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ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE

Avances Diagnóstico de epilepsia. La epilepsia se

en el tratamiento
manifiesta por la recurrencia de las crisis
epilépticas  •  Se realiza el diagnóstico de
epilepsia cuando se producen dos crisis sin

de la epilepsia causa determinada o cuando se presenta una

única crisis y existe un trastorno persistente del
sistema nervioso central capaz de provocar crisis
M. Riverol, A. Gómez-Ibáñez y M. Carmona-Iragui recurrentes.
Departamento de Neurología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.
España.
Tratamiento de la epilepsia. Está indicado iniciar
el tratamiento de los pacientes que han tenido al
menos dos crisis  •  En pacientes con una única
crisis, el tratamiento debe ser individualizado y
puede estar indicado en aquellos que tienen un
Conceptos riesgo elevado de recurrencia  •  En las
epilepsias generalizadas se aconsejan los
fármacos de amplio espectro como el ácido
Las crisis epilépticas son la expresión clínica de una altera-
valproico, lamotrigina, levetiracetam o
ción transitoria de la función cerebral causada por una acti-
topiramato  •  En los pacientes con epilepsia
vidad anormal y excesiva de grupos de neuronas corticales
focal, además, se pueden utilizar fármacos como
que producen descargas eléctricas síncronas. La expresión
la carbamazepina, gabapentina, pregabalina y
clínica de la crisis va a depender del lugar de la corteza cere-
oxcarbazepina. La retirada del fármaco
bral en la que se origina. Por otro lado, la epilepsia se mani-
antiepiléptico se puede valorar en pacientes que
fiesta por la recurrencia de las crisis epilépticas. Se realiza el
llevan dos o tres años sin crisis y con
diagnóstico de epilepsia cuando se producen dos crisis sin
electroencefalograma normal.
causa determinada o cuando se presenta una única crisis y
existe un trastorno persistente del sistema nervioso central Los fármacos antiepilépticos de segunda
capaz de provocar crisis recurrentes1. generación. Son mejor tolerados y tienen menos
Para la sistematización clínica de la epilepsia se han de- interacciones que los clásicos  •  El avance en el
sarrollado dos clasificaciones, una específica para las crisis tratamiento de la epilepsia hace necesario
epilépticas y otra para el tipo de epilepsia y síndrome epilép- conocer con detalle cada uno de los nuevos
tico. Según el origen de la descarga epiléptica, las crisis se fármacos.
dividen en parciales o focales y generalizadas. Dentro de las
crisis focales, según la presencia o no de alteración de la Situaciones especiales en el tratamiento médico
consciencia, se pueden establecer las crisis parciales comple- de la epilepsia. Para reducir los posibles riesgos
jas y las simples, respectivamente. También existen varios ti- de malformaciones fetales graves en mujeres
pos de crisis generalizadas con una expresión clínica muy jóvenes en edad fértil se recomienda planificar la
diversa, como las crisis tónico-clónicas, ausencia típica y atí- maternidad con anterioridad y considerar la
retirada de la medicación en pacientes libres de
pica, mioclónicas, tónicas, clónicas y atónicas. Estas clasifica-
crisis por un periodo superior a dos años  •  Si el
ciones permiten establecer distintas entidades que ayudan a
tratamiento es necesario, se evitará la politerapia
precisar aspectos como la etiología más probable, el trata-
y se dejará el fármaco más eficaz y con menos
miento adecuado y el pronóstico2.
efecto teratogénico.

Alternativas al tratamiento farmacológico. Los

Principios generales del tratamiento pacientes refractarios al tratamiento médico se
de la epilepsia pueden beneficiar de tratamientos alternativos
como la cirugía, la radiocirugía, la estimulación
Actualmente, se considera que no está indicado tratar siste- vagal o la dieta cetogénica  •  Estos sujetos
deben ser remitidos a centros de referencia para
máticamente a todos los pacientes que han tenido una única
una adecuada valoración previa.
crisis, sino, en todo caso, solo a aquellos que tienen un riesgo
elevado de recurrencia. El riesgo de recurrencia se eleva en
el caso de presentar una patología cerebral adicional (presen-
cia de lesiones cerebrales estructurales o retraso mental) y/o
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Actualidad clínico-terapéutica (II)

alteraciones epileptiformes en el electroencefalograma macos como la carbamazepina, la gabapentina (GBP), la pre-

