Immunologie

Séance 13
Introduction :
 La réaction inflammatoire peut commencer : lorsque nous avons une
réponse immunitaire innée immédiate qui est déclenchée par des
macrophages suite à une tentative de phagocytose de produits à l’extérieur
de leur environnement.
 Ces macrophages échouent:
1. Soit parce que ces produits sont résistants
2. Soit le plus souvent (C’est une des conséquences de leur résistance),
lorsqu’il y a une lésion membranaire (plasmique ou endosomale).
 il ne suffit pas qu’il y ait une phagocytose de produits reconnus à travers des
PAMP ou des DAMP, mais il faut qu’il y ait en plus une lésion cellulaire 
ce qui montre que cette substance est une substance nocive.

 Lorsque nous avons ces lésions, il y a création de 2 types de signaux

d’activation de macrophages :
 La liaison des PAMP ou DAMP au PRR
 Lésions plasmiques dues à:
o Soit car nous avons une infection, et les bactéries sont
résistantes à la phagocytose
o Soit car nous avons des produits qui sont particulaires par
exemple:
 des cristaux d’acide urique
 ou des cristaux de cholestérol (dans le cas d’une
athérosclérose),
 donc qui peuvent blesser ces membranes.
o Soit à cause d’un élément extérieur :
 des grains de silice (tempêtes de sable)
 ou des amiantes …

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 A ce moment-là les macrophages vont secréter des cytokines
inflammatoires, qui vont être l’un des facteurs pour induire une réaction
inflammatoire.
 Pour arriver à ces cytokines, on passait dans les cellules phagocytaires, par
un ensemble de protéines: inflammasomes, qui s’assemblent pour pouvoir
faire la maturation des pro-cytokines en cytokines.

 Beaucoup d’événements pouvaient induire une réaction inflammatoire, en

général ce sont des agressions qui peuvent être dues :
o Soit de l’extérieur, telle qu’une infection, d’une intoxication des
produits de l’environnement.
o Soit de l’intérieur telle qu’une réaction auto-immune
o Soit un trauma mécanique qui peut survenir aux cellules, et suite à
ce trauma, la réaction inflammatoire va s’installer à cause de 4 types
de médiateurs.

 Les cytokines inflammatoires :

 IL1 ainsi qu’une autre molécule parente à IL1 (produite en même
temps)  IL18
 IL6
 TNF-alfa
 IL15 et IL12 pouvant refléter un autre profil qui est activateur des
cellules NK.

o Les 4 grands types de médiateurs de l’inflammation :

1) Les cytokines
2) Les anaphylatoxines du complément :
Quelle que soit la voie d’activation des compléments, il y a production
d’anaphylatoxines essentiellement C3a et C5a.
3) Les mastocytes : activés par ces anaphylatoxines (il y a aussi d’autres
raisons qui peuvent activer les mastocytes) et en produire de l’histamine
4) Les médiateurs lipidiques qui peuvent être formés à partir des
membranes cellulaires  les prostaglandines et les leucotriènes.
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Les signes de l’inflammation :
o Quand nous avons une inflammation, elle va se caractériser par :
 Rougeur
 Chaleur
 Douleur
 Œdème
 Perte de fonction (si elle est perdue)

o D’où va venir la douleur et la chaleur ?

Vous les sentez lorsque vous avez une inflammation en surface, c’est-à-dire
une inflammation de :

 la peau,
 ou d’une muqueuse réellement proximale telle que:
 la bouche,
 l’anus
 et partie génitale.

Ces 2 manifestations vont venir à partir d’un afflux de sang qui va se faire à
cause d’une dilatation locale des vaisseaux sanguins.

o Chaleur :

Dilatation  recrutement du sang (plus chaud que celui qui est en surface)
 vous allez sentir donc cette chaleur locale.

o Douleur :
Peut provenir de 2 raisons :
1. Certains des produits inflammatoires vont stimuler directement les
terminaisons nerveuses. (ou des produits infectieux peuvent les
stimuler)
2. Mais la douleur en profondeur peut venir aussi de l’œdème qui
comprime les tissus, et quand il comprime les tissus  certains
récepteurs vont être activés.

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 Exemple: les infections dentaires : une personne qui a la rage des
dents (insupportable), dès qu’on lui ouvre la plaie => ca disparait
presque immédiatement.

