Les antifongiques

Les antiviraux
 Introduction
Les infections fongiques sont à l’origine d’une
grande variété de maladies.
certaines sont des infections superficielles
relativement banale. D’autres, sont des
infections systémiques invasives, qui touchent
principalement les immunodéprimés, mettent
souvent la vie du patient en danger, ce qui
nécessite une thérapie intensive.
Les champignons constituent un groupe diversifié
d'organismes;
Eucaryotes: ils possèdent un noyau avec une
membrane nucléaire.
Mb fongique ͼ l’ergostérol/cholestérol mb
mammifères.
le stérol majeur : ayant pour rôle le maintien de la
structure et des fonctions de la membrane.
Paroi (très rigide), composé essentiellement de
chitine à la place du peptidoglycane, des parois
bactériennes.
 une enzyme
cyp450
spécifiques
aux
champignons

Figure 01: paroi et Mb de la cellule

fongique
Différents types de mycoses
Allylamines
(terbinafine) Griséofulvine
Azolés Amphotéricine B
Flucytosine (5FC) Nystatine
Echinnocandines
 Amphotéricine
B

AFG systémiques pour le

5FC traitement des infections Azolés
systémiques

Échinnocandines
 Pôle
hydrophile

Pôle hydrophobe

Structure chimique de l’AMB

L’amphotéricine B est produite par Streptomyces nodosus.

Instable, insoluble dans l’eau.
Mécanisme d’action • L’AMB se lie à l’ergostérol
membranaire de la cellule
fongique et modifie sa
perméabilité, conduisant à
la fuite du matériel
intracellulaire.
• les molécules d’AMB vont
s’organiser entre elles en
tubules présentant un
canal et permettant le
passage des ions.

Figures 03/04 : mécanisme d’action de l’AMB

 Spectre d’activité

• Action fongicide.

• L’AMB reste l’antifongique ayant le spectre le plus

large.

• Il s’étend à la plupart des champignons commensales

humains, ou pathogènes en particulier les agents
responsables de mycoses profondes

• Les résistances sont extrêmement rares

 Pharmacocinétique

Absorption Distribution Métabolisme Élimination

Nulle per os Liaison pp ˃90% Foie (stockage), éliminée par voie

IV: mycoses Largement distribuée Insuffisance biliaire s/f
systémiques ds la plupart des hépatique ou métabolites,
tissus rénale n'affecte pas principalement,
2-3% passe le LCR les taux sanguins. et,
Injection intrathécale accessoirement,
méningite fongiques. par s/f inchangée
voie rénale.
T1/2 15 jours

Pharmacocinétique de l’AMB
Forme liposomale de l’AMB
le traitement par AMB
conventionnelle est souvent limité
par sa toxicité. Et ceci a conduit au
développement de formulation de
nature lipidique, suggérant une
liaison plus faible du principe actif à
la membrane des cellules de l’hôte.
Ambisome :
Amphotéricine B
intercalé entre les
phospholipides d’un
liposome sphérique
Son spectre d'action est beaucoup plus étroit que
celui de l'amphotéricine B.

Figure 05:
structure de la 5FC
 Spectre d’activité
• L’activité s'exerce sur les levures appartenant aux
genres: Candida et Cryptococcus.
• Elle est variable sur certaines souches, telles que:
Aspergillus. En revanche, elle est inactive sur
Hystoplasma, coccidoïdis, blastoymyces.
• Une synergie avec AMB a été démontrée.
 Pharmacocinétique

Absorption Distribution Métabolisme Excrétion

l’absorption Pas de liaison aux pp => Ne subit aucune La 5FC est éliminée
digestive est dialysable. transformation essentiellement par
excellente (90 %), Bonne diffusion métabolique. voie urinaire sous
et très rapide. tissulaire , 75% des taux Une faible proportion forme inchangée (ce
sériques passent le LCR serait métabolisée en qui autorise une
, la 5FC diffuse bien 5fluoro uracile (5FU) monothérapie pour
dans les os, par les bactéries les candidoses
Sécrétion bronchiques intestinales. urinaires)
et la bile.

