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Immunologie

Séance 14:

• D’abord une réponse immunitaire innée immédiate, cad lorsque nous avons
une réponse immunitaire qui est déclenchée, elle est certainement
déclenchée d’abord par les effecteurs qui sont déjà sur le site d’invasion et
on a vu que la 2ème vague de cette réponse immunitaire innée était recrutée
à partir des vaisseaux sanguins pour renforcer la première ligne de défense et
de cette manière-là s’établie une inflammation caracterisée par des
changements vasculaires sur place ainsi que par des réponses systémiques au
cas où cette inflammation est importante et amplifiée .

• Entre temps, nous avons évoqué rapidement les cellules dendritiques et le


fait que ces cellules dendritiques vont se charger d’alerter le système
immunitaire adaptatif. Nous avions laissé cette problématique de coté, on
a dit qu’on reviendra á ces cellules dendritiques pour voir comment
immédiatement dès l’entrée d’un agent envahisseur tel que par exemple un
agent microbien ou une toxine ou même lorsque nous avons besoin d’une
réponse immunitaire par exemple contre des cellules transformées.

• Comment ces cellules dendritiques vont se charger d’alerter les effecteurs


du système immunitaire spécifique afin de montrer la deuxième ligne de
défense: a savoir la défense adaptative.Comment la réponse immunitaire
adaptative cellulaire est-elle initiée?
Pour faire cela on va voir quels sont les changements qui vont se faire au niveau
des cellules dendritiques ?
• Comment ces cellules dendritiques vont présenter les antigènes aux cellules
T? Qu’est ce qui ce passe au sein des cellules TH? Comment celles-ci vont
se différencier en différentes sous populations de TH, chacune d’elles étant
responsable de déclencher un volet de réponse immunitaireadaptative?
• Puis nous allons voir le déclenchement de la réponse adaptative cellulaire
ainsi que le déclenchement et la phase effectrice de la réponse adaptative
humorale.
Les cellules dendritiques qui sont chargées de faire un nibbling en permanence
trouvent parfois subitement quelque chose intéressantà manger. Donc ces cellules
dendritiques qui, á l’état physiologique normal sont en train de faire ce nibbling,
cet uptake constant d’antigène autour d’elles, elles ne trouvent rien à endocyter
sauf antigènes du soi dérivés de débris de cellules mortes par apoptose arrivées á
leur fin de vie. A ce moment là, elles vont faire cet uptake, mais ce dernier sera
suivi d’une présentation des Ag sur les CMH 1 et 2.
• Donc á l’état physiologique normal, elles font un uptake autour d’elles et
vont faire une présentation des Ag qu’elles ont apprêtées (Processing) dans
le CMH de classe 1 et 2. Ensuite, elles vont migrer vers les organes
lymphoïdes secondaires.
• Au cours de la migration, il y aura une maturation des cellules dendritiques,
cad une fois qu’elles ont pris l’Ag, elles vont arrêter (après le Processing
d’Ag nouveau)et vont se mettre à exprimer des molécules de Co-stimulation.
Toute la clé de voute de l’induction de la réponse immunitaire adaptative tient
à ce fait là: qu’est-ce que la cellule dendritique a endocyté?
! Si elle endocyte un Ag du soi, on pense qu’elle reste sur place mais en tout
cas elle ne se met pas á exprimer des molécules de Co-stimulations.
! Par contre si elle a endocyté un Ag dans des conditions particulières où on
a aussi l’expression de PAMP ou DAMP et que elle a été exposée á ces
PAMP ou DAMP, à ce moment-là, elle commence à exprimer des
molécules de Co-stimulation. L’expression de molécule de Co-
stimulation = maturation de la cellule dendritique. Cette maturation aura
lieu pendant sa migration du tissu d’origine jusqu’á l’organe lymphoïde
secondaire ( classiquement c’est le ganglion lymphatique mais cette organe
lymphoïde secondaire peut être la rate au cas où il y a une réponse
systémique ou encore peut être des tissus lymphoïdes qui est à proximité).

