Hipotiroidismo

Página 1
ARTÍCULO ESPECIAL
Directrices para el tratamiento del hipotiroidismo
Preparado por la American Thyroid Association
Grupo de trabajo sobre reemplazo de hormonas tiroideas
Jacqueline Jonklaas, 1 * { Antonio C. Bianco, 2 * { Andrew J. Bauer, 3 { Kenneth D. Burman, 4 {
Anne R. Cappola, 5 { Francesco S. Celi, 6 { David S. Cooper, 7 { Brian W. Kim, 2 { Robin P. Peeters, 8 {
M. Sara Rosenthal, 9 { y Anna M. Sawka 10 {
Antecedentes: varios avances recientes en nuestra comprensión de la fisiología tiroidea pueden
arrojar luz sobre por qué
algunos pacientes se sienten mal mientras toman levotiroxina en monoterapia. El propósito de este
grupo de trabajo fue revisar
los objetivos de la terapia con levotiroxina, la prescripción óptima de la terapia convencional con
levotiroxina, las fuentes
de insatisfacción con la terapia con levotiroxina, la evidencia sobre alternativas de tratamiento y los
conocimientos relevantes
huecos en los bordes. Deseamos determinar si hay suficientes datos nuevos generados por estudios
bien diseñados para
proporcionar razones para seguir tales terapias y cambiar el estándar actual de atención. Este
documento está destinado a
informar la toma de decisiones clínicas sobre la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea; no es
un reemplazo de indi-
juicio clínico individualizado.
Métodos: Los miembros del grupo de trabajo identificaron 24 preguntas relevantes para el
tratamiento del hipotiroidismo. La clinica
Luego se revisó la literatura relacionada con cada pregunta. Las revisiones clínicas se
complementaron, cuando fue pertinente, con
revisiones de literatura de investigación de banco y mecanicistas relacionadas, realizadas por nuestro
equipo de científicos traslacionales.
Las revisiones éticas fueron proporcionadas, cuando fue pertinente, por un especialista en
bioética. Las respuestas a las preguntas se formatearon, cuando
posible, en forma de declaración de recomendación clínica formal. Cuando las respuestas no eran
adecuadas para un
recomendación clínica formal, una declaración de respuesta resumida sin una recomendación clínica
formal fue
desarrollado. Para las recomendaciones clínicas, se evaluó la evidencia de apoyo y la fuerza de cada
Se evaluó la recomendación clínica mediante el sistema del American College of Physicians. El
documento final
se organizó de modo que cada tema se introduzca con una pregunta, seguida de una recomendación
clínica formal.
Las opiniones de las partes interesadas se recibieron en una reunión nacional, con un posterior
perfeccionamiento de las preguntas clínicas.
abordado en el documento. El grupo de trabajo logró consenso para todas las recomendaciones.
Resultados: Revisamos las siguientes categorías terapéuticas: (i) terapia con levotiroxina, (ii) sin
levotiroxina-
terapias basadas en hormonas tiroideas y (iii) uso de análogos de hormonas tiroideas. La segunda
categoría incluida
extractos de tiroides, terapia de combinación sintética, terapia de triyodotironina y hormonas
tiroideas compuestas.
Conclusiones: Concluimos que la levotiroxina debe seguir siendo el estándar de atención para tratar
el hipotiroidismo.
No encontramos pruebas sólidas y consistentes de la superioridad de las preparaciones alternativas
(p. Ej., Levotiroxina -
terapia de combinación de liotironina, o terapia de extracto de tiroides, u otras) sobre monoterapia
con levotiroxina, en
mejorar los resultados de salud. Algunos ejemplos de futuras necesidades de investigación incluyen
el desarrollo de bio-
marcadores de eutiroidismo para complementar las mediciones de tirotropina, investigación
mecanicista sobre triyodotironina sérica
1 División de Endocrinología, Universidad de Georgetown, Washington, DC.
2 División de Endocrinología, Centro Médico de la Universidad Rush, Chicago, Illinois.
3 División de Endocrinología, Hospital de Niños de Filadelfia, Filadelfia, Pensilvania.
4 Sección endocrina, Medstar Washington Hospital Center, Washington, DC.
5 División de Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania.
6 División de Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad Commonwealth de Virginia, Richmond, Virginia.
7 División de Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.
8 Departamento de Medicina Interna, Centro Médico Erasmus, Rotterdam, Países Bajos.
9 Programa de Bioética, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky,
Lexington, Kentucky.
10 División de Endocrinología, University Health Network y Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá.
* Copresidentes del Grupo de Trabajo.

{ Subcomité clínico.
{ Subcomité de ciencia traslacional.

TIROIDES
Volumen 24, Número 12, 2014
© Asociación Americana de Tiroides
DOI: 10.1089 / th.2014.0028
1670
Página 2
niveles (incluidos los efectos de la edad y el estado de la enfermedad, la relación con las
concentraciones tisulares, así como el potencial
objetivos terapéuticos) y ensayos clínicos de resultados a largo plazo que prueben la terapia de
combinación o los extractos de tiroides (en
incluidos los efectos de subgrupos). También se necesita investigación adicional para desarrollar
análogos de la hormona tiroidea con un efecto favorable.
beneficio para el perfil de riesgo.
INTRODUCCIÓN
Antecedentes, objetivos y fundamento
La levotiroxina (LT 4 ) se ha considerado el estándar

cuidado para el tratamiento del hipotiroidismo para muchos
años. Este tratamiento es eficaz cuando se administra por vía oral.
tiene una vida media sérica prolongada que permite la administración diaria,
y da como resultado la resolución de los signos y síntomas de hipo-
tiroidismo en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, un pequeño pro-
parte de los pacientes que reciben tratamiento por hipotiroidismo sienten que
La terapia LT 4 no es eficaz para restaurar una salud óptima.
Varios avances recientes en nuestra comprensión de la tiroides
la fisiología puede arrojar luz sobre por qué algunos pacientes se sienten mal
mientras toma LT 4 en monoterapia. Por ejemplo, se ha
aprendió sobre las fuentes y la regulación de la triyodotironina
(T 3 ) en el plasma y en tejidos específicos, así como sobre
la regulación de la tirotropina (TSH). Además, los nuevos datos han
surgió de la insatisfacción con la terapia LT 4 asociada
con variación genética en las desyodasas, y fatiga y depresión
sión en pacientes tratados con hipotiroidismo se relaciona con factores genéticos
variaciones en los transportadores de hormonas tiroideas. El mandato de este
El grupo de trabajo fue revisar los objetivos de la terapia LT 4 , examinar
fuentes de insatisfacción con la terapia LT 4 , examine la evidencia
con respecto a las alternativas de tratamiento, discuta las
conocimiento actual de estas terapias, y determinar si
los nuevos datos proporcionan una razón para seguir tales terapias.
En este documento los últimos datos sobre combinación
terapia, monoterapia con liotironina (LT 3 ), tirocompuesto
se presentan hormonas roidas y nutracéuticos. Como un segundo
objetivo secundario, también revisamos la literatura sobre tiroides
análogos de hormonas. Aspectos farmacológicos y regulatorios de
Se discuten las terapias que revisamos. El potencial
para que las variaciones genéticas influyan en la capacidad de optimizar
Se explora la terapia con hormona tiroidea. Los desafíos de ti-
Tratar la terapia con hormona tiroidea en grupos específicos como los
Se consideran poblaciones pediátricas, embarazadas y de edad avanzada.
Sin embargo, el tema del hipotiroidismo subclínico (SCH) es
no abordado, excepto en la población pediátrica, porque
de revisiones extensas previas de este tema en adultos (1-4).
La terapia con hormona tiroidea en pacientes con cáncer de tiroides es
solo se menciona si está relacionado con el tema que se está discutiendo.
Nuestro objetivo es promover la discusión para mejorar nuestra comprensión
sobre estas cuestiones, proporcionar recomendaciones siempre que sea posible,
e identificar áreas donde se necesita más investigación.
Un documento completo reciente, el '' Práctica clínica
Pautas para el hipotiroidismo en adultos copatrocinado
por la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos
(AACE) y la Asociación Americana de Tiroides (ATA) ''.
cubre aspectos más amplios del tratamiento del hipotiroidismo
(3). Además, dos documentos de consenso recientes publicados
por la ATA y la Endocrine Society abordan el
envejecimiento del hipotiroidismo durante el embarazo (1,2). Mientras
Este documento estaba en preparación, las directrices de la UE
Asociación de Tiroides de ropean (ETA) que aborda específicamente
la cuestión del tratamiento combinado con LT 4 y LT 3 fueron
publicado (5). Reconocemos estas pautas y nuestro
documento se preparó con el objetivo de minimizar la redundancia
dancy. Teníamos la intención de que las características que distinguirían
este documento de estas directrices sería (i) atención a
la ciencia básica y el sustento traslacional de las diversas
iosas terapias con hormonas tiroideas, (ii) consideración extensa
de cuestiones éticas, (iii) centrarse en el tratamiento en sí, en contraposición a
otros aspectos del diagnóstico y manejo, y la mayoría de las
importantemente (iv) centrarse en la evaluación de alternativas de tratamiento.
También deseamos explorar datos preclínicos prometedores para
posibles terapias futuras. Para cada tema, evaluamos el
validez científica de los estudios citados.
El público objetivo de estas pautas incluye a los médicos
brindar atención a pacientes con hipotiroidismo. Nosotros esbozamos
lo que creemos que se basa en la práctica médica racional y óptima
en nuestra evaluación de la evidencia en el momento de la publicación.
Sin embargo, áreas de incertidumbre y diferencias de opinión
entre los expertos permanecen, y no es la intención de estas guías-
líneas para reemplazar el juicio clínico o la decisión individual-
haciendo. Más bien, estas recomendaciones pretenden incluir
forman el proceso de toma de decisiones clínicas.
Enfoque utilizado para realizar esta revisión
Nuestro grupo de trabajo fue comisionado y aprobado por oficiales
de la ATA. Nos formamos en el verano de 2011 y nuestro
La composición incluía miembros con especial experiencia en
ciencia mecanicista y traslacional (cuatro miembros),
miembros con especial experiencia en tiroidología clínica
(seis miembros), un miembro con experiencia en pediatría
endocrinología, miembro con experiencia en diseño y evaluación
uation de la investigación en salud, y un bioeticista. A partir de octubre
2011, fuimos redirigidos y se nos pidió específicamente que desarrolláramos
guías de práctica clínica. Nuestro grupo de trabajo se reunió cara a cara en
Octubre de 2011, junio de 2012, septiembre de 2012, junio de 2013, Oc-
tober 2013, y junio de 2014 con siete discusiones intermedias
utilizando conferencias telefónicas. Una reunión de primavera de la ATA que fue
abierto a todas las partes interesadas potenciales (por ejemplo, proveedores de atención médica,
pacientes, público) se llevó a cabo los días 25 y 26 de abril de 2013, para
destacar y promover un amplio debate sobre los
y temas de actualidad (6). Necesidades de información identificadas por
las partes interesadas en esta reunión se incorporaron al grupo de trabajo
decisiones de grupo al considerar temas para revisión.
Los miembros del grupo de trabajo identificaron 24 preguntas relevantes para la
tratamiento del hipotiroidismo, que se dividieron entre los
miembros. La literatura clínica relacionada con cada pregunta fue
luego revisado por un revisor principal, que resumió la
hallazgos, y compiló una respuesta a la pregunta en forma de
una recomendación. El resumen de la literatura y la respuesta
A continuación, un revisor secundario revisó cada pregunta.
Las revisiones clínicas se complementaron, cuando fue pertinente, con
revisiones de la literatura de investigación mecanicista y de banco,
formado por un científico traslacional y revisado por un panel
DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO DEL HIPOTIROIDISMO
1671
Página 3
subgrupo de científicos básicos. Estas secciones sirvieron como
antecedentes mecanicistas para las revisiones clínicas. Grupo de trabajo
Los miembros también revisaron las guías publicadas de otros grupos.
(y referencias cruzadas relacionadas) cuando estén disponibles. Para algunos temas,
tales como compuestos de hormonas tiroideas, nutracéuticos y
El síndrome de Wilson, cuando la literatura médica publicada es escasa
estaba disponible, consultamos en Internet mediante la búsqueda de Google.
Las revisiones éticas fueron proporcionadas, cuando fue relevante, por un especialista en bioética,
con una segunda revisión por uno o más miembros del grupo de trabajo con
experiencia clínica.
El desarrollo de cada recomendación fue el siguiente:
el primer revisor desarrolló la recomendación, alcanzó
consenso con el segundo revisor, luego presentado al
grupo para la entrada, con revisiones hasta que todo el grupo alcanzó
consenso. La oportunidad de revisión existía en todos los pasos del
proceso de revisión. Se obtuvo consenso formal entre el grupo
miembros para todas las recomendaciones. También hubo acuerdo
con respecto a la interpretación de las áreas de incertidumbre discutidas
en el texto, excepto en dos casos en los que las diferencias en
se toman nota de la interpretación. Cada recomendación junto con la
la revisión de la literatura asociada se reunió en un documento.
Las respuestas a las preguntas se formatearon, cuando fue posible, en
la forma de una declaración de recomendación clínica formal.
Sin embargo, dada la amplia naturaleza de las preguntas planteadas por la tarea
fuerza y la amplia naturaleza de la literatura revisada (incluyendo
literatura científica y ética básica), no todas las respuestas fueron
susceptible de una recomendación clínica formal, y en tal
circunstancias, una declaración de respuesta resumida sin un
Se desarrolló una recomendación clínica incorrecta. Para clínica
recomendaciones, se evaluó la evidencia de apoyo, y
se describió la fuerza de las recomendaciones clínicas,
utilizando el sistema del American College of Physicians (ACP) (7).
La calidad de los artículos de ciencia básica y ética no se
elogiado, debido a la falta de disponibilidad de un sistema de clasificación apropiado
tems para este propósito. El documento final está organizado para que
Cada tema se introduce con una pregunta, seguida de una
recomendación clínica formal, y completada con un
ture revisión. Cuando una recomendación clínica formal no fue
factible debido a la escasa evidencia, o porque la pregunta no
no se presta a una recomendación, un resumen sin calificar
se proporciona una declaración sin una recomendación formal.
En la búsqueda de citas relevantes para revisión, el grupo de trabajo
los miembros realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas de PubMed,
utilizando términos de búsqueda relevantes. Las búsquedas en bases de datos se generaron
eralmente actualizado al menos una vez. Una restricción de idioma no fue
impuesto a los estudios considerados para revisión. Solo publicado
Los estudios fueron elegibles para su inclusión para revisión con el propósito
pose de formular recomendaciones clínicas. Electrónico
Las búsquedas se complementaron con búsquedas manuales, incluidas
referencias cruzadas de artículos y revisiones incluidos, así como
artículos sugeridos por otros miembros del grupo de trabajo. Para el
revisiones de temas clínicos, los autores seleccionaron preferentemente artículos
tículos de la más alta calidad metodológica para su inclusión (p. ej.,
ensayos controlados aleatorios y metanálisis / sistemático
revisiones de ensayos controlados aleatorios), pero cuando se
no disponible, los artículos con evidencia de menor calidad fueron
revisado. Se otorgó mayor credibilidad a tales artículos
cuando los hallazgos fueron consistentes o congruentes.
Las recomendaciones clínicas se clasificaron según la
Sistema de clasificación ACP para evidencia y recomendaciones (7)
(ver Tabla 1). Usando este sistema como base, la fuerza de
cada recomendación clínica se informó de acuerdo con
siguientes categorías: Fuerte, Débil o Sin recomendación
debido a pruebas insuficientes. La calidad de la evidencia sobre
en el que se basó la recomendación se calificó como fuerte,
moderada, baja o insuficiente. La interpretación de esta calificación
El sistema se explica en detalle en la Tabla 2, que es una reproducción
de la Tabla 2 del artículo original (7). Cabe señalar que en
este sistema de clasificación se pueden hacer fuertes recomendaciones
basado en evidencia de baja calidad si, no obstante, se evalúa que
los beneficios superan claramente los riesgos y la carga. Tan fuerte
las recomendaciones pueden cambiar cuando la evidencia de mayor calidad
se vuelve disponible.
Nuestro documento final de directrices fue aprobado por la junta
de directores de la ATA, se sometió a un período de 1 mes de
comentario de los miembros de ATA, y fue revisado por pares
por revisores de la revista Thyroid. Se hicieron revisiones en
respuesta a cada una de estas revisiones. Al igual que con otros ATA-
pautas patrocinadas, anticipamos que este documento
ser revisado y actualizado en un ciclo de 5 años.
Gestión de posibles intereses en competencia
Se prestó especial atención a los posibles conflictos de intereses.
Posibles conflictos de intereses de posibles miembros del grupo de trabajo
fueron revisados por los oficiales de la ATA. No hay tarea confirmada
Se consideró que el miembro de la fuerza tenía un conflicto grave que
excluyó la inclusión en el grupo de trabajo. Según la política de ATA,
potenciales intereses en competencia de los miembros del grupo de trabajo se
con cable en la línea de base y actualizado anualmente. El COM-
Los intereses de los miembros de este grupo de trabajo fueron compartidos con
todo el grupo y se enumeran por separado. El grupo de trabajo
miembros ofrecieron voluntariamente su tiempo y experiencia y no
recibir fondos de la ATA. No se recibieron fondos de
fuentes comerciales para el desarrollo de este documento.
Los miembros del grupo de trabajo no recibieron fondos ni obsequios para
su participación y pagaron sus propios gastos de viaje y
registro relacionado con reuniones presenciales. Miembros del grupo de trabajo
Se animó a los miembros a compartir cualquier pregunta o inquietud sobre
potenciales intereses en competencia (o la aparición de cualquier
intereses en conflicto) con los copresidentes del grupo de trabajo y, cuando
apropiado, tales preguntas o preocupaciones fueron formalmente
visto por el comité de Ética de ATA. Según la política de ATA, el
Se compartieron los resultados de las revisiones realizadas por el Comité de Ética.
con todo el grupo, con la oportunidad de expresar cualquier adición
posibles preguntas o inquietudes relacionadas con la revisión.
Tabla 1. El Colegio Americano de Médicos
Sistema de clasificación de pautas
Fuerza de recomendación
Calidad de
evidencia
Beneficios claramente
superan los riesgos y
carga o riesgos
y carga claramente
superan los beneficios
Beneficios finamente
equilibrado con
riesgos y
carga
Alto
Fuerte
Débiles
Moderar
Fuerte
Débiles
Bajo
Fuerte
Débiles
Evidencia insuficiente para determinar los beneficios o riesgos netos
Reimpreso, con autorización, de The Development of Clinical
Directrices de práctica y declaraciones de orientación de la American
Colegio de Médicos. Ann Intern Med 2010; 153: 194–199.
1672
JONKLAAS ET AL.
Página 4
Mesa
2.
Interpretación
de
el
americano
Universidad
de
Médicos
Guía
Calificación
Sistema
Grado
de
Recomendación
Beneficio
Versus
Riesgos
y
Cargas
Metodológico
Calidad
de
Secundario
Evidencia
Interpretación
Trascendencia
Fuerte
recomendación;
alta calidad
evidencia
Beneficios
claramente
pesar más que
riesgos
y
carga
o
vicio
al revés
ECA
sin
importante
limitaciones
o
abrumador
evidencia
de
de observación
estudios
Fuerte
recomendación;
lata
aplicar
a
más
pacientes
en
más
circunstancias
sin
reserva
por
pacientes,
más
haría
querer
el
recomendado
curso
de
acción
y
solamente
una
pequeña
proporción
haría
no;
una
persona
debería
solicitud
discusión
Si
el
intervención
estaba
no
Ofrecido.
por
médicos,
más
pacientes
debería
recibir
el
recomendado
curso
de
acción.
por
Responsables políticos,
el
recomendación
lata
ser
adoptado
como
una
política
en
más
situaciones.
Fuerte
recomendación;
evidencia de calidad moderada
Beneficios
claramente
pesar más que
riesgos
y
carga
o
vicio
al revés
ECA
con
importante
limitaciones
(inconsistente
resultados,
metodológico
defectos
indirecto,
o
impreciso)
o
excepcionalmente
fuerte
evidencia
de
de observación
estudios
Fuerte
recomendación;
baja calidad
evidencia
Beneficios
claramente
pesar más que
riesgos
y
carga
o
vicio
al revés
De observación
estudios
o
caso
serie
Fuerte
recomendación,
pero
mayo
cambio
cuando
mejor calidad
evidencia
se convierte en
disponible
Débiles
recomendación;
alta calidad
evidencia
Beneficios
cercanamente
equilibrado
con
riesgos
y
carga
ECA
sin
importante
limitaciones
o
abrumador
evidencia
de
de observación
estudios
Débiles
recomendación;
mejor
acción
mayo
diferir de
dependiente
en
circunstancias
o
pacientes
o
societal
valores
por
pacientes,
más
haría
querer
el
recomendado
curso
de
acción
pero
algunos
haría
No un
decisión
mayo
depender
en
un
individual
circunstancias.
por
médicos,
diferente
opciones
será
ser
apropiado
para
diferente
pacientes,
y
una
administración
decisión
consistente
con
una
del paciente
valores,
preferencias,
y
circunstancias
debería
ser
alcanzado.
por
formulación de políticas
será
exigir
sustancial
debate
y
intervención
de
muchos
partes interesadas.
Débiles
recomendación;
evidencia de calidad moderada
Beneficios
cercanamente
equilibrado
con
riesgos
y
carga
ECA
con
importante
limitaciones
(inconsistente
resultados,
metodológico
defectos
indirecto,
o
impreciso)
o
excepcionalmente
fuerte
evidencia
de
de observación
estudios
Débiles
recomendación;
baja calidad
evidencia
Incertidumbre
en
el
estimados
de
beneficios
riesgos
y
carga;
beneficios
riesgos
y
carga
mayo
ser
cercanamente
equilibrado
De observación
estudios
o
caso
serie
Muy
débiles
recomendaciones;
otro
alternativas
mayo
ser
Igualmente
razonable
Insuficiente
Equilibrar
de
beneficios
y
riesgos
no puedo
ser
determinado
Evidencia
es
contradictorio,
pobre
calidad,
o
carente
Insuficiente
evidencia
a
recomendar
para
o
en contra
rutinariamente
Proporcionar
el
Servicio
por
pacientes,
decisiones
establecido
en
evidencia
de
científico
estudios
no puedo
ser
hecho;
para
médicos,
decisiones
establecido
en
evidencia
de
científico
estudios
no puedo
ser
hecho;
para
decisiones
establecido
en
evidencia
de
científico
estudios
no puedo
ser
hecho.
RCT
=
aleatorizado,
revisado
juicio.
Reimpreso,
con
permiso,
de
los
Desarrollo
de
Clínico
Práctica
Directrices
y
Guia
Declaraciones
de
el
americano
Universidad
de
Médicos.
Ana
Interno
Medicina
2010; 153: 194-199.
1673
Página 5
ORGANIZACIÓN DE DIRECTRICES:
SECCIÓN I.TERAPIA CON LEVOTIROXINA
Número
Pregunta
Página
Terapia con levotiroxina y criterios de valoración durante la terapia
1a
¿Se considera que la monoterapia con levotiroxina es el tratamiento estándar para el hipotiroidismo?
1676
1b
¿Cuáles son los objetivos clínicos y bioquímicos del reemplazo de levotiroxina en
hipotiroidismo?
1677
1c
¿Los parámetros clínicos como la sensibilidad al frío y la piel seca son útiles por sí mismos para
evaluar la idoneidad del reemplazo de levotiroxina en el hipotiroidismo primario?
1678
1d
¿Son útiles los marcadores tisulares de la acción de la hormona tiroidea para determinar la idoneidad de
reemplazo de levotiroxina en el hipotiroidismo primario?
1679
Elección del producto de levotiroxina
2a
¿Existe una justificación clínica para prescribir preparados de levotiroxina de marca en
preferencia a la levotiroxina genérica?
1679
2b
¿Hay situaciones en las que la terapia con levotiroxina disuelta en glicerina y suministrada
en cápsulas de gelatina puede tener ventajas sobre la levotiroxina estándar?
1681
Absorción y metabolismo de levotiroxina
3a
¿Cómo se debe programar la administración de levotiroxina con respecto a las comidas y bebidas?
para mantener una absorción máxima y constante?
1681
3b
¿Hay medicamentos y suplementos que no deban coadministrarse con levotiroxina?
para evitar una absorción deficiente?
1682
3c
¿Existen afecciones gastrointestinales que deban considerarse cuando la levotiroxina de un paciente
la dosis es mucho mayor de lo esperado?
1683
3d
¿Hay diferentes productos de levotiroxina asociados con una absorción diferente, de modo que un cambio
a un nombre de marca diferente o genérico se asocia con una
tirotropina sérica diferente?
1684
3e
¿Qué medicamentos pueden alterar el requerimiento de levotiroxina de un paciente al afectar
metabolismo o unión a proteínas de transporte?
1685
Dosis de levotiroxina
4a
¿Qué factores determinan la dosis de levotiroxina requerida por un paciente hipotiroideo para alcanzar
¿Cuál es el objetivo adecuado de tirotropina sérica?
1686
4b
¿Cuál es el mejor enfoque para iniciar y ajustar la terapia con levotiroxina?
1687
4c
¿Cuáles son los posibles efectos deletéreos del exceso de levotiroxina?
1688
4d
¿Cuáles son los posibles efectos deletéreos de una levotiroxina inadecuada?
1688
Levotiroxina y otras afecciones médicas no hipotiroideas
5a
¿Cuál es el manejo adecuado de la alergia percibida a los componentes de la levotiroxina?
o intolerancia a la levotiroxina?
1689
5b
¿Cómo afectan las condiciones médicas coexistentes (p. Ej., Enfermedad aterosclerótica de las arterias coronarias)
el manejo de la terapia de reemplazo de levotiroxina?
1689
5c
¿Cómo pueden coexistir las condiciones psicosociales, conductuales y de salud mental (como la adicción,
trastorno de somatización y depresión) afectan el manejo de la terapia con levotiroxina?
1689
Terapia con levotiroxina en subpoblaciones específicas
6a
¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina en los ancianos con hipotiroidismo?
1690
6b
¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina en mujeres embarazadas con hipotiroidismo?
1691
6c
¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina en bebés y niños con
hipotiroidismo?
1691
6d
¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina en niños con hipotiroidismo subclínico?
1691
6e
¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina en personas que tienen niveles elevados de tirotropina?
valores debido a la no adherencia?