Pharmacocinétique de la 5FC
• Des composés synthétiques
fongistatiques à large spectre.
Structure générale d’un azolé

• Selon la structure, 2 groupes peuvent être

différencié :
Imidazolés: pentacycle à 02 atomes d’azotes.
Triazolés: pentacycle à 03 atomes d’azotes.
Triazolés

Imidazolés
Mécanisme d’action

accumulation
Lanostérol

déplétion

Cyp 450
dép
 Spectre d’activité
• Fongistatique.

• Spectre antifongique relativement large, surpassé

seulement par celui de l’Amphotéricine B.
• Tous les azolés:
Candida albicans, cryptococcose néoformans.
• Particulièrement:
fluconazole : est actif sur Candida tropicalis,
kétoconazle actif sur Candida krusei
itraconzole, seul dérivé réellement actif sur les
différentes espèces d’Aspergillus.
 Pharmacocinétique
Médicament Pharmacocinétique conséquences
Miconaz Très faible résorption digestive ?
Ketoconaz Abs: pH dépend ?
Diff: fortement lié aux PP, mét: foie
Élim: fèces++, urines

Itraconaz Abs : bonne, aug repas

Diff: forte liais aux PP, large Vd.
AZOLES

Métabo: foie cyp3A4 (actif)

Élim: fèces++, urines
Fluconaz Abs: pH indépend++
Diff: bonne (LCR 50-80%, saliv, ?
péritoine +++)
Élim: urin s/form inchangé = 80%
Voriconaz Abs : très bonne,
Diff: liais aux PP 58%.
Métabo: foie, élim: fèces++, urines-
• C’est une nouvelle classe d’antifongiques d’utilisation
clinique récente. Le chef de fil est la: capsofungine

• Action sur la paroi.

•Ces agents sont actifs sur Candida et Aspergillus, mais pas

sur Cryptococcus néoformans

Figure 07:
 Mécanisme d’action

Déficit en 1,3 B D
glucan

Rupture de la paroi
 Pharmacocinétique
Absorption Distribution Métabolisme Excrétion

disponible fortement liée aux PP Hydrolyse et une N- demi vie est de 9-11
seulement sous avec une bonne acétylation heures, et les
forme diffusion tissulaire métabolites sont
intraveineuse(très excrétés par les reins
faible et le tube digestif.
biodisponibilité Masse moléculaire
par voie orale). élevée, donc pas
dialysable.

Pharmacocinétique de la caspofungine
Griséofulvine Terbinafine
Extraite de Penicillium griseofulvum.
s’est montrée active sur les dermatophytoses.

Structure
chimique de la
griséofulvine
 Mécanisme d’action

Après passage systémique, elle se fixe électivement sur la

kératine. Elle rend les cellules kératinisées résistantes à l'invasion
des dermatophytes, les cellules parasitées étant progressivement
remplacées par des cellules saines.=> antifongique topique.
De plus, la croissance de la kératine étant lente, traitement
prolongé.
Seul médicament représentant des allylamines.