Une fois elle arrive à cet organe lymphoïde secondaire, elle va exprimer plusieurs
Ag dont certains du non soi, en même temps qu’elle exprime les molécules de Co-
stimulation. Elle va s’installer là et commence à rentrer en contact avec les
différentes cellules T qui proviennent de la périphérie, en provenance du sang. Ces
cellules T qui seront sorties du sang au niveau des vaisseaux HEV.
Slide 3:
Dans ce mécanisme, la cellule dendritique va donner 2 signaux á la cellule T
Helper :
! Le premier acheminé par le Complexe CMH-peptide.

! Le deuxième sera donné par des molécules de Co-stimulations:

Classiquement on a le couple de molécules de Co-stimulation le plus important:La


molécule CD28 sur cellule T et B7 sur cellules dendritiques .
Note: la molécule B7 est présente sous forme de 2 isoformes B7.1(ou CD80) et
B7.2(ou CD86) . Ils ont plus ou moins le même rôle.
• En même temps, la cellule dendritique va exprimer la molécule CD40. B7.1
ou B7.2 vont s’engager à CD28 (sur cellule T) et le CD40 s’engage avec le
CD40 ligand.
• Tout d’abord, la cellule dendritique exprimera B7 et la cellule T exprimera le
CD28. La cellule dendritique, quand elle acquière sa maturation elle
exprimera également le CD40,mais la cellule T n’exprimera le CD40Ligand
que si le B7 s’engage avec le CD28. A ce moment-là, la cellule T
commencera à exprimer CD40L et pourra s’engager à CD40.
Pourquoi je suis entrain de citer le CD40 ligand ?
Pour une chose très importante :
• Il y a des gens qui n’ont pas le CD40 ligand , ils ont un déficit en CD40
ligand , on va voir que ce déficit va entrainer des faux immunitaires très
importants puisque la cellule T ne pourra pas à ce moment-là être totalement
activée , et en l’absence de CD40 ligand, toutes les réponses qui dépendent
des cellules T vont être profondément affectée , donc ça va donner un déficit
immunitaire très important. C’est le cas des cellules TH.
• Les molécules de Co-stimulation sont nombreuses mais ce sont les 2 les plus
importantes.
• Il y a énormément de molécules qui doivent s’engager mais les 2 paires de
molécules clefs sont : CD28 / B7 et CD40 / CD40 ligand.
• Une fois que la cellule Th a exprimé le CD40 ligand et on a eu 2
engagements, plus de ce côté-là le CMH-Ag qui s’engage avec le TCR, dans
la cellule Th il va y avoir ce qu’on appelle une transduction du signal,
c.à.d. qu’elle va recevoir cette liaison et il va y avoir des choses qui vont
survenir au sein de la cellule Th.
Video:
Alors nous avons ici le TCR avec classiquement dans le TCR classique les 2
chaines alfa et beta qui sont très courtes et n’ont pas de parties ITAM . Alors le
TCR est intimement associé au CDR 3 qui lui contient les différentes chaines
contenant des ITAM et ainsi que les 2 chaines zeta
En plus toutes les cellules T expriment la molécule CD45 :
- Se trouve dans tous les leucocytes
- Molécule transmembranaire.
Donc pour différencier dans le sang entre leucocyte et globule rouge on cherche le
CD45.
• La CD4 se trouve sur les cellules Th et nous avons également du côté
intracellulaire différentes molécules, qui sont des enzymes, prêtes à être
phosphorylées et déphosphorylées.
• Lorsque le TCR va s’engager avec le CMH- peptide, le CD45 va venir se
rapprocher de la molécule Fyn et il va être phosphorylé à son contact, il va