 En même temps, une autre chose qui est beaucoup moins sensible (moins
senti), c’est l’augmentation de l’adhésivité des vaisseaux sanguins à cause
de l’expression des molécules d’adhésion.
 Ces molécules d’adhésion sont des molécules membranaires, vont :
- d’une part être exprimée sur les vaisseaux sanguins (par les cellules
endothéliales)
- et d’autre part sur les leucocytes pour permettre la diapédèse et donc ceci
va résulter en un recrutement.

NB :

Les molécules d’adhésion ne sont pas seulement exprimées sur

l’endothélium vasculaire mais elles peuvent permettre la communication
entre les différents types de cellules.

 Quelles vont être les effets des anaphylatoxines (C3a et C5a) ?

C3a et C5a peuvent agir de 3 différentes manières :

1) Agissent directement sur les vaisseaux sanguins, (cellules épithéliales) :

- en augmentant la perméabilité,
- en augmentant leur diamètre
 ceci va permettre la sortie du plasma et des cellules effectrices.

2) Agissent sur les mastocytes :

- entrainer la dégranulation des mastocytes
- ce qui libère de l’histamine,
- et l’histamine va avoir les mêmes effets.

NB : En même temps, l’histamine va avoir d’autres effets tels que par ex : la
contraction des muscles lisses (Vous le sentez lorsque une des réactions
inflammatoires est là).

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  En même temps que nous avons un œdème qui va restreindre les
voies aériennes lors d’une crise asthmatique, nous avons en plus un
bronchospasme qui va d’avantage réduire le diamètre de ces voies.
 Lorsque nous avons une réaction inflammatoire intestinale, nous
avons une contraction des muscles lisses qui va se manifester sous
forme d’un péristaltisme augmenté, et ce péristaltisme peut aboutir à
une diarrhée.

3) Encore en parallèle ces chimiokines vont avoir un effet de recrutement sur

les leucocytes puisqu’ils ont un effet chimiotactique.

NB : Une molécule est dite chimiotactique lorsque :

o elle est attractive,

o elle possède un récepteur à la surface des cellules qu’elle veut
attirer,
o et que ces cellules remontent le gradient de concentration de cette
molécule jusqu’à la concentration maximale
 Ceci leur permet de faire une diapédèse, migrer jusqu’au site
centrale de l’inflammation.

Question: les anaphylatoxines viennent d’abord avec les macrophages et les

cellules dendritiques?

Réponse: Oui, car lors d’une blessure par exemple qui survient dans la peau ou
dans la muqueuse (les points les plus agressés) : là il y a déjà les molécules du
complément à l’état inactif et des macrophages résidents.
- les molécules inactives du complément vont être activées par la
présence des microorganismes (exemple: C3 va être clivé spontanément
sur les membranes bactériennes ce qui donne C3a et C5a).
- De même, lors d’une réaction inflammatoire centrale systémique on a
les MBL (mannan binding lectin), ces lectines vont aussi pouvoir activer
le complément.
Mais la plus importante qui intervient au début : la première phase sera
activée par la voie alterne.

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Rappel: Les 3 voies d’activation du complément:

1. La voie directe (ne sera pas activée premièrement à cause de l’absence des
anticorps)
2. La voie des lectines (pourra être activée si la réaction inflammatoire est
systémique et nous avons la production des MBL)… là, la CRP est aussi
produite car elle reconnait des structures membranaires produites en cas de
nécrose.
3. La voie alterne (la plus importante)

Les médiateurs lipidiques néo-formés contribuent à la réaction

inflammatoire: (slide 20-21)
 Ces médiateurs lipidiques proviennent à partir des membranes plasmiques
qui, lorsqu’elles sont endommagées, vont être dégradées par des enzymes
appelées les “phospholipases membrannaires”.
 Supposons qu’on a :
- une brèche vasculaire (endothélium déchiré)
- ou un macrophage lésé donc des cellules phagocytaires
- ou même des cellules dendritiques qui ont été agressées.
 Dans ces cas, les phospholipides de ces membranes agressées vont être
détruits par les phospholipases.
 Ces phospholipases vont donner de l’acide arachidonique (métabolite de
ces phospholipides).
 Par la suite, cet acide arachidonique pourra être dégradé en 2 types de
molécules : les prostaglandines et les leucotriènes.