1693
Concentraciones de levotiroxina y triyodotironina sérica
7a
¿Hay variaciones en las concentraciones séricas de triyodotironina dentro del rango de referencia de
significado fisiológico o clínico? Además, hay niveles séricos de triyodotironina levemente bajos
concentraciones de importancia clínica?
1694
7b
¿Tiene terapia con levotiroxina que devuelve los niveles séricos de tirotropina de pacientes hipotiroideos
al rango de referencia también dan como resultado la normalización de sus niveles séricos de triyodotironina?
1695
7c
¿Existe evidencia de discordancia entre el estado de la hormona tiroidea de diferentes tejidos y
la concentración sérica de tirotropina?
1696
7d
¿Debería la terapia con levotiroxina para el hipotiroidismo, particularmente en subgrupos específicos como
Aquellos con obesidad, depresión, dislipidemia o que son ateróticos, deben ser el objetivo de lograr
niveles de triyodotironina sérica normales altos o niveles de tirotropina sérica normales bajos?
1697
(continuado)
1674
JONKLAAS ET AL.
Página 6
SECCIÓN I.TERAPIA CON LEVOTIROXINA (continuación)
Número
Pregunta
Página
Terapia con levotiroxina en el hipotiroidismo secundario
8a
¿Qué objetivos bioquímicos deben emplearse para el reemplazo de levotiroxina en pacientes con
hipotiroidismo secundario?
1698
8b
¿Son útiles los parámetros clínicos para evaluar la idoneidad del reemplazo de levotiroxina?
en pacientes con hipotiroidismo secundario?
1699
8c
¿Son útiles los marcadores tisulares de la acción de la hormona tiroidea para el manejo de la levotiroxina?
reemplazo en pacientes con hipotiroidismo secundario?
1699
Satisfacción del paciente con la terapia con levotiroxina
9a
¿Qué herramientas pueden ser útiles en el ámbito clínico o de investigación, para medir el impacto de
reemplazo de levotiroxina para el hipotiroidismo primario en el estado físico o psicológico de los pacientes
bienestar, satisfacción con el tratamiento o preferencias de tratamiento?
1700
9b
¿Qué enfoque se debe tomar en pacientes tratados por hipotiroidismo que tienen
valores de tirotropina sérica pero aún tiene síntomas sin resolver?
1700
Uso de levotiroxina en individuos eutiroideos
10 a
¿Tiene alguna función el uso de levotiroxina para tratar a pacientes bioquímicamente eutiroideos con
síntomas que se superponen con los del hipotiroidismo?
1701
10b
¿Tiene algún papel el uso de levotiroxina en el tratamiento de pacientes eutiroideos con depresión?
1702
10c
¿Tiene algún papel el uso de levotiroxina en el tratamiento de pacientes eutiroideos con obesidad?
1702
10d
¿Tiene algún papel el uso de levotiroxina en el tratamiento de pacientes eutiroideos con urticaria?
1703
10e
¿Cuál es el enfoque recomendado para tratar la tirotoxicosis facticia?
1703
Consideraciones de ética clínica en el tratamiento con levotiroxina
11
¿Cuáles son las obligaciones éticas de los médicos en el tratamiento del hipotiroidismo?
1703
SECCION II. TERAPIAS DIFERENTES A LA LEVOTIROXINA SOLAMENTE
Extractos de tiroides
12
En adultos que requieran tratamiento de reemplazo de hormona tiroidea para el hipotiroidismo primario,
¿Es el tratamiento con extractos de tiroides superior al tratamiento con levotiroxina sola?
1704
Terapia de combinación sintética y justificación de su uso
13a
¿Las variantes genéticas en los genes de la vía de la hormona tiroidea (desyodinasas u hormona tiroidea?
transportadores) afectan los niveles séricos o tisulares de hormonas tiroideas en eutiroides sanos
individuos o pacientes hipotiroideos que toman terapia de reemplazo?
1706
13b
En adultos que requieren tratamiento de reemplazo de hormona tiroidea por hipotiroidismo primario, es
tratamiento combinado que incluye levotiroxina y liotironina superior al uso de
levotiroxina sola?
1707
13c
En adultos que requieren tratamiento de reemplazo de hormona tiroidea por hipotiroidismo primario que
sentirse mal mientras toma levotiroxina, es un tratamiento combinado que incluye levotiroxina
y liotironina superior al uso de levotiroxina sola?
1707
13d
¿Debería realizarse la caracterización genética de acuerdo con el estado del polimorfismo del gen
utilizado para guiar el uso de la terapia de combinación de levotiroxina sintética y liotironina en
hipotiroidismo, para optimizar los resultados bioquímicos y clínicos?
1712
Monoterapia con liotironina para el hipotiroidismo
14
¿Hay datos sobre la terapia con triyodotironina sola, ya sea como liotironina estándar
o como triyodotironina de liberación sostenida, que apoyan el uso de la terapia con triyodotironina
solo para el tratamiento del hipotiroidismo?
1713
Monoterapia con liotironina en pacientes eutiroideos
15a
¿Tiene algún papel el uso de liotironina en el tratamiento de pacientes con depresión bioquímicamente eutiroideos?
1714
15b
¿Tiene alguna función el uso de liotironina para tratar a pacientes con obesidad bioquímicamente eutiroideos?
1715
Hormonas tiroideas compuestas
dieciséis
¿Cuál es la recomendación con respecto a la terapia con hormonas tiroideas compuestas (ya sea
levotiroxina o liotironina) para el tratamiento del hipotiroidismo según la evidencia actual?
1715
Nutracéuticos
17
¿Tiene algún papel el uso de suplementos dietéticos, nutracéuticos y productos de venta libre?
en individuos hipotiroideos o eutiroideos?
1716
Consideraciones éticas en la investigación del hipotiroidismo
18
¿Cuáles son las cuestiones de ética de la investigación involucradas en la evaluación o el diseño de ensayos clínicos
para el tratamiento?
de hipotiroidismo?
1718
Síndrome de Wilson
19
¿Hay evidencia de la existencia del "síndrome de temperatura de Wilson" y una justificación para el uso de
dosis crecientes de triyodotironina?
1719
(continuado)
1675
Página 7
SECCIÓN I.TERAPIA CON LEVOTIROXINA
Terapia con levotiroxina y criterios de valoración
Durante la terapia
1a. ¿Se considera que la monoterapia con levotiroxina es
el estándar de atención para el hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
Se recomienda la levotiroxina como preparación de elección.
para el tratamiento del hipotiroidismo debido a su eficacia en
resolver los síntomas del hipotiroidismo, ex-
experiencia de sus beneficios, perfil favorable de efectos secundarios, facilidad de
administración, buena absorción intestinal, suero medio prolongado
vida y bajo costo.
Fuerte recomendación. Evidencia de calidad moderada.
Fondo mecanicista
La acción de la hormona tiroidea es un determinante importante del desarrollo
crecimiento y crecimiento, y en los adultos juega un papel fundamental en la
regulación de la función y el metabolismo de prácticamente todos los
sistema de órganos (8,9). Modulación de la tiroides específica de tejido
La acción hormonal se logra mediante un control complejo y redundante.
sistema que incluye secreción de hormona tiroidea, trans-
puerto, transporte transmembrana, activación / inactivación y
interacción con isoformas de receptores nucleares y sus correguladores.
Los pacientes con hipotiroidismo tienen deficiencia de pro-
hormona tiroidea inducida. La justificación del uso terapéutico
de LT 4 en el tratamiento del hipotiroidismo radica en el periférico
Conversión de la prohormona administrada exógenamente.
tiroxina (T 4 ) en su metabolito activo T 3 (10). Esta activando
La conversión se realiza mediante dos enzimas, el tipo 1 (D1).
y desyodasas de tipo 2 (D2). Una tercera desyodasa, desiodasa tipo 3
DINASE (D3) participa en la liquidación de tanto el suero T 4 y
T 3 (11). Comprender el impacto de las desyodinasas en la tiroides
La acción de la hormona roide requiere el conocimiento de su cinética,
distribución tisular, localización subcelular y regulación
(ver Tabla 3). Actualmente, ningún ensayo clínico mide la
actividades desyodasas directamente, por lo tanto, sus contribuciones a la
La homeostasis hormonal en humanos se ha establecido en
el entorno de investigación en el que los niveles de hormona tiroidea, cinética
estudios con yodotironinas radiactivas, mod-
Se pueden utilizar biopsias de tejido y eling.
D1 se expresa predominantemente en hígado y riñón, con
menor expresión en tiroides (12). D1 tiene un papel doble, tanto
produciendo una pequeña cantidad de T 3 circulante (se estima que D1
SECCION III. PACIENTES HOSPITALIZADOS
Número
Pregunta
Página
Levotiroxina en pacientes hospitalizados
20a
En pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos con hipotiroidismo preexistente conocido, debe
¿Se reevaluará la terapia con levotiroxina basándose en una medición de tirotropina sérica elevada?
1720
20b
En pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos en los que se instaura o se sustituye con levotiroxina.
aumentado, ¿debería el objetivo terapéutico ser la normalización de la tirotropina sérica?
1720
20c
En pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos tratados con reemplazo de levotiroxina, ¿qué
¿Se recomiendan formulación y vía de administración?
1720
20d
En pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos a punto de ser tratados con levotiroxina
¿Se excluye la posibilidad de insuficiencia suprarrenal?
1720
Coma mixedematoso
21a
En pacientes con coma mixedematoso en tratamiento con levotiroxina, ¿qué vía de administración
¿debería ser usado?
1721
21b
En pacientes con coma mixedematoso en tratamiento con levotiroxina, se debe administrar glucocorticoide empírico.
¿Se proporcionará cobertura?
1721
21c
En pacientes con coma mixedematoso en tratamiento con levotiroxina, el tratamiento con liotironina
también ser iniciado?
1721
21d
En pacientes con coma mixedematoso en tratamiento con levotiroxina, ¿qué variables terapéuticas
debe ser el objetivo?
1721
Concentraciones bajas de triyodotironina en pacientes hospitalizados
22a
En pacientes adultos hospitalizados que presenten el '' síndrome de enfermedad no tiroidea '', la tiroides
¿Se instituirá el reemplazo hormonal con levotiroxina?
1722
22b
En pacientes adultos hospitalizados que presenten el '' síndrome de enfermedad no tiroidea '', la tiroides
¿Se instituirá el reemplazo hormonal con liotironina?
1722
22c
En pacientes adultos hospitalizados con disfunción cardíaca, como insuficiencia cardíaca avanzada y baja
concentraciones séricas de triyodotironina, en caso de que se instaure el reemplazo de la hormona tiroidea
con liotironina?
1724
SECCION IV. USO DE ANALOGOS DE HORMONAS TIROIDES
Análogos de hormonas tiroideas y pacientes eutiroideos
23
¿Debería usarse la terapia con análogos de hormona tiroidea en individuos eutiroideos con no hipotiroidismo
condiciones médicas relacionadas (como dislipidemia) basadas en evidencia actual?
1725
Análogos de la hormona tiroidea y resistencia a la hormona tiroidea
24a
¿Cuáles son los objetivos clínicos y bioquímicos para el tratamiento de pacientes con enfermedades genéticas?
síndromes de resistencia a la hormona tiroidea?
1726
24b
¿Cuál es el papel de los análogos de la hormona tiroidea en el tratamiento de pacientes con síndromes genéticos?
de resistencia a la hormona tiroidea?
1726
1676
JONKLAAS ET AL.
Página 8
contribuyen aproximadamente con el 24% de la T 3 circulante en
individuos) y también preservando el yoduro al eliminar el yodo
de metabolitos inactivos de T 3 y T 4 en el hígado y el riñón
(yodotironinas conjugadas) (13). Es de destacar que el gen D1 está
regulada por T 3 , y por tanto en el hipertiroidismo la proporción de
La T 3 circulante que surge de la vía D1 es significativamente
aumentado (11). El propiltiouracilo (PTU) inhibe D1, explicar
algunos de sus beneficios terapéuticos en este entorno (14).
Se ha detectado actividad D2 en humanos en varios tejidos,
predominantemente en el sistema nervioso central, glándula pituitaria,
tiroides, corazón, tejido adiposo pardo y músculo esquelético (15–
17). El papel de D2 es convertir T 4 en T 3 ; aproximadamente 60%
de la T 3 circulante se estima que se origina en la vía D2
en individuos sanos (18-20). Expresado en el endoplásmico
retículo (21,22), D2 generado T 3 se acumula primero en el
célula lo suficientemente larga como para contribuir al conjunto nuclear de T 3 (23); así,
Los cambios en la actividad de D2 pueden causar tejido intracrino específico
cambios en la señalización de la tiroides. Intracrino se refiere a la conversión
sión de T 4 en T 3 dentro de la célula resultando en una célula específica
modulación de la señalización hormonal. Posteriormente, D2-
La T 3 generada sale de las células, contribuyendo así a la sig-
en los tejidos circundantes (efectos paracrinos) y al
reserva de plasma de T 3 que afecta la señalización tiroidea en otros tejidos.
D1, por otro lado, reside en la membrana plasmática y
no parece alterar la concentración de T 3 intracelular .
En adultos sanos, la expresión de D3 se encuentra predominantemente en
el cerebro y la piel (24,25). En contraste con D1 y D2, D3 es un
inactivación de la desyodasa, catalizando la conversión de T 3 en T 2
(3 ′, 5′-T 2 ) y T 4 para invertir T 3 (rT 3 : 3,3 ′, 5′-T 3 ). Por tanto, el papel
de D3 es borrar T 3 . Como D2, se cree que D3 tiene tejido-
efectos específicos, evitando que la T 3 circulante entre en
núcleo. En estados de enfermedad, y particularmente en estados hipóxicos,
La expresión D3 se puede encontrar ectópicamente en una amplia gama de
tejidos (26); el aumento resultante en el aclaramiento de T 3 promueve
reducción sistémica y específica de tejido de T 3 y se ha
implicado en la patogenia de la '' enfermedad no tiroidea
síndrome '' (27). Si esto es verdadero hipotiroidismo tisular
o la adaptación a la enfermedad no está clara (28,29).
Durante mucho tiempo se pensó que la hormona tiroidea atravesaba el plasma
membrana a través de difusión simple, pero estudios recientes han identificado
varios transportadores de hormonas tiroideas, incluidos miembros de
la familia de transportadores de monocarboxilato (MCT) y la orgánica
polipéptidos transportadores de aniones (OATP), que son importantes
para mantener las concentraciones intracelulares de hormonas tiroideas
mones (30). Por lo tanto, los niveles circulantes particulares de tiroides
hormonas logradas durante la monoterapia, con mayor T 4 sérica
y niveles séricos de T 3 más bajos que el estado eutiroideo natural (ver
sección 7b), están disponibles para los transportadores de hormonas tiroideas,
que luego son responsables de modular los niveles intracelulares de
T 3 . Los transportadores MCT y OATP se expresan en hígado, riñón,
cerebro y corazón, siendo MCT8 y OATP1C1 los más importantes
importante en el cerebro. Mutaciones identificadas en la hormona tiroidea
Los transportadores constituyen un grupo de mutaciones clínicamente relevante.
en la vía de señalización de la hormona tiroidea (ver sección 13a).
Discusión de la literatura clínica
Hasta la década de 1970, el pilar del reemplazo de la hormona tiroidea
El tratamiento terapéutico consistió en extractos de tiroides desecados. Tres factores
fueron probablemente responsables de que LT 4 se convirtiera en el predominante
terapia en la segunda mitad del siglo XX: primero, el aislamiento
de T 4 en 1927 por Kendall (31); segundo, la síntesis de T 4 (32)
y su sal sódica mejor absorbida por Chalmers et al. (33); y
tercero, la demostración de que la T 3 biológicamente activa era
generado a partir de T 4 en humanos (10).
Aproximadamente 85 lg de T 4 son secretados por la glándula tiroides.
diario. De la producción diaria total de T 3 de aproximadamente 33 lg en
hombre normal, aproximadamente el 80% (alrededor de 26 lg) proviene de
conversión periférica de T 4 , y sólo alrededor del 20% (ap-
aproximadamente 6,5 lg) se deriva de la secreción tiroidea directa
(34). Ahora está bien establecido que si bien T 4 es el principal
producto secretor de la glándula tiroides, hormona tiroidea ac-
ción en los tejidos periféricos se debe a los efectos de la unión de T 3 a
su receptor nuclear, definiendo T 4 como una prohormona para T 3 .
La absorción gastrointestinal de la formulación en comprimidos de LT 4 es
en el rango del 70% al 80% en adultos sanos en ayunas (35). El largo
(aproximadamente 7 días) la vida media permite una dosificación de una vez al día, y
niveles séricos estables tanto de T 4 como de T 3 (36). Con tal terapia,
Habrá un pico transitorio en los niveles séricos de T 4 y niveles libres de (F) T 4 de
aproximadamente un 15% de magnitud aproximadamente 4 horas después de la administración de LT 4
(37). Además, en individuos ateróticos tratados con LT 4 para
alcanzar una TSH sérica normal, la FT 4 sérica suele ser más alta
y la T 3 sérica es normal (38,39) o inferior a los valores
visto en individuos normales (39-43). Niveles de estado estacionario de T 4 y
La TSH generalmente se alcanza en 6 semanas (aproximadamente de cinco a seis
semividas) después del inicio de la terapia (38). Aunque no hay
ensayos clínicos aleatorios que comparan LT 4 con placebo para tratar
hipotiroidismo, se ha demostrado claramente que LT 4 o
La abstinencia de LT 3 conduce a una recurrencia del hipotiroidismo en el
pacientes que se han sometido a cirugía de tiroides por cáncer de tiroides o
que fueron diagnosticados con hipotiroidismo profundo (44-46).
1b. Cuáles son los objetivos clínicos y bioquímicos
para el reemplazo de levotiroxina en primaria
hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
La terapia de reemplazo de levotiroxina tiene tres objetivos principales.
Estos son (i) para proporcionar resolución de los síntomas de los pacientes
e hipotiroidismo, incluidos los biológicos y fisiológicos
marcadores de hipotiroidismo, (ii) para lograr la normalización de
tirotropina sérica con mejora de la hormona tiroidea
concentraciones, y (iii) para evitar el sobretratamiento (iatrogénica
tirotoxicosis), especialmente en los ancianos.
Los objetivos del reemplazo de LT 4 en el hipotiroidismo primario son
para lograr un estado de eutiroidismo y normalización del cir-
acumulando niveles de TSH y hormonas tiroideas (47,48). Un estado de
El eutiroidismo se define como la normalización de los índices de tiroides.
acción hormonal y ausencia o regresión de síntomas
y signos clínicos asociados con el hipotiroidismo. La falta de
especificidad de los síntomas y signos hipotiroideos (49) y,
sobre todo en caso de enfermedad tiroidea autoinmune (AITD), el lento
desarrollo del estado patológico, dificulta la as-
evaluación de la idoneidad de la terapia de reemplazo en un
base clínica. Un ensayo controlado aleatorio (RCT) demostró
que los pacientes no pueden detectar diferencias en los síntomas
asociado con hipotiroidismo cuando se cambia la dosis de LT 4
en aproximadamente un 20%. Es de destacar que el cambio de dosis fue suficiente.
suficiente para modificar los niveles de colesterol (50). Del mismo modo, los pacientes pueden
no tienen alteración en su perfil de síntomas hipotiroideos con
1677
Página 9
cambios en la dosis de LT 4 que afectan la TSH y la energía en reposo
gastos (51). TSH es el marcador más fiable de adecuación de
tratamiento sustitutivo, y un valor dentro del rango de referencia
(0,4 a 4,0 mUI / L) debe considerarse el objetivo terapéutico.
Aunque actualmente no hay ECA disponibles, un meta-
El análisis mostró que un riesgo significativamente mayor de cardiovasculares
La mortalidad y morbilidad cular se observó principalmente en
individuos con niveles de TSH> 10 mUI / L, con efectos potenciales de
Valores de TSH> 7mIU / L (52). En una retrospectiva adicional
estudio, se asociaron menos eventos de cardiopatía isquémica
con tratamiento de SCH en menores de 70 años (53). Así,
basado en la expectativa de beneficios cardiovasculares y otros, un
La TSH objetivo en el rango de referencia específico por edad generalmente se
elogiado (ver la sección 6a para una discusión de la edad específica
rangos de referencia). Sin embargo, los ensayos aleatorios son ciertamente
necesario antes de poder sacar conclusiones firmes. Por ejemplo, es
ciertamente plausible que los pacientes con peor
La enfermedad podría tener menos probabilidades de ser tratada por hipo-
tiroidismo (por temor a exacerbar la enfermedad cardiovascular)
y tienen un peor resultado clínico general. Un objetivo de TSH en el
tercil inferior del rango de referencia de laboratorio, que abarca
la distribución mediana de los valores en la población normal
(54), también se ha propuesto (55) y, en general, puede
sonable. Sin embargo, este no es un enfoque respaldado universalmente.
(56). Además, un estudio cruzado aleatorio de 8 semanas
la duración no mostró cambios en el bienestar o la calidad de vida
con titulación de TSH dentro del rango normal y subnormal (50).
En algunos casos, LT 4 por sí solo puede fallar en restaurar los niveles de T 3 a un
valor dentro del rango de referencia en pacientes que se han sometido
tiroidectomía total y por lo tanto carecen de residuos endógenos
producción de hormona tiroidea (39,41,42). En pacientes eutiroideos
sometidos a tiroidectomía y no requiriendo terapia supresiva
apia, si los niveles de T 3 se eligen como una de las dianas terapéuticas, es
razonable titular la terapia para lograr niveles circulantes de
T 3 similar a los valores preoperatorios manteniendo la TSH
valor dentro del rango de normalidad. Niveles de FT 4 por encima del
El rango de referencia se observa a menudo durante la terapia de reemplazo.
con LT 4 (39); aún no existe evidencia que indique que esta con-
La situación se asocia con eventos adversos o resultados desfavorables.
1c. ¿Son parámetros clínicos como el frío
sensibilidad y piel seca útiles por sí mismos
para evaluar la adecuación de la levotiroxina
reemplazo en hipotiroidismo primario?
Y RECOMENDACIÓN
Aunque puede ser útil seguir los cambios en la clínica
síntomas longitudinalmente en pacientes tratados por hipotiroidismo
roidismo, los síntomas por sí solos carecen de sensibilidad y especificidad
y por lo tanto no se recomiendan para juzgar la adecuación
de reemplazo en ausencia de evaluación bioquímica.
Por lo tanto, los síntomas deben seguirse pero considerarse en
el contexto de los valores de tirotropina sérica, co-
morbilidades y otras posibles causas.
Recomendación débil. Evidencia de baja calidad.
Los signos y síntomas asociados con el hipotiroidismo son
bien conocido e incluye, pero no se limita a, piel seca, frío
intolerancia, estreñimiento, pensamiento lento, aumento de peso,
piel, hinchazón, ritmo cardíaco lento y relajación retardada de
reflejos del tobillo. Los síntomas suelen tener un inicio insidioso y
superposición significativa entre pacientes con enfermedad de la tiroides y
los que no tienen. Muchos signos y síntomas de disfunción tiroidea
no son sensibles ni específicos (57). Por ejemplo, signos
y síntomas asociados con hipotiroidismo como sequedad
La piel, la fatiga y el estreñimiento pueden no revelarse con
grados modestos de hipotiroidismo y podría tener otras causas
ses. Varios estudios informan una correlación entre signos y
síntomas de hipotiroidismo y enfermedad bioquímica, ya sea
basado en un número acumulativo creciente de síntomas (57) o
en una puntuación clínica anormal (58). Desafortunadamente, aunque varios
Los signos o síntomas generales muestran una especificidad relativamente alta, como
hinchazón y movimientos lentos, la sensibilidad es relativamente
bajo. Biomarcadores fisiológicos, psicológicos y bioquímicos
del estado de la tiroides, además de los niveles de hormona tiroidea, son
disponible. Los parámetros fisiológicos incluyen frecuencia cardíaca, pulso
tiempo de llegada de la onda (59,60), parámetros ecocardiográficos de izquierda
Tabla 3. Principales propiedades y funciones de las yodotironina desyodinasas encontradas en tejidos humanos
D1
D2
D3
Posición del yodo
en la molécula de sustrato
5′o5
5′
5
Sustrato preferido
rT 3 > T 4
T 4 > rT 3
T 3 > T 4
Tejido predominante
localización
Hígado, riñón, tiroides
Glándula pituitaria, SNC, BAT,
piel, corazon
SNC, piel, placenta,
tumores
Localización subcelular
Membrana de plasma
Retículo endoplásmico
Membrana de plasma,
membrana nuclear
Hipotiroidismo
Y
[
Y
Hipertiroidismo
[
Y
[
Km (T 4 )
2lM
2 nM
37 nM
Activador selectivo
ninguna
acampar
Hipoxia / HIF-1
Inhibidor selectivo
PTU
ninguna
ninguna
Papel principal en la tiroides
economía hormonal
y señalización
Contribuye a aproximadamente
20% de extratiroideo
Producción de T 3 en atireóticos
individuos; neutral
para niveles intracelulares de T 3
Contribuye a aproximadamente
80% de extratiroideo
Producción de T 3 en atireóticos
individuos; aumenta
niveles intracelulares de T 3
Contribuyente principal
a la liquidación de
T 3 ; disminuye intracelular
T 3 niveles
BAT, tejido adiposo pardo; SNC, sistema nervioso central; Km, concentración de sustrato a la que la velocidad de reacción
es la mitad del máximo
velocidad; HIF-1, factor 1 inducible por hipoxia; rT 3 , triyodotironina inversa; T 3 , triyodotironina; T 4 , tiroxina.
1678
JONKLAAS ET AL.
Página 10
función ventricular, tiempo reflejo de Aquiles (58), fundamento de la voz
frecuencia mental y tasa metabólica basal (61–63). Para ilus-
tratar la falta de especificidad, tasa metabólica basal, aunque
profundamente afectado por el hipotiroidismo extremo, también está afligido
afectados por otras condiciones como fiebre, malignidad y nu-
estado tricional (64,65). La hora de llegada de la onda de pulso también puede ser
afectado por aterosclerosis y esclerosis sistémica. Aquiles
El tiempo reflejo parece tener una sensibilidad razonable del 77% y un
buena especificidad del 93% para confirmar o excluir hipotiroidismo
(58), pero está limitado por el hecho de que un pequeño porcentaje de
los individuos eutiroideos tienen un tiempo reflejo anormal. Otro
Los índices clínicos utilizados para evaluar la función tiroidea incluyen psiquiatría.
medidas quiátricas y neuropsicológicas. Varias calificaciones
Se han utilizado escalas para evaluar el grado de hipotiroidismo.