(EEG). Con la presencia de uno o más factores de riesgo de
recurrencia, la probabilidad de una segunda crisis a los dos
años es del 40-50%3. En individuos con dos crisis está indi-
cado comenzar el tratamiento prácticamente siempre. El tra-
tamiento debe iniciarse con un solo fármaco, aumentando la
dosis hasta que se controlen los síntomas o hasta la dosis
máxima que se tolere. Si a pesar de esto no hay mejoría clí-
nica, se recomienda comenzar otro antiepiléptico en mono-
terapia. La selección del fármaco antiepiléptico va a depen-
der del tipo de epilepsia (tabla 1), las características del
paciente y la farmacología clínica del antiepiléptico (tabla 2
y fig. 1). En los casos en los que no se conozca el tipo de
epilepsia o en las epilepsias generalizadas se aconsejan los
fármacos de amplio espectro (ácido valproico, lamotrigina
[LTG], levetiracetam [LEV] o topiramato [TPM]). En los
pacientes con epilepsia focal, además, se pueden utilizar fár-
TABLA 1
Indicaciones principales de los fármacos antiepilépticos
Antiepilépticos de primera generación
BDZ Crisis parciales y generalizadas
CBZ Crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas
ESM Crisis de ausencia
PB Crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas
PHT Crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas
VPA Crisis parciales y generalizadas, síndrome de West y síndrome
de Lennox-Gastaut
Antiepilépticos de segunda generación
FBM Síndrome de Lennox-Gastaut
GBP Crisis parciales
LTG Crisis parciales y generalizadas (puede empeorar las crisis
mioclónicas), síndrome de Lennox-Gastaut, crisis de ausencia
LEV Crisis parciales y generalizadas
OXC Crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas
PGB Crisis parciales
TGB Crisis parciales
TPM Crisis parciales y generalizadas, síndrome de Lennox-Gastaut
VGB Síndrome de West y crisis parciales refractarias a otros
tratamientos
ZNS Crisis parciales y generalizadas
BDZ: benzodiazepinas; CBZ: carbamazepina; ESM: etosuximida; FBM: felbamato; GBP:
gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbazepina; PB: fenobarbital;
PGB: pregabalina; PHT: fenitoína; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VGB: vigabatrina; VPA:
valproato; ZNS: zonisamida.
gabalina (PGB) y la oxcarbazepina (OXC). La retirada del
fármaco se puede valorar en pacientes que llevan dos o tres
años sin crisis y con EEG normal. Por otra parte, el trata-
miento indefinido se considera en pacientes con lesiones ce-
rebrales estructurales y en el caso de determinados tipos de
epilepsia que tienen una gran tendencia a la recurrencia,
como la epilepsia mioclónica juvenil4.
La monitorización de los niveles plasmáticos de algunos
antiepilépticos está disponible en el ámbito hospitalario. No
obstante, es más rentable la valoración del curso clínico del
paciente. Hay pacientes que desarrollan efectos adversos con
concentraciones bajas del fármaco en sangre, mientras que
otros no refieren síntomas con concentraciones altas. Actual-
mente, se recomienda la monitorización de los niveles plas-
máticos de fenitoína, ya que su cinética no es lineal. En el
caso de otros antiepilépticos, es opcional y se recomienda
para valorar si la ineficacia del tratamiento está asociada a
una falta de cumplimiento de la toma del fármaco, o para
valorar si al aumentar la dosis puede haber riesgos de intoxi-
cación. También es útil en el caso de que el paciente presen-
te síntomas sospechosos de intoxicación5.
Los fármacos antiepilépticos de segunda
generación
En las últimas dos décadas, a los antiepilépticos clásicos o de
primera generación (benzodiazepinas, carbamazepina, eto-
suximida, fenitoína, fenobarbital, primidona y valproato) se
les ha añadido una decena de fármacos de segunda genera-
ción. Estos antiepilépticos son mejor tolerados y tienen me-
nos interacciones que los primeros, pero no han conseguido
disminuir el número de pacientes refractarios al tratamiento,
que continúa siendo del 30%6,7. Por ello, sigue habiendo ne-
cesidad de nuevos fármacos más eficaces y seguros. De estos
fármacos antiepilépticos de tercera generación, aún en desa-
rrollo, algunos son análogos o derivados de los ya existentes,
mientras que otros implican nuevas estructuras y/o mecanis-
mos de acción8,9.
El fármaco antiepiléptico ideal sería aquel con una alta
biodisponibilidad oral, con farmacocinética lineal, una vida
media prolongada, que no se uniera a las proteínas, que no
presentara variaciones interindividuales en su farmacocinéti-

TABLA 2
Características farmacocinéticas de los antiepilépticos de primera y segunda generación

CBZ ESM FBM GBP LEV LTG OXC PB PGB PHT TGB TPM VGB VPA ZNS
Absorción B B B B B B B B B B B B B B B
Unión a proteínas A No b No No b b b No A A No No A b
Metabolismo hepático A A b No No A b A No A A b No A A
Farmacocinética D L L D L L L L L C L L L D L
Inductor enzimático Sí No No No No Sí Sí Sí No Sí No No No No No
Inhibidor enzimático No No No No No Sí No No No No No No No Sí No
Número de tomas/día 2 2 2 3 2 2 2 1 2 2 3 2 2 2 2
A: alto; b: bajo; B: buena; C: creciente; CBZ: carbamazepina; D: decreciente; ESM: etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; L: lineal; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbazepina; PB:
fenobarbital; PGB: pregabalina; PHT: fenitoína; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VGB: vigabatrina; VPA: valproato; ZNS: zonisamida.