prostaglandines

Phospholipides acide arachidonique

Leucotrienes

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  Les prostaglandines: sont la cible essentielle des anti-inflammatoires
(Remarque: L’effet secondaire des anti-inflammatoires est les douleurs
gastriques car ces anti-inflammatoires vont agir non seulement sur les
prostaglandines mais aussi sur l’épithélium gastrique). Les prostaglandines
produites dans le cerveau vont induire une fièvre si l’inflammation est très
importante.
 Les prostaglandines et les leucotriènes sont toutes les deux des peptides
actifs qui vont avoir comme rôle d’induire :
- une vasodilatation,
- une douleur locale.
 En même temps, en cas de brèche vasculaire on va avoir l’activation de la
voie de coagulation.
 Lorsque la coagulation est activée, les plaquettes vont faire une agrégation
intravasculaire pour essayer d’empêcher l’hémorragie. Lorsque ces
plaquettes sont activées elles vont produire des produits qui vont dégrader le
fibrinogène en fibrine.
 Cette fibrine viendra consolider le clou hémostatique (plaquettes enroulées
de fibrine faisant un caillot sanguin).
 Ce caillot est destiné à bloquer les vaisseaux sanguins de manière à ce qu’il
n’y ait plus d’hémorragie mais aussi s’il y a une entrée de microorganisme
dans un certain site, en bloquant ces vaisseaux sanguins autour, on va
empêcher ce microorganisme de diffuser.
 Donc le clou hémostatique aura un rôle direct dans la défense de l’organisme
contre l’infection.
 En même temps, la fibrine qui est produite est chimiotactique, alors elle
attire aussi des cellules à ce site inflammatoire. En même temps la fibrine va
activer des kinines, qui sont aussi un ensemble de peptides actifs qui
agissent sur les vaisseaux sanguins et ces kinines vont augmenter la
perméabilité vasculaire et activer le complément.

Conclusion: toute l’image va concorder pour que nous puissions avoir enfin:

 une activation leucocytaire

 une vasodilatation et une augmentation de perméabilité
 un recrutement de molécules actives

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  un recrutement de complément
 avec des feedback positifs entre eux (chacun parmi eux étant produits
pourra éventuellement activer les autres).

(schéma)
o Arrivés là, on a déjà les macrophages et les cellules dendritiques qui
produisent des cytokines.
o Le complément va me donner les anaphylatoxines.
o Les anaphylatoxines agissent sur les mastocytes et sur les vaisseaux
sanguins directement (les mastocytes et les cytokines agissent sur ces
vaisseaux sanguins aussi)
o En même temps, la lésion endothéliale va produire des prostaglandines, des
leucotriènes et des kinines qui vont aussi agir sur ces vaisseaux sanguins
pour avoir une augmentation de perméabilité, de diamètre, et de pouvoir
adhésif.

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Les cellules inflammatoires sont surtout les neutrophiles mais aussi
les cellules NK : (slide 22)

 Les neutrophiles vont être recrutés en premier lieu sur ce site inflammatoire
car ils sont :
- les plus nombreux,
- n’ont pas besoin de préparation,
- et ne sont pas clonalement distribués.
 Donc suite à tout ça, on va avoir une entrée directe de neutrophiles.
 Ils vont essentiellement avoir un rôle phagocytaire (destruction de
bactéries), mais ils ne peuvent pas coopérer avec les cellules du système
immunitaire adaptatif (très très peu ils peuvent).
 Si c’est une infection virale, les cellules NK seront plus importantes. Là les
neutrophiles travaillent tout d’abord avant l’entrée du virus dans la cellule
(qui sera à l’abri des neutrophiles).
 Donc dans une réaction anti-infectieuse précoce, les premiers à arriver
sont les neutrophiles, d’où on a une neutrophilie quelle que soit
l’origine de cette infection.
 Si l’infection est bactérienne cette neutrophilie persiste et
augmente.
 Si cette infection est virale, elle va éventuellement régresser (car on
n’en n’a plus besoin) et les cellules NK vont être importantes
puisqu’elles vont coopérer avec les macrophages pour pouvoir
éliminer les cellules infectées.

Comment les neutrophiles vont entrer dans les tissus inflammatoires?

(Chimiotactisme)
Comment ils vont combattre les microorganismes? (déjà vu)
Qu’elle est la résultante? Production de pus