(57,58,66–68). Sin embargo, tales puntuaciones clínicas pueden no ser suficientes.
ficientemente sensible a señales de cambios sutiles en el estado de la tiroides (69).
En resumen, hay claramente signos y síntomas que son
manifestaciones de hipotiroidismo no tratado, según lo documentado
en análisis transversales. La resolución de los síntomas puede ser
documentado incluso con el tratamiento del hipotiroidismo leve
(70), pero pocos estudios documentan el seguimiento longitudinal de
tanto síntomas como parámetros bioquímicos dentro de los individuos
pacientes tratados ual. Por lo tanto, los síntomas probablemente sean los mejores
seguido dentro de un marco de parámetros bioquímicos,
particularmente TSH sérica. La investigación futura podría seguir los síntomas
toms longitudinalmente en pacientes tratados con el fin de examinar
especificidad y confiabilidad de tales síntomas al reflejar la
estado roid. Otra área potencial para la investigación adicional es
si es útil modificar la dosis de LT 4 debido a la
signos y síntomas secundarios en un paciente con TSH normal, como
siempre que la TSH permanezca dentro del rango de referencia objetivo.
1d. ¿Son marcadores tisulares de la hormona tiroidea?
acción útil para determinar la adecuación
de reemplazo de levotiroxina en primaria
hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
Los biomarcadores tisulares de la acción de la hormona tiroidea no se
Recomendado para uso clínico de rutina, fuera de la investigación.
configuración, ya que estos parámetros no son sensibles, específicos,
fácilmente disponible o estandarizado.
Fondo mecanicista
La acción de la hormona tiroidea afecta a una amplia gama de
vías, y prácticamente todos los sistemas de órganos tienen un
respuesta a la administración de reemplazo o suprafia-
dosis siológicas de LT 4 (8,9). Medición de la hormona tiroidea
La expresión génica sensible es un medio para evaluar el impacto
de la hormona tiroidea en varios tejidos. El impacto de la tu-
La secreción roidal en un tejido específico depende de la cantidad de T 3
unido al receptor de la hormona tiroidea (TR) con el tiempo, con
cantidades crecientes de T 3 que establecen una mayor hormona tiroidea
"huella" transcripcional monetaria en cualquier tejido. Esto es
porque la unión de T 3 a TR modula la expresión de
conjuntos de t 3 genes de respuesta, que constituyen la base de la mayoría bio-
efectos lógicos de la hormona tiroidea. Múltiples tipos de células, que incluyen
hepatocitos, miocitos cardíacos, miocitos esqueléticos, células renales,
las células endoteliales pulmonares y las células cerebrales expresan genes que son
exquisitamente sensible a la regulación de la hormona tiroidea. Esta
La regulación puede ser positiva o negativa, dependiendo de la par-
tejido y gen particular. Efectos de la hormona tiroidea en roedores y
modelos celulares (71), en particular el hepatocito de rata (72) y
miocitos cardíacos (73), se han estudiado ampliamente. Mea-
La seguridad de la expresión génica en estos tejidos no es rutinaria
utilizado para la evaluación clínica del estado de la hormona tiroidea porque
Requeriría procedimientos invasivos como la biopsia de tejido, como
se logró en un estudio del músculo esquelético humano (74).
Los marcadores de órganos terminales de la respuesta a la hormona tiroidea incluyen
globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), osteocalcina, n- urinaria
telopéptidos, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL)
colesterol, lipoproteína (a), creatina quinasa, ferritina, mioglo-
bin, y enzimas como el activador del plasminógeno tisular,
enzima convertidora de giotensina (ECA) y glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa (61,75–81). Los resultados de los ECA han indicado
que el colesterol (50,82-86) y los niveles de SHBG (50) están
ularmente afectado por la administración de LT 4 . Del mismo modo, los ECA
han demostrado que la terapia de reemplazo de LT 4 afecta
función miocárdica (87) y en particular función diastólica
(88-92) y, con el tiempo, el grosor de la íntima de la arteria braquial
(89,93). Es de destacar que los cambios observados en estos marcadores tisulares
de la acción de la hormona tiroidea a menudo se encuentran dentro del rango de
de la población normal, por lo que estas pruebas pueden considerarse
como una herramienta adicional para permitir una mayor optimización de la
terapia de reemplazo, una vez que la TSH ya está dentro del objetivo
rango. Mientras reposa el metabolismo energético y mili-
segundo momento de la fase de relajación del tendón de Aquiles
Se ha utilizado históricamente para evaluar la idoneidad del reemplazo.
terapia, estos métodos no están fácilmente disponibles ni bien
estandarizado. Sin embargo, un estudio sugirió que descansar en-
El gasto en energía fue alterado específicamente por cambios en LT 4
dosis, se correlacionó bien con TSH y fue más sensible a la dosis
alteraciones que el perfil de lípidos, las concentraciones de SHBG o
Niveles ACE (51).
Elección del producto de levotiroxina
2a. ¿Existe una justificación clínica para prescribir
preparaciones de levotiroxina de marca
con preferencia a la levotiroxina genérica?
Y RECOMENDACIÓN
Receta de levotiroxina de marca, o alternativamente
mantenimiento de la misma preparación genérica (es decir, mantenimiento
nancia de una formulación identificable de levotiroxina), se ad-
vised. Los cambios entre productos de levotiroxina podrían
potencialmente dar lugar a variaciones en la dosis administrada y
generalmente debe evitarse por esa razón (ver también
mendación 3d).
Recomendación débil. Evidencia de baja calidad (para
poblaciones generales)
Fuerte recomendación. Evidencia de baja calidad (frágil
pacientes, pacientes con cáncer de tiroides de alto riesgo, embarazadas
pacientes)
Fuerte recomendación. Evidencia de calidad moderada
(hipotiroidismo de la primera infancia)
Varios productos de marcas diferentes y genéricos
los productos están disponibles actualmente. Esta revisión de la literatura
1679
Página 11
estudios excluidos sobre productos LT 4 disponibles solo fuera del
Estados Unidos. Existe una larga historia de reglamentación y clínica
discusión sobre productos LT 4 (94,95). La comida y la droga
Administración (FDA) define una formulación LT 4 como equivalente
prestado si el intervalo de confianza del 90% de la diferencia de
Áreas bajo la curva derivadas farmacocinéticamente (AUC) y
diferencia de concentraciones máximas (Cmax) de T 4 sérica
caen dentro del 80% -125% de un producto de referencia cuando un
La dosis de parábola se administra a voluntarios sanos. En esto
análisis, la dosis de LT 4 solo se prueba en una única dosis oral de
600lg, y estos resultados se extrapolan para todas las dosis disponibles
fortalezas. Ha habido discusiones y controversias activas
con respecto a esta definición. Esta definición es problemática porque
no requiere la evaluación de la TSH sérica, el
Marcador aceptado de la acción de la hormona tiroidea periférica. Más-
más, la dosis de LT 4 administrada (es decir, 600 lg) es farmaco-
lógica, y no se puede suponer que cinéticas similares se aplican a
dosis más bajas y fisiológicas. Corrección de lo endógeno
Los niveles séricos de hormona tiroidea observados en individuos eutiroideos han
sólo ha sido recomendado por la FDA desde 2003 (96). los
ATA, The Endocrine Society y AACE emitieron un
declaración en 2004 expresando sus preocupaciones sobre la FDA
definición y su aplicación para establecer la bioequivalencia de
Preparaciones LT 4 (97).
Blakesley y col. (98), en un estudio financiado por Abbott La-
boratorios, estudió la farmacocinética recomendada por la FDA
proceso de comparación de productos LT 4 . Incluso cuando la corrección
se hizo para los niveles séricos de T 4 endógenos en indi-
individuales, lo que permite la detección de diferencias en la administración
administrada al 25% y 33%, no pudieron distinguir
LT 4 dosis que diferían en un 12,5%, dejando abierta la precisa
sensibilidad de este método para excluir clínicamente significativas
diferencias en la biodisponibilidad entre los productos considerados
equivalente.
Parecería más apropiado determinar bioequiva-
lencia de diferentes preparaciones de LT 4 mediante la evaluación de la
niveles séricos rables de T 4 , T 3 y TSH después de la administración diaria
de la preparación individual durante al menos 4-6 semanas en
individuos atireóticos. Hay varios estudios de historia
interés que han utilizado un protocolo clínico similar. Escalante
et al. (99) estudiaron dos marcas conocidas y populares de LT 4
(uno de los cuales ha sido reformulado dos veces desde esta evaluación)
ación) y encontró que eran tanto bioequivalentes como terapéuticos
peuticamente equivalente. Dong y col. (100), en un estudio patrocinado
por Knoll Pharmaceuticals, estudió la farmacocinética
perfiles de dos productos LT 4 patentados (uno de los cuales tiene
reformulado desde esta evaluación) y dos LT 4 genéricos
productos (ninguno de los cuales está disponible actualmente) y también
concluyó que eran bioequivalentes y terapéuticamente
equivalente. Por el contrario, Mayor et al. (101) de Knoll Pharma-
Los náuticos volvieron a analizar los datos de Dong et al. (100) usando
corrección de los niveles de T 4 de referencia y los datos de TSH obtenidos
durante el ensayo, y descubrió que los productos LT 4 que parecían
ser farmacocinéticamente bioequivalentes eran, de hecho, no
equivalente terapéuticamente. No hay estudios prospectivos que evalúen
esta pregunta se ha centrado en la bioequivalencia, así como
eficacia clínicamente terapéutica en los disponibles actualmente
productos. Sin embargo, es probable que exista una diferencia importante
entre bioequivalencia, lo que indica cumplir con la FDA
regulación y equivalencia clínica, lo que indica com-
parabilidad de las concentraciones de FT 4 , T 3 y TSH, así como
parámetros clínicos. Los estudios de simulación también apoyan el uso de
Protocolos basados en TSH para juzgar la bioequivalencia, en lugar de
utilizando estudios farmacocinéticos (102).
Desde 2007, la FDA exige que los preparados de LT 4
mantener entre el 95% y el 105% de su potencia declarada, revisada desde un
requisito previo del 90% al 110%, durante toda su vida útil
(103,104). Además, la FDA ha exigido que todos los LT 4
reevaluar los productos como si fueran nuevos fármacos (105).
Cuando una preparación LT 4 genérica o de marca cumple los criterios
mencionado anteriormente para bioequivalencia y potencia, la FDA ha
determinó que las preparaciones de LT 4 pueden sustituirse por una
otro por la farmacia, a menos que se designe específicamente para ser
dispensado según lo escrito por el prescriptor. En su estado conjunto-
mención, a los que se hizo referencia anteriormente, las tres diferentes
sociedades recomiendan repetir las pruebas de función tiroidea cuando un
el paciente se cambia de una preparación LT 4 a otra para
Asegúrese de que las concentraciones objetivo de TSH (y FT 4 y T 3 ) sean
logrado (97). Aunque, no basado en estudios específicos de la
utilidad de este enfoque, esto parecería ser un
recomendación apropiada de "sentido común". Es re
recomendó que una vez que se alcance el objetivo terapéutico,
El paciente debe permanecer con la misma dosis y preparación de
medicación en la medida de lo posible.
A la luz de esta discusión, la cuestión clínica sigue siendo '' ¿
existe una justificación clínica para prescribir LT 4 de marca
preparaciones en lugar de LT 4 genérico ? '' Este problema
no surgiría si un paciente pudiera mantenerse en un nivel identificable
formulación de LT 4 (ya sea de marca o genérico). En otras palabras,
si a un paciente se le pudiera recetar la misma formulación genérica
desde la recarga hasta la recarga, no habría razón para preocuparse
sobre la distinción entre productos de marca y genéricos.
Sin embargo, si la prescripción de un producto genérico expone al paciente
a los caprichos de la farmacia y el sistema de seguros que
permite cambios entre productos genéricos, luego un potencial
la preocupación permanece. Cualquier recomendación se basa inherentemente, en
al menos hasta cierto punto, según la opinión de expertos. Parece razonable para
que un paciente permanezca con un producto LT 4 dado el mayor tiempo posible,
y si se realiza un cambio en el producto, las pruebas de función tiroidea
debe volver a comprobarse. En pacientes con cáncer de tiroides, especialmente
principalmente cuando un objetivo deseado de TSH es relevante para reducir
posible recurrencia o progresión de la enfermedad, es importante
mantener la estabilidad del producto LT 4 . Un estudio retrospectivo reciente de
niños tratados por hipotiroidismo congénito (HC) excluyendo
con LT 4 de marca o genérico no notaron diferencias
diferencia en los resultados clínicos (106). Sin embargo, una perspectiva
ensayo aleatorizado, también realizado en población pediátrica
siendo tratado por hipotiroidismo, mostró que dosis similares de
un producto de marca y un genérico considerado por la FDA como
intercambiable no dio como resultado valores de TSH comparables
(107). En este estudio, 30 niños con hipotiroidismo primario
(20 con HC; 11 con tiroiditis autoinmune) y una inicial
Se estudiaron TSH mayores de 100 mUI / L. Siguientes 8 semanas
de la marca LT 4 , la TSH sérica fue estadísticamente significativa
significativamente menor (p = 0,002) en comparación con 8 semanas de genérico
LT 4 . Esta diferencia todavía se observó después del ajuste
por edad. Los niveles de hormona tiroidea no fueron estadísticamente diferentes.
ent. En un análisis más detallado, la diferencia de TSH se limitó a la
pacientes con CH. Los autores concluyeron que el LT 4 de marca era
no bioequivalente a una preparación genérica LT 4 con clasificación AB . los
autores declararon: `` Por lo tanto, parece prudente no sub-
stitute formulaciones de LT 4 en pacientes con HC grave, en particular
principalmente en los menores de 3 años. Nuestros resultados pueden tener importantes
implicaciones para otros pacientes con hipotiroidismo grave en los que
1680
JONKLAAS ET AL.
Pagina 12
es necesaria una titulación precisa de LT 4. '' En general, aspectos de la
diseño del estudio, incluida su naturaleza prospectiva, dan crédito a
los resultados del último estudio (108).
La recomendación de mantener una identificación particular
formulación capaz de LT 4 no se basa en un anticipado inherente
superioridad de un producto LT 4 en particular , pero en cambio se basa
sobre la preocupación de que incluso los productos considerados bioequivalentes
no tienen equivalencia terapéutica, y que el cambio de
Los productos pueden provocar alteraciones en la TSH sérica. Esto es un
preocupación particular en pacientes frágiles, aquellos con cáncer de tiroides,
y el grupo de edad pediátrica. Este tema de la bioequivalencia es
controvertido y requiere más estudio. Los ensayos clínicos deben
incluir comparaciones de productos LT 4 de marca no solo para
varias formulaciones genéricas, pero también deben comparar marcas
LT 4 y formulaciones genéricas a sí mismas a lo largo del tiempo.
2b. ¿Hay situaciones en las que la terapia con
levotiroxina disuelta en glicerina y suministrada
en cápsulas de gelatina puede tener ventajas sobre
levotiroxina estándar?
Y RECOMENDACIÓN
Aunque existen pequeños estudios preliminares que sugieren
que la levotiroxina se disuelve en glicerina y se suministra en
Las cápsulas de gelatina pueden absorberse mejor que las le-
votiroxina en circunstancias seleccionadas como concomitancia
uso importante de inhibidores de la bomba de protones o café concomitante
consumo, la actual falta de control a largo plazo
Los estudios de resultados no apoyan una recomendación para
el uso de tales preparados en estas circunstancias. Cambiar
a una cápsula de gel podría considerarse en el raro caso de
alergias putativas a excipientes.
Una preparación de gel oral que contiene solo LT 4 , glicerina,
se ha desarrollado gelatina y agua. La cápsula de gelatina
contiene LT 4 en forma líquida (109). Esta formulación está en contraste
a comprimidos estándar de LT 4 sólidos que contienen excipientes y colorantes.
Pabla y col. (110) estudiaron la disolución in vitro de cápsulas de gel
y notó una disolución rápida y eficiente a bajas concentraciones de pH
traciones. Colucci y col. (111) observaron que las cápsulas de gel se reunían
las pautas de potencia revisadas de la FDA del 95% al 105% (103,104)
y también cumplió con los criterios de equivalencia. En la actualidad, no hay
ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados en pacientes con hipotiroidismo
comparando cápsulas de gel con otros LT 4 comerciales
preparaciones en términos de las concentraciones séricas de FT 4 , T 3 y TSH
centraciones logradas durante la terapia crónica.
Existe alguna evidencia de que las cápsulas de gel se absorben
preferentemente en circunstancias seleccionadas, como durante
succión con café y durante el uso de inhibidores de la bomba de protones
(PPI). Sin embargo, cuatro de los estudios que han examinado este
número se publican sólo en forma de resumen, por lo que este
La discusión y la recomendación se basan en tres pares
solo publicaciones revisadas. Uso de cápsulas de gel, en lugar de
LT 4 estándar , permitió la supresión de TSH sérica durante
terapia crónica en pacientes con enfermedad tiroidea que no
lograrse mediante la ingestión de LT 4 estándar con estilo italiano
café (112). Un estudio retrospectivo no controlado observó menores
concentraciones séricas de TSH en pacientes que se cambiaron de
LT 4 comprimidos a la misma dosis de LT 4 que una cápsula de gel suave (113).
El informe de un caso describe a un paciente que toma un IBP cuyo suero
La TSH fue mayor durante el tratamiento con LT 4 comprimidos que con
la misma dosis administrada como cápsula de gel. Un estudio de absorción
mostró una mejor absorción del LT 4 de la cápsula de gel
(114). Aunque no se puede realizar una recomendación definitiva específica
realizado con respecto al uso de cápsulas de gel en pacientes con
hipotiroidismo debido a la falta de publicaciones revisadas por pares
cationes, evidencia preliminar de estudios retrospectivos sugiere
señala que puede tener un perfil de absorción más favorable
en comparación con los comprimidos LT 4 estándar . Un enfoque alternativo
a cambiar a una cápsula de gel blando, en situaciones de sospecha
mala absorción, es aumentar la dosis del comprimido de LT 4 con
seguimiento periódico de las pruebas de función tiroidea.
Una formulación líquida de LT 4 envasada en polietil-
ene ampollas, y que no está disponible en los Estados Unidos
Estados, se ha sugerido, basándose en informes de casos o
solo en estudios controlados, para que se absorba mejor que las tabletas si hay
malabsorción después de una cirugía bariátrica o si el LT 4 se contrae
con desayuno (115,116). Cuando se prepara el LT 4 lquido
La ración contenida en estas ampollas se agrega al desayuno.
bebidas, el contenido de T 4 es estable durante al menos 20 minutos (117).
Existe la posibilidad teórica de que las cápsulas de gel o
El LT 4 líquido sería útil en pacientes con alergias a cualquiera de
los excipientes en comprimidos sólidos de LT 4 .
Absorción y metabolismo de levotiroxina
3a. ¿Cómo se debe administrar la levotiroxina?
ser cronometrado con respecto a las comidas y bebidas
con el fin de mantener el máximo, consistente
¿absorción?
Y RECOMENDACIÓN
Debido a que la coadministración de alimentos y levotiroxina es
probable que afecte la absorción de levotiroxina, recomendamos
que, si es posible, la levotiroxina se tome constantemente
60 minutos antes del desayuno o antes de acostarse (3 horas o más
después de la cena) para una absorción óptima y constante.
Recomendación débil. Calidad de evidencia moderada.
Alimentos, fibra dietética y bebidas. Absorción de LT 4
ocurre en el yeyuno y el íleon (118). Un pH ácido en el
estómago, como ocurre durante las condiciones de ayuno, parece estar
importante para la absorción intestinal posterior. La absorción
ción de una dosis de LT 4 administrada por vía oral es aproximadamente del 70% al 80%
en condiciones óptimas de ayuno (38,119,120). Por tanto, si
un paciente no puede tomar medicamentos orales, el apropiado
La dosis intravenosa es aproximadamente el 75% de la dosis oral.
Siete estudios sobre la coadministración con alimentos y
Las bebidas en adultos se identificaron según la revisión de la literatura.
(120-126). Cabe señalar que solo uno de estos es un
estudio dominado (125), lo que limita la capacidad de dibujar firmes
conclusiones de los datos. Cuando se coadministra LT 4 con
alimentos, la absorción se reduce en comparación con la absorción en el
estado de ayuno. En un estudio que utilizó métodos de doble isótopo en
voluntarios sanos, que está limitado por los participantes no
sirviendo como sus propios controles, la absorción LT 4 documentada
con alimentos se determinó en 64% en comparación con 80% en
el estado de ayuno (120). En otro informe de caso, cuatro pacientes que
no pudieron suprimir sus valores de TSH mientras consumían su
1681
Página 13
desayuno dentro de los 20 minutos de su ingestión de LT 4 se sometieron
ensayo de absorción (121). La ingestión de alimentos y LT 4 en
la proximidad entre sí se asoció con un LT 4
curva de absorción que se caracterizó por una absorción retardada.
Después de un período de 1 mes de retrasar el desayuno 60 minutos,
se observó que los pacientes lograban la supresión de su TSH
valores, lo que sugiere una corrección de la absorción alterada,
aunque no se repitió la prueba de absorción para confirmarlo.
Los informes de casos también muestran que la fibra (123) y los productos de soja
(124) parecen estar asociados con una absorción deficiente de LT 4 .
Sin embargo, la fibra no pareció afectar la absorción en un estudio.
de LT 4 en voluntarios sanos (127). Un resumen de varios
estudios de caso de aumento de los valores de TSH en pacientes hipotiroideos
clientes que ingieren su LT 4 con café expreso ha sido
informó (122). Los estudios de absorción realizados en estos
clientes y voluntarios apoyan el papel del café en la
induciendo la absorción de LT 4 . Comparado con agua, café
redujo tanto la concentración máxima (Cmax) como la
AUC documentado durante estos estudios de absorción. In vitro
estudios vinculantes realizados por los mismos investigadores (122)
sugerido, como se ha informado previamente con fibra (123),
que el café expreso actúa para secuestrar LT 4 , por lo que puede
tienen esta acción dentro del intestino. Zumo de pomelo, que
aumenta las concentraciones plasmáticas de varios fármacos que
sustratos para CYP3A4 y posiblemente inhibe la elevación intestinal
tomar transportadores, no se encontró que afectara sustancialmente a LT 4
absorción en un estudio cruzado aleatorio de 10 sanos
sujetos (125).
Momento de la administración de levotiroxina. Cuatro estudios
(121,126,128,129), de los seis estudios que examinaron este tema
(121,128-131), han demostrado que el momento de la administración de LT 4
tración influye en los valores de TSH sérica del paciente hipotiroideo
pacientes que reciben tratamiento. Tres de estos tuvieron un cruce
diseño y por ello son los estudios más rigurosos. El anterior
estudio de caso mencionado de 1995 examinó a cuatro pacientes en
a quien la terapia de supresión de TSH fue difícil de lograr
mientras desayunaban 15-20 minutos después del TP 4
ingestión (121). Consumir el desayuno dentro de los 20 minutos posteriores
tomar LT 4 resultó en una TSH más alta, en comparación con cuando
estos mismos pacientes desayunaron 60 minutos después de tomar
su LT 4 , lo que sugiere una absorción alterada con una separación
de menos de 60 minutos. Por el contrario, un estudio retrospectivo de
residentes de asilos de ancianos mostraron que el valor de TSH sérica
ues no se vieron afectados cuando el momento de la administración de LT 4
se cambió de las 9 a. m. (1 a 2 horas después del desayuno) en comparación
con medianoche (3 horas después de un refrigerio) (130). Presumiblemente, ambos
estas condiciones calificaron como posprandiales. Otro paralelo
estudio de diseño, en el que los pacientes recién diagnosticados con hipo-
tiroidismo se prescribió LT 4 ya sea 30 minutos antes
desayuno o por la noche, mostró que a las 12 semanas el
La TSH alcanzada fue de 5,13 mUI / L (desviación estándar 9,36)
con dosis matutina versus 3,27 mUI / L (desviación estándar
4,19 mIU / L) con dosificación nocturna (131). Estos dos resultados
no fueron estadísticamente diferentes. Sin embargo, el estudio utilizó
dos grupos separados de pacientes que eran hipotiroideos, con
valores de TSH sérica de aproximadamente 80 mUI / L al inicio de
el estudio, y por lo tanto no en estado estacionario.
Dos estudios cruzados recientes tuvieron hallazgos diferentes con
los valores más bajos de TSH sérica se observan 1 hora antes
desayuno o antes de acostarse (128,129). En uno de estos estudios,
los pacientes tomaron su LT 4 al menos 1 hora antes del descanso
ayuno, con el desayuno o antes de acostarse durante 8 semanas. El significado
Los valores de TSH observados con estas diferentes condiciones fueron 1.06,
2,93 y 2,19 mUI / L respectivamente (128). En el otro estudio,
que incorporó un diseño doble ciego, los pacientes tomaron
ya sea LT 4 o cápsulas de placebo 30 minutos antes del desayuno
ya la hora de acostarse durante 12 semanas de cada régimen. Valores de TSH
fueron 0.9-1.6 mUI / L más altos con la mañana en comparación con
la ingestión de LT 4 antes de acostarse (129). Un tercer estudio cruzado
encontraron valores de TSH más altos y más variables cuando LT 4 fue
consumido con el desayuno, en comparación con cuando se tomó
60 minutos antes del desayuno (126), aunque los valores de TSH
permaneció dentro del rango de referencia incluso con los
régimen de ayuno. Si los resultados de estos estudios son consolidados
anticuado, con valores más bajos de TSH que se equiparan con mejores
absorción, las condiciones asociadas con una mejor absorción
(ordenados de mejor a más deteriorados) son 60 minutos antes
desayuno, hora de dormir, 30 minutos antes del desayuno y con
desayuno. El régimen de ayuno tiene la ventaja adicional
de producir valores de TSH más consistentes en comparación con
el régimen de la hora de acostarse.
Para poner los datos resumidos en contexto, es importante
considerar no solo cuando la absorción de LT 4 es óptima, sino también para
Sea consciente de qué tiempo promueve la adherencia. Por ejemplo,
aunque un régimen de ayuno puede promover la absorción, puede
tienen la desventaja de ser el máximo inconveniente para
pacientes. Por lo tanto, el horario y la preferencia de un paciente deben ser
tenido en cuenta y si el consumo de LT 4 1 hora antes
el desayuno no es factible, un régimen antes de acostarse puede ser el próximo
mejor elección. Otro régimen que se mantiene constantemente,
como 30 minutos antes del desayuno, también puede ser razonable.