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Avances en el tratamiento de la epilepsia

ca, con excreción renal, que no tu-

viera interacciones con otros fár-
macos y que tuviera disponible su
uso por vía intravenosa. Los avan-
ces experimentados en el arsenal
farmacológico para el tratamiento 5. Unión a SV2A
LEV 5.Ca
de la epilepsia hacen necesario co- Glutamato GBP, PGB
nocer en profundidad cada uno de
los nuevos fármacos. A continua-
ción se detalla el perfil farmacoló-
gico de cada uno de ellos10,11. 3. Ca
ESM, ZNS 6. AMPA-KA
4. K 2. GABA
TPM, PB 6. NMDA
OXC, TPM Cl BDZ, PB, VPA
FBM FBM, TPM
Felbamato 1. Na
TGB, VGB
CBZ, OXC,
LTG
Mecanismo de acción PHT, VPA
El felbamato (FBM) es un dicarba-
mato lipofílico y su efecto antiepilép-
tico es complejo. Produce un bloqueo
de los canales de sodio dependientes
de voltaje, de los canales de calcio Fig. 1. Esquema de los principales mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos. Modificada de
Armijo et al8. 1. Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, que impide la producción y propa-
tipo L, antagoniza la actividad excita- gación del potencial de acción. 2. Facilitación del tono gabaérgico, que aumenta la permeabilidad al cloro y
dora del glutamato al bloquear algu- reduce la excitabilidad neuronal. 3. Inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje tipo T acti-
nos tipos de los receptores del N-me- vados por bajo voltaje. 4. Incremento de la actividad de los canales de potasio que facilita la hiperpolariza-
ción de la membrana neuronal y disminuye su excitabilidad. 5. Bloqueo de la transmisión glutamatérgica por
til-D-aspartato (NMDA), y es un
inhibición de los canales de calcio P/Q o unión a proteínas de vesículas sinápticas SV2A. 6. Inhibición de los
agonista de los canales de potasio de- receptores glutamatérgicos NMDA y AMPA-KA.
pendientes de voltaje. Además, ha AMPA/KA: ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico/Kaínico;BDZ: benzodiazepinas; Ca: cal-
demostrado un efecto neuroprotec- cio; CBZ: carbamazepina; Cl: cloro; ESM: etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; GABA: ácido gam-
ma aminobutírico; K: potasio; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; Na: sodio; NMDA: N-metil-D-aspartato;
tor en modelos animales en lesiones OXC: oxcarbazepina; PB: fenobarbital; PGB: pregabalina; PHT: fenitoína; TGB: tiagabina; TPM: topiramato;
hipóxico-isquémicas12-14. VGB: vigabatrina; VPA: valproato; ZNS: zonisamida.

Farmacocinética
La absorción por vía oral es rápida,
con una biodisponibilidad del 90%.
Alcanza el pico máximo de concentración en sangre en 1-4
horas y tiene una vida media de 16-20 horas en monoterapia.
El fármaco se encuentra ligado a proteínas en un 25%. Has-
ta el 40% del FBM se elimina directamente por vía renal y el
resto es metabolizado en el hígado.
Indicaciones y contraindicaciones
El FBM es un fármaco de amplio espectro y de gran eficacia.
Fue aprobado para el tratamiento en monoterapia o asociado
en las crisis parciales con y sin generalización secundaria, y
como fármaco asociado en el síndrome de Lennox-Gastaut.
Sin embargo, este uso está limitado en la actualidad por la
comunicación posterior de efectos secundarios graves. En
España, el uso de FBM está restringido como tratamiento
coadyuvante en los pacientes con síndrome de Lennox-Gas-
taut de 4 o más años de edad resistentes a todos los fármacos
antiepilépticos disponibles. No está indicado como primera
línea de tratamiento antiepiléptico.
Dosis farmacológicas
La dosis inicial de FBM en adultos es de 1.200 mg/día hasta
llegar a una dosis de mantenimiento promedio de 3.600 mg/
día. La dosis máxima es de 6.000 mg/día. En niños, la dosis
inicial es de 15 mg/kg/día hasta llegar a dosis de manteni-
miento promedio de 45 mg/kg/día.
Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes dependientes de la dosis
del fármaco son náuseas, vómitos, anorexia y somnolencia.
Tras la comercialización del FBM se comunicaron casos de
anemia aplásica y de fallo hepático, que actualmente limitan
su uso. En pacientes en tratamiento con FBM es necesario
monitorizar el hemograma y las enzimas hepáticas cada 15
días durante el tratamiento y los 6 meses posteriores a su
retirada.
Gabapentina
Mecanismo de acción
La GBP es un aminoácido análogo del ácido gamma-amino-
butírico (GABA). Sin embargo, no actúa sobre los receptores
gabaérgicos ni se transforma en GABA. Su efecto farmacoló-
gico parece relacionado con su capacidad para incrementar la
síntesis de GABA, disminuir la síntesis de glutamato y actuar
sobre los canales de calcio activados por voltaje15,16.
Farmacocinética
La absorción de la GBP es rápida en el intestino y se realiza
por un mecanismo mixto de difusión y transporte activo. La
biodisponibilidad oral es del 60%. La cinética de este fárma-
co no es lineal y el porcentaje de absorción disminuye con