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Chimiokines: (slide24)
 Les chimiokines sont classées selon le nombre et l’organisation des liaisons
entre des cystéines 
 Maintenant que tout est préparé pour l’entrée des neutrophiles, on va avoir
des chimiokines qui vont les activer, les recruter ou permettre leur homing
préférentiel vers ce site actif.
 Définition :
Le terme chimiokine provient de la contraction de 2 termes :
- cytokines
- chimiotactisme.
 Les chimiokines sont de différents types chimiques, de structures légèrement
différentes.
 Elles ont toutes la même forme (representée dans le slide 24), un cercle plus
ou moins fermé
 elles sont très très riches en cystéines.
 Plusieurs types :
 C chemokines: ayant un seul pont disulfure. (2C avec un seul pont
disulfure)
 CC chemokines: ayant deux ponts disulfures.
 CXC chemokines: ayant deux ponts disulfures avec un acide
aminé entre les 2 cystéines.
 CX3C chemokines: ayant 2 ponts disulfures avec plusieurs acides
aminés entre les 2 cystéines.
 Ces chimiokines peuvent être produites essentiellement par :
- les macrophages
- les cellules dendritiques.
 Elles vont agir sur un nombre énorme de cellules différentes.
 Elles recrutent d’abord les neutrophiles mais pas seulement les neutrophiles.
 Elles vont recruter finalement toutes les cellules qui vont devoir sortir de
l’endothélium vasculaire pour arriver au site inflammatoire.

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 Recepteurs de ces cellules :
o Sur chaque type cellulaire on a plusieurs récepteurs et il y a plus qu’une
chimiokine.
o La chimiokine essentielle est : IL8 (en premier lieu)
o Une autre chimiokine : RANTES: regulated on activation (c’est une
cytokine qui est produite lorsqu’il y a une activation) normal T cell
expressed and secreted,
 elle est produite lors d’une réaction inflammatoire aigue,
 sera produite si l’inflammation subsiste au-delà de la réponse
innée.
o Les récepteurs des chimiokines sont nombreux à la surface de chaque
type cellulaire.
o Leur nombre augmente dans les lymphocytes activés par rapport aux
lymphocytes au repos.
o Pourquoi les lymphocytes au repos auraient des récepteurs à
chimiokines?

Les chimiokines permettent :

- le homing des lymphocytes aux organes lymphoïdes.

- la recirculation des lymphocytes alors que les lymphocytes au repos
ne sortent pas des vaisseaux sanguins au site inflammé. Ils doivent
sortir normalement au niveau des organes lymphoïdes, au niveau des
HEV.
 Lors de la maturation des lymphocytes dans le thymus, ce dernier
recrute des BALT successifs par des chimiokines. Donc les
lymphocytes au repos vont exprimer des récepteurs de chimiokines
qui leur permettent de migrer.
 Ils vont exprimer davantage bien plus ces récepteurs lorsqu’ils seront
activés ce qui leur permettra d’être sensibles aux chimiokines secrétés
par les sites inflammatoires pour pouvoir circuler préférentiellement
vers ces sites.
 Nous avons une redondance entre les différents récepteurs, une
multitude de cellules qui vont exprimer le même récepteur donc ça va
permettre la circulation ciblée vers les sites inflammés.

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NB: Recrutement :

 Mastocytes sont déjà présents dans les tissus.

 Basophiles et éosinophiles selon le type d’infection, d’agression
(infection parasitaire)

Les molécules d’adhésion:

 Ce sont des molécules exprimées, à l’état physiologique normal, dans les
organes lymphoïdes primaires et secondaires.
 Cependant elles peuvent être induites dans les sites inflammatoires pour
assurer une adhésion des lymphocytes en dépit du flux sanguin rapide.
 Il existe 4 classes regroupées en paires (2/2);
1. Les sélectives
2. Les mucine-like
3. Les intégrines
4. Les molécules de la superfamille des immunoglobulines.

 Les sélectines:
- Ce sont des lectines qui sélectionnent. (protéines qui ont pour ligand des
sucres spécifiques)
- Elles sont de deux familles: E-sélectines et P-sélectines.
- Elles seront exprimées par l’endothélium vasculaire.
- Elles reconnaissent un sucre qui est exprimé abondamment sur les
neutrophiles, circulant, au repos:
 S-lex appartenant à la famille des mucines c’est-à-dire présent
dans le mucus
 Ce sont des sucres assez visqueux, exprimés donc sur les
neutrophiles circulants.
 Lorsque l’endothélium va se mettre à produire de la sélectine, elle va pourra
capter les neutrophiles qui passent par l’intermédiaire de cette molécule
mucine-like. Ainsi les neutrophiles pourront s’adhérer sur l’endothélium
vasculaire via ces S-lex (mucine-like).
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  Les molécules de la superfamille des immunoglobulines:
- En même temps l’endothélium vasculaire va se mettre à produire une
autre molécule d’adhésion de la superfamille des immunoglobulines
(forme globuleuse) :
 Ayant pour ligand les intégrines, possédant deux chaînes (α et
β), et qui peuvent la capter par leur partie distale.
 Or, les neutrophiles circulants n’expriment pas d’intégrines.