Para que este último régimen mantenga una TSH sérica estable,
probablemente también sería importante consumir un desayuno
con opciones de alimentos diarias similares y evite los alimentos que son más
conocido por interferir con la absorción de LT 4 . Es importante
recuerde que ningún estudio a largo plazo ha examinado la adherencia
con los diversos regímenes de sincronización, las consecuencias de
variabilidad en los valores de TSH sérica, o resultados con diferentes
momento de la ingestión de LT 4 .
3b. ¿Hay medicamentos y suplementos que
no debe coadministrarse con levotiroxina
para evitar una absorción deficiente?
Y RECOMENDACIÓN
Recomendamos que, cuando sea posible, la levotiroxina
estar separado de otros medicamentos que puedan interferir
y suplementos (p. ej., carbonato de calcio y ferrosos
sulfato). Una separación de 4 horas es tradicional, pero no se ha probado.
Otros medicamentos (p. Ej., Hidróxido de aluminio y
cralfato) pueden tener efectos similares, pero han sido insuficientes
cientemente estudiado.
Recomendación débil. Evidencia de calidad débil.
La revisión de la literatura reveló 20 artículos relevantes. Estudios
que documentan la absorción alterada de LT 4 en animales no se
cluido. La lista de medicamentos que pueden alterar la absorción de
LT 4 es extenso e incluye carbonato de calcio (132-134),
IBP (135), secuestradores de ácidos biliares (colestiramina y cole-
sevelam) (136,137), quelantes de fosfato (138,139), ferrosos
sulfato (140,141), antiácidos que contienen aluminio (142,143),
1682
JONKLAAS ET AL.
Página 14
y sucralfato (144,145). Solo dos de estos medicamentos tienen
Se ha estudiado en un diseño de estudio cruzado de terapia crónica.
(132,145), con otros dos estudios también realizados prospectivamente
(140.143). Los efectos del carbonato de calcio y el sulfato ferroso.
se mostraron en forma prospectiva, pero no aleatorizada, no controlada
Ensayos. El estudio prospectivo de hidróxido de aluminio fue
realizado en sólo cinco pacientes. El estudio del sucralfato fue
aleatorizado y controlado, pero se llevó a cabo en sólo nueve
pacientes. Además, muchos de estos efectos se han documentado
mencionado en informes de casos individuales solamente.
Pacientes hipotiroideos con concentraciones normales de TSH
se les pidió que tomaran su LT 4 con carbonato de calcio para
varios meses. Sus valores de TSH sérica aumentaron de un
media de 1,6 mIU / L a 2,7 mIU / L, y volvió a 1,4 mIU / L
después de la interrupción del calcio (132). Unión in vitro
Los estudios sugirieron la adsorción de LT 4 a calcio a pH ácido.
niveles. Un estudio de absorción posterior mostró que tanto el
Cmax y AUC se redujeron cuando el carbonato de calcio y
Se coadministraron LT 4 (133). Carbonato de calcio, citrato,
y el acetato parecen tener efectos similares, con absorción
estudios en voluntarios sanos que muestran una disminución en ab-
sorción de aproximadamente el 20% (134).
En un análisis retrospectivo, el inicio de la terapia con un IBP
se asoció con un aumento en los valores de TSH sérica de
Pacientes tratados con LT 4 , en comparación con un grupo de control en el que
dicha terapia no se inició (135). La absorción de LT 4 fue
inalterado con el uso de IBP (146,147) e histamina-2
bloqueadores (147) durante un período de 1 semana en otros dos estudios en
voluntarios sanos. Estos hallazgos contradictorios pueden sugerir
que solo la terapia oral crónica se asocia con una disminución
Absorción LT 4 .
Dos estudios han implicado a los secuestradores de ácidos biliares como
siendo responsable de la unión de LT 4 dentro del intestino
(136,137). Ambos informes incorporaron farmacocinomas
estudios neticos en voluntarios sanos que muestran un ab-
sorción con coadministración del agente y LT 4 . los
Se han examinado los efectos del sevelámero quelante de fosfato.
incluido tanto en un estudio retrospectivo (139) como en una farmacocinética
estudio netic (138). En el análisis retrospectivo, los pacientes
tomar este agente necesitó dosis más altas de LT 4 para normalizar su
TSH sérica que los pacientes que toman productos de calcio como fósforo
aglutinantes de fáto (139). El estudio farmacocinético mostró
disminución de la absorción de LT 4 cuando estos agentes se
administrado (138).
El efecto del sulfato ferroso se ha examinado en un ensayo
(140) y reporte de un caso (141). Durante el ensayo, los valores de TSH
de 14 pacientes con hipotiroidismo aumentó de una media de 1,6 mUI / L
a una media de 5,4 mUI / L con la ingestión simultánea de fer-
sulfato rooso y LT 4 . Necesidad de aumentar LT 4 mientras se toma
Se observó sulfato ferroso en el reporte de caso (141). Fol-
bajando la documentación de un mayor requisito de LT 4 en un
paciente que toma un antiácido que contiene aluminio (142), el
mismos investigadores mostraron un aumento en los niveles de TSH en cinco
pacientes a los que se les pidió que tomaran hidróxido de aluminio con
su LT 4 (143). Los estudios de sucralfato son consistentes con
absorción alterada (144,145). Tanto un reporte de caso de elevado
Niveles de TSH y estudio de absorción en voluntarios sanos
que muestran una absorción de LT 4 disminuida y retardada son consistentes
con unión de LT 4 por sucralfato (144). Un cruce ciego
estudio de nueve pacientes que tomaban LT 4 no logró mostrar una estadística
diferencia significativa en TSH mientras los pacientes tomaban ei-
otro placebo o sucralfato además de su LT 4 , aunque
el estudio puede haber tenido poca potencia y el suero medio
Los valores de TSH para los grupos de placebo y sucralfato fueron 2.69
y 4,63 mIU / L, respectivamente (145).
Aunque el impacto de las multivitaminas en la absorción de LT 4
no parece haber sido estudiado, su calcio y fer-
Se esperaría que el contenido elevado de sal produjera un deterioro
sorción. Con base en este supuesto se incluyen en listas de
medicamentos que potencialmente perjudican la absorción de LT 4 (3). Efectos
de varios medicamentos adicionales se han documentado en
informes de casos individuales (148-151). Estos datos sobre el
El efecto de los medicamentos sobre la absorción de LT 4 se resumen en
Tablas 4 y 5. La Tabla 4 resume los estudios de farmacocinética,
mientras que la Tabla 5 muestra los juicios y los informes de casos.
3c. ¿Hay condiciones gastrointestinales?
que debe tenerse en cuenta cuando el paciente
la dosis de levotiroxina es mucho mayor
¿que lo esperado?
Y RECOMENDACIÓN
En pacientes en los que se requieren dosis de levotiroxina
mucho más alto de lo esperado, evaluación de gastrointestinal
trastornos como la gastritis relacionada con Helicobacter pylori,
Debe considerarse la gastritis atrófica o la enfermedad celíaca.
Además, si dichos trastornos se detectan y se
tratado, reevaluación de la función tiroidea y levotirox-
Se recomienda una dosis ineficaz.
Fuerte recomendación. Calidad de evidencia moderada.
La revisión de la literatura identificó 18 estudios que abordan este tema.
Varios trastornos gastrointestinales parecen afectar a LT 4
absorción o niveles séricos de TSH, posiblemente mediada por un
impacto en la acidez gástrica. Estos efectos se han demostrado en
estudios retrospectivos, aunque la reducción de la dosis de LT 4
quirement con el tratamiento de la gastritis por Helicobacter pylori y
La enfermedad celíaca se ha documentado de forma prospectiva.
En un estudio prospectivo, no aleatorizado, el tratamiento de H.
pylori se asoció con la reducción de los niveles séricos de TSH
de 30,5 a 4,2 mUI / L en pacientes que se consideraron
no responde a dosis altas de LT 4 (152). En otro estudio,
comparación de pacientes con gastritis, relacionada ya sea con H.
pylori o gastritis atrófica, con un grupo de referencia sin
Los trastornos gástricos mostraron que el requerimiento diario de LT 4 fue
hasta un 34% más en aquellos con gastritis (2,05 frente a 1,5 lg / kg / d)
(153). Además, la erradicación de la infección por H. pylori y
el inicio de omeprazol se asoció con disminución y
aumento de los valores de TSH, respectivamente. Además, en pacientes
recibir terapia LT 4 , la magnitud de su LT 4 requiere-
mento se correlacionó con la presencia o ausencia de suero
anticuerpos de células parietales (154). Se recuperaron dosis más altas de LT 4
en aquellos con anticuerpos positivos, y la dosis de LT 4 fue
positivamente asociado con el título de anticuerpos y la gravedad
de la gastritis. La gastritis atrófica autoinmune es particularmente
prevalente en pacientes mayores con tiroiditis de Hashimoto y
hipotiroidismo. En un estudio, el 45% de los pacientes mayores de edad
60 con tiroiditis de Hashimoto también tenían atrófica crónica
gastritis (155).
La enfermedad celíaca también es más común en pacientes con
derivando AITD. Dos estudios retrospectivos documentados
mayores requerimientos de LT 4 en pacientes con enfermedad celíaca,
1683
Página 15
en comparación con los pacientes hipotiroideos no afectados (156,157).
La institución de una dieta libre de gluten redujo el requerimiento.
También hay informes de casos de aumento de los requisitos de LT 4 en
personas con enfermedad celíaca (158,159), intolerancia a la lactosa
(160) y giardiasis intestinal (161) con reducción de la
Requisito de LT 4 que se produce después de la institución de un
dieta con restricción de lactosa y tratamiento de la infección,
específicamente. Datos que comparan la magnitud del aumento de LT 4
requisito en estas diferentes condiciones gastrointestinales
parecen faltar. Sin embargo, aumentos dramáticos en suero
TSH parece ser posible en pacientes con más de una
factor que contribuye a la absorción deficiente de LT 4 , como ocurrió en
un paciente con enfermedad celíaca y uso de carbonato de calcio
(162).
Además de las condiciones gastrointestinales discutidas
anterior, los médicos deben estar alertas a otras condiciones que pueden
afectar el requisito de LT 4 . Ejemplos de factores que también son
asociados con la disminución de la absorción son la edad avanzada (35)
y obesidad extrema (índice de masa corporal [IMC]> 40 kg / m 2 )
(163). Aunque hay informes de casos de aumento de LT 4 re-
requisitos después de la cirugía de bypass intestinal (164-166), cuando
estudió directamente la absorción de LT 4 pareció conservarse
después de la cirugía en Y de Roux (167) y en 32 pacientes sometidos
varios otros procedimientos de bypass gástrico (168). Tales informes
son consistentes con el íleon siendo el sitio principal de LT 4
absorción.
3d. ¿Hay diferentes productos de levotiroxina?
asociado con diferentes absorciones, tales
que un cambio a una marca diferente
o genérico se asocia con un
TSH sérica diferente?
Y RECOMENDACIÓN
Debido a que el uso de diferentes productos de levotiroxina puede
a veces se asocia con valores alterados de TSH sérica, un
cambio en una formulación identificable de levotiroxina
(de marca o genérico) debe ir seguido de una reevaluación
de TSH sérica en estado estacionario.
Suponiendo que su potencia es similar y la adherencia es
mantenido de manera similar, si diferentes formulaciones identificables de
LT 4 de la misma dosis resulta en diferentes valores de TSH sérica
durante la terapia crónica, es probable que esto se deba a diferentes
absorción. Un estudio de simulación en el que ya sea la tableta LT 4
La tencia o absorción fueron variadas mostraron que la absorción alterada
podría resultar en el logro de diferentes valores de TSH (102).
Sustitución de preparaciones de LT 4 que potencialmente tienen diferentes
Las características de absorción históricamente han conducido a cambios en
TSH sérica en algunos estudios (101), pero en otros estudios no ha
Tabla 4. Medicamentos que afectan la absorción de levotiroxina, como se muestra en estudios farmacocinéticos
Medicamentos
Tipo de estudio
Hipotiroideo
versus saludable
asignaturas
No. de sujetos
Farmacocinética
estudio que muestra
absorción reducida?
Referencia
Calcio
carbonato
Aleatorizado, cruzado
estudio de absorción
Saludable
7
Sí, máxima absorción
84% frente a 58%
133
Calcio
carbonato,
citrato, acetato
Absorción de cuatro períodos
estudiar con azar
cruce al calcio
preparativos
Saludable
8
Sí, respuesta T 4
área con calcio
75% –81%
(100% sin)
134
PPI (pantoprazol) Absorción cruzada
estudiar después de 1 semana
de IBP versus ningún IBP
Saludable
20 (10 no
PPI primero;
10 PPI primero)
No, T 4 AUC no se ve afectado
por PPI
146
IBP (pantoprazol)
y bloqueador H2
(famotidina)
Aleatorizado a absorción
estudiar con droga después
estudio de absorción sin
Saludable
20
No, T 4 pico y T 4 AUC
no afectado por PPI
y bloqueador H2
147
Colestiramina
Seis estudios de absorción
cada uno de cinco sanos
Participantes
Saludable
5
Si, mejor absorción
con 5 h de separación
de fármaco y LT 4
136
Colesevelam
No aleatorizado,
estudio cruzado
con y sin droga
Saludable
6
Sí, área de respuesta 3.8%
con (100% sin)
137
Selevamer
Aleatorizado a absorción
estudiar con droga después
estudio de absorción sin
Saludable
7
Sí, área de respuesta T 4 50%
con selevamer
(100% sin)
138
Sucralfato
Estudio de absorción con
y sin droga
Saludable
5
Sí, reducido y retrasado
absorción pico
144
Raloxifeno
Estudio de absorción con
y sin droga
Hipotiroideo
1
Sí, niveles más bajos de T 4 pico
con raloxifeno
148
AUC, área bajo la curva; Bloqueador H2, bloqueador ácido; LT 4 , levotiroxina; PPI, inhibidor de la bomba de protones.
1684
JONKLAAS ET AL.
Página 16
(99,100,169). Como estos tres estudios son anteriores a la actual FDA
directrices para la fabricación de productos LT 4 , ilustran
el concepto de diferencias de formulación, pero no son directamente
aplicable a las formulaciones identificables actualmente disponibles.
Informes anecdóticos de cambios de TSH asociados con diferentes
Existen productos LT 4 (170). Informes anecdóticos similares de cambios
en la TSH sérica cuando el LT 4 de un paciente se cambia de uno
nombre de marca a otro, o de un nombre de marca a genérico
producto, o de un genérico a otro se han recopilado
utilizando un sitio web independiente de `` Farmacovigilancia tiroidea ''
(171). Un punto a considerar al evaluar estos informes es
que la TSH sérica también puede fluctuar mientras se mantiene a un paciente
en un producto en particular, debido a la adherencia variable y otros
factores. Como se mencionó en la discusión de la recomendación 2a,
un reciente ensayo prospectivo, cruzado, realizado en el ámbito pediátrico
población, mostró que dosis similares de un producto de marca y
un genérico considerado por la FDA como intercambiable resultó
en valores de TSH significativamente diferentes en niños en tratamiento
para CH (107). Este estudio es interesante, pero puede que no se genere
adaptable a la población adulta.
En conjunto, tal evidencia favorece el uso consistente de la
misma formulación identificable de LT 4 para evitar alteraciones
sorción potencialmente resultando en una TSH sérica diferente. Como
mencionado anteriormente, si se cambia el producto LT 4 de un paciente ,
las sociedades endocrinas recomiendan que el paciente se someta
repetir la evaluación de su estado de la tiroides una vez que el estado estable haya
logrado (97). Valores de TSH alterados asociados con
los cambios entre los productos LT 4 solo se han documentado
con productos que ya no se comercializan de la misma forma, en
informes ecdotal, y ahora, en un estudio aleatorizado en niños.
Estudios sistemáticos de los productos LT 4 actualmente disponibles en
los pacientes mayores de 18 años podrían conducir a un mayor con-
clusión sobre el impacto diferencial de su absorción
sobre los valores de TSH alcanzados durante la terapia en adultos.
3e. ¿Qué medicamentos pueden alterar la
requerimiento de levotiroxina al afectar
metabolismo o unión a proteínas de transporte?
Y RECOMENDACIÓN
Inicio o suspensión de estrógenos y andrógenos
debe ir seguido de una reevaluación de la tirotropina sérica
en estado estacionario, ya que tales medicamentos pueden alterar la
requerimiento de votiroxina. La tirotropina sérica también debe
Tabla 5. Medicamentos que reducen la absorción de levotiroxina, como se muestra en los ensayos
y estudios de casos en pacientes hipotiroideos
Medicamentos
Tipo de estudio
No.
de sujetos
Valores de TSH mIU / L
(sin medicación, c / w
con medicación)
¿Estudio vinculante?
Referencia
Calcio
carbonato
Futuro,
prueba cruzada
20
1,6 frente a 2,7
Sí, LT 4 adsorbe
al calcio
132
PPI
(lansoprazol)
Gráfico retrospectivo
revisión de PPI
iniciación
55 controles,
37 tomando IBP
Incrementado en 0.11
frente a 0,69
n/A
135
Colestiramina
Reportes del caso
2
Aumento al tomar
colestiramina
Sí, colestiramina
vinculado a LT 4
136
Selevamer
Retrospectivo
resumen de la tabla
67
TSH 20 media con
selevamer
n/A
139
Sulfato de hierro
No aleatorizado,
ensayo prospectivo
14
TSH 1,6 frente a 5,4
Sí, se formó T 4
un complejo con hierro
140
Sulfato de hierro
Reporte de caso (paciente
también embarazada
y posparto)
1
TSH 1.3 c / w 29
141
Aluminio-
conteniendo
neutralizador de acidez
Reporte de un caso
1
TSH 1.1 frente a 36
n/A
142
Aluminio-
conteniendo
neutralizador de acidez
No aleatorizado,
estudio prospectivo
5
TSH aumentada
de 2.6 a 7.2
Sí, T 4 adsorbido
a antiácido
143
Sucralfato
Reporte de un caso
1
TSH aumentó de
normal a 30
n/A
144
Sucralfato
Controlado con placebo,
aleatorizado
9
TSH 2.7 frente a 4.6
n/A
145
Raloxifeno
Reporte de un caso
1
TSH normal frente a 9,4
n/A
148
Orlistat
Reporte de un caso
1
TSH 0,03 frente a 73
n/A
150
Catión
intercambiar
resina
Reporte de un caso
1
TSH 0,67 frente a 139
Sí, T 4 adsorbido a
poliestireno de sodio
sulfonato
151
n / a, no aplica; TSH, tirotropina.
1685
Página 17
reevaluarse en pacientes que comienzan con agentes como
inhibidores de la tirosina quinasa que afectan el metabolismo de la tiroxina
y desyodación de tiroxina o triyodotironina. Suero
La monitorización de tirotropina también es aconsejable cuando los medicamentos
tales como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifam-
pin y sertralina.
Fuerte recomendación. Evidencia de baja calidad.
Muchos medicamentos pueden requerir un ajuste en LT 4
dosis en virtud de alterar el metabolismo de T 4 o cambiar la
concentración de globulina transportadora de tiroxina (TBG). T 4 y T 3
se metabolizan principalmente por desyodación, pero también son me-
tabolizado por conjugación con glucuronatos y sulfatos en el
hígado. Todos los estudios citados son informes de casos o no aleatorios.
estudios prospectivos.
Las principales enzimas involucradas en la conjugación son las mezclas
función oxidasas y la uridina difosfato-glucuronosil-
transferasas. La revisión de la literatura reveló varios estudios relevantes
ies realizados en pacientes hipotiroideos. Ejemplos de drogas que
se ha demostrado que aumentan el metabolismo hepático de T 4
y T 3 a través de su inducción de estas enzimas, o se presume o
hipotetizados para tener este efecto, incluyen fenobarbital, fe-
nitoína, carbamazepina, rifampicina, sertralina y posiblemente im-
atinib (172). El efecto del fenobarbital para aumentar T 4 y T 3
El metabolismo se ha documentado en roedores (173) y humanos.
(174,175), pero los efectos sobre la función tiroidea son más notables en
ratas (172). A menudo, los pacientes o voluntarios sanos que toman fenit-
algunos permanecen eutiroideos (176,177). Un informe de caso describe el
aumento de TSH observado en una paciente a la que se le prescribió fenitoína, mientras
mantuvo su dosis de LT 4 (178). Otros informes de casos también describen
el desarrollo de hipotiroidismo en pacientes tratados con
LT 4 , a quienes se les prescribió fenitoína (179,180). Disminución de T 4
y las concentraciones de T 3 sin alteración de la TSH se
portado en 13 pacientes sin hipotiroidismo preexistente (176)
y nueve pacientes con hipotiroidismo (181) después del inicio de
terapia con mazepina. Un fenómeno similar (TSH normal y
baja FT 4 ) se ha atribuido a un artefacto de medición en el
caso de concentraciones de hormona tiroidea libre (182). Más
La terapia con dos meses de carbamazepina causó una
aumento de TSH en tres de cinco niños hipotiroideos que reciben
LT 4 (183). Reportes de casos en un solo paciente aterótico (184) y
tres pacientes con hipotiroidismo de Hashimoto (185) documentan
Mencionar una TSH sustancialmente aumentada y la consiguiente necesidad de
aumento de la dosis de LT 4 con la introducción de rifampicina. Un aumento
en TSH asociada con la terapia con sertralina se informó en 11
pacientes (186), aunque otro estudio no informó tal
aumentar (187). Todos estos estudios destacan la necesidad de estar alerta
por la posibilidad de un mayor requerimiento de LT 4 en pacientes
recibir fármacos que pueden afectar el metabolismo de LT 4 por conjugación.
La necesidad de una dosis sustancialmente mayor de LT 4 ha sido
reportado en pacientes atireóticos a los que se les prescribe tirosina quinasa
inhibidores como imatinib (188), motesanib (189), sorafenib
(190), sunitinib y vandetanib (191). Conversión acelerada
Se ha sugerido la unión de T 3 a rT 3 debido a la activación de D3
sugería ser uno de los mecanismos por los cuales la tirosina quinasa
inhibidores aumentan el requerimiento de LT 4 en pacientes hipotiroideos
clientes (190,191). La actividad de otras desyodasas también puede
ser afectado por estos agentes (191).
Con respecto a los agentes que alteran la actividad de D2, es necesario
Se informó un aumento de la dosis de LT 4 con el inicio de amiodar-
una terapia en dos pacientes (192), y se ha demostrado que este fármaco
para inhibir D2 en roedores (193). El contenido de yodo de la amiodarona.
también podría ser responsable del empeoramiento del hipotiroidismo en
pacientes con glándulas tiroides intactas. Aunque hay informes en
humanos que el propranolol y los glucocorticoides también inhiben la T 4 para
Conversión T 3 (194,195), no parece haber datos que indiquen
que estos agentes aumentan el requerimiento de LT 4 en hipotiroidismo
pacientes roid. Terapia de reemplazo de hormona de crecimiento (GH) en
Los sujetos con deficiencia de GH disminuyen los niveles séricos de T 4 y rT 3 , con un
aumento concomitante de los niveles séricos de T 3 (196, 197). Esto sugiere una
efecto estimulante de la GH y / o factor de crecimiento similar a la insulina 1 en
la desyodación periférica de T 4 . Como consecuencia, la dosis de LT 4
puede ser necesario ajustar cuando se inicia la terapia con hormona del crecimiento
tiado. Aunque el hipotiroidismo de consumo suele
en niños con hemangiomas, también rara vez
se ha informado como una causa de aumento de la necesidad de LT 4 en adultos.
Tumores vasculares (198), tumores fibroblásticos (199) y gastroin-
Los tumores del estroma testinal (200) pueden sobreexpresar D3 y
resultan en la necesidad de una mayor dosis de LT 4 .
Si los medicamentos que aumentan las concentraciones séricas de TBG, y
así aumentan los niveles totales de T 4 , se inician en pacientes hipotiroideos
reciben LT 4 , sus niveles de TSH pueden elevarse por encima de la referencia
rango, lo que indica la necesidad de una dosis más alta de LT 4 para
compensar y restaurar el estado estable. Ejemplos de drogas que
aumentar la TBG en suero de insignificantes a grados significativos,
incluyen estrógeno (201), tamoxifeno (202), raloxifeno (203),
clofibrato (204), opioides (205), mitotano (206), fluorouracilo
(207) y capecitabina (208). Con la excepción del estrógeno,
estos medicamentos tampoco se han asociado con una TSH alterada
(202-207), o se mostraron solo en informes de casos (208). Con
respecto al caso clásico de tratamiento con estrógenos en posmeno-
mujeres en pausa, tal terapia se asoció con un aumento en
concentración media de TSH desde 0,9 mUI / L hasta aproximadamente
3,2 mUI / L 12 semanas después del inicio de la terapia con estrógenos en un
estudio prospectivo no aleatorizado (201). Rápida incorporación de estrógenos
El pliegue durante la fertilización in vitro se asocia con un aumento
TBG (209) y aumento de los valores de TSH en pacientes hipotiroideos tratados
mujeres (210). Datos que abordan la importancia de revertir
faltan tales cambios agudos en la TSH. Los andrógenos tienen la
efecto opuesto y disminuir las concentraciones séricas de TBG,
lo que requiere una disminución en la dosis de LT 4 , como se ve en un ob-
estudio servational de cuatro pacientes (211).
Dosis de levotiroxina
4a. ¿Qué factores determinan la levotiroxina?
dosis requerida por un paciente hipotiroideo
para alcanzar el objetivo adecuado de TSH sérica?
Y RECOMENDACIÓN
Al decidir la dosis inicial de levotiroxina, el
peso del paciente, masa corporal magra, estado de embarazo, eti-
ología del hipotiroidismo, grado de elevación de tirotropina,
edad, y contexto clínico general, incluida la presencia de
enfermedad cardíaca, todos deben ser considerados. además, el
objetivo de tirotropina sérica apropiado para la situación clínica
también debe tenerse en cuenta.
Muchos factores pueden afectar la dosis de LT 4 necesaria para normalizar
TSH de un paciente en particular. La mayoría de los estudios que examinan este tema
1686
JONKLAAS ET AL.
Página 18
fueron revisiones retrospectivas de gráficos (47,212-224), pero algunas
los estudios fueron prospectivos (38,225-229). Gran parte de estos datos
se basan en estudios retrospectivos o transversales, al-
aunque las conclusiones de estos estudios son generalmente
coherentes entre sí.