activer la molécule Fyn et celle-là va également activer tous les ITAM en les
phosphorylant.
• Une fois ces ITAM sont phosphorylés , différentes molécules dont le ZAP70
vont se rapprocher , le Lck va se rapprocher, le CD4 va s’engager avec le
CMH : toutes ses différentes interactions vont survenir à cause de la
phosphorylation du CD3 ;toutes ces phosphorylations vont survenir au
contact du CD3 de manière séquentielle : d’abord par le rapprochement du
CD40 de la molécule Fyn ,celle-là va être capable de phosphoryler les
différents ITAM , de plus 2 molécules adaptatives dont la plus importante :
ZAP70 ,vont être phosphorylées au contact des ITAM et le CD4 va être
engagé avec le CMH.
Rapprochement de la molécule CD45 de TCR
CD45 active Fyn, une tyrosine kinase associée à la queue intracytoplasmique de CD3 riche en motifs ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs)
CD45 active aussi Lck, une autre tyrosine kinase associée à la queue intracytoplasmique de CD4
Fyn et Lck activent ZAP-70, une protéines kinase intracytoplasmique, quià son tour active plusieurs voies aboutissant a la translocation de facteurs de transcription dans le noyau
• Donc ces molécules adaptatrices seront à ce moment-là phosphorylées et
seront capables de phosphoryler les molécules suivantes.
(Pas nécessaire de savoir toutes les molécules adaptatrices)
Ces molécules adaptatrices vont engager une chaine de phosphorylations /
déphosphorylations desquelles contribuent des différentes molécules dont les
molécules de la chaine MAP-kinases. Ce sont des Kinases impliquées dans une
activité cellulaire : de l’une à l’autre, la phosphorylation va se passer d’une
molécule en molécule et donc du coup elles vont aboutir à la dernière molécule qui
elle est un facteur de transcription.
Facteur de transcription ?
• La chaine des MAP-kinases et d’autres chaines de transduction du signal
vont permettre à partir du TCR qui s’est engagé avec le CMH d’acheminer
le signal jusqu’à des facteurs de transcription qui sont normalement à l’état
inactif (qui se trouvent dans le cytoplasme).
• Lorsqu’il va être activé par cette chaine de phosphorylation, il va faire une
translocation à l’intérieur du noyau et lorsqu’il va passer dans le noyau dans
des régions promotrices et permet la transcription de certains gènes au sein
de la cellule Th.
Pourquoi est-il important de comprendre cette chaine de
transcription ?
• Celle-là a été mise en évidence assez récemment, dans les 20-25 dernières
années,on continue de trouver de nouvelles molécules dedans.
• Ils y a des individus qui ont des déficits au niveau de cette chaine, alors
selon que le déficit se trouve dans des molécules clefs qui activent plusieurs
voies de transcription ou qu’ils se trouvent dans une seule voie de
transcription, à ce moment-là les cellules Th pourraient ne jamais être
activés(ce qui est grave) ou être activés seulement par certains pathogènes
qui induisent certaines voies de transcription et donc va avoir des
conséquences moins graves du point de vue du déficit immunitaire , par
exemple il y a des gens qui ont un déficit soit en CD3 soit en ZAP 70 ,
comme ces molécules sont tout à fait en amont et qu’elles activent plusieurs
voies de transduction, toutes les fonctions des cellules Th vont être affectées.
Ces individus bien qu’ils aient des Th matures, elles ne peuvent pas être activées. 