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Actualidad clínico-terapéutica (II)
dosis mayores de 1.800-2.400 mg/día por un mecanismo de
saturación del transportador intestinal. El pico plasmático de
la GBP se alcanza a las 2-4 horas de la administración y su
vida media es corta, de 5-7 horas, lo que hace aconsejable la
administración en tres tomas diarias. En el torrente sanguí-
neo no se une prácticamente a proteínas, no tiene metabolis-
mo hepático y se elimina por la orina. Por lo tanto, en ancia-
nos y enfermos renales con disminución del aclaramiento de
creatinina es obligado reducir la dosis. No produce inhibi-
ción o inducción de enzimas hepáticas, por lo que es muy útil
en pacientes que toman mucha medicación o con riesgo de
efectos adversos potencialmente graves por interacciones de
fármacos. Tampoco otros fármacos alteran la farmacocinéti-
ca de la GBP.
Indicaciones y contraindicaciones
La GBP está indicada en monoterapia o terapia combinada
en pacientes con crisis parciales con o sin generalización se-
cundaria. No se ha demostrado eficacia en el tratamiento de
las epilepsias generalizadas primarias y puede empeorar el
curso clínico de los pacientes con ausencias o crisis miocló-
nicas.
Dosis farmacológicas
La dosis inicial en adultos es de 900 mg/día en tres tomas,
que se puede alcanzar en un día o de forma paulatina duran-
te tres días. La dosis de mantenimiento varía entre 900-3.600
mg/día.
Efectos adversos
Las reacciones adversas más frecuentes por la GBP son ma-
reo, ataxia, somnolencia y astenia. Estos síntomas son de
poca intensidad y raramente son causa de abandono del tra-
tamiento. No se ha descrito ninguna reacción que conlleve
riesgo vital.
Lamotrigina
Mecanismo de acción
La LTG es un derivado tiazídico cuyo efecto antiepiléptico
se debe básicamente al bloqueo de los canales de sodio de-
pendientes de voltaje, dando lugar a una inhibición presináp-
tica de la liberación de aminoácidos excitadores. También
produce un bloqueo de las corrientes de calcio activadas por
alto voltaje mediante una acción selectiva sobre los canales
de calcio tipo N y P/Q presinápticos. Asimismo, la LTG pa-
rece bloquear de manera selectiva algunos subtipos de cana-
les de calcio del tálamo, lo que explica su eficacia en las crisis
de ausencia17.
Farmacocinética
La LTG se absorbe de forma rápida y completa en el intes-
tino. Las concentraciones pico se objetivan a las 2,5 horas
tras la administración oral y su vida media es de 24-35 horas.
El 55% del fármaco se une a proteínas, es glucuronizado en
el hígado y el metabolito inactivo se excreta por vía renal. No
produce inhibición o inducción de enzimas hepáticas, por lo
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que no altera el metabolismo de otros fármacos. La vida me-
dia de la LTG se ve ampliamente alterada con la medicación
concomitante. La administración con fármacos inductores
enzimáticos reduce la vida media unas 14 horas. Los inhibi-
dores enzimáticos, como el ácido valproico, incrementan la
vida media a más de 70 horas.
Indicaciones y contraindicaciones
Este compuesto tiene un espectro antiepiléptico amplio, sien-
do eficaz tanto en monoterapia como en politerapia en las
crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas. Es efectivo en
el tratamiento de las epilepsias idiopáticas generalizadas como
las ausencias y la epilepsia mioclónica juvenil. También se uti-
liza en el síndrome de Lennox-Gastaut. No obstante, la LTG
puede empeorar las epilepsias mioclónicas progresivas.
Dosis farmacológicas
La administración de LTG debe iniciarse de forma muy gra-
dual. En pacientes adultos y como fármaco en monoterapia
se suele comenzar con 25 mg/día en una toma y a las dos
semanas se aumenta a 50 mg/día en dos tomas. A partir de la
semana 5 se puede aumentar a razón de 50-100 mg cada 1-2
semanas hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 100-200
mg/día. En los pacientes con insuficiencia hepática, las dosis
iniciales, la escalada de la medicación y las dosis de manteni-
miento deben reducirse.
Efectos adversos
El efecto idiosincrásico más importante es la aparición de
una erupción cutánea de naturaleza leve y resolución espon-
tánea. Se observa en el 2-3% de los pacientes tratados con
LTG y aparece generalmente en las 8 semanas siguientes al
comienzo del tratamiento. Su incidencia aumenta si el fár-
maco se introduce rápidamente, en pacientes menores de 16
años o con el uso concomitante de valproato. No obstante,
se han comunicado erupciones cutáneas graves (un caso de
cada 500), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y ne-
crólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Se debe sus-
pender el tratamiento con LTG inmediatamente ante una
erupción cutánea, ya que no se puede predecir su evolución.
Otros efectos secundarios frecuentes, dependientes de la
dosis, son irritabilidad, cansancio, cefalea, somnolencia, in-
somnio, visión borrosa, diplopía, náuseas, vértigo y tem-
blor.
Levetiracetam
Mecanismo de acción
El LEV es un análogo etilado del piracetam y su mecanismo
de acción es completamente diferente al del resto de los fár-
macos antiepilépticos. Se conoce que se fija de forma especí-
fica a una proteína de las vesículas presinápticas denominada