Existe evidencia consistente de que el peso corporal real, TSH
meta (normal versus subnormal), peso corporal ideal, etiología
de hipotiroidismo, grado de elevación de TSH sérica, embarazo
La edad y la edad pueden influir en el requerimiento de dosis. Residencia en
peso corporal, pacientes hipotiroideos con endógenos mínimos
la función tiroidea requiere LT 4 dosis de 1,6 a 1,8 lg / kg de
peso corporal (38,47,212,213,215-217,226,227), aunque
algunos estudios estiman dosis más altas de 2,0 a 2,1 lg / kg para algunos
grupos de pacientes (212,213,226). Dos estudios han demostrado que
el peso corporal ideal es un mejor predictor de la dosis de LT 4 que el real
peso corporal (214,225), lo que sugiere que la dosis de LT 4 se
El requerimiento puede depender de la masa corporal magra. LT 4 dosis en
Los pacientes con cáncer de tiroides que requieren supresión de TSH son
generalmente más alto y del orden de 2,1 a 2,7 lg / kg (38,212,215).
La etiología del hipotiroidismo de un paciente afecta su
Dosis de LT 4 (212,226), probablemente reflejando la cantidad de residuo
tejido tiroideo funcional. Pacientes que son atireóticos como
consecuencia de la tiroidectomía generalmente requieren un LT más alto 4
dosis que los pacientes con tiroiditis de Hashimoto. Pacientes que
han recibido terapia con yodo radiactivo para la hipertiroidismo de Graves
El roidismo puede tener una necesidad variable de LT 4 , dependiendo de
si tienen tiroides autónoma funcional restante
tejido. La TSH sérica previa al tratamiento también puede determinar la dosis.
requisito (229). De hecho, la magnitud de la TSH sérica
elevación en pacientes recién diagnosticados con hipotiroidismo
se ha utilizado para predecir con precisión los requisitos de LT 4 de un paciente
ment en el momento en que su TSH sérica se procesó por primera vez
normal en dos ocasiones sucesivas (229).
Las mujeres que reciben tratamiento por hipotiroidismo generalmente requieren
un aumento en su dosis de LT 4 temprano en el primer trimestre de
embarazo (228). La magnitud del aumento es mayor en
pacientes con poca función tiroidea residual (218). LT 4 re
Las dosis de colocación tienden a disminuir con la edad cuando son
titulado basado en TSH sérica (213,215,216,219,220). Esta
ocurre a pesar de la disminución mencionada anteriormente en LT 4
absorción con la edad avanzada (35), lo que ilustra que la
La relación entre el requerimiento de dosis de LT 4 y la edad es compleja.
En contraste con la consistencia de los hallazgos reportados en el
estudios anteriores, estudios que examinan el efecto del sexo (214,215,
221), estado menopáusico (214,215,221) y la presencia de
el polimorfismo Thr92Ala del gen de la desyodasa tipo 2 (DIO2)
(222,224) han producido hallazgos inconsistentes. Diferencias
en el requisito de dosis según el sexo y el estado menopáusico han
se informó en tres estudios (214,215,221). Sin embargo, al-
aunque todos los estudios encontraron un requerimiento de dosis más bajo en
mujeres posmenopáusicas, se llegaron a diferentes conclusiones
sobre el requisito de dosis de los hombres. Un estudio sugirió que
Las diferencias de sexo se demostraron mejor cuando la dosis requirió
El ment se basó en el peso corporal ideal o el grado de sobrepeso
fue incluido en el modelo (214). Este estudio concluyó que
no se eliminó el efecto del sexo sobre el requisito de dosis de LT 4
teniendo en cuenta las diferencias de sexo en el peso corporal ideal o
grado de sobrepeso. Otro estudio, por el contrario, sugirió
que las diferencias en la masa corporal magra explicaban las diferencias de sexo
ences (225).
Dos estudios diferentes han examinado el efecto de la deio-
polimorfismos de dinasa en la dosis de LT 4 requerida para alcanzar un
concentración de TSH objetivo. Un estudio mostró que el DIO2-
El polimorfismo Thr92Ala predijo la necesidad de una dosis más alta
de LT 4 para lograr una supresión cercana de la TSH sérica
de pacientes con cáncer de tiroides (224). Otro estudio más amplio, en
Por el contrario, no encontró ningún efecto de este polimorfismo en el LT 4
dosis necesaria para lograr la supresión de TSH en el cáncer de tiroides
pacientes o normalización de TSH en pacientes con Hashimoto
hipotiroidismo (222). Así, el estudio de Torlontano et al.
(224) sugiere un embotamiento en la respuesta tirotrofa asociada
disminuyó la conversión de T 4 a T 3 , de modo que una mayor
Se necesita una dosis de LT 4 para suprimir la TSH. Sin embargo, esta teoría
puede no estar respaldado por el hecho de que los niveles FT 4 y FT 3
no difirió entre los dos genotipos en estudio. Ahí
No hay datos sobre el impacto de este polimorfismo en
tejidos cerebrales no hipofisarios. Sin embargo, la pituitaria es muy
enriquecido en D2, por lo que podría ser más sensible (en comparación con
otros tejidos) a los efectos de defectos relativos en el D2 en-
actividad cimática. Dados los resultados inconsistentes de estos dos
estudios (222,224), se necesitarán más estudios para determinar
si la composición genética de un paciente realmente determina su LT 4
requisito (ver discusión en la sección 13a).
Con respecto al efecto de la edad sobre el requisito de LT 4 , el análisis
Los análisis de los cambios relacionados con la edad no siempre han incorporado
ajustes tanto para el peso como para el sexo de los pacientes. En uno
estudio que se ajustó solo al peso corporal, los pacientes mayores todavía
requirió una dosis menor de LT 4 (213). En otro estudio que investiga
tigated hembras y machos por separado, la disminución de la LT 4 re-
El requerimiento con la edad solo se documentó en hombres (220). Dos
otros estudios han sugerido que la disminución de la masa corporal magra
(219) o alteraciones en la composición corporal y / o cambios como-
asociados con la menopausia (214) explicaron la reducción de LT 4
requisito con la edad. Curiosamente, los pacientes enfermos mayores de 65 años
años, que están tomando otros medicamentos además de LT 4 durante un
variedad de comorbilidades, requieren dosis más bajas basadas en el peso de
LT 4 para normalizar su TSH sérica que los controles sanos de un
edad similar que están tomando sólo LT 4 (223).
4b. ¿Cuál es el mejor enfoque para iniciar
y ajustar la terapia con levotiroxina?
Y RECOMENDACIÓN
La terapia con hormona tiroidea debe iniciarse como
reemplazo total o como reemplazo parcial con gradual
incrementos en la dosis titulada hacia arriba usando suero
rotropin como el objetivo. Deben realizarse ajustes de dosis
cuando hay grandes cambios en el peso corporal, con el envejecimiento,
y con el embarazo, con evaluación de tirotropina 4-6
semanas después de cualquier cambio de dosis.
Se aceptan varios enfoques para iniciar la terapia LT 4
poder. Un enfoque es basar la dosis inicial en el suero
Nivel de TSH, con dosis de reemplazo completas (aproximadamente 0,73 lg / lb o
1,6 lg / kg de peso corporal) cuando la TSH sérica
está marcadamente elevado y las dosis más bajas (p. ej., 25-50 lg) son
requerido en grados más leves de hipotiroidismo; por ejemplo, si
la TSH sérica es £ 10 mUI / L o el paciente tiene SCH (3229).
Otros factores a considerar al iniciar la terapia LT 4 incluyen
edad del paciente (220) y comorbilidades subyacentes (223), ambas de
que tienden a disminuir el requerimiento hormonal diario. los
1687
Página 19
La dosis diaria de LT 4 depende más de la masa corporal magra que
peso corporal total (225), lo que explica por qué los ancianos a menudo
requieren dosis más bajas de LT 4 (219). Toma de medicamentos
concurrentemente también puede afectar la dosis requerida (230).
La dosis diaria total calculada de LT 4 (basada en el peso corporal)
puede administrarse inicialmente a pacientes jóvenes y de mediana edad que
son por lo demás saludables, pero muchos expertos recomiendan que
pacientes con enfermedades cardiovasculares y aquellos con enfermedades cardiovasculares '' comienzan con
y vaya lento '', por temor a precipitar eventos cardíacos. Cómo-
alguna vez, un ensayo aleatorizado mostró que incluso los ancianos hipotéticos
pacientes roidos que están libres de enfermedad cardiovascular, según la evaluación
por un ecocardiograma de estrés con dobutamina y una bicicleta ergométrica
a las 12 y 24 semanas, se puede iniciar de forma segura con
dosis de colocación (227). También se observó que la función tiroidea
los parámetros cionales mejoraron más rápidamente en pacientes que
dosis completa en lugar de dosis más bajas. No hubo diferencia en
el tiempo que tardaron en resolverse los síntomas de hipotiroidismo, aunque
la evaluación inicial de los síntomas no se llevó a cabo hasta las 12
semanas. Esto ha llevado a la recomendación de algunos expertos
que la práctica de iniciar la terapia LT 4 lentamente en los ancianos
no ser abandonado, ya que parece que hay poco que ser
ganado en pacientes de edad avanzada al comenzar con una dosis completa, y no
son riesgos potenciales a menos que se haya documentado que el
El paciente está libre de enfermedad cardiovascular (231). Pacientes con
La enfermedad arterial coronaria conocida (EAC) siempre debe iniciarse.
en una dosis baja de LT 4 (12,5-25 lg / d), con aumentos graduales
según los síntomas y los niveles séricos de TSH. Pacientes que tienen
se ha vuelto profundamente hipotiroideo para la gammagrafía con yodo radiactivo
tratamiento para el cáncer de tiroides o que se
tiroides después del tratamiento para el hipertiroidismo sería un
excepción a la recomendación de "ir despacio" porque
fueron recientemente hipertiroideos o eutiroideos y han ex-
hipotiroidismo experimentado de duración limitada.
Con la excepción del hipotiroidismo secundario (central),
casos raros de resistencia periférica a la hormona tiroidea, y
interferencia analítica con su medición, la TSH sérica es
el parámetro que se utiliza para ajustar la dosis de LT 4 , con el objetivo
La TSH suele ser de 0,5 a 3,5 o 4 mUI / L. Ajustes de dosis
por lo general, se producen de 4 a 6 semanas después de que se inicia la hormona tiroidea,
basado en la vida media de LT 4 , que alcanza niveles de estado estacionario
para entonces, y TSH sérica, que alcanza su nadir al mismo tiempo
hora. La TSH sérica objetivo puede variar según el paciente.
edad y comorbilidades subyacentes. En general, la dosis de LT 4
se hacen ajustes de 12.5-25lg / d, ya sea hacia arriba o hacia abajo,
pendiente de si la TSH sérica es alta o baja,
respectivamente; la TSH sérica se repite luego en 4-6 semanas,
hasta que se alcance el objetivo de TSH. A partir de entonces, la TSH sérica
debe medirse en 4-6 meses y luego anualmente para asegurar
estabilidad. Los cambios en los requisitos de LT 4 ocurren con la progresión
de insuficiencia tiroidea (más alto), envejecimiento (más bajo), pérdida de peso (más bajo),
y embarazo (mayor), y muchos otros factores, como el
medicamentos concomitantes, absorción intestinal alterada y medicamentos
adherencia a la icación, por nombrar algunos. Curiosamente, los pacientes
las dosis más bajas prescritas de LT 4 parecen tener TSH más estable
valores a lo largo del tiempo que los que toman dosis más altas (232).
4c. ¿Cuáles son los posibles efectos nocivos?
de levotiroxina excesiva?
Y RECOMENDACIÓN
Los efectos nocivos para la salud de la tirotoxicosis iatrogénica
incluyen fibrilación auricular y osteoporosis. Porque
estos efectos recomendamos evitar la hormona tiroidea
valores de tirotropina sérica en exceso y por debajo de lo normal, en particular
principalmente valores de tirotropina por debajo de 0,1 mUI / L, especialmente en
personas mayores y mujeres posmenopáusicas.
Desafortunadamente, muchos pacientes tratados con LT 4 están
tratados, según los niveles de TSH sérica por debajo de lo normal. En un estudio de
personas mayores que toman LT 4 , 36% de los pacientes mayores de 65 años
tenía una TSH sérica por debajo de lo normal (233). Exceso de niveles de tiroides
hormonas, especialmente niveles que conducen a TSH sérica <0,1 mUI /
L, se ha demostrado en muchos estudios que se asocia con
resultados adversos, especialmente relacionados con el sistema cardiovascular
sistema y el esqueleto en personas mayores o posmenopáusicas
mujer. Por ejemplo, en un estudio, los pacientes mayores de 65 años
con niveles séricos de TSH <0,1 mUI / L, la mayoría de los cuales
estaban tomando LT 4 , tuvieron un aumento de tres veces en el riesgo de
fibrilación durante un período de observación de 10 años en comparación con
controles eutiroideos (234). El riesgo de baja densidad ósea y
fracturas también se eleva en posmenopáusicas (pero no pre
menopáusicas) que toman LT 4 (235), especialmente si el suero
Los niveles de TSH son indetectables (236). Las razones de riesgo para
ingresos de pacientes y muertes por enfermedad cardiovascular,
arritmias y fracturas osteoporóticas fueron mayores para aquellos
con valores de TSH suprimidos en el mismo estudio de LT 4 tratados
pacientes (236). Equilibrio de los riesgos y beneficios de lo subnormal
Valores de TSH en individuos con cáncer de tiroides diferenciado
no se tratará en este documento.
4d. ¿Cuáles son los posibles efectos nocivos?
de levotiroxina inadecuada?
Y RECOMENDACIÓN
Los efectos adversos de la deficiencia de hormona tiroidea incluyen
efectos perjudiciales sobre el perfil de lípidos séricos y la pro-
gresión de la enfermedad cardiovascular. Recomendamos que
los pacientes con hipotiroidismo manifiesto sean tratados con dosis
de levotiroxina que son adecuados para normalizar el suero
niveles de tirotropina, con el fin de reducir o eliminar estos
efectos indeseables.
Así como la terapia con LT 4 se asocia frecuentemente con
tratamiento, el tratamiento insuficiente también es común (233). Ya sea
esto se debe a una mala adherencia a la medicación o una inadecuada
seguimiento por parte del proveedor y falta de ajuste adecuado
se desconoce la dosis de LT 4 . En la medida en que el objetivo de
tratar el hipotiroidismo es revertir los efectos adversos de
deficiencia de hormona tiroidea en todos los sistemas del cuerpo, inadecuada
Se esperaría que la terapia esté asociada con la misma
comorbilidades como enfermedad no tratada, especialmente dislipidemia
(81), enfermedad cardiovascular aterosclerótica (237) y
insuficiencia cardíaca gestual (238), aunque es probable que sea menos grave
la licenciatura. El hipotiroidismo severo también es una causa de
cardiomiopatía (239).
En el hipotiroidismo leve (subclínico), sin embargo, se ha
Es difícil demostrar que los niveles séricos de TSH levemente elevados
típicos de este estado se asocian con resultados adversos cuando
1688
JONKLAAS ET AL.
Página 20
no se trata, de modo que no es necesario un tratamiento inadecuado
puede estar asociado con morbilidad. Sin embargo, un informe reciente
sugirió que el tratamiento del hipotiroidismo leve era beneficioso
eficacia en la reducción del riesgo de eventos cardíacos en pacientes de 40 a
70 años, proporcionando algunas pruebas preliminares a favor de
normalizando la TSH sérica en este grupo de edad (53). En este mismo
estudio, sin embargo, no se observó ningún beneficio del tratamiento en personas
mayores de 70 años, lo que dificulta afirmar que
La terapia LT 4 de SCH tiene efectos deletéreos en personas mayores.
De hecho, la TSH sérica objetivo en los ancianos puede ser más alta que
en personas más jóvenes, a la luz de datos que muestran que las personas mayores
tienen un desplazamiento hacia la derecha en la distribución de TSH sérica, lo que
el concepto de terapia inadecuada es aún más problemático en
este grupo de edad (ver recomendación 6a).
La importancia particular de evitar el subtratamiento de
el hipotiroidismo durante el embarazo se analiza en la sección 6b.
Levotiroxina y otros medicamentos no hipotiroideos
Condiciones
5a. Cuál es la gestión adecuada
de alergia percibida a los componentes de
levotiroxina o intolerancia a la levotiroxina?
Y RECOMENDACIÓN
La alergia o intolerancia percibida a la levotiroxina puede ser
manejado cambiando la dosis o el producto, incluyendo
consideración de cápsulas de gel, y posiblemente tratando
anemia por deficiencia de hierro concomitante. En casos seleccionados, un
puede ser apropiado consultar con un alergólogo.
La gran mayoría de los pacientes que toman LT 4 toleran el medicamento.
catión sin efectos adversos. Dado que LT 4 es idéntico al
molécula producida por el cuerpo, es difícil de entender
cómo los pacientes pueden ser '' alérgicos '' a la medicación, pero en ocasiones
los pacientes pueden percibir reacciones adversas a la medicación,
incluyendo dolores de cabeza, palpitaciones, ansiedad y otros
síntomas específicos incluso cuando sus niveles de hormona tiroidea son
todavía bajos y los niveles séricos de TSH están elevados. Un razonable
enfoque en tales casos sería reducir la dosis de LT 4
y avanza lentamente. Un informe de síntomas con la institución.
de la terapia LT 4 documentó la resolución de los síntomas cuando
se corrigió la deficiencia de hierro concomitante (240), destacando
que la atribución correcta de la causa de los síntomas no es
siempre fácil. Rara vez puede ocurrir alergia al tinte de la tableta.
(241) y se puede administrar con tabletas de 50 lg, que son
sin colorantes. Un informe reciente de una alergia en forma de erupción.
que se desarrolló en un paciente que tomaba una preparación de LT 4
fabricado en Corea y que contiene tartrazina amarillo núm. 4 y
rojo no. 3, se eludió tratando al paciente con una
diferentes productos de levotiroxina (242). Supuesta intolerancia a
otros excipientes en tabletas LT 4 (p. ej., lactosa, goma arábiga o incluso
gluten) es anecdótico. Sin embargo, algunas marcas de LT 4 contienen
lactosa y / o acacia, y otros no, así que pruebe una alternativa
producto, incluidas las cápsulas de gel, para ver si los síntomas alérgicos
resolver es una estrategia razonable. Si los problemas persisten, una remisión
a un alergólogo puede ser útil para descartar otros alérgenos en los alimentos
o en el hogar, reacciones a las que pueden atribuirse a
el medicamento para la tiroides del paciente.
5b. ¿Cómo las condiciones médicas coexistentes
(p. ej., enfermedad aterosclerótica de las arterias coronarias)
afectar el manejo de la levotiroxina
¿terapia de reemplazo?
Y RECOMENDACIÓN
Recomendamos considerar las características médicas subyacentes de los pacientes.
condiciones (como enfermedad cardíaca aterosclerótica) en orden
para establecer objetivos de tratamiento realistas y evitar exacerbaciones
ción de comorbilidades subyacentes.
Enfermedad renal y hepática. No hay ajustes en LT 4
dosis que se requieren en casos de cirrosis o insuficiencia renal.
Síndrome nefrótico, con sus grandes pérdidas de proteínas urinarias que
incluyen las proteínas de transporte de la hormona tiroidea TBG, transtiro-
etina y albúmina, pueden ser una causa de aumento de la necesidad de LT 4
mentos debidos a pérdidas excesivas de hormona tiroidea en la orina (243).
Enfermedad cardiaca. Terapia con hormona tiroidea, con su
efectos inotrópicos y cronotrópicos en el corazón, es un potencial
causa de angina en pacientes con EAC grave (244,245). Esta
es la razón para iniciar a los pacientes con dosis bajas de LT 4 , y
aumentando la dosis lentamente, mientras se monitorea el desarrollo
Opción de angina u otros síntomas cardíacos como taquicardia
arritmias. Con el uso actual de bloqueadores adrenérgicos b
medicamentos, la mayoría de los pacientes con CAD pueden tratarse completamente con LT 4
sin dificultad. Si los pacientes no pueden tolerar el
Dosis de LT 4 requerida para normalizar la TSH sérica, adicional
Las medidas (médicas o quirúrgicas) para tratar la CAD serían
indicado.
Enfermedad gastrointestinal. Consulte la recomendación 3c para
discusión de gastritis, enfermedad celíaca y by-pass intestinal
cirugía
5c. ¿Cómo coexistentes psicosociales, conductuales,
y condiciones de salud mental (como adicción,
trastorno de somatización y depresión) afectan
el manejo de la terapia con levotiroxina?
Y RECOMENDACIÓN
Los objetivos del tratamiento del hipotiroidismo son los mismos para
pacientes con salud psicosocial, conductual y mental
condiciones, como para la población en general. Sin embargo,
ferral a un profesional de la salud mental debe considerarse
si la gravedad de los síntomas no se explica suficientemente
por la gravedad de la tiroides confirmada bioquímicamente
disfunción u otra condición médica, o si el
estado de salud está perjudicando el manejo eficaz de
terapia de reemplazo de levotiroxina.
Problemas de salud mental subyacentes, como depresión,
trastornos de la personalidad (p. ej., personalidad límite) y
dicciones, puede complicar el tratamiento del hipotiroidismo y
se convierten en barreras francas para el consentimiento informado y pueden afectar
percepción del estado de salud y afectar negativamente a los
1689
Página 21
capacidad de toma de decisiones. Los pacientes de estas categorías deben
tener una evaluación formal de la capacidad por parte de un experto en salud mental
(por ejemplo, psiquiatra, psicólogo clínico o trabajador social,
terapeuta de adicciones censurado) para descartar
condiciones de salud.
Un trastorno de salud mental que se ha planteado como
pasado por alto en el contexto del hipotiroidismo es la somatización
trastorno, que amerita evaluación y posible tratamiento por
un profesional de la salud mental. El trastorno de somatización implica un
variedad de sensaciones fisiológicas y quejas que se manifiestan en
respuesta a una compleja historia psicológica o de abuso (246–
249). No es un trastorno facticio o una simulación. Ha sido
planteó la hipótesis de que los pacientes con trastornos de somatización, que
han sido tratados por hipotiroidismo, pueden com-
simple de una variedad de síntomas asociados con el hipotiroidismo
a pesar de las pruebas de laboratorio normales (250). Tales pacientes son
normalmente dirigido a una variedad de múltiples profesionales, que pueden
Realice múltiples evaluaciones e incluso procedimientos innecesarios. Tal
los pacientes con frecuencia corren el riesgo de sufrir una variedad de daños iatrogénicos,
como los riesgos de cirugías innecesarias. También pueden
pagar grandes sumas de dinero por terapias alternativas no estándar
para hacer frente a sus quejas fisiológicas en un intento de
'' prueban '' que son reales (como para el paciente, lo son), y
pueden volverse beligerantes y combativos cuando se les dice
eutiroide. Los pacientes con trastornos de somatización son frecuentemente
mal diagnosticados y mal administrados y tienen complicaciones médicas
historias. Se pueden producir diagnósticos erróneos frecuentes porque buscan
tantos subespecialistas. El trastorno de somatización está
abrumadoramente diagnosticado en mujeres, con hipótesis actuales
que puede ser un trastorno de la regulación del afecto (251) o un
plica o manifestación de un historial de problemas físicos o sexuales
abuso (252). Datos recientes sugieren que una de cada tres mujeres
en todo el mundo han sufrido abusos sexuales o físicos en su
vidas (domesticviolencestatistics.org). Somatización dis-
El orden debe gestionarse junto con una salud mental.
proveedor de cuidados para descartar otros problemas psiquiátricos subyacentes
lemas, incluidos los trastornos de la personalidad.
En pacientes con síntomas persistentes de hipotiroidismo como
así como el dolor y el malestar crónico, todas las causas orgánicas deben ser
descartado, seguido de derivación a un profesional de la salud mental
para detectar el trastorno somatomorfo. Pacientes con sospecha de
Los trastornos matomorfos deben estar provistos de dis-
discusión en la que se explica la derivación, en la que se
mantenido. Los pacientes deben comprender y apreciar que
sus síntomas no son facticios y son reales y pueden
tienen causas que tienen sus raíces en un trauma psicológico, más bien
que un problema orgánico con causas fisiológicas.
Terapia con levotiroxina en subpoblaciones específicas
6a. ¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina?
en los ancianos con hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
En general, la levotiroxina debe iniciarse con dosis bajas.
dosis, y la dosis se titula lentamente en función de la tiro-
mediciones de tropina. Debe reconocerse que normal
Los rangos de tirotropina sérica son más altos en poblaciones de mayor edad.
(como los mayores de 65 años), y que la tiroides sérica más alta
Las dianas de rotropina pueden ser apropiadas.
En personas mayores (mayores de 65 a 70 años) que son
sin enfermedad cardíaca conocida o sin factores de riesgo importantes para
enfermedad cardíaca, la terapia con LT 4 puede iniciarse con la dosis completa
(227), aunque el método de comenzar con una dosis baja y
Algunos expertos todavía prefieren aumentarlo lentamente (231).
La dosis final de LT 4 que normaliza la TSH sérica se genera
eralmente más bajo en los ancianos en comparación con las personas más jóvenes
(213,220), relacionado con disminuciones en el recambio de T 4 con la edad, en
giro causado por la disminución de la masa corporal magra (253). Sin embargo,
otros factores en los ancianos, como la disminución de la hormona tiroidea
absorción monetaria; uso concomitante de drogas, que es más
común en los ancianos; y otras comorbilidades pueden servir para
anular los efectos de la disminución del metabolismo de T 4 , lo que
Dosis de LT 4 más cercana a lo que se podría predecir en un
persona joven.
Los ancianos son más susceptibles a los efectos adversos de
exceso de hormona tiroidea, especialmente fibrilación auricular (234),
y fracturas osteoporóticas (235,236,254), de modo que
la dosis de LT 4 para evitar la tirotoxicosis iatrogénica es
esencial en esta población. Estudios que examinan específicamente
Los métodos para la titulación de la dosis en los ancianos no pudieron identificarse.
por lo tanto, el juicio clínico es de suma importancia
tance. Además de los requisitos de dosis más bajos relacionados con T 4
metabolismo, es probable que la TSH en suero
personas mayores, especialmente los ancianos (pacientes> 80 años),
dados datos que muestran que los niveles séricos de TSH aumentan con la edad en
individuos normales que están libres de enfermedad tiroidea (255–
257). De hecho, el intervalo de confianza del 97,5% para la TSH sérica en
personas mayores sanas es de 7,5 mUI / L (255). Hay ob-
datos de servicio que muestran tasas de mortalidad disminuidas (258) y
medidas mejoradas de bienestar (259) en personas mayores
con niveles de TSH por encima del rango de referencia tradicional
(es decir, 0,5 a 4,5 mUI / L) para la población general. Además,
También hay datos de observación que muestran que una mayor FT 4
las concentraciones están asociadas con la mortalidad en los ancianos
(257). Por otro lado, algunos datos sugieren que ese sub-
El hipotiroidismo clínico puede estar asociado con un aumento
mortalidad, posiblemente limitada a aquellos con enfermedades cardíacas como
como insuficiencia cardíaca congestiva (260).