On ne savait pas d’où venait leur déficit immunitaire :

-Quand on faisait le comptage des lymphocytes → normal

-Quand on faisait des Tests fonctionnels → lymphocytes ne peuvent pas être
activés par des agents mitogènes.

C’est la contribution de ces personnes-là qui ont ces déficits qui a permis de
comprendre la chaine de transduction.
Donc, quels gènes vont a ce moment-là être activés ?
Ce sont les gènes qui sécrètent des cytokines, qui sont responsables de l’expression
des molécules d’adhésion pour faire diapédèse au niveau des vaisseaux sanguins
qui ont été infamés.
Ces cellules TH vont d’abord proliférer :

→D’abord phosphorylation des queues cytoplasmiques de CD3 → activation du
ZAP-70 qui est très important → le ZAP 70 fait une cascade de phosphorylations/
déphosphorylations → transduction de différents facteurs de
transcription (exemple : NF-kB) → plusieurs voies de transduction du signal et
selon la transduction du signal, les cellules TH vont toujours proliférer et donc
pour proliférer :

elles vont sécréter IL2 et exprimer le récepteur d’IL2 → IL2 = cytokine
responsable de la prolifération de ces cellules TH.
• IL2 et IL7 ont en commun une chaine gamma.


• En effet, les récepteurs de : Il2 - IL7 - IL9 - IL12 - IL15 partagent tous
ensemble une chaine peptidique en commun : chaine gamma.

→ Il y a des gens qui n’expriment pas cette chaine gamma → récepteurs
d’IL déficients.

C’est grave : 

1- Pas de maturation dans l’hématopoïèse (pas de signal à partir de l’IL7) 

2- Ne peuvent pas recevoir le signal de IL2 → pas de prolifération ni
d’activation des cellules.
En raison d’un déficit dans le récepteur d’IL2 qui partage aussi des similitudes
structurales avec l’IL7, ces cellules T ne peuvent faire ni leur maturation ( parce
qu’il n’y a de signal à partir de l’IL7 ni être activées : les quelques cellules qui font
leur maturation ne sont jamais activées parce qu’elles ne reçoivent pas un signal a
partir de l’IL2
Si la cellule T a tout ce qu’il lui faut :

La cellule T CD4, quand elle est au repos (naïve) = cellule TH0.

→ Selon le signal reçu des macrophages et des cellules dendritiques (selon les
cytokines qu’elle va recevoir à partir de ces CPA) : elle se différencie en différents
profils effecteurs :

1- Si le macrophage ou la cellule dendritique lui donnent préférablement de
l’IL12 (infection virale → cellules NK activées + Tc activées ) : une fois que la
cellule TH a proliféré, qu’elle a donné un clone et que dans ce clone il y a des
cellules mémoires, les autres cellules vont devenir des cellules TH1.

→ TH1 :

-continuent à produire de l’IL2

-produisent en même temps que l’IL2 de l’IFN-gamma (avant, les cellules NK
ont sécrété IFN-gamma) qui va servir à : 

1- activer en retour les macrophages

2- continuer à activer les cellules NK

3- activer des cellules Tc et

4- activer moyennement les cellules B.
Mais pour que les cellules B produisent une certaine classe d’Ig, si j’ai une
infection virale, ces anticorps vont collaborer avec 3 types cellulaires :

- macrophages

- cellules NK

- cellules Tc

Activation des cellules NK pour les tuer par 2 processus :

1- au début de la réponse immunitaire, pendant qu’elle est encore innée car CMH a
diminué.

2- quand on rentre dans la phase adaptative : cellules NK peuvent coopérer avec
les anticorps par un processus que l’on appelle : ADCC (antibody-dependant
cellular cytotoxicity).


Alors regardez ce que les cellules NK pourront faire pendant la phase adaptative.
Les macrophages et les cellules dendritiques vont interagir avec la cellule TH en
même temps qu’il y a un engagement du TCR et du CMH et de toutes les
molécules de Co-stimulation. Les macrophages ou les cellules dendritiques,quand
ils vont secréter d’IL-12, ils vont activer cette cellule TH pour faire la prolifération
pour produire de l’IL-2 et de l’interféron γ (INF-γ), et à ce moment-là elle va
devenir une TH1. Elle va devenir une TH1 qui produit de l’IL-2 et de l’INF-γ.
Les TH1 par la sécrétion d’IL-2 et d’INF-γ vont à ce moment activer :
- Les Tc,

- Les cellules B,

- Et vont activer en retour les macrophages.