SV2A, pero se desconoce el mecanismo antiepiléptico exac-
to. Se supone que modula la liberación de neurotransmisores
presinápticos. Además, tiene un leve efecto inhibidor de los
canales de calcio tipo N dependientes de voltaje y modula la
respuesta de los receptores de GABA y de glicina, aumentan-
do la entrada de cloro a la neurona18-20.
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Farmacocinética
La biodisponibilidad oral se acerca al 100%, alcanza el pico
de concentración plasmática a las 1,3 horas de la administra-
ción y su vida media oscila entre 7-8 horas. La fijación a
proteínas es menor del 10% y menos del 25% se metaboliza
por un mecanismo de hidrólisis eritrocitario, dando lugar a
un metabolito inactivo. La eliminación del fármaco y del me-
tabolito es renal. El LEV no posee interacciones medica-
mentosas de tipo farmacocinético.
Indicaciones y contraindicaciones
El LEV está indicado en monoterapia en el tratamiento de
las crisis focales con o sin generalización secundaria en pa-
cientes mayores de 16 años. Se indica en terapia combinada:
a) en las crisis focales con o sin generalización secundaria en
adultos y niños mayores de 4 años; b) en las crisis mioclóni-
cas en adultos y en mayores de 12 años con epilepsia miocló-
nica juvenil, y c) en las crisis tónico-clónicas generalizadas en
adultos y en mayores de 12 años con epilepsia generalizada
idiopática.
Dosis farmacológicas
La dosis inicial recomendada de LEV en adultos es de 500-
1.000 mg/día en dos tomas. Pasadas 1-2 semanas se puede
aumentar a 2.000 mg/día en dos tomas. La dosis máxima es
de 3.000 mg/día. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes
con la función renal comprometida. No es necesario ajustar
la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o mode-
rada. En pacientes con insuficiencia hepática grave se reco-
mienda valorar la función renal antes de la selección de la
dosis. Se podría decir que la farmacocinética del LEV es la
que más se acerca a la del fármaco antiepiléptico ideal.
Efectos adversos
Las reacciones adversas descritas con más frecuencia son
somnolencia, cefalea, astenia y mareos. La incidencia y gra-
vedad de estos síntomas disminuyen con el tiempo. También
se han descrito cuadros de nerviosismo, irritabilidad y, en
menor medida, alteraciones psicóticas. No han sido descritas
reacciones idiosincrásicas graves.
Oxcarbazepina
Mecanismo de acción
La OXC es un análogo 10-cetoderivado de la carbamazepina
que se convierte, mediante enzimas citosólicas, casi por com-
pleto y de manera inmediata, en un derivado monohidroxila-
do activo, llamado licarbazepina (MHD). Su mecanismo de
acción no se conoce claramente, pero se considera que puede
bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje (como
en el caso de la carbamazepina), modula las corrientes de
calcio dependientes de voltaje y activa los canales de pota-
sio21,22.
Farmacocinética
La OXC se absorbe rápidamente y tiene una biodisponibili-
dad del 95%. Las concentraciones plasmáticas máximas de
OXC se alcanzan a las 2 horas de la administración oral,
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Avances en el tratamiento de la epilepsia
mientras que las de MHD se alcanzan a las 4-6 horas. La vida
media de la OXC es de 1-2,5 horas y la de MHD es de 9-11
horas. El 67% de la OXC se une a proteínas, mientras que la
MHD lo hace en un 40%. Aproximadamente el 80% de la
MHD es metabolizado en el hígado. La mayor parte de la
dosis administrada de OXC y su metabolito MHD se excre-
tan por vía renal.
Indicaciones y contraindicaciones
La OXC es efectiva en monoterapia y terapia asociada en
crisis parciales con o sin generalización secundaria. No ha
mostrado ser efectiva en las ausencias o crisis mioclónicas.
Este fármaco tiene una eficacia y una tolerabilidad aprecia-
bles para su uso clínico, por lo que puede considerarse un
fármaco antiepiléptico de primera línea.
Dosis farmacológicas
El tratamiento en monoterapia con OXC en adultos se inicia
con una dosis de 600 mg/día en dos tomas. A la semana se
aumenta a 1.200 mg/día en dos tomas. La respuesta terapéu-
tica se observa con dosis entre 600 y 2.400 mg/día. En pa-
cientes con insuficiencia renal se recomienda ajustar la dosis
en relación con el aclaramiento de creatinina. En el caso de
insuficiencia hepática leve o moderada no hay que ajustar la
dosis y se recomienda precaución en el caso de pacientes con
insuficiencia hepática grave.
Efectos adversos
Las reacciones adversas más frecuentes son somnolencia, ce-
falea, diplopía, náuseas, vómitos y fatiga, que ocurren hasta
en el 10% de los pacientes tratados con OXC y se minimizan
con la reducción transitoria de la dosis. Un efecto adverso
frecuente y muy característico es la hiponatremia, que parece
ser dosis dependiente y habitualmente revierte al reducir la
dosis. Ocurre durante los dos o tres primeros meses de la
administración del fármaco y se mantiene estable a lo largo
del tratamiento. Actualmente en un 5% de los pacientes tra-
tados con OXC se observan erupciones cutáneas similares a
las que se ven con la carbamazepina. No obstante, los pacien-
tes con hipersensibilidad a la carbamazepina pueden tolerar
la OXC, ya que únicamente el 27,5% de los pacientes tienen
una reacción cruzada. No se han descrito reacciones idiosin-