No hay ECA del tratamiento con LT 4 en pacientes ancianos con hipo-
tiroidismo comparando diferentes valores objetivo de TSH son
disponible. Sin embargo, en base a la evidencia actual, es razonable
capaz de elevar la TSH sérica objetivo a 4-6 mIU / L en per-
hijos mayores de 70 a 80 años. Dado que muchos
las personas que toman LT 4 reciben un tratamiento insuficiente o excesivo
(49,233), y que, además, los de 85 años y más
se inician con más frecuencia con LT 4 que los grupos de menor edad
(261), los ancianos, que comprenden una proporción creciente de
la población de EE. UU., debe ser el objetivo en particular
seguimiento cuidadoso de la terapia. Si mantiene una rutina diaria
El programa de la terapia LT 4 es problemático en un anciano
individual, se podría considerar a un tutor o visitante
enfermera dando todas las 4 pastillas de LT una vez a la semana (o la mitad de las pastillas
dos veces por semana), si procede.
Manejo de LT 4 en el caso de ancianos con discapacidad
tated y requieren tutela está más allá del alcance de este
documento. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada que ya no
competente / capacitado puede pasarse por alto con respecto a
tratamiento eficaz del hipotiroidismo y debe
considerado un grupo vulnerable.
1690
JONKLAAS ET AL.
Página 22
6b. ¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina?
en mujeres embarazadas con hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
Las mujeres con hipotiroidismo manifiesto deben recibir
Terapia de reemplazo de votiroxina con la dosis ajustada a
lograr una concentración de tirotropina dentro del trimestre
rango de referencia específico. Niveles seriados de tirotropina sérica
debe evaluarse cada 4 semanas durante la primera mitad de
embarazo para ajustar la dosis de levotiroxina al mantenimiento
contienen tirotropina dentro del rango específico del trimestre. Suero
La tirotropina también debe reevaluarse durante la segunda mitad.
del embarazo. Para las mujeres que ya toman levotiroxina, dos
dosis adicionales por semana de la dosis actual de levotiroxina,
administrada como una dosis adicional dos veces por semana con varios días
separación, puede comenzar tan pronto como se confirme el embarazo.
El tratamiento del hipotiroidismo durante el embarazo debe
ser considerado dentro del contexto de alteraciones trimestrales
aciones en la fisiología tiroidea, así como la etiología de la
enfermedad de tiroides. El rango de TSH para cada trimestre debe ser
definido dentro del sistema médico en el que se está cuidando
siempre, con un rango generalizado como sigue: 0.1–2.5 mIU / L
para el primer trimestre, 0.2 a 3.0 mUI / L para el segundo trimestre,
y 0.3-3.0 mUI / L para el tercer trimestre, como se describe en el
Directrices de la ATA para el tratamiento de la enfermedad tiroidea durante
ing embarazo (1). Varios estudios, incluida la Generación
R estudio de Medici et al. (262), han informado una mayor
Rango de referencia de TSH durante el embarazo, lo que sugiere que
Los polimorfismos basados en la etnia y los factores dietéticos pueden jugar
un papel importante en la respuesta del eje tiroideo al embarazo
(262-266). El uso de inmunoensayos FT 4 para definir mejor
el estado de la tiroides durante el embarazo se complica por interferencias
enfermedades asociadas con cambios fisiológicos durante el embarazo.
Estos cambios incluyen aumentos en TBG y grasas no esterificadas.
ácidos, así como concentraciones más bajas de albúmina. Cristalería líquida
ensayos de matografía-espectrometría de masas en tándem (LC / MS / MS)
eliminar algunos de estos factores de confusión (267). Sin embargo,
estos ensayos requieren mucho tiempo y son más costosos. El en
La creciente disponibilidad de ensayos LC / MS / MS puede aumentar su
aceptación y disminuir su costo. LC / MS / MS parece ser
asociado con una mayor precisión y confiabilidad de la medición FT 4
seguros (268) y es el método avalado por la ATA
pautas para el diagnóstico y manejo de la enfermedad tiroidea
durante el embarazo (1).
El hipotiroidismo manifiesto (OH) se asocia con un aumento
tasa de complicaciones maternas, incluida la disminución de la fertilidad,
aumento de abortos espontáneos o mortinatos, hipertensión y posparto
hemorragia del tum (269,270). Además, OH también está asociado
con mayores riesgos de complicaciones fetales / infantiles, que incluyen
parto prematuro, bajo peso al nacer y trastornos cognitivos irreversibles
déficits (271-274). En mujeres previamente tratadas por hipotiroidismo
roidismo o se ha encontrado que tiene OH durante el embarazo, LT 4 reemplaza-
La terapia de ment debe continuarse o iniciarse si no
iniciado (1). Idealmente, la dosis de LT 4 debe ajustarse para lograr
un nivel de TSH antes de la concepción por debajo de 2,5 mUI / L (1). Para mujeres
tomando LT 4 antes del embarazo, el ajuste inicial en LT 4
La dosis se puede lograr aumentando la dosis actual en
dos comprimidos por semana (228). La función tiroidea debe controlarse
cada 4-6 semanas, al menos durante el primer y segundo trimestre
mesters [generalmente el momento en que la hormona tiroidea
los requisitos están cambiando (228)] para determinar si y
cuando se necesiten ajustes adicionales en la dosis de LT 4 . Tiroides
La función también debe reevaluarse durante el tercer trimestre.
Hasta el 70% de las mujeres requerirán ajustes del 30% o más
desde la dosis previa a la concepción (228,269,275–277). Apropiado
El tratamiento del hipotiroidismo materno se asocia con
prueba en algunos resultados maternos y neonatales / infantiles
(278.279). Aunque no es ideal, la rara circunstancia últimamente
El tratamiento con LT 4 no da como resultado universalmente un
resultado del desarrollo. En un informe de caso reciente de Downing
et al. (280), se logró un desarrollo cognitivo casi normal
para tres niños nacidos de madres que tenían hipo-
tiroidismo durante el primer trimestre en comparación con
hermanos afectados, cuando la función tiroidea materna estaba
normalizado antes del tercer trimestre. Las mujeres suelen regresar
a su menor requerimiento previo al embarazo de LT 4 después del parto.
6c. ¿Cómo debería la terapia con levotiroxina
ser manejado en bebés y niños
con hipotiroidismo manifiesto?
RECOMENDACIÓN, infantes
&
Reemplazo de levotiroxina en una dosis de 10 a 15 lg / kg / día

debe iniciarse una vez que el cribado neonatal sea positivo,
pendiente de los resultados de las pruebas de confirmación. Dosis más altas
puede ser necesario para los bebés con hipo-
tiroidismo. El objetivo de la terapia es mantener el suero
tiroxina en la mitad superior o media de la referencia pediátrica
rango y la tirotropina sérica en la mitad media a inferior de
el rango de referencia pediátrico. El objetivo debe ser nor-
malizar la tiroxina sérica aproximadamente 2-4 semanas después
inicio de la terapia. Una vez que se identifica la dosis adecuada,
pruebas de vigilancia con tirotropina y tiroxina séricas
debe realizarse cada 1 o 2 meses durante la primera
año de vida con una frecuencia decreciente a medida que el niño envejece.
Fuerte recomendación. Evidencia de alta calidad.
RECOMENDACIÓN, niños
&
Todos los niños con hipotiroidismo manifiesto deben recibir
terapia de reemplazo de levotiroxina para normalizar su
parámetros bioquímicos y revertir sus signos y
síntomas de hipotiroidismo.
6d. ¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina?
en niños con hipotiroidismo subclínico?
Y RECOMENDACIÓN
En niños con hipotiroidismo subclínico, debido a la baja
riesgos de la terapia de reemplazo de levotiroxina, muchas clínicas
Los ciudadanos todavía consideran razonable iniciar el tratamiento para
evitar cualquier riesgo potencial de impacto negativo en el crecimiento y
desarrollo. Generalmente no se recomienda el tratamiento
cuando la tirotropina es de 5 a 10 mUI / L. Para pacientes con
hipotiroidismo subclínico y tirotropina> 10 mUI / L
con signos y síntomas compatibles con tiroides primaria
enfermedad y / o factores de riesgo asociados con la progresión,
El reemplazo de levotiroxina puede ser razonable.
1691
Página 23
El tratamiento del hipotiroidismo en niños es similar al
adultos; sin embargo, existen diferencias únicas basadas en la
requisito de la función tiroidea normal para el desarrollo neurocognitivo
opment así como crecimiento y desarrollo. Un reflejo de la
diferencias únicas entre la fisiología del niño y del adulto es la
aumento de los requisitos basados en el peso para la regeneración de la hormona
colocación en niños y adolescentes en comparación con adultos. Como el
el niño avanza a través de la edad pediátrica hasta la tiroides de la edad adulta
Las dosis de reemplazo hormonal disminuyen, y los recién nacidos generalmente
que requieren 10 lg / kg / d, niños de 1 año de 4 a 6 lg / kg / d, adolescentes
centavos 2-4lg / kg / d, con transición a la dosis promedio para adultos de
1,6 lg / kg / d una vez que se completa la maduración endocrina (215,281).
La disgenesia tiroidea es la etiología más común de HC,
afecta aproximadamente a 1: 2000 a 1: 4000 recién nacidos (282).
Si bien no existe consenso sobre la dosis inicial óptima de LT 4
(283-286), la terapia estándar o de dosis baja se define por un rango
de 5 a 10 lg / kg / d, mientras que los regímenes de dosis alta se definen como
rango de 10-15 lg / kg / d (287,288). Una revisión sistemática de la
literatura que resume datos de 14 estudios de cohortes con un total
de 1321 pacientes no informaron asociación entre el inicio
dosis de terapia LT 4 y el CI medio estandarizado o el desarrollo
Puntuaciones de cociente mental medidas entre 1 y 14 años de
edad (288). Sin embargo, hay datos contradictorios, con varios
informes que muestran puntajes de CI más altos asociados con
dosis iniciales más altas (283,286). Si bien la controversia
red, existe un acuerdo razonable de que la gravedad de la
CH en el momento del diagnóstico (el nivel máximo de TSH) y el
tiempo para lograr la función tiroidea normal (TSH y
T 4 ) en última instancia, puede tener un mayor impacto en neurocognitivo
resultado que la dosis inicial inicial (283,286,289). Además de-
ción al grado de elevación de TSH, una rampa llana del fémur distal
La diografía también puede ayudar a determinar la gravedad de la
hipotiroidismo con un diámetro del núcleo óseo <3 mm en un
recién nacido a término asociado con HC grave y disminución
desarrollo psicomotor en el primer año de vida (290).
El resultado óptimo parece lograrse cuando la tiroides
los niveles hormonales se normalizan dentro de las 2 semanas posteriores al inicio
terapia. Se han notificado dosis iniciales de 10 a 15 lg / kg / día
normalizar los niveles de T 4 en 2 a 3 semanas, mientras que las dosis <8 lg /
kg / d dan como resultado la normalización en 6 a 8 semanas (288). Tai
El cálculo de la dosis se basa en la gravedad de la TSH y la T 4 iniciales.
el déficit puede ser el enfoque más razonable. Estudio adicional de
Dosificación adecuada de LT 4 en pacientes con HC tratados con LT 4
ciertamente está indicado. La adición de LT 3 a LT 4 no ha
ha sido estudiado adecuadamente para determinar el riesgo o beneficio, pero en un
subgrupo de pacientes con elevaciones persistentes en la disminución de TSH
a pesar de los niveles de T 4 en la parte media o superior del rango de referencia,
la adición de LT 3 puede resultar en la normalización de TSH (291).
Dentro de los Estados Unidos, no hay formulaciones líquidas y
no hay recetas de compuestos que produzcan un estable
concentración de LT 4 en suspensión. Esfuerzos para crear sus-
las pensiones deben evitarse y están asociadas con marcados
extremos en la dosificación. Para mejorar la probabilidad de cumplimiento,
LT 4 debe administrarse a la misma hora del día,
triturado y mezclado con agua, fórmula sin soya o pechuga
leche y se administra con una cuchara. Los niños mayores pueden masticar
o tragar la pastilla. Gotas de soja, hierro, calcio y cólicos infantiles
(simeticona) puede disminuir la absorción de LT 4 y
Debe evitarse la ingestión actual (292,293).
El objetivo del tratamiento es mantener el nivel de T 4 entre
la mitad superior del rango de referencia y la TSH en el medio a
la mitad inferior del rango de referencia, óptimamente entre 0,5
y 2,0 mIU / L (287). Una vez que se identifica la dosis adecuada,
basado en la normalización de TSH y T 4 , pruebas de vigilancia
con una TSH y T 4 debe realizarse cada 1-2 meses
durante el primer año de vida con una frecuencia decreciente a medida que
edades del niño (287). El crecimiento y el desarrollo lineal deben ser
seguido de cerca junto con programado regularmente,
visitas de salud del niño sano según lo recomendado por el
Academia de Pediatría. Para pacientes con HC grave, mensual
Puede estar indicada la vigilancia durante los primeros 6 a 12 meses.
(294). Para pacientes con HC leve y sin cambios en el LT 4
dosis durante los primeros 3 años de vida, se recomienda probar la terapia LT 4
razonable en un esfuerzo por determinar si el paciente tiene transitorios
o CH permanente (287). La CC permanente se establece si el
La TSH aumenta y la T 4 disminuye al repetir la prueba 4 a 6 semanas
después de interrumpir el tratamiento con LT 4 . Para más información sobre
evaluación y manejo de HC, por favor refiérase a la reciente
declaración conjunta de consenso de la Sociedad Europea para
Endocrinología pediátrica (295).
La tiroiditis autoinmune es la causa más común de
hipotiroidismo adquirido, es más común en mujeres
comparado con los hombres, y la incidencia aumenta durante la adolescencia
cence (296). Fallo del crecimiento lineal y edad ósea concomitante
retraso son los signos clnicos ms comn de ac-
quired OH. Con poca frecuencia, los niños pueden presentar graves
hipotiroidismo, con valores de TSH> 1000 mUI / L (297). los
La etiología más probable es HC de inicio tardío o diagnóstico tardío de
hipotiroidismo autoinmune. Varios enfoques de atención
se han intentado sin mucho impacto en la mejora
altura adulta comprometida, un resultado común. Estos ap-
Los enfoques incluyen el inicio de pequeñas dosis de LT 4 con
dosis avanzada o la adición de liberación de gonadotropina
Terapia con agonistas hormonales tan pronto como aparezcan los signos o la pubertad.
presenciado o si el ritmo del avance puberal aparece
rápido (297,298). Reducción del aumento de peso previo al tratamiento.
no debe presumirse con el inicio de LT 4 reemplaza-
terapia mental (299). La terapia de reemplazo LT 4 es el tratamiento
de elección para pacientes con OH con la dosis ajustada para
peso o superficie corporal (281). La dosis de LT 4 para pacientes
1 a 3 años de edad es de 4 a 6 lg / kg / d, para pacientes de 3 a 10 años el
La dosis de LT 4 es de 3-5 lg / kg / d, y para pacientes de 10 a 16 años, la LT 4
la dosis es de 2 a 4 lg / kg / d (281). LT 4 también se puede dosificar según
área de superficie corporal calculada en 100 lg / m 2 / d. El método de
administración y los valores objetivo de TSH y T 4 son
similar a la descrita anteriormente para LT neonatal 4 re-
colocación de dosificación.
SCH se define de manera similar con una falta similar de consenso
sobre si iniciar el tratamiento y / o cuándo (300–302). los
la mayoría de los pacientes pediátricos con SCH no progresarán a
OH, y no parece haber un riesgo significativo como-
sociable con no tratar (303). En una gran retrospectiva
estudio de 121,052 pacientes pediátricos de 6 meses a 16 años
de edad, el 73,6% de los sujetos con TSH> 5,5 a £ 10 mUI / L
normalizaron su TSH durante 5 años de seguimiento. En sub-
pacientes con una TSH> 10mIU / L, el 40% tuvo normalización de
sus valores de TSH, el 33,1% tuvo reducción de sus valores de TSH,
y solo el 25% tuvo mantenimiento o aumento de su TSH
valores (304).
La presencia de anticuerpos anti-tiroideos puede ayudar a identificar
tificar una subpoblación con mayor riesgo de progresión a
OH. En un estudio que siguió a 382 pacientes, incluidos 323 pedi
pacientes átricos con tiroiditis de Hashimoto y 59 pacientes
1692
JONKLAAS ET AL.
Página 24
con hipertirotropinemia aislada, la presencia de tiroides
Los anticuerpos de peroxidasa (TPOAb) aumentaron el riesgo de desarrollo
optando OH en 3,4 veces. Sin embargo, después de 3 años de seguimiento,
78% de los sujetos con tiroiditis de Hashimoto y 86% de
los pacientes con hipertirotropinemia aislada no desarrollaron
OH (303).
Además de la falta de evidencia que muestre un mayor riesgo
de progresión, no hay datos que muestren a corto o largo plazo
Término consecuencias negativas asociadas con SCH no tratado
en la población pediátrica, incluido ningún efecto adverso sobre
crecimiento lineal y sin aumento del riesgo cardiovascular, comportamiento
trastornos mentales o problemas cognitivos (301,305-309).
Normalización de los valores de TSH en el rango que se ve a menudo en SCH
(> 5,5 a £ 10 mUI / L) también puede ocurrir en asociación con
pérdida de peso en pacientes pediátricos obesos, lo que sugiere que la
Las alteraciones en el eje tiroideo son una consecuencia más que una
causa de la obesidad (310).
En varios subgrupos de pacientes, sin embargo, el potencial
el beneficio de la terapia de reemplazo de LT 4 puede ser más significativo
y medible, por lo que la decisión sobre si iniciar
El reemplazo de LT 4 debe basarse no solo en el nivel de
TSH sino también en el escenario clínico en el que se realizó la prueba
ordenados así como la edad y el riesgo de progresión. Para pa-
pacientes con SCH y preocupación por el crecimiento lineal, la presen-
presencia de bocio en el examen o evidencia de enfermedad autoinmune
(incluida la positividad de TPOAb y / o una
trastorno inmunológico como la enfermedad celíaca o la diabetes),
ación de LT 4 debe considerarse fuertemente secundaria a
beneficio potencial y un mayor riesgo de progresión (309).
Además, aunque no hay datos prospectivos para mostrar
claro beneficio del reemplazo de LT 4 , pacientes con SCH y
un aumento del colesterol total con una fracción de LDL elevada
también pueden beneficiarse del inicio de la terapia (310,311).
Por último, el LT 4 también debe considerarse en pacientes pediátricos.
con antecedentes de exposición a radiación para el tratamiento de una
condición benigna o neoplasia maligna no tiroidea debido a una enfermedad
mayor riesgo de progresión de SCH a OH, así como
evidencia que sugiere un menor riesgo de formación de nódulos tiroideos
tratamiento con LT 4 (312). En un estudio que examinó 426
sujetos tratados previamente por condiciones benignas con ra-
diación, el 14,2% de los pacientes tratados con LT 4 desarrollaron
nódulos actuales en comparación con el 34,2% de 198 sujetos que no
no reciben terapia LT 4 (313).
6e. ¿Cómo se debe manejar la terapia con levotiroxina?
en individuos que tienen niveles elevados de tirotropina sérica
valores debido a la no adherencia?
Y RECOMENDACIÓN
Si la prescripción de levotiroxina diaria no tiene éxito en
manteniendo una tirotropina sérica normal, administración oral semanal
ministración de la dosis de levotiroxina para toda la semana
debe considerarse en individuos en los que la adherencia
no puede sostenerse de otra manera.
Si los pacientes mantienen la misma dosis de LT 4 , su TSH sérica
los niveles deben permanecer dentro de un rango bastante estrecho (37,314–
316). Si los pacientes experimentan fluctuaciones inesperadas en su
TSH sérica o concentraciones de TSH persistentemente elevadas
a pesar de la prescripción de grandes dosis de LT 4 , los factores que afectan
La formulación, absorción y metabolismo de LT 4 se pueden investigar.
gated como posibles culpables. Pérdida de potencia por uso de LT 4
que está más allá de su fecha de caducidad o el uso de píldoras que han
orado debido a causas ambientales tales como calor excesivo o
la humedad son otras consideraciones. Con respecto a excesivo
calor, las tabletas se pueden calentar durante el transporte (especialmente si
enviado desde un sitio remoto) o se puede almacenar en el calor (como
puede ocurrir en pacientes cuyos trabajos implican largos períodos de
viajar en automóviles). Sin embargo, si tales factores no aparecen
ser responsable, adherencia variable o no adherencia a la TL 4
debe considerarse la terapia (317). Hay varios informes
en la literatura en la que pacientes con valores altos de TSH mientras
se les prescribió LT 4 fueron capaces de absorber LT 4
normalmente (317–322) y en base a esta documentación fueron
se cree que tiene poca adherencia. Las pruebas de absorción pueden ser
realizado mediante la administración de una dosis oral específica de LT 4 bajo
condiciones supervisadas, midiendo las concentraciones de T 4 en
puntos de tiempo a partir de entonces, y comparar los observados y pre
Cmax y AUC dictados. Una Cmax y AUC significativamente
menos de los valores esperados apoyaría ab-
sorción. El principio es similar al que se utiliza para bioequiva-
prueba de la lanza (ver sección 2a). Dosis de LT 4 de 600lg a 2 mg
se han empleado en pruebas de absorción (317–322).
Si una combinación de TSH alta y normal o alta
La concentración de T 4 se documenta mediante pruebas de laboratorio, esta
El patrón podría ser consistente con el síndrome de tiroides.
resistencia hormonal, un adenoma hipofisario secretor de TSH, un
Fenómeno macro-TSH en el que TSH forma complejos con un
inmunoglobulina y no puede ser filtrado por el riñón (323),
o reanudación reciente de la terapia LT 4 (324). Una encuesta de
los pacientes a los que se prescribió LT 4 encontraron una falta de adherencia autoinformada
tasa del 22% (325).
La adherencia puede resultar difícil para quienes toman múltiples
varios otros medicamentos, incluidos los que requieren
condiciones de administración (por ejemplo, bisfosfonatos). Ya que
LT 4 es generalmente un medicamento de por vida, es importante para
pacientes para identificar un horario de medicación que facilite
adherencia. Además, se puede educar a los pacientes sobre qué
enfoque a tomar si olvidan una dosis. Dado el largo medio
vida útil de LT 4 , se puede recomendar con seguridad a los pacientes que
dosis omitidas. Un pastillero semanal puede ser útil para identificar
tificando cualquier dosis omitida. Los pacientes también pueden estar tomando
medicamentos que alteran la absorción de LT 4 . Absorción variable
es claramente menos preocupante que las dosis omitidas, por lo que puede
ser necesario comprometer el objetivo de una ausencia sin impedimentos
sorción para facilitar la adherencia. Ha habido
especulación de que algunos casos de incumplimiento de un
El régimen de LT 4 descrito puede estar relacionado con un trastorno psiquiátrico
manifestarse como un deseo de seguir siendo un paciente (326). Otros psiquiatras
Las causas sociales del incumplimiento pueden incluir barreras para
acceso a medicamentos, dificultades con la cobertura del seguro,
problemas de alfabetización y falta de comprensión sobre la
beneficios de tomar LT 4 como medicación.
Concentraciones de hormona tiroidea en pacientes hipotiroideos
recibir grandes dosis semanales de LT 4 se han estudiado en el
pasado, antes de la documentación de rutina de los valores de TSH (327,328).
Normalización de la TSH sérica en pacientes con sospecha de
no adherente a su terapia, con semanal o dos veces por semana
Se ha informado terapia oral en informes de casos (319,326,329)
y un estudio de un grupo de 23 pacientes (322). Literatura relacionada
La vista reveló cuatro estudios controlados relevantes (330–332).
1693
Página 25
De manera intuitiva, la educación del paciente sobre los beneficios de la eu-
tiroidismo y los riesgos de enfermedad tiroidea iatrogénica
parecen un enfoque lógico para reducir la no adherencia.
Sin embargo, un estudio aleatorizado que proporcionó educación en
forma de folletos enviados por correo a los hogares de los pacientes en comparación con
La atención habitual no afectó a la TSH sérica, que se utilizó como
marcador sustituto de adherencia (330). Una cruz aleatoria
sobre el ensayo de una administración oral semanal de 7 veces la
dosis diaria habitual de LT 4 versus administración de dosis diaria
mostró que la terapia semanal se asoció con suprather-
concentraciones terapéuticas de T 4 durante aproximadamente 24 horas, aunque T 3
los niveles se mantuvieron dentro del rango de referencia (331). Media se-
El colesterol del ron fue más alto durante la terapia semanal, pero otros
marcadores de acción de LT 4 como SHBG, osteocalcina, frecuencia cardíaca,
y el tiempo de eyección del ventrículo izquierdo no difirió entre reg-
imens durante las 6 semanas de duración del ensayo. Los síntomas del paciente
y el bienestar tampoco difirió. Un segundo cruce similar
ensayo de 6 semanas de duración mostró mayores aumentos en T 4 después
la dosis semanal en comparación con la dosis diaria, sin
síntomas sociales o manifestaciones ecocardiográficas de
hipertiroidismo (333). Una pequeña prueba cruzada de oral diaria
La terapia versus la terapia oral dos veces por semana no mostró
diferencias en las concentraciones de T 4 , T 3 y TSH valle y pico
centraciones y sin diferencias en los intervalos de tiempo sistólico durante un
Duración de la terapia de 1 mes (332).
La terapia parenteral LT 4 no parece haber sido rigurosa.
estudiado minuciosamente. Reporte de un caso en un paciente con no caracterizada
malabsorción, en lugar de incumplimiento, se ha
escrito (334). Modelado matemático de dos veces por semana o
La administración semanal de LT 4 intramuscular mostró algunos
fluctuaciones de los niveles de T 4 , pero con estos niveles permaneciendo en
el rango de referencia (335).
