opportunistes).
 Rage en cas de morsures faciales.
 Sujets contacts à haut risque (varicelle, hépatite B, CMV).
 Prévention du rejet de greffes (SAL)
 Eviter les chocs septiques (infections bactériennes).
Sérothérapie :
 Neutralisation de venins
 Alloimmunisation anti-D (anti-Rhésus).
 Déficits immunitaires (humoraux et cellulaires)
 Maladies auto-immunes
III.2-Anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux :
 Sont des molécules sécrétées par une cellule Immortalisée  Hybridome.
 Sont Identiques aux anticorps naturels sur le plan structural.
 Se caractérisent par leur grande homogénéité.
Un Hybridome (Kohler et Milstein en 1976) est une cellule hybride :
 Née de la fusion d’une cellule issue d’une lignée continue myélomateuse non sécrétante déficiente en TK
(thymidine kinase et HGPRT ( hypoxantine-Guanosyl- phospho-ribosyl-transférase), et un lymphocyte B
différencié sécrétant des anticorps d’une seule spécificité.
 Héritant de ce fait des caractères parentaux (production d’anticorps spécifiques et immortalité)
215
Les différents types d’Acm ou Mab (IgG surtout) :
216
IV. THERAPIE CELLULAIRE
La thérapie cellulaire est basée sur la réinjection de cellules humaines manipulées ex-vivo (ingénierie cellulaire).
Les premières thérapies cellulaires sont représentées par la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).
Les principales cellules utilisées en immunothérapie sont :
 Les cellules dendritiques,
 Les lymphocytes T (principalement TCD8+)
D’autres cellules peuvent être utilisées comme :
 Les cellules NK,
 Les lymphocytes T, T régulateurs…

V. IMMUNOTHERAPIE ANTI-ALLERGIQUE
La désensibilisation allergique est une méthode d’immunothérapie spécifique qui consiste à administrer un allergène sous
forme d’extrait permettant d’inhiber la réponse Th2 et la production d’IgE contre cet antigène.
 Caractérisation et dosage des allergènes majeurs

 Mesure de l’activité en unités biologiques :HEP ( histamine equivalent Prick ) en Scandinavie, IR ( indice de réactivité) en
France, UA ( Unité allergénique ) en Italie, etc..
217
 Utilisation : Tests cutanés /traitement anti-allergique
L’administration de l’allergène se fait en augmentant progressivement la dose de l’allergène.
Voies d’administration existantes :
 Peau : injection sous-cutanée utilisant :
• Des extraits aqueux
• Des extraits retard (avec adjuvants comme Al(OH)3, Phosphate de Ca,..)
 Muqueuse orale :
• Comprimés voie orale
• Solution (gouttes) voie sublinguale
• Comprimés voie sublinguale
 Muqueuse nasale : Spray nasal
Voie sous cutanée:
-C’est une Référence historique.
-Efficacité reconnue mais :
• Tolérance insuffisante
• Contraintes (piqures etc.)
-Risque du choc anaphylactique
Voie sublinguale et intra-nasale (depuis 1992):
• Efficacité clinique confirmée

• Tolérance excellente
• Contraintes équivalentes à celle d’un traitement symptomatique
• Amélioration rapport bénéfice/risque

VI. MOLECULES IMMUNOMODULATRICES
Ensemble de substances biologiques pouvant agir sur le déroulement de la réponse immunitaire et comprenant les
cytokines et leurs antagonistes d’une part et les Ig intra-veineuses d’autre part.
Les cytokines sont des molécules de communication intercellulaire qui régulent les réponses immunitaires. Elles peuvent
jouer :
 Soit un rôle extrêmement bénéfique au cours de la mise en place de la réponse immunitaire dans la lutte contre les
agents infectieux et dans l’immunité anti-tumorale.
 Soit un rôle néfaste dans la mesure où elles peuvent contribuer à des pathologies inflammatoires.
En thérapeutique, on est amené :
 Soit à rechercher l’effet de la cytokine,
 Soit à la contrecarrer par le biais d’antagonistes qui sont de trois types :
• Mab anti-cytokines
• Récepteurs solubles
• Antagonistes de récepteurs.
VI.1 - Utilisation des cytokines :
Les cytokines les plus utilisées sont :
L’interféron  : Cytokine la plus utilisée dans la sclérose en plaques: SEP (maladie inflammatoire démyélinisante du
SNC) :
 Exerçant une activité anti-inflammatoire
 Provoquant une diminution du taux d’IL12 et d’IFN 
218
 Diminuant l’expression des molécules HLA de classe II,
 Augmentant le taux d’IL10.
 Le GM CSF : Excellent facteur de croissance, utilisé pour diminuer la période de neutropénie consécutive à la
chimiothérapie
 L’IL2 : cytokine trouvant toute son indication en cancérologie, vu ses propriétés immunostimulantes.
L’interféron  : Puissante molécule anti-virale, utilisée dans le traitement des hépatites virales
VI.2 - Les antagonistes des cytokines :
Les antagonistes des cytokines les plus utilisés sont :
Les Mab anti-cytokines :qui neutralisent l’effet de la cytokine, en