Les cellules B vont à ce moment la produire des anticorps cytophiles (sont des
anticorps capables de se lier a des récepteurs Fc sur les cellules). Rappelez-vous,
ces anticorps vont coopérer avec des cellules pour éliminer les virus et pour
éliminer les cellules infectées par les virus. Un profil TH1 quand il a IL-12, c-à-d
qu’on a une infection intracellulaire, non nécessairement un virus.
Quels anticorps sont nécessaires pour activer ou pour coopérer avec les
macrophages, les neutrophiles et les cellules hemitensibles ?, quelles classes ? Les
IgG1 et IgG3.
Donc les différentes classes d’anticorps vont à ce moment la coopérer avec les
macrophages, les IgG1 et IgG3 pour qu’ils puissent tuer les cellules infectées, et ils
vont aussi coopérer avec les cellules NK par un mécanisme d’opsonisation, et
quand l’anticorps peut aussi coopérer avec les cellules NK qui possèdent un
récepteur du Fc-γ et donc les anticorps peuvent marquer les cellules infectées pour
que les cellules NK puissent les tuer. Ce mécanisme est appelé
AntibodyDependent CellularCytotoxicityou encore le mécanisme d’ADCC.
Donc les cellules NK ont la possibilité de tuer leur cible de 2 manières. Pendant
une réponse innée, elles tuent leur cible par ce que le récepteur KIR n’est pas
engagé avec le CMH par ce qu’il y a une baisse dans l’expression du CMH.
Pendant la phase adaptative, les cellules NK peuvent tuer leur cible lorsque celle-ci
est recouverte d’anticorps par ce que les cellules NK ont des récepteurs de Fc γ.
Donc en se liant aux anticorps qui eux sont liés a la cellule cible sont capable de
tuer cette cellule cible, ce mécanisme est nommée ADCC. En activant les cellules
pour qu’elles deviennent des TH1 on aura permisl’activation:
- des cellules B pour qu’elles puissent produire des anticorps cytophiles,

- des cellules Tc pour que ces cellules Tc puissent tuer directement les cellules
infectées,

- des macrophages qui pourront tuer les cellules cibles et les anticorps vont
leur faciliter cette tâche par opsonisation.

- Et des cellules NK qui en coopération avec ses anticorps vont pouvoir tuer
ces cellules cibles.

Donc différentes types de réponses cellulaires permettant d’éliminer une infection


intracellulaire.
C’est ce qu’on appelle un profil TH1.
Mais si on n’a pas une infection intracellulaire, peut être on a une infection qui est
par des bactéries extracellulaires ou par des parasites pluricellulaires qui ne
peuvent pas entrer dans les cellules (ex : des verres) ou par des champignons
extracellulaires, à ce moment on aura besoin d’effecteurs différents, on n’a plus
besoins de cellules Tc, mais on va utiliser des éosinophiles, basophiles et beaucoup
d’anticorps capables de neutraliser les toxines de ces microorganismes.
Comment est-ce que ce signal va passer ? Comment le SI va savoir qu’on a besoin
d’effecteurs différents?
A ce moment-là les macrophages et les cellules dendritiques ne vont pas produire
de l’IL-12, ils vont produire d’autres cytokines essentiellement d’IL-4 (elle n’entre
pas dans la réaction inflammatoire). A ce moment-là quand le macrophage ou la
cellule dendritique au contact de la cellule TH produisent de l’IL-4, bien-sûr cette
TH va produire d’IL-2 pour pouvoir proliférer et donner un clone et des cellules
mémoires. Mais une fois qu’elle a donné le clone elle arrêtera de produire de l’IL-2
et elle va se mettre à produire un ensemble de cytokines que l’on définit comme
étant celui du profil TH2, ces cytokines sont essentiellement de: IL-4, IL-5, IL-13
et IL-6 (sans IL-10 car elle va avoir essentiellement un rôle régulateur)

Donc Il-4, Il-5, Il-6, Il-13 : ces 4 cytokines vont être responsables de diriger la
réponse immunitaire humorale pour qu’elle nous défende contre les
microorganismes extracellulaires. 


Dans cette réponse humorale j’ai besoin :
►de beaucoup de cellules B de toutes les classes. 

*Il n’est pas nécessaire que les anticorps soient cytophiles*. 

►essentiellement d’anticorps neutralisant qui font des complexes immuns.

Donc on va pratiquement avoir toutes les classes d’anticorps avec une dominance
d’Ig A au niveau des muqueuses et la possibilité de produire des Ig E. Ceci va
permettre d’activer : mastocytes, éosinophiles, basophiles. 

Donc la réponse pourra être plus en coordination avec l’infection extracellulaire.