En conclusión, si los esfuerzos para fomentar la
la succión de LT 4 no tiene éxito, las opciones incluyen
terapia (329) o reducción de la frecuencia de ingestión de LT 4
a dos veces por semana (332) o semanalmente (331), con una dosis inicial
igual a la dosis ajustada al peso que uno prescribiría en un
régimen de administración diaria (es decir, 7 veces la dosis diaria).
Sin embargo, los tres ensayos cruzados de tal terapia oral fueron
no a largo plazo, y ninguno se realizó en un grupo de pacientes
previamente informado como manifestación de incumplimiento (331–333).
Sin diferencias en los parámetros clínicos o de órganos terminales de la tiroides.
acción hormonal, distinta del colesterol sérico elevado con
terapia semanal, se informaron en estos ensayos a corto plazo.
También es posible la administración parenteral de LT 4 (334,335),
aunque no se identificaron ensayos de dicha terapia.
Levotiroxina y triyodotironina
Concentraciones
7a. ¿Hay variaciones en la triyodotironina sérica?
concentraciones dentro del rango de referencia de
significado fisiológico o clínico? Adicionalmente,
son triyodotironina sérica levemente baja
concentraciones de importancia clínica?
Declaración resumida
&
La importancia de las perturbaciones en el triyodotiroide sérico

concentraciones de ronina dentro del rango de referencia o de
concentraciones séricas levemente bajas de triyodotironina es
desconocido.
Fondo mecanicista
Los estudios en animales sugieren que el eje tiroideo tiene múltiples
Mecanismos homeostáticos que defienden la T 3 plasmática . Roedores
sometido a la deficiencia de yodo mantener su suero T 3 niveles
(336,337). Sin embargo, cuando se produce una deficiencia grave de yodo
acompañada de una caída en el suero T 3 , uno de los tejidos que es
incapaz de mantener concentraciones normales de T 3 es el cerebro (336).
Curiosamente, otros estudios con roedores no muestran T 3 deficiente
niveles en el cerebro con LT 4 en monoterapia, aunque deficiencia
se ve en otros tejidos (338). Sorprendentemente, los animales con genética
inactivación de D1, D2 o ambos tienen niveles séricos de T 3 dentro del
rango normal, aunque los niveles de T 3 en el cerebro son bajos (339–341). Incluso
si la inactivación de D2 se limita a las células productoras de TSH
de la glándula pituitaria, hay un reajuste del hipotalámico
producción de hormona liberadora de tirotropina (TRH) y TSH
actividad biológica para conservar la T 3 sérica (342). Estas
observaciones y el hallazgo de que otros parámetros tiroideos
tales como T 4 y TSH están trastornados en estos animales apoyan la
concepto de que el mantenimiento de los niveles circulantes de T 3 es de
importancia primordial en la homeostasis del eje tiroideo.
Plasma T 3 es la principal, y quizás la única, fuente de T 3
para tejidos que carecen de D2, como el hígado (23). Incluso en D2-
que expresan tejidos, aproximadamente el 50% de la T 3 intracelular
se estima que se origina a partir del plasma basado en roedores
estudios (23). Por lo tanto, si la T 3 plasmática cayera a niveles bajos,
Se esperaría que la señalización de la hormona tiroidea disminuyera
sistémicamente. La disminución sostenida mínima de la T 3 plasmática
que da lugar a efectos biológicamente importantes queda por
determinado. Una advertencia general para esta discusión es que
ión en el rendimiento del ensayo de T 3 representa una metodología
limitación ical que afecta los intentos de extraer datos sobre T 3
concentraciones de la literatura existente. Otra advertencia de
La aplicación de estudios con roedores a la fisiología humana es que la T 4 : T 3
La proporción en roedores está sesgada hacia T 3 , con una proporción de aproximadamente
6: 1 en comparación con 14: 1 en humanos, como lo señaló el
autores en su estudio de los niveles plasmáticos y tisulares de T 4 y T 3
en ratas tiroidectomizadas (338).
El interés en el uso de terapias combinadas (ver recomendación
recomendación 13) o en monoterapia con T 3 (ver recomendación
14) implica que los niveles de T 3 son importantes. Este concepto
sea un cambio en el pensamiento tradicional. Según la corriente
modelo, la normalización de la TSH sérica generalmente se considera el
objetivo de la terapia, y la T 3 sérica normalmente no se mide o
monitoreado (343). Evidencia directa que aborda la cuestión de
si las pequeñas disminuciones en la T 3 plasmática tienen importancia clínica
faltan secuelas importantes. Por tanto, una cuestión crítica es
si los cambios en las concentraciones de T 3 son importantes y más
específicamente si los decrementos en T 3 que permanecen dentro del
rango de referencia son realmente de alguna importancia clínica.
Algunos datos en humanos sugieren que el mantenimiento del suero
Las concentraciones de T 3 son de importancia fisiológica. Está bien
se sabe que en el hipotiroidismo primario leve, la T 3 sérica se mantiene
normal ante una T 4 sérica baja y TSH levemente elevada
(4). En personas que viven en áreas con deficiencia de yodo, el suero
Los niveles de T 3 son normales incluso cuando se alteran T 4 y TSH (344).
En un estudio de 15 pacientes atireóticos que tomaban LT 4 , un pro-
caída progresiva del 30% en T 3 inducida por la terapia con PTU durante 8 días
condujo a una duplicación de la TSH, a pesar de que la T 4 fue constante (18).
Dada la amplia variabilidad interindividual de la T 3 sérica , una
1694
JONKLAAS ET AL.
Página 26
Se puede producir una disminución del 30% si el valor real de T 3 nunca
sin embargo, permanece en el rango de referencia normal.
Los niveles séricos de T 3 (345) y FT 3 (346) varían en un ritmo circadiano.
moda en sujetos adultos sanos, con estimaciones del delta
que van del 14% al 35%. Estos cambios probablemente siguen
variación circadiana conocida en TSH. Usado actualmente
las terapias no replican el ritmo circadiano de T 3 o FT 3 .
Por ejemplo, los pacientes que toman LT 4 en monoterapia presentan mínimas
variaciones imales en el suero T 3 (347). No se sabe si
La replicación de este ritmo circadiano es de importancia biológica.
tance, o si reflejar este ritmo afecta la capacidad de
hipotiroidismo inverso. En contraste con los niveles constantes de
T 3 logrado con LT 4 en monoterapia, a menos que se administren múltiples
veces al día, la monoterapia LT 3 se caracteriza por picos y
depresiones en la concentración de T 3 (348). La concentración sérica
de T 3 después de su administración oral se puede predecir basándose
en un modelo de tripa de dos compartimentos (349). Los picos y
Los valles pueden no afectar los efectos genómicos de T 3 , pero pueden ser
importante para los efectos no genómicos.
Los resultados del estudio son mixtos en cuanto a si los niveles de T 3 reflejan
otros parámetros que generalmente se cree que reflejan la tiroides
estado. Algunos estudios muestran que T 3 no se altera cuando otros
los parámetros relacionados con la tiroides cambian. Por ejemplo, en un estudio
aumentos en la dosis de LT 4 que se reflejaron en aumentos en
El gasto energético en reposo no estuvo acompañado de signos
cambios significativos en la concentración sérica de T 3 (51). En otra
estudios, al menos algunos parámetros relacionados con la tiroides cambian con
cambios en T 3 . Con respecto al diagnóstico de hipotiroidismo
roidismo, colesterol total y SHBG se correlacionan bien con T 3 ,
pero no tuvo correlación con los niveles de TSH (350). En un estudio en
que al aumentar la dosis de LT 4 también aumentó la T 3 sérica ,
acompañaban cambios en el colesterol y la SHBG, pero
sin cambios en el bienestar (50). En otro estudio de LT 3
monoterapia, elevando los niveles de T 3 al extremo superior de la
rango de incidencia estuvo acompañado de pérdida de peso, disminución
colesterol y aumento de SHBG (347). En un estudio de hipo-
pacientes con tiroides, aquellos con niveles bajos de T 3 tenían puntuaciones más altas de
hipotiroidismo que aquellos con niveles normales de T 3 (58).
Sin embargo, el último grupo también tenía menor concentración de TSH
ciones. A pesar de esto, la puntuación de hipotiroidismo no se correlacionó
con TSH. Hay algunos casos en los que T 3 parece estar
necesario para normalizar la TSH. Por ejemplo, hay caso
informes de niños cuyos valores de TSH solo podían ser normales
malizado con una combinación de LT 4 y LT 3 (291).
Terapia concomitante con LT 4 y PTU que resultó en
niveles séricos de T 4 , pero la T 3 sérica baja se asoció con una
TSH sérica elevada (18).
Un tema crítico relacionado con la importancia de los niveles séricos de T 3
es el rendimiento de los ensayos utilizados para medir T 3 y FT 3 . los
desacuerdo entre los inmunoensayos y el más específico
La metodología LC / MS / MS es particularmente notable en el
extremo inferior del rango de ensayo, en el área donde documenta-
ción de las concentraciones de T 3 sería más importante si estas
se sospechaba que los niveles eran deficientes (351). LC / MS / MS como-
dice tener ventajas teóricas y puede ser el ensayo
método de elección en el futuro (352).
7b. ¿Tiene terapia con levotiroxina que regresa
los niveles de tirotropina sérica de hipotiroidismo
pacientes al rango de referencia también resultan
en la normalización de su suero
niveles de triyodotironina?
&
Pacientes con hipotiroidismo tratados con levotiroidismo

oxina para alcanzar valores normales de TSH sérica puede tener
concentraciones séricas de triyodotironina que se encuentran en el
extremo inferior del rango de referencia, o incluso por debajo del
rango de referencia. La importancia clínica de esto no es
conocido.
LT 4 es un tratamiento eficaz, conveniente y rentable.
ment para el hipotiroidismo (ver recomendación 1a). Uno de
las preocupaciones subyacentes expresadas sobre LT 4 como tratamiento
para el hipotiroidismo en general es si el control fisiológico
Esta terapia proporciona concentraciones de T 3 en pacientes
que solo conservan una función tiroidea endógena mínima. los
La implicación es que los niveles inadecuados de T 3 en el circuito
lación o en los tejidos puede ser responsable de la falla en revertir
síntomas de hipotiroidismo.
Hay al menos ocho estudios (38–43,353,354) que examinan
la cuestión de los niveles séricos de T 3 en seres humanos tratados con
LT 4 , aunque solo dos fueron prospectivos (38,39). Dos
estudios utilizaron sujetos como sus propios controles (39,42), cinco utilizaron
controles emparejados (38,40,41,43), y dos usaron comparación para
sólo el rango de referencia de laboratorio (353,354). Un pequeño pro-
estudio espectivo de pacientes atireóticos con cada paciente que atiende
ya que su propio control mostró el mantenimiento de la concentración de T 3
ciones dentro del grupo en su conjunto, aunque un mayor FT 4 / T 3
para lograrlo (39). Una minoría de indios
Se observó que los individuos del grupo tenían menor T 3 sérica
niveles mientras habla LT 4 . Un estudio prospectivo adicional
también mostró un índice T 3 libre comparable en pacientes tratados
con LT 4 (38). Se sugirieron más estudios transversales
mantenimiento de las concentraciones de T 3 en los pacientes tratados, pero la
El rango de referencia fue el único comparador (353,354). Sin embargo,
tres estudios transversales que comparan pacientes tratados con LT 4
con sujetos control mostró que a pesar de valores similares de TSH
ues los pacientes tenían concentraciones de T 3 significativamente más bajas
(40,41,43). La relación logarítmica lineal entre TSH y T 3
fue más pronunciado (mayor cambio en TSH para un cambio dado en T 3 ) en
pacientes tratados con hipotiroidismo que en los individuos de control
(41,43). Esto ha sido interpretado por los autores como una indicación
una retroalimentación tiroidea-pituitaria anormal, con una reducción
sensibilidad en comparación con los controles eutiroideos. Finalmente, un reciente
estudio retrospectivo encontró que los niveles bajos de TSH eran necesarios
para lograr los mismos niveles de T 3 durante la terapia LT 4 que
se observaron en pacientes antes de la tiroidectomía (42).
Sin embargo, en este estudio los pacientes se sometieron a flebotomía 2-4
horas después de tomar sus tabletas LT 4 , dejando abierta la posibilidad
bilidad de que las concentraciones de TSH se muestrearon durante el
valle del patrón de TSH diurno, que podría haber resultado
en valores de TSH más bajos que los presentes durante el resto
del día (314,315,355). Además, cualquier comparación que utilice
la relación T 4 / TSH y T 4 / T 3 de los datos del estudio
confundirse por el hecho de que los investigadores probablemente muestren
plegó los niveles pico de T 4 . Ninguno de estos estudios examinó pa-
satisfacción paciente con la terapia.
Otra consideración al interpretar la mayoría de estos estudios
es el rigor con el que cualquier población con confusión
Se excluyeron medicamentos y enfermedades coexistentes porque
Se sabe que estos factores afectan las concentraciones séricas de T 3.
(356). Además, dichos estudios deben tener en cuenta la edad del paciente
1695
Página 27
cuenta porque no solo aumenta la TSH con el avance
edad, pero los niveles séricos de T 3 disminuyen en los grupos de mayor edad a medida que
bien (257).
En resumen, todos estos estudios muestran una FT 4 relativamente alta
niveles y un aumento de la relación FT 4 / T 3 o FT 4 / FT 3 en LT 4 -
pacientes tratados. Si estos parámetros bioquímicos alterados
ters tienen consecuencias clínicas se desconoce. Por ejemplo,
mientras que el exceso de T 4 podría en teoría conducir a un aumento de la producción de T 3
ducción en tejidos que expresan D2, la regulación de D2 por la
ubiquination-proteasomal sistema tendería a minimizar
este efecto al inhibir la actividad D2 y acortar su mitad
vida (357). Además, estos estudios difieren con respecto a la
proporción de pacientes que pueden alcanzar niveles normales de T 3
sin reducir la TSH sérica por debajo del rango de referencia.
En uno de los estudios prospectivos, los niveles séricos de T 3 fueron
mantenida siempre que la TSH sérica sea inferior a 4,5 mUI / L
(39). En un estudio retrospectivo, el 15% de los pacientes tenían suero
Concentraciones de FT 3 que estaban por debajo de los niveles en euty-
controles roid (41). En otro estudio retrospectivo, el suero FT 3
solo se mantuvo si la TSH sérica del paciente estaba por debajo
0,3 mUI / L (42). Sin embargo, cuando se toman en conjunto, varios
Los estudios no prospectivos indican que la monoterapia con LT 4 es
caracterizado por niveles bajos de T 3 en algunos o muchos pacientes
pacientes (40–43). Si estos parámetros bioquímicos alterados
tiene consecuencias clínicas se desconoce.
7c. ¿Hay evidencia de discordancia entre
el estado de la hormona tiroidea de diferentes tejidos
y la concentración sérica de tirotropina?
&
Hay casos específicos en los que parece haber

ser discordancia entre el estado tiroideo de la pitu-
glándula itaria, como se refleja en la TSH sérica, y la
estado tiroideo de otros tejidos como lo indican varios
biomarcadores. La importancia clínica de esto no es
conocido.
Fondo mecanicista
En condiciones fisiológicas normales, la hormona tiroidea
la señalización en los diversos órganos y tejidos está finamente modulada
a nivel objetivo, con diferentes consecuencias biológicas.
Esta diversidad se debe a que las células y los tejidos varían en términos de
su expresión de transportadores transmembrana, desyodasas,
subtipos de TR nucleares y correguladores (9.358.359). Por ex-
En general, el transportador MCT8 parece ser más importante en
el cerebro; D2 se expresa en el cerebro pero no en el hígado; y
el corazón y el esqueleto son tejidos predominantemente TRa mientras que
el hígado es predominantemente TRb. Las consecuencias de las diferencias
La expresión de desyodasa ential es sorprendente: estudios en roedores
indicar que los TR en las células cerebrales están casi completamente ocupados
en condiciones normales, mientras que en las células del hígado la
los receptores están ocupados sólo la mitad (360). Además,
mientras que el contenido de T 3 nuclear determina en última instancia la intensidad
de la señalización mediada por TR, el conjunto de genes afectados por
los TR son específicos del tipo de célula. Por tanto, el estado tiroideo sistémico es
la integración de todos los estados tiroideos individuales del
diferentes tipos de células del cuerpo a un nivel dado de circulación
T 3 y T 4 .
Los datos en animales indican claramente que diferentes tejidos pueden
tienen diferentes concentraciones de T 3 y, por lo tanto, diferentes niveles
de la señalización de la hormona tiroidea en un momento dado; es decir, tejidos
puede tener un `` estado tiroideo específico de tejido '' variable.
Además, la normalización de la TSH no asegura una T 3 uniforme
niveles en varios tejidos, aunque no hay datos disponibles sobre
evaluar la idoneidad de la señalización tiroidea per se. Esto tiene
demostrado in vitro mediante el uso de infusión de LT 4 en animales
mals, durante el cual se demostró que algunos tejidos son
relativamente deficiente en T 3 a pesar de que todos estuvieron expuestos a la
mismas concentraciones plasmáticas de T 3 y T 4 y en algunos casos
niveles normales de TSH en suero (338,361). El mejor entendido
mecanismo subyacente del estado tiroideo específico del tejido deriva
de las localizaciones subcelulares diferenciales de la desiodi-
nases. Mientras que D2 y D3 son enzimas intracelulares, D1
funciones en la membrana plasmática. Por tanto, D2 puede directamente
alterar el contenido de T 3 intracelular sin alterar inmediatamente
ing concentración plasmática de T 3 . Por lo tanto, las diferencias en el tejido
distribución de las diversas formas de desyodasas dan como resultado
suministros específicos de tejido de T 3 . Datos in vitro y estudios con roedores
han establecido que los cambios primarios en D2 o D3 en un determinado
El tejido puede provocar cambios específicos del tejido en el estado de la tiroides.
sin afectar la T 3 , T 4 o TSH circulantes (362,363);
No se han informado estudios en humanos.
En un estudio de 1971 de pacientes mixedematosos en los que
Se inició apy con LT 4 , disminuyendo su elevado nivel sérico
Se demostró que los valores de TSH se correlacionan con la dosis de LT 4
dado (46). La TSH sérica se correlacionó bien con la
dosis administrada (r = -0,99) y el suero FT 4 concen-
tración alcanzada (r = - 1.0). En los años siguientes, los datos
acumulado sobre lo predecible (364), aunque complejo
(365–367), relación entre FT 4 y TSH. Parte de
La complejidad de esta relación se debe a valores más altos de TSH en
personas mayores, pero al mismo tiempo una respuesta menos robusta
a la hipotiroxinemia en personas mayores, lo que resulta en dos
curvas sigmoideas superpuestas (367). La TSH sérica ha sido
aceptado como un indicador robusto, sensible y reproducible de
estado de la tiroides (368). Se cree que la TSH sérica integra signos
tanto de T 3 como de T 4 y su relación dinámica con
Estos parámetros han llevado a su establecimiento como el mejor single
prueba para determinar el estado tiroideo sistémico. El logarítmico
relación entre la TSH y la hormona tiroidea otorga
Sensibilidad: incluso si la T 3 y T 4 circulantes están en el nivel normal
rango, no se puede suponer que el sujeto es eutiroideo. los
Los rangos interindividuales para T 3 y T 4 son mucho más amplios que
la varianza individual (369), de modo que medir T 3 y T 4
es una forma subóptima de evaluar el estado de la tiroides.
A pesar del concepto tradicional de que un suero normal
TSH indica que hay eutiroidismo en todos los tejidos, hay
Hay algunos datos que no apoyan este concepto. Una advertencia a
usando TSH sérica como el único indicador de tiroides sistémica
el estado puede proponerse basándose en la observación de que la TSH
permanece normal en algunos sujetos hipotiroideos tratados con LT 4
con una alta relación T 4 : T 3 , incluso cuando los niveles de T 3 son inferiores a
el rango normal (39–43) (ver sección 7b). En estos temas,
Es posible que en la pituitaria, la T 3 baja esté contrapesada
por el T 4 superior (370). Sin embargo, se desconoce si todos
los otros tejidos del cuerpo, con su diferente expresión
de desyodinasas, transportadores y TR, puede mantener normal
señalización tiroidea frente a esta relación T 4 : T 3 alterada ,
especialmente cuando T 3 es baja. Otros ejemplos de situaciones en
1696
JONKLAAS ET AL.
Página 28
cual T 3 puede ser baja frente a niveles normales de TSH sérica
incluir el hambre (371) y el síndrome polar T 3 (372).
Otros ejemplos de respuesta tisular discordante a la terapia
existe. En un estudio de monoterapia diaria, una dosis de LT 3 que
parámetros cardíacos normalizados, colesterol sérico, suero
creatina fosfoquinasa, y la tasa metabólica basal no
normalizar la TSH, que de hecho se mantuvo elevada (370). UNA
reciente estudio cruzado de LT 3 en monoterapia y LT 4
monoterapia que dio como resultado una concentración sérica normal de TSH
traciones durante ambos brazos de la terapia fue acompañada de
pérdida de peso, disminución del colesterol y aumento de SHBG
durante la fase de tratamiento del LT 3 (347). En otro estudio en
qué gasto de energía en reposo se correlacionó con TSH
niveles, no hubo cambios concurrentes asociados con TSH en
Concentración de ECA, niveles de SHBG y perfil de lípidos (R).
Se ha sugerido previamente que la terapia LT 4 proporciona una
señal de mayor magnitud a los tirotrofos que LT 3
porque la T 3 es proporcionada no solo por los niveles circulantes sino
también de la conversión intrapituitaria de T 4 en T 3 (370). Otro
investigadores, después de realizar pruebas de estimulación de TRH en
los pacientes que recibieron tratamiento con LT 4 o LT 3 alcanzaron un
conclusión diferente, a saber, que las respuestas diferenciales a
la terapia fue mediada periféricamente y no en la pituitaria
nivel de la glándula (373). Tales estudios indican discordancia entre
entre la señal que emana de la pituitaria y otros
tejidos.
Un estudio reciente examinó las relaciones entre TSH,
FT 4 y FT 3 en aproximadamente 2000 pacientes que estaban
no tratados o tratados con LT 4 (374). Modelo matematico
mostraron diferentes correlaciones entre TSH versus FT 4 y
TSH versus FT 3 en los grupos tratados y no tratados. los
Los autores observaron que en sujetos tratados con LT 4 en monoterapia,
el gradiente entre TSH y FT 3 aumentó con LT 4 DOS-
años. Observaron que los incrementos de la monoterapia LT 4
fueron progresivamente más eficaces en la supresión de la producción de TSH
ducción, pero al mismo tiempo menos eficaz en la restauración de FT 3 .
Sugirieron que los niveles de D2 dentro de la pituitaria no son
ligeramente aumentado con el fin de mantener la producción de T 3 en el
ajuste de niveles altos de T 4 (358), reduciendo así los niveles de TSH. los
niveles reducidos de TSH podrían resultar posteriormente en la falta de
mantener los niveles de FT 3 . Los autores sugirieron que sus datos y
análisis (374,375) proporcionan evidencia de que la TSH puede no ser la
único estándar para evaluar el eutiroidismo y que los niveles de T 3
también podría ser necesario considerarlo (374).
Los síndromes clínicos de resistencia a la hormona tiroidea.
(RTH), causada por mutaciones inactivadoras en TRa (RTHa) o
TRb (RTHb) quizás también podría considerarse como un
ejemplo particular de cómo la TSH no necesariamente refleja
Señalización de la hormona tiroidea en otros tejidos además de la pituitaria.
y el hipotálamo. Los pacientes con RTHa tienen un
niveles de TSH en combinación con una FT 4 baja y una T 3 alta , y
sufren de hipotiroidismo local en tejidos que predominan
expresan naturalmente TRa (376,377). Los pacientes con RTHb tienen
niveles normales o elevados de TSH a pesar de niveles elevados de
FT 4 y FT 3 y sufren de sobreexposición a la hormona tiroidea
seguro en tejidos que expresan TRa (378,379). Así, el molecular
La patología de RTHb es una señalización hormonal desequilibrada.
debido a la combinación de TRb defectuoso y otros
receptores TRa normales expuestos a niveles suprafisiológicos de
hormona tiroidea. El resultado es una mezcla de síntomas hipotiroideos
síntomas y signos relacionados con tejidos como el hígado donde la b-
isoforma está presente en concentraciones más altas y hipertiroidismo
síntomas y signos en tejidos enriquecidos con TRa como el
miocardio (380).
7d. ¿Debería la terapia con levotiroxina
para el hipotiroidismo, particularmente en casos específicos
subgrupos como aquellos con obesidad,
depresión, dislipidemia o que son ateróticos,
ser objetivo para lograr un nivel alto-normal
niveles de triyodotironina o bajo-normal
niveles de tirotropina?
Y RECOMENDACIÓN
No hay pruebas suficientes de beneficio para recomendar que
El tratamiento con levotiroxina se dirigirá a lograr un bajo
valores normales de tirotropina o triyodotironina normal alta
valores en pacientes con hipotiroidismo que están
peso, aquellos que tienen depresión o dislipidemia, o
los que son atireóticos.
Teóricamente, es posible que elevar los niveles de T 3 al
parte superior del rango normal o alcanzar valores de TSH en el
parte inferior del rango normal durante el reemplazo de
El potiroidismo puede ser beneficioso para aquellos con signos residuales.
o síntomas que se superponen con los del hipotiroidismo, como
como dislipidemia, obesidad, depresión o insatisfacción con
su terapia. La T 3 sérica podría aumentar potencialmente por
aumentar la dosis de LT 4 de un paciente tanto para reducir la TSH como para
aumentar la concentración de T 3 (39,41-43), aunque la retroalimentación
presumiblemente limitarían el grado en que T 3
podría ser levantado. Alternativamente, los niveles de T 3 podrían elevarse mediante el uso
de terapia combinada con LT 3 (ver discusión en la sección
13b).
Hay algunos estudios que potencialmente abordan la
problema de elevar los niveles de T 3 o reducir los niveles de TSH por LT 4
ajuste de dosis en pacientes hipotiroideos tratados que tienen
trastornos de lípidos o depresión, están insatisfechos con su
terapia, o tiene sobrepeso. En un estudio reciente, hipotiroidismo
los pacientes se mantuvieron en niveles de TSH normal bajo o normal alto
valores durante un año y tuvo niveles resultantes de T 3 de 123 y
113 ng / dL. Este estudio no mostró disminución en el colesterol,
IMC, o porcentaje de grasa corporal asociado con un LT 4 más alto ,
a pesar de un aumento en el gasto energético en reposo (381). en un
ensayo cruzado, 56 pacientes con hipotiroidismo primario
fueron tratados durante períodos de 8 semanas con tres dosis de LT 4 en un
orden aleatorio, con el logro de valores de TSH de 2.8, 1 y
0,3 mUI / L y T libre 3 valores de 2,5, 2,7, y 3,1 pg / ml re-
específicamente. Hubo una disminución progresiva de la coles-
terol con los valores más altos de T 3 libre (50). sin embargo, el
La importancia de esta reducción parecía deberse a la disminución de
colesterol en el grupo que incluía a muchos pacientes con
hipertiroidismo subclínico. Bienestar psicológico, tratamiento
satisfacción mental, y el peso corporal no cambió en
tres grupos diferentes.