empêchant son interaction avec son récepteur.
Exemple: l’anti-TNF α (Infliximab®) utilisé dans les maladies
inflammatoires, les syndromes auto-immuns (PR, Crohn) et les chocs
septiques.
Les récepteurs solubles comme les récepteurs solubles du TNFα

(Etanercept®, Lenercept®) utilisé dans la PR.
Les antagonistes de récepteurs comme l’IL-1RA recombinant qui a

les mêmes indications que l’anti-TNF α
B-IMMUNOSUPPRESSION
I-SITES D’ACTION DES IMMUNOSUPPRESSEURS
Les immunosuppresseurs , appelés également immunodépresseurs, sont définis comme des produits
déprimant les réponses immunitaires. dans le but :
 d’éviter le rejet de greffe induit par les lymphocytes T allo-réactifs
 de contrôler l’évolution des maladies auto-immunes  amélioration clinique et biologique.
219
II-LES DIFFERENTS IMMUNOSUPPRESSEURS
Les immunosuppresseurs regroupent :
 Les inhibiteurs de la calcineurine
 Les inhibiteurs du métabolisme des purines et pyrimidines
 Les glucocorticoides
 Les Inhibiteurs de mTOR
 Les Ac anti-chaîne α du récepteur de l’IL2
 Les Ac polyclonaux
 Les Ac monoclonaux
II.1- Inhibiteurs de la calcineurine:
Il s’agit de ligands des immunophilines qui sont des protéines intracellulaires impliquées dans les voies de transduction des
signaux d’activation des lymphocytes T. Les plus importants sont :
 La Ciclosporine : polypeptide d’origine fongique
 Le FK506 (Tacrolimus): antibiotique macrolide
II.2- Les inhibiteurs du métabolisme des purines et pyrimidines :
Ils agissent sur la division cellulaire:
Le méthotréxate (MTX)
-- Les thiopurines (6-mercaptopurine et azathiporine)
Produits utilisés dans les transplantations d’organes et de moelle osseuse ainsi que dans les MAI. Nombreux effets
secondaires (surtout pour la cyclosporine) : nephrotoxicité, hépatotoxicité, HTA, lymphome,..
II.3-Les Glucocorticoides(GC) :
Agissent en se liant à des récepteurs intra-cytoplasmiques, , lesquels au repos sont complexés avec la protéine du choc
thermique: HSP 90. Les GC forment après la libération de HSP90 des complexes actifs qui se fixent au niveau du noyau sur
les facteurs GRE (glucocorticoid responsive elements) pour moduler de façon positive ou négative certains gènes :
 Stimulation du gène de l’anexine qui inhibe l’activité de la phospholipase A2 avec blocage de la production
des médiateurs dérivés de l’acide arachidonique  effet anti-inflammatoire
 Inhibition de la transcription des gènes de l’IL-2 et du TNF  effet immunosuppresseur
 Inhibition de l’expression des gènes de molécules du CMH II et des molécules d’adhésion (ELAM-1 et ICAM-
1) au niveau des cellules endothéliales  inhibition de la perméabilité vasculaire.
II.3- Les Glucocorticoides (GC) :
220
Nombreux effets secondaires : syndrome cushingoïde, HTA, ostéoporose, diabète, hémorragies digestives..
II.4- Inhibiteurs de mTOR (nécessaire à la réponse proliférative) :
 Sirolimus
 Everolimus
II.5- Ac anti-chaîne α du récepteur de l’IL2 :
Il empêche la liaison de l’IL2 à son récepteur. Ex : Simulect Mab chimérique
II.6- Ac polyclonaux :
Il s’agit de globulines anti-lymphocytaires (SAL) obtenues après immunisation du cheval avec des lymphocytes , utilisé dans
le traitement prophylactique du rejet de greffe.
II.7- Ac monoclonaux :
Ac anti CD3 (OKT3): effet immunosuppresseur.
221
222