* Si production de INF-γ → activation de Tc, NK, cellule B… + inhibition de
la production des autres cytokines du profil TH 2. 

* De même, si j’ai la production de cytokines de TH 2 → elles seront antagonistes
des cytokines de TH1. 

* Donc elles sont effectrices dans un sens et antagonistes pour l’autre profil, l’un
contredit l’autre, c’est ainsi que la balance va s’effectuer.

Dans toute réponse immunitaire, on n’a jamais exclusivement toutes les cellules
qui font un profil TH2 ou toutes les cellules qui font un profil TH1, MAIS on a
certainement une majorité qui va dans un sens.
Pendant la réponse immunitaire, on va avoir plutôt TH1, plutôt TH2. 

Mais une fois la réponse immunitaire est terminée, si celle-là a éliminée les
microorganismes et qu’on n’a plus d’antigènes→ rétrocontrôle négatif pour
refaire revenir le système immunitaire à l’homéostasie. 


A ce moment-la, les cellules TH vont se différencier en un 3eme profil :
Le profil TReg caractérisé essentiellement par la production de : 

** Il-10 

** TGF-β

** TNF-β

Ce profil TReg va inhiber les 2 types de profil cellulaire : TH1 et TH2. 

(TNF-α a pour rôle : inflammatoire)

> Pour une réponse immunitaire cellulaire on a besoin d’un profil TH1qui est
induit : soit par 1-des virus, soit par 2- des bactéries intracellulaires, dont les
antigènes vont se trouver dans le cytosol pour faire la présentation sur CMH1.

1-Infection virale : les antigènes dans le cytosol →vont activer les cellules Tc
avec la coopération des TH1→ leur but : induire la mort des cellules infectées par
ces virus. 

2-Infection par des bactéries intracellulaires qui n’échappent pas dans le cytosol
{=qui restent dans les vésicules d’endocytose} → ces bactéries vont aussi induire
un profil TH1 mais elles n’activeront pas les cellules Tc (ou très peu), leurs
antigènes ne sont pas chargés sur les molécules du CMH1, mais par les molécules
CD1 qui pourront les présenter aux cellules Tc.

Mais, essentiellement, ce ne sont pas les cellules T qui vont les tuer, ces bactéries
intracellulaires pourront être tuées par une coopération entre les cellules Th et les
macrophages.

Induction de la réponse immunitaire adaptative cellulaire :


Comment on active les cellules TC
Comment on active les macrophages en retour
Pour respectivement éliminer
• cellules infectées par un virus
• celles infectées par les bactéries intracellulaires
Lors d’une infection extracellulaire on va avoir une réponse de profil TH2 qui
active les cellules B et on pourra avoir une réponse humorale.

Les cellules TH :

Ont un role central.



elles vont déterminer si la réponse va être plutôt cellulaire ou humorale.

Il ne suffit pas que les cellules Tc ou les cellules B puissent se lier aux antigènes
pour qu’il soit une réponse immunitaire (On a besoin des 2)
• Liaison aux antigènes à partir de l’organisme
• reçoivent la bonne activation de la part des cellules Th.

Activation des cellules Tc par les TH :

Une réponse immunitaire cellulaire est déclenchée dans le cadre d’une réponse
immunitaire de profil TH1 dont ces cellules vont être activées par :
• Sécrétion de »IL2
• expression de récepteura IL2
Elles vont prolifère et elles vont continuer à secréter de IL2 et Interferongamma.
{corriger la figure du cours en ajoutant (à coté de l’IL2) interferon gamma}

En même temps il faut que la cellule TC reconnaisse l’antigène dans le cadre de


CMH classe 1 : 

la cellule Tc va rencontrer la CPAau niveau de l’organe lymphoïde secondaire dont
ici la cellule dendritique.(MAIS elle ne rencontre pas la cellule cible dans l’organe
lymphoide secondaire).
La cellule dendritique va présenter des antigènes par l’intermédiaire de la molécule
CMH classe 2 à la cellule CD4+ qui va produire d’IL2.
Sur la même cellule dendritique la cellule Tc va s’engager également par
l’intermédiaire de molécule CMH classe 1.