crásicas en forma de fallo hepático o anemia aplásica.
Pregabalina
Mecanismo de acción
La PGB es un análogo lipofílico del GABA, pero no actúa
sobre los receptores gabaérgicos. Se cree que su acción es
similar a la de la GBP, bloqueando la acción de los canales de
calcio dependientes de voltaje. La reducción del flujo de cal-
cio inducido por la despolarización en los terminales nervio-
sos reduce la liberación de neurotransmisores excitadores
como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P23.
Farmacocinética
La PGB tiene un perfil farmacocinético lineal, con una ab-
sorción oral del 90%. Las concentraciones plasmáticas máxi-
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Actualidad clínico-terapéutica (II)
mas se obtienen a la hora de la administración oral. No se
une a proteínas ni sufre metabolismo hepático. Se excreta
directamente por el riñón. La vida media de este fármaco es
de 6 horas. No se han observado interacciones con otros fár-
macos.
Indicaciones y contraindicaciones
Este fármaco está indicado en el tratamiento combinado de
pacientes adultos con crisis focales con o sin generalización
secundaria.
Dosis farmacológicas
El tratamiento se suele comenzar con dosis de 150 mg/día
en dos o tres tomas. En función de la respuesta y tolerancia,
la dosis se puede incrementar a 300 mg/día después de 3-7
días. La dosis máxima de PGB es de 600 mg/día. Dada la
importancia del sistema renal en la eliminación de este
compuesto, en pacientes con insuficiencia renal hay que re-
ducir la dosis en relación con el aclaramiento de creatini-
na.
Efectos adversos
En general se puede afirmar que la PGB es un fármaco segu-
ro y bien tolerado. Los efectos secundarios más frecuentes
son los mareos y la somnolencia. Otras reacciones adversas
usuales son el aumento de apetito y peso, euforia, irritabili-
dad, disminución de la libido, disfunción eréctil, visión bo-
rrosa, diplopía, ataxia y vértigo.
Tiagabina
Mecanismo de acción
La tiagabina (TGB) es un derivado del ácido nipecótico al
que se ha añadido un radical lipofílico para mejorar su paso
por la barrera hematoencefálica. Su mecanismo de acción
consiste en inhibir la recaptación de GABA, por lo que se
incrementa la cantidad de este neurotransmisor inhibidor en
la hendidura sináptica24.
Farmacocinética
La TGB tiene una biodisponibilidad oral cercana al 90%,
con una farmacocinética lineal. El pico de máxima absorción
se alcanza al cabo de una hora. Se une a proteínas en un 96%
y se metaboliza a través del hígado, lo que hace que los in-
ductores enzimáticos puedan reducir sus niveles. La mayor
parte del metabolito se excreta por las heces. Su vida media
es de 4-9 horas en pacientes que no toman fármacos induc-
tores. La TGB no tiene capacidad inductora o inhibidora
hepática.
Indicaciones y contraindicaciones
Este compuesto está indicado como tratamiento concomi-
tante en las crisis parciales con o sin generalización secunda-
ria, que no se controlan satisfactoriamente con otros antiepi-
lépticos. Sólo debe utilizarse en adultos y adolescentes
mayores de 12 años. No se recomienda su utilización en pa-
cientes con insuficiencia hepática grave o en pacientes con
epilepsia generalizada con ausencias.
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Dosis farmacológicas
La TGB debe instaurarse de forma lenta. Se indica iniciar el
tratamiento con 5-10 mg/día en una o dos tomas, seguido de
incrementos semanales de 5-10 mg/día. La dosis habitual de
mantenimiento en pacientes que toman medicamentos que
no producen inducción enzimática es de 15-30 mg/día repar-
tidos en dos o tres tomas. En el caso de tomar inductores
enzimáticos, la dosis de mantenimiento puede llegar a 30-50
mg/día. La dosis de TGB debe ajustarse en pacientes con
insuficiencia hepática leve y moderada.
Efectos adversos
Los efectos adversos de la TGB son generalmente leves o
moderados. La mayoría ocurre durante la fase de ajuste de la
dosis y es transitorio. Los más frecuentes son vértigos, tem-
blor, somnolencia, nerviosismo, dificultad de concentración
y cansancio. En casos aislados se ha relacionado con la apari-
ción de crisis convulsivas y estados epilépticos en pacientes
no epilépticos tratados en indicaciones no autorizadas.
Topiramato
Mecanismo de acción
El TPM tiene una estructura diferente al resto de los antie-
pilépticos. Es un derivado sulfamato sustituido del monosa-
cárido D-fructosa. Su mecanismo de acción es múltiple. Blo-
quea los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje,
tiene un efecto antagonista sobre los receptores del glutama-
to e incrementa los niveles de GABA cerebral. Además, inhi-
be la anhidrasa carbónica25.
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral del TPM es mayor del 80% y tiene
una farmacocinética lineal. Alcanza la concentración máxima
en sangre a las 2 horas de la administración y se une a pro-
teínas en un porcentaje menor al 20%. Aproximadamente un
20% del fármaco se metaboliza en el hígado producien-
do metabolitos inactivos. Tanto el fármaco inalterado como
sus metabolitos se excretan principalmente por la orina. La
vida media del TPM en adultos es de 20-30 horas.
Indicaciones y contraindicaciones
El TPM es un antiepiléptico de amplio espectro que está
indicado en monoterapia o en terapia asociada en pacientes