Il s’agit du médicament de choix pour le

traitement des onychomycoses, elle est bien
tolérée, nécessite une durée de traitement plus
courte, et plus efficace que l’itraconazole ainsi
que la griséofulvine.
Mécanisme d’action
 Azolés
Nystatine
topiques
• C’est un antibiotique polyènique, sa structure, ses
propriétés chimiques, son mécanisme d'action et
de résistance ressemble beaucoup à ceux de
Amphotéricine B.
• A cause de sa toxicité systémique, elle est utilisée
dans le traitement topique des infections à
candida telles que les infections oro-pharyngée,
les infections vaginales, et les intertrigos.
• L'absorption gastro-intestinale étant négligeable,
la nystatine est utilisée par voie orale pour le
traitement des candidoses orales, mais a dans ce
cas comme effet indésirable un mauvais gout.
• Les deux azolés les plus utilisés par voie topique sont
clotrimazole et miconazole.
• Les deux sont utilisés souvent pour le traitement des
candidoses vulvo-vaginales. Le clotrimazole existe
également par voie orale pour le traitement des
muguets (avec un goût meilleur que celui de la
nystatine).
• Sous forme de crème ces deux agents sont très
intéressants pour le traitement des infections
dermatophytiques.
• Le kétoconazle existe également sous forme topique et
shampoing, et est intéressant pour le traitement des
dermatites séborrhéiques et du pityriasis versicolor.
Antifongique Effet indésirable Prévention du risque
médicamenteux
AMB IV Réaction liée à la perfusion: fièvre, frisson, Prémédication
céphalé Hydratation av adm, surv
Néphrotoxicité ionogramme, créat, FNS,
Tx hém: anémie, leuco, thrombocytopénie. adaptation posologique
FC5 Tx hém: anémie, leuco-thrombopénie: aplasie Surv FNS, adaptation chez IR
Hépatotoxicité Surv transaminases
Trbl digestifs Fractionner la posologie
Kétoconazole Hépatotox: hépatite cholestatique Surv transaminases, PAL
Trbl dig, cutanés, céphalée, gynécomastie.
Fluconazole Trbl dig, R cutanée, effet antabuse, Surv F hépatique, éviter les
Trbl hépatique rares. boissons alcoolisées
Itraconazole Trbl hépatiques, trbl dig, allergie, céphalée Surv F hépatique
Voriconazole Trbl de la vision bénins, trbl hépatiques, Surv les enzymes
photosensibilisation cutanée hépatiques
Griséofulvine Trbl dig, R cutanée, effet antabuse Éviter l’expo soleil, alcool---
Capsofungine Céphalée, nausée, hypokaliémie Moins tox, plus utilisée
Terbinafine douleurs abdominales, R cut. allergique

Effets indésirables des antifongiques

 caspofungine

Terbinafine

(amphotericineB
Nystatine)
Type d’action des antifongiques
Antiviraux
 I NTRODUCTI ON :
La chimiothérapie antivirale
1- Action sur l’entrée du virus dans la cellule

2- I NHI BI TI ON DES ENZYM ES DE RÉPLI CATI ON VI RALES

3- ACTI ON SUR LES ETAPES FI NALES DE LA RÉPLI CATI ON

VI RALE

4- ACTI ON SUR D’ AUTRES ACTI VI TÉS ANTI VI RALES

 I NTRODUCTI ON :
La chimiothérapie antivirale

2- I NHI BI TI ON DES ENZYM ES DE RÉPLI CATI ON VI RALES

• Antiviraux les plus utilisés (analogues de nucléosides+++)

• Les molécules inhibitrices ne le seront que sur des virus en
multiplication active
 Classification des Antiviraux
1. Anti-rétroviraux: actifs contre les rétrovirus
(HI V)
2. Antihépatite B et C
3. Antiherpétiques : systémiques / action locale
et Anti-cytomégalovirus
4. Antivirusde la grippe.
Cibles des antirétroviraux (Anti-VIH)

(4)

j
 Les antirétroviraux (Anti-VIH)

On décrit actuellement 4 grandes catégories :

1. Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTI).

2. Les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse.
3. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
4. les inhibiteurs des protéases (IP), aussi appelés « antiprotéases ».