Donc l’endothélium va exprimer des sélectines et des ICAM alors que le

neutrophile exprime des S-lex (de la famille des mucines)

Donc, lorsque nous avons une inflammation et sous l’effet des cytokines
inflammatoires et des différents médiateurs inflammatoires, nous allons avoir sur
l’endothélium :

1. l’expression des sélectines

2. l’expression des ICAM

Et la production de chimiokines (la chimiokine n’est pas sur la membrane, les

chimiokines sont des cytokines donc elles sont secrétées par définition).

Le flux sanguin qui est relativement rapide dans un vaisseau sanguin

normal, va se ralentir lorsque le vaisseau sera dilaté, non seulement il va se
ralentir, mais par hydrodynamique:

Au centre du flux le flux est rapide

Sur les bords du flux beaucoup plus lent,

n’empêche qu’il y a un flux qui va entraîner ces neutrophiles qui vont donc
devoir passer relativement rapidement.

 Les neutrophiles secrètent à cette étape-là les Mucine-like.

 Les mucine-like vont s’attacher aux sélectines mais le flux va les emporter,
donc ils vont se détacher.

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  En se détachant, le neutrophile va rouler de l’une à l’autre, ce mouvement
de roulement va réarranger les 2 chaînes des intégrines α et β, la molécule
d’intégrine devient fonctionnelle et capable de se lier aux ICAM.
 Maintenant le neutrophile est lié par plus d’un lien et donc il va stopper
(arrête de rouler)
NB:
- Endothélium exprime sélectine et ICAM
- tandis que le neutrophile n’a que S-Lex
 Lorsque le neutrophile stoppe, il réarrange les intégrines, les intégrines se
lient aux ICAM et donc ils pourront résister au flux et rentrer à travers
l’endothélium au tissu.
 Il y aura une liaison entre le neutrophile et la chimiokine pour qu’il puisse
une fois qu’on a diapédèse que la chimiokine l’attire au site inflammatoire.
(il pourra remonter le gradient de concentration des cytokines)

Expérience: (vidéo)

֍ On a pris un tissu vivant inflammé sous le microscope et on l’a filmé

en vidéo.
֍ Dans cette vidéo on voit exactement les vaisseaux sanguins en bas
veine, en haut une artère
֍ Dans la vidéo : le flux sanguin et la vitesse à laquelle il passe et le
trafic
֍ Quel va être le défi causé pour les neutrophiles pour pouvoir passer à
travers les vaisseaux sanguins ?
֍ Ce que vous arrivez à peine à voir c’est le flux sanguin rapide, vous
allez avoir plein de neutrophiles qui roulent et d’autres neutrophiles
qui sont aplatis.
֍ Un neutrophile s’apprête à passer entre deux cellules épithéliales par
diapédèse, une fois rentré, il migre entre les cellules du tissu
inflammé.
Pour vous montrer l’abondance du flux, ici on peut pincer le vaisseau
sanguin pour ralentir ce flux et pour vous montrer les cellules sanguines
NB : 1000 fois plus de globule rouge pour un globule blanc
 Si quelqu’un a un défaut génétique dans l’expression des intégrines (faites
de 2 chaînes α et β, il y a plusieurs familles d’intégrines mais elles

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 partagent la même chaine β), il y a des enfants qui naissent avec un défaut
congénital dans l’expression de la chaîne β, quelles vont être les
conséquences?
 C’est grave, les neutrophiles nécessitent 2 liaisons pour qu’ils s’attachent
aux cellules endothéliales et pénètrent par diapédèse. Donc:
o Pas de diapédèse, les neutrophiles ne rentrent pas dans les tissus.
o Si je n’ai pas de migration de neutrophiles dans les tissus, je vais
avoir une inflammation mais de manifestation (rougeur, œdème...)
beaucoup plus faible. (différence d’amplitude)
o La quantité de neutrophiles augmentera énormément dans le sang
(car le signal pour envoyer des neutrophiles au tissus est toujours
persistant or ces neutrophiles n’arrivent pas à faire une
extravasation).
o Cliniquement, on va avoir des abcès sous-cutanés et les blessures ne
vont pas cicatriser, car la cicatrisation va suivre la réaction
inflammatoire qui permet d’éliminer les cellules nécrosées.
 Chez ces enfants-là, la situation est tellement grave qu’ils meurent
généralement avant l’âge d’1 an.
 Leucocyte Adhesion Deficiency ou LAD. 
Heureusement c’est un défaut génétique très rare mais extrêmement sévère;
(seulement quelques cas sont rapportés dans le monde).