con crisis focales o generalizadas. También es eficaz en el
síndrome de Lennox-Gastaut.
Dosis farmacológicas
El inicio del tratamiento debería comenzar con 25-50 mg por
las noches durante una semana. Posteriormente, en intervalos
semanales o quincenales, se incrementará la dosis en 25-50
mg/día en dos tomas. La dosis mínima eficaz es de 200 mg/día
y la dosis de mantenimiento es de 200-400 mg/día. Algunos
pacientes pueden requerir dosis de hasta 1.600 mg/día.
Efectos adversos
En general, el TPM es un fármaco bien tolerado. Las reac-
ciones adversas más frecuentes son mareo, somnolencia,
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inestabilidad, fatiga y parestesias. Destaca la pérdida de ape-
tito y peso, fundamentalmente en las mujeres. También es un
efecto secundario característico la dificultad de concentra-
ción y la alteración de las funciones relacionadas con el len-
guaje (fluidez y memoria verbal), que pueden llegar a ser tan
significativas como para suspender el tratamiento. Hasta el
1,5% de los pacientes en tratamiento con TPM presenta ne-
frolitiasis por la acción inhibidora de la anhidrasa carbónica.
Es más frecuente en mujeres y en pacientes con antecedentes
personales o familiares de litiasis renal o hipercalciuria. Por
este mismo mecanismo de acción del TPM, hay pacientes
que han desarrollado acidosis metabólica con descensos leves
o moderados del bicarbonato, generalmente al principio del
tratamiento. Dependiendo de las enfermedades subyacentes,
durante el tratamiento con este fármaco se recomienda la
determinación periódica de las concentraciones séricas de
bicarbonato.
Son varios los efectos secundarios producidos por el
TPM, pero los más frecuentes son la miopía aguda y, sobre
todo, el glaucoma agudo de ángulo cerrado. En estos casos es
importante un rápido reconocimiento y la instauración de
medidas oportunas por el riesgo de pérdida de visión.
Vigabatrina
Mecanismo de acción
La vigabatrina (VGB) es una gamma-vinilo, análogo estruc-
tural del GABA. Actúa inhibiendo de forma irreversible y
selectiva la enzima GABA transaminasa, que produce un in-
cremento en los niveles del neurotransmisor inhibidor GABA
a nivel presináptico12.
Farmacocinética
La VGB tiene una buena farmacocinética, con una biodispo-
nibilidad oral cercana al 100%. Alcanza el pico máximo de
concentración plasmática en 2 horas y su vida media de eli-
minación en sangre en monoterapia es de 5-8 horas. No obs-
tante, no existe correlación directa entre la concentración
plasmática y la eficacia, dado su mecanismo de acción, por lo
que su vida media efectiva es de varios días. La VGB no se
une a las proteínas plasmáticas y hasta el 95% del fármaco se
elimina directamente por vía renal.
Indicaciones y contraindicaciones
La VGB es eficaz en el tratamiento asociado de las crisis
focales con o sin generalización secundaria. No obstante,
por la aparición de efectos adversos graves, su uso en mo-
noterapia está limitado a los espasmos infantiles o síndrome
de West y, en tratamiento asociado, a pacientes con crisis
focales con o sin generalización secundaria que no han res-
pondido o no han tolerado otras combinaciones de fárma-
cos. La VGB puede empeorar las crisis mioclónicas y de
ausencia.
Dosis farmacológicas
La dosis indicada en el síndrome de West es de 100-200 mg/
kg/día, y en el caso de la epilepsia focal refractaria, de 30-50
mg/kg/día.
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Avances en el tratamiento de la epilepsia
Efectos adversos
Las reacciones adversas idiosincrásicas, como erupciones cutá-
neas, son muy raras. La mayor parte de las dependientes de la
dosis son leves. Las quejas más frecuentes hacen referencia a
somnolencia, insomnio, mareo, náuseas y cefalea. Menos fre-
cuente es el aumento de peso o las alteraciones del comporta-
miento, como ansiedad, depresión y cuadros psicóticos.
El perfil de seguridad de la VGB se vio profundamente
alterado por la publicación de casos de pacientes que pre-
sentaron defectos del campo visual. La lesión consiste en
una reducción concéntrica del campo visual bilateral de lo-
calización preferentemente nasal. Esta lesión es asintomáti-
ca hasta que alcanza un grado en el que interfiere con las
actividades del paciente26. La evidencia disponible sugiere
que esta lesión es irreversible en casi todos los casos, inclu-
so tras la suspensión del fármaco. Actualmente la prevalen-
cia de este efecto secundario se estima en un 30% de los
pacientes tratados. Cuando esté indicado el uso de VGB, se
recomienda la realización de una campimetría antes de co-
menzar y repetirla cada 6 meses a lo largo de todo el trata-
miento.
Zonisamida
Mecanismo de acción
La zonisamida (ZNS) es un derivado benzisoxazol con un
grupo sulfonamida estructuralmente similar a la serotonina.
Este fármaco bloquea los canales de sodio y de calcio tipo T
de umbral bajo e incrementa la inhibición neuronal median-
te la modulación del sistema de neurotransmisión dopami-
nérgico, gabaérgico y serotoninérgico. Además, posee un
efecto inhibidor leve de la anhidrasa carbónica27.
Farmacocinética
La ZNS se absorbe rápidamente tras la administración oral,
su biodisponibilidad es del 95% y alcanza sus concentracio-
nes máximas en plasma a las 2-6 horas. La unión a proteínas