Les antirétroviraux en cours de développement:

- Les inhibiteurs de fusion
- Les Inhibiteurs de l'intégrase du VIH
- Immunothérapie non spécifique
- Immunothérapie active spécifique ou « vaccination »
 Les antirétroviraux (Anti-VIH)
1. Les I nhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase I nverse (I NTI ).
M écanisme d’action
- Ils sont actifs sur VIH-l et VIH-2.
- Analogues différents des nucléosides naturels
- Pour être actifs ces médicaments nécessitent une métabolisation
intracellulaire en dérivés triphosphorylés qui inhibent « la
transcriptase inverse », par compétition avec son substrat naturel.
- Affinité plus grande pour la polymérase virale que pour les
polymérases cellulaires.
- Ils stoppent l’élongation de la chaîne d’ADN viral en formation
« terminateur de chaîne »
 Les antirétroviraux (Anti-VIH)
1. Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTI).

I NDI CATI ONS : En association

– SIDA déclaré (adulte/enfant)
– Séropositifs
•Zidovudine + Lamivudine = COMRI VI R :retarde
l'émergence des souches résistantes à la Lamivudine chez
les patients sans traitement antirétroviral préalable.
 Les antirétroviraux (Anti-VIH)
2. Les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI).

Ténofovir

Mécanisme d'action:
pseudo-nucléoside monophosphorylé (possèdent déjà une phosphorylation)

Effets secondaires
toxicité tubulaire rénale bien établie.

Présentation
Comprimés pelliculés de 300 mg. Posologie : 300 mg/j.

I ndications
- Sida : Pas d'indication chez l'enfant, l'adolescent, ni la femme enceinte. -
 Les antirétroviraux (Anti-VIH)
4. Les Inhibiteurs des Protéases (IP) : « les antiprotéases »

inh.de la maturation
 Les antirétroviraux (Anti-VIH) en développement clinique
Les inhibiteurs de la pénétration
Enfuvirtide
il s'oppose à l'entrée du VIH-1 dans sa cellule cible en se
fixant au niveau du domaine HR1 de la gp41

• Résistance rapide association à d'autres

antiviraux
• sous-cutanée
• F= 80 %
• n'inhibe pas les enzymes du cyt P450
aucune interaction pharmacocinétique
 Les antirétroviraux (Anti-VIH) en développement clinique

Autres stratégies
• Immunothérapie non spécifique: Cytokines
– IL 2 recombinante ou adesleukine est actuellement en ATU.
– Interféron alpha, interleukine-7 : essais en cours.
– Ils favorisent le renouvellement ou la mobilisation des CD4 et/ou
diminuent les phénomènes d'apoptose et/ou rétablissent le réseau
perturbé des différentes cytokines
• Immunothérapie active spécifique « vaccination »
– immunogène REMUNE (AGI661).
– Canarypox (ou canarypox + lïpopeptides) qui expriment des
antigènes du VIH
 Les Antihépatites virales
Ribavirine (Rebetol ®)
Vidarabine (Vira MP ® IM)

Vidarabine
- Indiqué dans le traitement de l’hépatite chronique virale B.

- Après phosphorylation, la Vidarabine inhibe partiellement la

ADN polymérase du virus de l’hépatite B, ce qui inhibe la
réplication du virus.
 Les antivirus de la grippe

Les inhibiteurs de la décapsidation Amantadine, rimantadine

interagissent avec la protéine M2 ( canal H+)
 Les antivirus de la grippe
I nhibiteurs de la Neuraminidase :
• Pour se fixer à la cellule, les virus
grippaux s'accrochent par les
spicules HA aux extrémités des
molécules d'acide sialique
dépassant de la membrane
cellulaire.
• Lors du bourgeonnement des
nouveaux virions, ils restent collés
à la cellule par le même
mécanisme.
• La Neuraminidase rompt cette liaison
– Elle favorise la libération des virions
– Elle détache et désagrège les
nouveaux virions.
 Les antivirus de la grippe
I nhibiteurs de la Neuraminidase :

• Les antineuraminidases (analogues

de l'acide sialique)

– Inhibiteurs sélectifs et puissants

de la NA

– Bloquent la libération des virions

de la cellule infectée.

Zanamivir (Relanza ®)

Oseltamivir (Tamiflu ®)

• => Inhibent la libération des virions grippaux néoformés