NB:

- en général le pus est extrêmement inflammatoire et il sera formé en

dernier lieu lorsque les bactéries seront tuées par les neutrophiles.
- Le pus a un pouvoir inflammatoire et chimiotactique. Donc,
l’inflammation ne sera pas très visible, mais on voit des abcès qui sont
dus à des proliférations bactériennes locales sans qu’il y ait de défense
par les neutrophiles.

 N’importe quelle blessure peut faire un abcès sous cutané; même par les
bactéries opportunistes, car à l’état normal quand on a une blessure les
bactéries peuvent passer provenant de la flore bactérienne cutanée  les

15
 neutrophiles les éliminent directement.
Ici pas de neutrophile/macrophage  diminution de phagocytose.
 Pour LAD on n’a pas de traitement car on ne peut pas les remplacer par
des molécules solubles.
Le problème n’est pas au niveau des cellules sanguines elles-mêmes  on
ne peut pas beaucoup leur donner des cellules souches
- par les cellules souches: quelques intégrines sont secrétés par les
globules blancs (il y a quelques-uns produits par l’endothélium.)
- la thérapie génique.
Mais tout ceci est encore à l’état très rudimentaire. (seulement les
grands centres au monde)
 On peut leur donner les vaccins qui ne sont pas potentiellement pathogènes :
pas de microorganismes attenués.

Les maladies orphelines:

1. tellement rares
2. ne présentent pas d’intérêt économique pour les compagnies
pharmaceutiques.
3. intéressant du point de vue scientifique, par exemple les enfants de ce
phénotype ont permis de comprendre l’importance des intégrines dans la
physiologie normale.
C’est un exemple type de maladie orpheline.

Voie des macrophages et des cellules NK :

 certaines infections nécessitent plutôt l’activation d’une autre voie : celle des
macrophages et des cellules NK au cas où ces infections sont
essentiellement intracellulaires.
 Par exemple si on a une infection par un virus, ce virus devra être défendu et
combattu à l’intérieur des cellules infectées  activation des NK qui vont :
- soit reconnaître ces cellules infectées car elles expriment moins de CMH

16
 - soit elles vont combattre ces cellules infectées car elles vont produire des
protéines virales.
 Si on a des bactéries intracellulaires qui prolifèrent à l’intérieur des
endosomes, et donc elles ne vont pas produire leurs peptides sur les
molécules de CMH I.
 Par contre si dans le tissu ces bactéries sont phagocytées par les
macrophages, ces derniers vont produire et exprimer les peptides sur les
CMH II.
 Donc le plus important c’est quand on a une infection par ces bactéries, que
très précocement on puisse les combattre à l’intérieur des macrophages.
(Par définition ces bactéries sont pathogènes car les macrophages ne
pourront pas les éliminer par leurs enzymes digestives, leur oxygène, leur
production d’acide nitrique…)
 on va les combattre, augmenter le pouvoir microbicide des macrophages.
 On peut faire ceci par une coopération entre les cellules NK et les
macrophages.

 Déroulement des séquences :

 Les cellules NK sont équipées de 2 types de récepteurs :
 RA :
 active la cytotoxicité
 a un ligand qui s’exprime sur toutes les cellules
 KIR :
 inhibe la cytotoxicité.
 A pour ligand le CMH
 Quand les cellules expriment moins de CMH, les ligands de KIR ne
seront pas engagés et donc ce signal ne sera pas engagé et la
cytotoxicité a lieu.
 Les cellules NK sont sensibles à l’activité de IL12 et IL15.
 Quand un macrophage phagocyte :
o des microbes qui prolifèrent dans l’endosome comme bactéries
intracellulaire
o ou des neutrophiles

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  production de IL12 et IL15 (et à moindre taux IL18) au lieu de
IL1 , IL6, TNF-α
 Il12 et Il15 : activation des cellules NK
NK : production de l’interféron gamma (autre que leur effet
cyotoxique)

 effet de l’interféron gamma à l’intérieur du macrophage :

 augmenter la production des enzymes digestives,

 augmenter l’activité de la myéloperoxidase, (la
production de radicaux libres oxygènes)
 la production d’acide nitrique.
 Après la cellule NK (réponse innée), la production de l’interféron gamma
sera assurée par les TH si la réponse devient spécifique
 la réponse immunitaire innée et en cas d’activation de la spécifique,
 Dans toutes les cellules lésées il y a production d’interféron