Cet engagement tri-cellulaire est appelé le Ménage à trois


La cellule dendritique va s’engager avec la cellule CD8+ et la cellule CD4+.

La cellule CD4+ va donner d’IL2 à la cellule Tc et la cellule dendritique lui donne


également de cytokine .
Pour cet engagement a lieu et la cellule dendritique puisse exprimer les 2 sites de
peptide à la fois aux 2 cellules il faut que les microorganismes puissent avoir
les 2 peptides.

Le vaccin : pour que le vaccin puisse induire une réponse immunitaire il faut qu’il
comprend des peptides qui puissentt se présenter sur des molécules CMH de classe
1 et de classe 2.

Lorsque ceci a lieu, l’engagement de la cellule T CD8 (pas encore différentier en


cellule T cytotoxique) avec la cellule dendritique, va induire sur cette cellule
l’expression de récepteur d’interleukine.
Quand la cellule TH s’engage avec la cellule dendritique elle va se mettre à
secréter de l’interleukine
La cellule dendritique et la cellule TH vont les 2 contribuer à activer la cellule T
CD8 en cellule T cytotoxique CTL Cytotoxic T lymphocytes. (Capable d’être
cytotoxique) .

L’équipement contribuant à ses fonctions :

• les granzymes
• Les perforines
L’activation des T CD8+ nécessite en même temps l’engagement des cellules Th
sur les mêmes cellules dendritiques.

N.B-Pour qu’une cellule TH active une cellule B il faut que TH lui donne des
cytokines et qu’elle ait un engagement membranaire avec la cellule B.
Mais ici on a un ménage à trois.

Une fois que la T CD8 a reçu les signaux d’activation qu’elle s’est multiplier et
différentier elle devient un CTL en bonne forme et on aura une augmentation
de la production
• de perforine
• de granzyme
• demolécules adhésion pour quelle puisse effectuer la diapédèse et
entrerdans le site d’infection.
Les cellules Tc donnent le baiser de la mort.
Elles vont s’engager avec leurs cellules cibles puisque ces cellules ciblesexpriment
le CMH de classe 1 porteur des peptides microbiens.
Lorsqu’elle s’engage il va y avoir une orientation du cytosquelette(pour former
comme un fuseau) qui vont permettre à toutes les vésicules de perforine de migrer
au contact de la cellule cible : Synapse immunologique engagement
membranaire, polymérisation de la perforine qui effectue un port au niveau de la
cellule cible.

L’activité de la cellule Cytotoxique est de manière plus élégante que celle du


complément :
▲Lorsque le complément produit un polymère de C9 il effectue une lyse, le
complément se lie à la bactérie et la lyse.
Mais si la cellule T cytotoxique se lie à sa cellule cible et lyse cette cellule qui est
infectée par le virus, tout le virus va sortir vers l’extérieur ce qui est dangereux : on
est en train de favoriser l’infection virale.
C’est pour cela le pore de perforine est beaucoup plus petit que le pore fait par le
complément C9. Ce pore de perforine est assez petit pour laisser passer des
enzymes : granzymes (ça vient du mot « granule »).

Ces granzymes vont activer des enzymes cellulaires dans la cellule cible
responsable de l’apoptose : les caspases. (Ce ne sont pas les mêmes caspases que
l’inflammazome).
( Rappel : caspase coupe entre cystéine et aspartate.)

Ici, ce sont d’autres caspases qui vont activer des endonucleases c.à.d. des
enzymes qui vont couper l’ADN de la cellule.

Résumé :

1. La cellule T cytotoxique va rentrer en contact avec la cellule cible,

2. Elle va polymériser la perforine et la faire migrer

3. Les pores de perforine laissent passer les granzymes

4. Les granzymes activent les caspases,

5. Les caspases activent les endonucleases,

6. Les endonucleases dégradent l’ADN

7. La cellule deviant apoptotique.

Quel est l’intérêt de l’apoptose par rapport à la nécrose ?