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Faculté de médecine d’Alger

Yaici Ayoub - Arab Ouail - Bellil Maryam

Adapté des cours de la faculté de médecine d’Alger

3-Les composants de l’immunité innée.....................................................................................24

4-Le déroulement de l’immunité innée.....................................................................................46

5-Le système du complément...................................................................................................50

6-Les lymphocytes B.................................................................................................................70

7-Les lymphocytes T.................................................................................................................75

8-Le système HLA.....................................................................................................................83

11-Molécules intervenant dans l’immunité.............................................................................103

12-Les molécules d’adhésion...................................................................................................106

13-Les interactions cellulaires au cours de la réponse immunitaire..........................................113

14-Les techniques de précipitation et d’agglutination..............................................................121

15-Les techniques utilisant un marqueur.................................................................................136

16-L’hypersensibilité de type 1................................................................................................141

17-L’hypersensibilité de type 2................................................................................................147

18-L’hypersensibilité de type 3................................................................................................153

19-L’hypersensibilité de type 4................................................................................................161

22-CMH et implications cliniques.............................................................................................183

23-Les syndromes lymphoproliferatifs.....................................................................................192

24-Le syndrome d’immunodéficience acquise..........................................................................196

25-Les déficits immunitaires congénitaux.................................................................................201

L’immunologie humaine est une science qui étudie l’appareil de défense de

L'Immunologie : étudie, en physiologie et en pathologie, le fonctionnement du système immunitaire, les propriétés

Adoptive si elle a été transmise par la transmission directe de cellules immunitaires.

Rôles du système immunitaire :

Les deux types d’immunité :

L ’immunité naturelle, première ligne de défense : elle comprend :

1-Barrières : physiques : peau, muqueuses.

Chimiques : pH substances bactériolytiques substances bactériostatiques.

- Les jonctions serrées intercellulaires empêchent la diffusion de molécules et de pathogènes.

Destruction par des antibiotiques locaux,

Destruction par des lymphocytes intra-epitheliaux « appartiennent

au GALT (tissu lymphoide associé à l’intestin).

L’immunité adaptative : Est assurée par les lymphocytes T et B:

Fonctions Bloque les infections en Active les Tue les cellules

Propriétés des réponses immunitaires adaptatives :

Propriété Réponse fonctionnelle

Les organes lymphoïdes :

La différenciation en lymphocytes T ou B et NK se fera selon que les progéniteurs lymphoïdes quitteront la

La MO est le siège de la lymphopoïèse B, et n’est pas exclusivement lymphoïde (activité hématopoïétique)

Activité hématopoïétique : ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement

Après la naissance >> exclusivement Moelle osseuse.

Lignée myéloïde : à l’origine des Érythrocytes Granulocytes Monocytes Mégacaryocytes (Plaquettes).

1. Les cellules stromales jouent 2 rôles importants:

-Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B.

1-Modification de marqueurs membranaires de différenciation (clusters of differentiation = CD) - disparition du

3- Sélections clonales : dans la jonction cortico-médullaire :

A la sortie du thymus, les lymphocytes T comprennent :

-des marqueurs T spécifiques : TCR (reconnaissance de l’AG) et CD3 (transmission du signal).

- autres marqueurs : CD2, CD5, CD28…etc (rôle dans l’activation)

2-Les organes lymphoïdes secondaires :

-Sont situés sur les voies de pénétration des antigènes.

-Se répartissent en deux ensembles :

-Le compartiment systémique : rate, ganglions lymphatiques.

-Petits organes réniformes encapsulés, de 1 à 15mm de diamètre.

-Sont disposés sur le trajet des voies lymphatiques.

– Filtration non spécifique de substances particulaires et de micro-organismes, à partir de la lymphe, par

– Interaction des lymphocytes circulants avec la lymphe qui contient l'antigène

– Agrégation, activation et prolifération des lymphocytes B

– Agrégation, activation et prolifération des lymphocytes T

Compartiments fonctionnels du ganglion lymphatique :

1) Un réseau de sinus lymphatiques bordés par un endothélium lymphatique, en continuité avec la