 Si le macrophage a phagocyter avec succès  les choses se passent

normalement sans production de cytokines inflammatoires
 S’il est dépassé et que nous avons des microorganismes qui prolifèrent dans
l’endosome ou qu’il a phagocyte des virus  IL12, IL15  interféron
gamma  élimination davantage

Cellules et mediateurs impliques dans une reponse inflammatoire

aigue locale : slide 32
 La lésion tissulaire de l’endothélium active les médiateurs lipidiques.
 L’infection va activer le complément et les macrophages.
 La production de tous ces médiateurs, c’est-à-dire comprenant :
- prostaglandines,
- leucotriènes,
- cytokines,
- chémokines,
- anaphilatoxine du complément
 vont agir sur l’endothélium.
 Sur l’endothélium on aura l’expression de :

18
 - sélectines
- mucine-like,
- ICAM intégrine.
- LFA-1 est une des intégrines.
Du point de vue systémique:
 Si l’inflammation est sous contrôle : simple lésion  pas de fièvre
 Si l’inflammation est importante  elle va s’accompagner d’une
inflammation systémique.
NB : les cytokines ont un effet :
o local sur l’endothélium cellulaire
o systémique : pour certains : IL1, IL6 et TNFα.

Que vont être ces effets systémiques ?

1) Tout d’abord, il faut produire d’avantage de globules blancs qu’on va

envoyer à la bataille (suicidaires).
 Donc il va falloir agir sur la moelle osseuse.
o Il faut produire :
 IL3, IL7 (qui seront augmentées: on a IL7 a l’état normal)
 GM-CSF : pour produire des neutrophiles et monocytes
davantage
o Quelles cellules vont produire les cytokines ?
Les cellules stromales
 Ces cytokines vont agir sur les cellules stromales pour
que les cellules stromales produisent davantage de GM-
CSF, IL7 et qu’elles se mettent à produire d’IL3,
 ceci va augmenter la quantité de globules blancs
 Au début, la quantité de neutrophiles va augmenter : c’est la
première ligne de défense puis :
 Si j’ai une infection bactérienne extracellulaire, la
neutrophilie restera constante.
 Mais si j’ai une infection virale, j’ai besoin de plus de
lymphocytes NK et T  davantage la production d’IL7 et
IL3.

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Donc la régulation dans la moelle osseuse va se faire en fonction des besoins
pour faire :
 une neutrophilie dans tous les cas d’abord,
 une neutrophilie persistante en cas d’infection bactérienne
 une lymphocytose en cas d’infection virale
2) D’autre part, il va falloir augmenter la fièvre,
 Donc il va falloir agir sur l’hypothalamus.
o Les cellules de l’hypothalamus vont produire de la
prostaglandine :
 Effet vasculaire
 Dans l’hypothalamus elle augmente la fièvre
o A quoi va servir la fièvre?
 Alarme : fatigue
 Augmenter le métabolisme :
Toute chaleur peut être convertie en énergie, or le système
immunitaire consomme beaucoup d’énergie. (si énergie
insuffisante  immunodéficience).
 fièvre augmente l’énergie nécessaire pour le système
immunitaire.
 les microorganismes sont sensibles à la température  la
plupart des virus meurent au-delà de 37 degrés,
(température optimale 35 et 36 degrés, a 37 degrés ils font
un effort). Beaucoup de bactéries sont un peu plus
résistantes jusqu’à 40 degrés.
Si je vais au-delà de 40 degrés, nos cellules commencent à
mourir.
 Donc les cellules procaryotes sont plus sensibles à la
température que les cellules eucaryotes.

3) Il va falloir agir sur le foie puisque les hépatocytes produisent des cytokines
du complément et des protéines de phase aigüe.
 Protéines de phase aigüe dont les protéines essentielles sont :
 la MBL (protéine de liaison au mannose) : peut avoir un
rôle similaire à C1q et activer la voie classique du
complément.

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  CRP
 Fibrinogène (pour boucher)
 Protéines du complément.