• Si on fait une nécrose, une lyse classique, tout le contenu cellulaire est
libéré.
• Si on fait une apoptose, la cellule va se fragmenter mais chaque fragment va
s’entourer de sa membrane nucléaire.

L’intérêt est que le virus reste à l’intérieur et chaque corps apoptotique est
maintenant assez petit qu’il pourra être phagocyté par les macrophages
essentiellement, les neutrophiles…
Donc la cellule T cytotoxique fait l’apoptose et le macrophage vient à la fin pour
nettoyer et phagocyter.

❖ Un autre mécanisme d’apoptose peut être induit (autre que granzyme et


perforine) : voie du Fas – Fas ligand

Fas :
Un Fas est une molécule qui se trouve normalement à l’état de monomère sur
toutes les cellules nucléées et cette molécule transmembranaire a ici des domaines
que l’on appelle les domaines de la mort (Death domaines) qui peuvent se lier
éventuellement aux caspases mais qui ne le font pas sous forme monomère.
Donc, Fas si elle était sous forme monomère, éventuellement elle peut se lier aux
caspases mais elle ne le fait pas.
Pour que les Fas puissent se lier aux caspases, il faut qu’ils soient trimeriser.
La cellule T cytotoxique vient et elle a un ligand de Fas trimère qui va coller alors
3 Fas et former un trimère de Fas--> les domaines de la mort seront activer et ils
pourront se lier aux caspases et provoquer l’apoptose.
Il y a déficit immunitaire qui vient d’être reconnu récemment, c’est un
déficit en Fas ligand. Mais ces personnes ne sont pas totalement inéquipés
contre les infections intracellulaires car ils peuvent toujours utiliser la voie
de perforine. Mais ils se défendent moins bien contre les infections que les
individus normaux et donc ils ont une plus grande susceptibilité aux
infections virales, par les bactéries…
Il n’y a pas de cellules qui possèdent seulement Fas ligand. Toutes les
cellules possèdent les deux mais la cytotoxicite cellulaire est réduite en
amplitude.

Slide 20 :
On pensait que les neutrophiles nettoient au début puis meurent : Dead end. Mais
cela est reste pour presque 30 ans avant que quelqu’un a démontré qu’elles ne
travaillent pas seulement durant la phase innée.
Déjà ils ont identifié le profil TH1 caractérisé par IL-2 et interféron gamma (pour
activer les cellules T, les macrophages et les cellules NK), et le profile TH2 (pour
activer les mastocytes, les éosinophiles, les basophiles...)
Et ils ont aussi trouvé qu’il existait une interleukine IL-17 qui est capable d’activer
les neutrophiles. Or, les neutrophiles jouent un rôle très important dans les
réactions inflammatoires comme par exemple quand chez un individu des
complexes immuns se regroupent au niveau des articulations, les neutrophiles sont
super activés.
Donc ils se sont rendus compte que IL-17 est la cytokine responsable de
l’activation de ces neutrophiles qui a leur tour font des réactions inflammatoires
dans les maladies a complexe immun, dans les maladies auto-immunes.
Tout d’abord ils ont pensé que IL-17 a un rôle seulement dans ce contexte
pathologique. Mais par la suite ils se sont rendu compte que ce n’est pas totalement
vrai.
Les cellules qui produisent IL-17 ne produisent en fait ni IL-4 ou IL-5 ou IL-6 ni
INF-gamma, ils les ont appelé les TH 17.
(Donc on a TH1, TH2, Treg peut être appelée TH3 et TH17)
Actuellement on se rend compte de plus en plus que ces TH17 ont un rôle
important dans certaines infections bactériennes qui nécessitent des neutrophiles
pour éliminer les bactéries extracellulaires.
Donc pour les bactéries extracellulaires, on a :
TH 2 va aider pour faire des anticorps et activer les mastocytes, éosinophiles
et basophiles.

TH17 pour activer les neutrophiles qui vont alors éliminer ces bactéries.
Donc on a confirmé leur rôle dans l’infection bactérienne mais on ne connait pas
l’amplitude de ce rôle dans la défence bactérienne.