es baja (menor del 40%) y su eliminación es mixta, en un
70% hepática y en un 30% renal. La vida media de este fár-
maco es de 50-70 horas, por lo que es el fármaco antiepilép-
tico con la vida media más larga.
Indicaciones y contraindicaciones
Este compuesto está indicado en tratamiento combinado en
las crisis parciales con o sin generalización secundaria. No
obstante, se ha mostrado eficaz en otros tipos de crisis como
las generalizadas tónico-clónicas, las ausencias, las crisis ató-
nicas y las mioclónicas.
Dosis farmacológicas
La dosis inicial recomendada es de 50 mg/día en dos tomas.
A la semana se podrá aumentar a 100 mg/día y posterior-
mente se aumenta a razón de 100 mg por semana, hasta lle-
gar a la dosis eficaz, que suele ser de 300-500 mg/día. Tras la
fase de titulación inicial, la ZNS se puede administrar en una
o dos dosis al día. En pacientes con insuficiencia renal o he-
pática la titulación se debe hacer más lentamente, recomen-
dándose cada 2 semanas.
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Actualidad clínico-terapéutica (II)
Efectos adversos
La ZNS es bien tolerada y tiene un buen perfil de seguridad.
Los efectos secundarios más frecuentes incluyen irritabili-
dad, confusión, ataxia, mareos, anorexia, astenia, pérdida de
peso y depresión. Menos frecuentes son las reacciones cutá-
neas, que en ocasiones pueden ser graves, incluyendo el sín-
drome de Stevens-Johnson. Debido a su efecto inhibidor de
la anhidrasa carbónica hay casos descritos, sobre todo en ni-
ños, de oligohidrosis e hipertermia, y en adultos, de litiasis
renal. También, y al igual que con el TPM, se puede desarro-
llar acidosis metabólica. Se recomienda la determinación de
bicarbonato sérico antes del inicio del tratamiento y de for-
ma periódica durante este.
Situaciones especiales en el tratamiento
médico de la epilepsia
Los posibles efectos teratógenos de los fármacos antiepilép-
ticos son un aspecto fundamental en el tratamiento de las
mujeres en edad fértil. Las mujeres con epilepsia tienen entre
dos y tres veces más riesgo que la población general de tener
hijos con malformaciones mayores. Este riesgo incrementa-
do se ha atribuido al efecto de los fármacos antiepilépticos.
Sin embargo, el riesgo de teratogenicidad de estos fármacos
es difícil de establecer, ya que las pacientes embarazadas son
excluidas de los ensayos clínicos aleatorizados. No obstante,
los registros prospectivos han aportado información sobre
los efectos de los antiepilépticos durante la gestación. Para
reducir los posibles riesgos se recomienda planificar la ma-
ternidad con anterioridad y considerar la retirada de la me-
dicación en pacientes libres de crisis por un periodo superior
a dos años. Si el tratamiento es necesario, se evitará la poli-
terapia y se dejará el fármaco más eficaz que tenga menos
riesgo de producir malformaciones fetales. El fármaco con ma-
yor teratogenicidad es el valproato y aquellos con una menor inci-
dencia de malformaciones fetales son la carbamazepina y la LTG.
Se recomienda la administración de ácido fólico antes de la
concepción, ya que disminuye la incidencia de defectos del
tubo neural. No es aconsejable el cambio de tratamiento du-
rante el embarazo y se deben medir los niveles plasmáticos
de los antiepilépticos antes y durante la gestación. En pacien-
tes tratadas con fármacos antiepilépticos inductores enzimá-
ticos se suele recomendar el tratamiento con vitamina K el
mes antes del parto para disminuir el riesgo de hemorragia
en la madre y el niño28,29.
Alternativas al tratamiento
farmacológico
Un gran reto dentro del tratamiento de la epilepsia son los
pacientes refractarios al tratamiento médico. Estos pacientes
se pueden beneficiar de tratamientos alternativos como la
cirugía, la radiocirugía, la estimulación vagal o la dieta ceto-
génica, y deben ser remitidos a centros de referencia para
una adecuada valoración previa. La cirugía se debe conside-
rar en los pacientes con epilepsia focal resistente al trata-
3098    Medicine. 2009;10(46):3091-9
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miento farmacológico, en general cuando las crisis persisten
durante un año o después de intentar el tratamiento con tres
fármacos30. La radiocirugía se indica a pacientes candidatos a
cirugía, pero que rehúsan este procedimiento o en los que se
desaconseja por la posibilidad de complicaciones médicas11.
Los pacientes que rehúsan la cirugía o no son candidatos a
ella también pueden beneficiarse de la implantación de un
estimulador vagal. El aparato para la estimulación vagal con-
siste en un generador programable de un tamaño parecido al
de los marcapasos cardíacos, con dos cables que se implantan
alrededor del nervio vago izquierdo. Su mecanismo de ac-
ción no es bien conocido y los efectos secundarios más fre-
cuentes son disfonía, dolor de garganta, tos, parestesias y
cefalea31. La dieta cetogénica se basa en la ingesta de alimen-
tos ricos en grasa, bajos en carbohidratos y un aporte adecua-
do de proteínas. No se conoce el mecanismo de acción exac-
to, pero se observa mejoría en hasta el 40% de los pacientes.
Los efectos secundarios más frecuentes son la pérdida de
peso, la hipoglucemia y la acidosis32.
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