 L’importance de l’inflammation dépend de :

- Amplitude
- Efficacité
- Déroulement (faire un recrutement)

 Si l’inflammation persiste au-delà de 4-5 jours, 1 semaine:

- commence à avoir des abcès et du pus,
- Besoin maintenant des lymphocytes pour aider les macrophages,
neutrophiles, NK par opsonisation
 Besoin de neutraliser les microorganismes extérieurs
- Besoin de TH pour continuer à stimuler les cellules du système inné

 Si les cellules TH font un interféron Gamma et ils sont plus forts que les
autres  l’inflammation va persister.
 Les systèmes de défense vont produire des enzymes digestives, (ex : les
neutrophiles produisent des radicaux libres oxygénés), tant que les choses
sont encore sous contrôle  pas de problème.
 Mais si j’ai une grande quantité d’enzymes de digestion et que les
neutrophiles commencent à mourir  toutes ces enzymes de digestion vont
être relâchées dans le tissu, je vais commencer à endommager les tissus de
l’hôte.
 Concernant les vaisseaux de la hôte  changements vasculaires permanents
autorégulés (dilatation, adhésion..), ça va continuer à s’auto alimenter au
niveau d’un tissue inflammé.

Conclusion:
 l’inflammation peut jouer un rôle très bénéfique.

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  Sans inflammation  pas de défense immunitaire correcte  on peut
mourir par sepsis (septic shock)
 Une inflammation régulée correctement dans le temps
 Cela va permettre de concentrer les microorganismes au site d’entrée en
bouchant les vaisseaux sanguins autour
 Le retour de ces microorganismes sera dévié dans la lymphe puis vers les
ganglions lymphatiques:
 on aura filtration  plus de contact avec les microorganismes et leurs
produits pour augmenter la réponse immunitaire.

 La coagulation locale (fibrinogène en fibrine   l’inflammation favorise les

tissus endommagés) du sang donc :
 empêche la diffusion des microorganismes dans le sang
 dévie la circulation vers les ganglions lymphatiques pour :
 augmenter la réponse immunitaire
 et l’initiation de la réponse adaptative.

 La réponse est variable et dépend des forces des adversaires :

 Si le microorganisme est relativement sensible  la réponse sera
aigue et accompagnée d’une résolution rapide;
 Si j’ai un microorganisme plus difficile à enlever  on peut
éventuellement avoir :
 des abcès puis une guérison,
 ou persistance prolongée dans le tissu et éventuellement une
fibrose (c.à.d. il y a une destruction et réparation répétées 
rentrer dans la phase chronique).
NB : Lorsque j’ai une fibrose, le tissu sera moins efficace
 dans une fibrose pulmonaire, le poumon ne pourra pas
s’étendre d’une bonne manière et je vais avoir une
insuffisance respiratoire.
 Si on a une cicatrice dans les intestins ou estomac, le
péristaltisme est affecté.
 En cas de maladie auto-immune  destruction du tissue puis une réparation
(système immunitaire constamment stimulé) et ça va arriver à un moment où
le tissu va perdre son efficacité.

NB : Inflammation chronique peut conduire au cancer avec l’augmentation

de la rapidité de prolifération

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 Syndrome de Barrett : reflux, continue à agresser l’œsophage  carcinome

Les lésions d’herpes labiales :

o 90% ont été expose à l’herpes
o Certains n’arrivent pas à bien se défendre  récurrence
o sont remplis de vésicules séreuses remplies d’exsudation de
plasma directement car les cellules épithéliales sont minces et
l’exsudation est bien visible.
o Eventuellement, elle peut devenir une lésion ulcérative : si la
vésicule éclate on peut voir au-dessous les cellules épithéliales
lésées et ça brûle beaucoup

 En cas d’agressions plus violentes, on peut avoir des lésions qui peuvent
devenir :
 fibreuses par transformation du fibrinogène en fibrine
 ou suppuratives lorsque les neutrophiles vont produire beaucoup de
pus à cause de lutte acharnée avec les bactéries biogènes (l’acné).
 Ulcératives qu’on trouve essentiellement (surtout) dans :
 la muqueuse orale: bouche
 aphte,
 prothèse dentaire + trauma mecaniques bte2chor la
muqueuse,
 la muqueuse de l’estomac
comme des agressions de helicobacter
 maladies autoimmunes:
maladie de Crohn

 Bien que la réponse immunitaire inflammatoire soit bénéfique et nécessaire

si elle est régulée dans le temps et dans l’amplitude, mais en cas de lésion
chronique elle devient :
- autoalimentée,
- Elle peut faire contribuer les effecteurs de la réponse immunitaire
adaptative comme Th1 (cellules TH produisant les Interférons gamma) et
produire les lésions dans les tissus et les changements vasculaires

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 Traitement : par des anti-inflammatoires
 Pour savoir si l’infection est chronique tout dépend de la nature de
l’infection (le temps passé)
par exemple: si un patient n’est pas guéri après une hépatite B après 6 mois
elle est chronique (on ne peut pas confirmer avant), mais pour d’autres
organismes ça peut être après 3 semaines (infection dentaire)

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