Dos estudios retrospectivos han examinado los cambios de peso.
en pacientes hipotiroideos. Uno de estos peso examinado
cambios en los individuos después de reemplazo o supresión
dosis de LT 4 para el hipotiroidismo posquirúrgico y no encontraron
cambios de peso significativos (382). Un segundo estudio comparó
cambios de peso durante un período de 1 año en pacientes que habían
1697
Página 29
acaba de someterse a tiroidectomía sin llegar a ser hi-
potiroideo con pacientes que ya toman LT 4 para la hi-
potiroidismo o cáncer de tiroides y también pacientes sin un
diagnóstico de hipotiroidismo (383). Este estudio, en cambio,
encontraron que aquellos con hipotiroidismo ganaron más peso que
los que no tienen. La magnitud del aumento de peso de la mayor
al menos fue (i) tiroidectomizado recientemente, (ii) preexistente
hipotiroidismo, y (iii) diagnóstico de cáncer de tiroides preexistente
hermana Aunque este último estudio podría interpretarse como una muestra
que el tratamiento con LT 4 para lograr una TSH normal no logra normalizar
algún aspecto de la regulación del peso, las precauciones sobre el dibujo
se aplican las conclusiones de estudios retrospectivos.
Un análisis transversal de 2006 examinó las correlaciones
entre el bienestar psicológico, según la evaluación de General
Puntuaciones del Health Questionnaire (GHQ) y analitos de tiroides en
pacientes hipotiroideos en tratamiento con LT 4 . Hubo un
relación entre TSH transformada logarítmicamente y
bienestar psicológico y también entre FT 4 concentra-
ciones y bienestar, pero no existía relación entre FT 3
y bienestar (67). En resumen, estos diversos estudios, en
que los pacientes con AITD comprendieron 75% -80% de la población
ulación, sugieren que los ajustes de dosis resultan en mayores
Las concentraciones de T 3 no disminuyen el peso ni el IMC ni mejoran
el bienestar o la satisfacción del paciente, pero posiblemente
aumentar el colesterol sérico.
El uso de la terapia sintética combinada de LT 4 y LT 3 no ha
probado beneficioso con respecto a la reducción del peso corporal o
mejorar el perfil de lípidos (ver recomendación 13b), aunque
análisis de subgrupos con perfiles lipídicos desfavorables o
la obesidad no se han realizado. Síntomas como ansiedad.
y no se ha demostrado que la depresión sea menos común
en pacientes tratados con terapia combinada. Ninguno tiene
pacientes con fatiga (384), insatisfacción con su terapia
apy (385), psicopatología multidimensional autoinformada
síntomas (386), o depresión (387,388) han demostrado
espond mejor a la terapia combinada. Sin embargo, pequeños números
de los pacientes estaban disponibles para algunas de estas comparaciones, para
ejemplo cuatro pacientes deprimidos versus 29 pacientes no deprimidos
pacientes en el estudio de Bunevicius et al. (387) y 14 pacientes
con bajos niveles de fatiga y 14 con altos niveles de fatiga en el
estudio de Rodríguez et al. (384).
Si existe la posibilidad de concentraciones bajas de T 3 durante el LT 4
terapia en la población general, y si los niveles alcanzados
son motivo de preocupación, puede haber otra subpoblación para la que
esto teóricamente es aún más preocupante. Esta poblacion
serían pacientes con atireosis. Aquellos que son atireóticos
como resultado de la tiroidectomía no retienen la capacidad de generar
Erar T 3 de fuentes intratiroideas, una capacidad que puede ser
retenido en pacientes con AITD que todavía tienen algunos endog-
función enous. La capacidad de evaluar si la pa-
Los pacientes, en particular, se benefician de la terapia combinada que
incluye T 3 está excluido por el pequeño número de tales pacientes
que han sido estudiados. Aunque la presencia de atireóticos
Se ha sugerido que los pacientes tengan en cuenta el resultado positivo
provienen de un estudio de terapia combinada (387), una meta-
análisis realizado en 2006 (389) no encontró una asociación
entre los resultados positivos de la terapia combinada y la
estado aterótico. Otra población que potencialmente podría
beneficio de la terapia combinada son aquellos pacientes que han
el polimorfismo específico DIO2 DIO2-Thr92Ala (390), al-
aunque no se han documentado niveles bajos de T 3 en suero en este
subpoblación, y la actividad D2 anormal no se ha considerado
tampoco en esta población. Este tema está completamente abordado
en la recomendación 13b.
Terapia con levotiroxina en secundaria
Hipotiroidismo
8a. Qué objetivos bioquímicos deberían emplearse
para el reemplazo de levotiroxina en pacientes con
hipotiroidismo secundario?
Y RECOMENDACIÓN
En pacientes con hipotiroidismo secundario, el primario
El objetivo del tratamiento bioquímico debe ser mantener la se-
valores de tiroxina libre de ron en la mitad superior de la referencia
rango. Sin embargo, el nivel objetivo de tiroxina libre en suero puede
reducirse en pacientes de edad avanzada o pacientes con comorbilidades,
que pueden tener un mayor riesgo de complicaciones de la tiroides
exceso de hormonas.
Fuerte recomendación. Evidencia de calidad moderada
El hipotiroidismo secundario (central) se caracteriza por
producción hipofisaria insuficiente de TSH. Este trastorno afecta
1: 100.000 personas y representa un pequeño porcentaje de
todos los casos de hipotiroidismo (391). El tratamiento de la segunda
hipotiroidismo ario y el de la primaria más común
El hipotiroidismo requiere diferentes enfoques basados en la
capacidad de la concentración sérica de TSH para servir como un
mecanismo de señalización (391,392). Por tanto, en pacientes con pri-
hipotiroidismo de Mary la concentración sérica de TSH se
considerado como el mejor marcador del estado de la tiroides y se utiliza como
la base para ajustar la dosis de hormona tiroidea. Cuando la eti-
ología del hipotiroidismo es un déficit hipofisario de TSH, este
indicador extremadamente sensible y conveniente del estado de la tiroides
Lamentablemente, ya no se puede emplear. No solo es suero
TSH es un indicador poco confiable, pero también puede volverse
detectable con pequeños incrementos en LT 4 que aún dejan el
FT 4 sérico en el rango hipotiroideo (393).
El dilema con respecto al tratamiento de la hipotiroidismo secundario
El roidismo es que no se puede determinar qué es lo `` normal ''
FT 4 para el paciente individual. Pacientes con pituitaria intacta
y la disfunción tiroidea subclínica tienen, por definición, ab-
valores normales de TSH pero valores de FT 4 dentro de la referencia
rango. Es bien sabido que la disfunción tiroidea subclínica tiene
efectos adversos sobre el metabolismo de los lípidos, el sistema cardiovascular
tem, y el esqueleto (4). Los pacientes tratados por hi-
El potiroidismo podría potencialmente estar expuesto a efectos adversos
efectos de la hormona tiroidea inadecuada o excesiva sin
la señal habitual de una TSH anormal. Por tanto, una alternativa
Puede ser necesaria una medida del estado de la tiroides para tratar la
hipotiroidismo secundario.
La revisión de la literatura reveló ocho
estudios. Solo uno de estos fue un ECA, y este fue breve
duración (85). Seis estudios fueron exámenes retrospectivos de
grupos de pacientes con hipotiroidismo (394-399), y an-
otro fue un estudio prospectivo de pacientes con secundaria
hipotiroidismo solo, sin grupo de comparación (393).
Estos estudios muestran que hay cambios en los parámetros fisiológicos
parámetros con cambios de dosis, pero no fueron específicamente
diseñado para abordar cuándo debe realizarse un cambio en la dosis de LT 4
hecho. Además, no hay estudios a largo plazo que comparen
1698
JONKLAAS ET AL.
Página 30
diferentes dosis de LT 4 , las concentraciones de FT 4 resultantes , y
los resultados posteriores en pacientes con hipotiroidismo central
roidismo.
El ECA cruzó a los pacientes del LT '' empírico '' 4
dosis que había sido seleccionada por su médico tratante (media
1 lg / kg / d) a una dosis ajustada al peso corporal de 1,6 lg / kg / d (85).
La dosis de 1,6 lg / kg / d produjo niveles de FT 4 más altos que
alcanzó la parte superior del rango de referencia, y fue as-
asociado con menor peso corporal, menor IMC, menor colesterol
terol (total, LDL y lipoproteínas de alta densidad [HDL]), menos
signos clínicos de hipotiroidismo basados en la puntuación de Zulewski,
y un valor de creatina quinasa más bajo. Sin embargo, no hay diferencias en
Se observó bienestar y función cognitiva. El PRO-
Un estudio específico examinó los parámetros bioquímicos en pacientes en
tres puntos de tiempo: cuando fueron considerados eutiroideos en
LT 4 , después de suspender LT 4 , y luego después de reanudar LT 4
(393). La dosis de LT 4 utilizada fue la dosis de tratamiento a largo plazo.
que había sido seleccionado por su médico prescriptor. los
La dosis media fue de 1,5 lg / kg, y esto produjo FT 4 normal y
Valores de FT 3 en la mayoría de los pacientes, pero no en todos. Dos de 37 pacientes
tenían niveles bajos de FT 4 y FT 3 , mientras que 3 de 37 pacientes tenían niveles altos
Concentraciones de FT 3 mientras toma esta dosis. La terapia LT 4 fue
asociado con niveles significativamente mayores de SHBG, ACE
concentraciones y marcadores de recambio óseo. Sin evaluaciones
de calidad de vida.
Algunos estudios transversales muestran que los pacientes
tratados por hipotiroidismo secundario tienen valores de FT 4 más bajos
que los pacientes tratados por hipotiroidismo primario. Uno
estudio comparó los valores de FT 4 en pacientes tratados con LT 4
para el hipotiroidismo secundario con valores en pacientes
tratados por hipotiroidismo primario que tenían valores de TSH
dentro del rango de referencia del laboratorio (395). Aproximadamente
El 20% de los que tenían hipotiroidismo secundario tenían un FT 4
valores por debajo del percentil 10, en comparación con menos del 3%
de pacientes con hipotiroidismo primario (395). Un estudio de
1999 encontró niveles más bajos de FT 4 en pacientes tratados con
hipotiroidismo secundario, en comparación con un grupo con
hipotiroidismo (398). Otro estudio encontró que 1,6 lg / kg
LT 4 produjo valores normales de FT 4 en el 94% de los pacientes, pero
valores normales de FT 3 en sólo el 49% (394). La otra retrospectiva
los estudios muestran hallazgos variables (396, 397).
El ECA descrito demostró que los niveles de FT 4 en el
la mitad superior del rango de referencia revirtió mejor la clínica
signos de hipotiroidismo (85). Un estudio retrospectivo también
sugirió que valores más altos de FT 4 dentro del rango normal habían
mayor beneficio sobre los parámetros lipídicos y la composición corporal (399).
Otras recomendaciones en la literatura incluyen mantener FT 4
concentraciones dentro del rango de referencia (391), manteniendo FT 4
niveles en el medio del rango de referencia de laboratorio (392,
393), y manteniendo los niveles FT 4 en el mismo rango que el FT 4
niveles observados en pacientes en tratamiento por hipotiroidismo primario
roidismo (395).
Solo se ha realizado un estudio de terapia combinada
en una población de pacientes con hipopituitarismo (85). Esta
fue el estudio cruzado controlado aleatorio ya
discutido. Menor creatina quinasa y tiempo de reflejo del tobillo más rápido
se vieron con la terapia de combinación, en comparación con
pacientes que reciben LT 4 a una dosis de 1,6 lg / kg, pero la T 3 libre
los niveles fueron suprafisiológicos durante la terapia de combinación.
Se mejoraron la puntuación de Zulewski y la prueba de memoria de trabajo
durante la terapia de combinación, pero solo en comparación con el
1,0 lg / kg / d, no la dosis más alta de 1,6 lg / kg. Dado que no hay
evidencia suficiente para recomendar la terapia combinada en
pacientes con hipotiroidismo secundario, sin recomendación
puede hacerse con respecto a los objetivos de tratamiento adecuados.
Como observación separada, el reemplazo de la hormona del crecimiento
puede requerir el inicio de LT 4 o un aumento en la
Dosis de LT 4 en pacientes con hipopituitarismo (400). Ha sido
sugirió que la hormona del crecimiento puede mejorar el control periférico
versión de T 4 a T 3 y también tienen un efecto inhibidor central sobre
Liberación de TSH.
8b. ¿Son útiles los parámetros clínicos para evaluar
adecuación del reemplazo de levotiroxina
en pacientes con hipotiroidismo secundario?
Y RECOMENDACIÓN
Aunque puede ser útil seguir los cambios en la clínica
parámetros en pacientes tratados por hipotiroidismo secundario
ismo, tales parámetros por sí solos carecen de sensibilidad y especificidad.
Existe una cantidad limitada de evidencia que sugiere que
Los parámetros clínicos son útiles como medio secundario de
juzgar la idoneidad del reemplazo con levotiroxina en
pacientes con hipotiroidismo secundario en quienes bio-
la evaluación química se limita a tiroxina libre en suero
niveles.
Recomendación débil. Evidencia de calidad moderada
La revisión de la literatura reveló un estudio potencialmente relevante
(85). Este ECA descrito anteriormente utilizó un cruce
diseño con 29 pacientes que toman una dosis "empírica" que
había sido seleccionado por su médico tratante (media 1 lg / kg /
d), una dosis ajustada al peso corporal de 1,6 lg / kg / d (85), o
terapia de combinación ajustada al peso. Este estudio examinó
peso corporal, IMC, tiempo de reflejo del tobillo, puntuación de Zulewski y
pruebas neurocognitivas para evaluar el bienestar y cognitivo
función en los tres regímenes. Ambos ajustados al peso corporal
Los regímenes se asociaron con niveles más altos de FT 4 , parte inferior del cuerpo
peso, menor IMC, menor colesterol (total, LDL y HDL),
y menos signos clínicos de hipotiroidismo basados en la
Puntuación de Zulewski. El único componente del neurocognitivo
prueba que difería entre regímenes se mejoró trabajando
memoria en pacientes que toman terapia combinada. Reflejo de tobillo
el tiempo solo se normalizó con la terapia de combinación. En
resumen, parámetros clínicos como el peso corporal, el IMC y
La puntuación clínica del hipotiroidismo parece reflejar una
aumento de la dosis de LT 4 en un único estudio pequeño.
8c. ¿Son marcadores tisulares de la hormona tiroidea?
acción útil para el manejo de la levotiroxina
reemplazo en pacientes con secundaria
hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
En pacientes con hipotiroidismo secundario en los que la
los únicos parámetros tiroideos bioquímicos disponibles son tiroides
niveles hormonales, marcadores tisulares de la acción de la hormona tiroidea
puede utilizarse, además de los parámetros de la hormona tiroidea, como
un medio adjunto de juzgar la idoneidad de la
reemplazo de votiroxina.
1699
Página 31
La revisión de la literatura reveló dos estudios potencialmente relevantes.
Uno de ellos fue el ECA previamente identificado (85). los
otro fue un estudio prospectivo de 37 pacientes con secundaria
hipotiroidismo que experimenta el restablecimiento de su terapia LT 4
apy (393). En el último estudio, la terapia con LT 4 se asoció con
concentraciones significativamente mayores de FT 4 , FT 3 , SHBG,
ACE, receptores solubles de interleucina-2, tel-
ópéptidos de colágeno tipo I y proteína GLA de hueso. Ahí
fue una correlación positiva significativa con la concentración de FT 3
y las concentraciones séricas de interleucina-2 soluble
receptores, telopéptidos carboxilo-terminales del colágeno tipo I,
y proteína de GLA de hueso. Los autores sugirieron que soluble
La concentración del receptor de interleucina-2 sería un parámetro útil.
parámetro para monitorear la terapia porque no se vio afectado por
terapia concomitante con hormona del crecimiento, esteroides sexuales y
glucocorticoides. Durante el anterior ensayo aleatorizado, la creatina
cinasa disminuida en respuesta a la hormona tiroidea más alta
(TH) niveles observados con la terapia ajustada al peso corporal. En
resumen, aunque el aumento de los niveles de TH en pacientes con
hipotiroidismo secundario correlacionado con par-
ametros, no hay estudios a largo plazo del uso de estos parmetros
para ajustar la terapia están disponibles.
Satisfacción del paciente con la terapia con levotiroxina
9a. ¿Qué herramientas pueden ser útiles en la clínica?
o entorno de investigación, para medir el impacto
de reemplazo de levotiroxina para la
hipotiroidismo en el físico de los pacientes
o bienestar psicológico, tratamiento
satisfacción o preferencias de tratamiento?
Y RECOMENDACIÓN
De los instrumentos establecidos utilizados para medir hipotiroidismo
síntomas roid, faltan datos sobre su sensibilidad
y especificidad en el entorno clínico '' cotidiano '' para rec-
recomendar su uso clínico de rutina. Otros estudios son
necesario para determinar si y cómo combinar la psi-
instrumentos de cribado clínico, específicos para hipotiroidismo
herramientas y evaluación de laboratorio de la función tiroidea para
medir el impacto de la terapia de reemplazo de levotiroxina
apio sobre el bienestar psicológico, la satisfacción del tratamiento,
y preferencia en la práctica clínica. Una combinación de
instrumentos generales, combinados con hipotiroidismo-
herramientas específicas, puede ser la forma más eficaz de examinar
bienestar psicológico en los pacientes tratados con levotiroxina
población en el ámbito de la investigación.
Numerosos sistemas de órganos se ven afectados por la deficiencia de TH.
Evaluación de las respuestas discretas de órganos diana al reemplazo de LT 4
ment en pacientes con hipotiroidismo primario se ha centrado
sobre medidas cardiovasculares, neuromusculares y cognitivas.
Los ensayos de parámetros lipídicos se emplean comúnmente en
tanto en entornos clínicos como de investigación, mientras que la ecocardiografía
prueba de ejercicio cardiopulmonar y frecuencia cardíaca
Las medidas de locidad se utilizan principalmente en estudios de investigación.
Asimismo, las pruebas neuromusculares y cognitivas suelen ser
restringido al ámbito de la investigación. Numerosos instrumentos tienen
se ha aplicado para evaluar el estado de salud percibido, el bienestar,
calidad de vida y síntomas en estudios de investigación de LT 4
reemplazo, aunque no todos han sido validados y algunos
no son muy adecuadas para el estudio de los efectos de LT 4 sustitución
ment, según lo revisado por Razvi et al. (401). El formato corto 36
(SF-36) (402) y el Perfil de salud de Nottingham (403) tienen
cada uno se ha utilizado para examinar el estado de salud percibido y puede
compararse con datos normativos en otras poblaciones clínicas.
El SF-36 puede ser más sensible a las diferencias en el
población de tiroides (401). El GHQ (404) y el Hospital
La escala de ansiedad y depresión (405) son herramientas generales que
medir el bienestar psicológico.
También se han utilizado instrumentos específicos para el hipotiroidismo.
desarrollado para medir el estado de salud [tiroides crónica
Cuestionario (406)], calidad de vida [Hipoactividad-Tiroides-
Cuestionario de calidad de vida para dependientes (407,408) y
ThyPro (409)] y síntomas [índice de Billewicz (66), Zulewski
puntuación (58), Cuestionario de síntomas de tiroides (68), Colorado
Encuesta sobre síntomas de enfermedad tiroidea de la feria de salud (49), y
Cuestionario de satisfacción con el tratamiento de la tiroides deractiva
(407,410)]. Estos instrumentos no se han com-
comparado, de modo que la superioridad de un instrumento específico no ha
sido determinado. Sin embargo, de los enumerados, solo la tiroides
El cuestionario de síntomas no ha sido validado. Una combinación
ción de instrumentos generales que se pueden comparar con referencia
poblaciones sin enfermedad tiroidea e hipotiroidismo-
herramientas específicas que son más sensibles al cambio pueden ser las más
forma eficaz de examinar el bienestar psicológico en el LT 4 -
población tratada en el ámbito de la investigación.
9b. ¿Qué enfoque se debe tomar en los pacientes?
tratados por hipotiroidismo que tienen normal
valores de tirotropina sérica pero todavía tienen
síntomas no resueltos?
Y RECOMENDACIÓN
Una minoría de pacientes con hipotiroidismo, pero normal
valores de tirotropina sérica, pueden percibir un subóptimo
estado de salud de etiología poco clara. Reconocimiento del
Los síntomas de los pacientes y la evaluación de causas alternativas es
recomendado en tales casos. Investigaciones futuras sobre si
hay subgrupos específicos de la población en tratamiento
para el hipotiroidismo que podrían beneficiarse de la combinación
se debe fomentar la terapia.
Dos estudios de casos y controles han examinado la cuestión de
Síntomas residuales de hipotiroidismo en pacientes que toman LT 4 . Sar-
avanan y col. (68) realizaron un estudio de casos y controles en el que
397 usuarios de eutiroides LT 4 mostraron deterioro psicológico
bienestar y más síntomas de tiroides en comparación con 551 años
y controles emparejados por sexo. En este estudio, se envió una encuesta a
tanto los pacientes de control que no toman LT 4 como los pacientes que toman LT 4
que fueron emparejados por edad y sexo. Más pacientes eutiroideos
siendo tratado por hipotiroidismo (34%) tenía deterioro en
su sentido de bienestar psicológico (puntuación GHQ ‡ 3)
en comparación con los controles (25%). Aproximadamente un 10% más de
los pacientes con tiroides estaban insatisfechos debido a una tiroides
cuestionario de síntomas. Las diferencias siguieron siendo significativas
no puedo incluso después de un ajuste por otras condiciones médicas,
que fueron generalmente más frecuentes en el grupo que recibió
1700
JONKLAAS ET AL.
Página 32
tratamiento para el hipotiroidismo. Esto no fue confirmado en un
estudio de casos y controles más pequeño y de diseño similar de Eskeli-
nen y col. (411). Sin embargo, un tercer estudio también mostró más
fatiga en pacientes eutiroideos que en los controles eutiroideos (412).
Un cuarto estudio, en el que los sujetos fueron reclutados por carta y
luego participó posteriormente en pruebas cognitivas y
cuestionarios completos que evalúan el bienestar, también mostraron
puntuaciones más bajas en ambas áreas en los pacientes eutiroideos
tomando LT 4 , pero la comparación fue con referencia estándar
valores, en lugar de un grupo de control formal (413). La difi-
La importancia de interpretar este tipo de estudios es que sus hallazgos
Las ingestas dependen en gran medida de la salud del grupo de control,
el hecho de que los métodos de reclutamiento pueden provocar una mayor respuesta
tasa de individuos que no están satisfechos, y la probabilidad
que los pacientes con hipotiroidismo están muy en sintonía con
síntomas potenciales del hipotiroidismo.
Tres estudios han abordado la relación entre
síntomas de hipotiroidismo y niveles séricos de TSH en LT 4
usuarios. Un análisis transversal de 697 pacientes que toman LT 4
mostró una correlación entre niveles más altos de TSH y más
síntomas hipotiroideos, incluso dentro del subconjunto de 470 pa-
pacientes que eran eutiroideos (67). Por otro lado, otro
estudio transversal no encontró una relación entre el bienestar
ser y dos categorías de valores de TSH de menos de y
mayor que 2mIU / L (413). Además, de forma aleatoria,
ensayo cruzado controlado de Walsh et al. (50) de tres diferentes
diferentes dosis de LT 4 que alcanzaron niveles de TSH por debajo de los
límite del rango de referencia, en la mitad inferior de la referencia
rango, y en la mitad superior del rango de referencia, hubo
sin diferencias en los síntomas o preferencia de tratamiento significativa
ences. Este estudio sugiere que los usuarios de LT 4 no experimentan
beneficio sintomático de niveles más bajos de TSH en suero.
Se ha argumentado que el nivel sérico de TSH no debe ser
la única forma de determinar el eutiroidismo, y que clínica
Los síntomas deben incorporarse en la determinación de
la dosis óptima de LT 4 (414). En un estudio de Carr et al. (415),
los pacientes tuvieron una mejoría sintomática con una dosis de LT 4 que
fue 50 lg / d más alta que su dosis óptima y resultó en
niveles bajos de TSH en suero. Sin embargo, cabe señalar que este
fue un estudio abierto, no aleatorizado, de corta duración y
por lo tanto, sujeto al sesgo de los participantes. En resumen, los pacientes
tratados con LT 4 a los objetivos de TSH sérica eutiroidea pueden
experimentan más síntomas de hipotiroidismo que las personas que
no ha tratado el hipotiroidismo. Sin embargo, los datos de uno
Los ensayos clínicos aleatorizados muestran que aumentar la dosis de LT 4
no afecta estos síntomas.
La pregunta que estos estudios no responden es por qué algunos
los pacientes con hipotiroidismo tienen síntomas residuales a pesar de
niveles séricos de TSH que se encuentran dentro del rango de referencia. En-
La adecuación de LT 4 para resolver los síntomas de hipotiroidismo ha sido
invocado para explicar los síntomas residuales. Sin embargo, otra explicacin
las naciones deben ser consideradas. Por ejemplo, hay estudios
sugiriendo que la presencia de anticuerpos de peroxidasa tiroidea
per se, incluso en pacientes que han mantenido eu-
tiroidismo, puede estar asociado con más síntomas de los que son
informado por pacientes eutiroideos sin autoinmunidad tiroidea.
Un estudio encontró más síntomas y menor calidad de vida en
pacientes con títulos elevados de TPOAb (416), mientras que otro
estudio informó más depresión (417). Simplemente etiquetado como
un paciente con hipotiroidismo podría estar asociado con la sensación
indispuesto. Además, se ha demostrado que los individuos referidos
para las pruebas de tiroides por sus médicos de atención primaria tenían tasas de
angustia psicológica que eran aproximadamente el doble de
la población general bajo el cuidado de un médico, con 54%
frente al 19% que tiene puntuaciones GHQ> 3 (418). Esto fue a pesar de la
hecho de que la tasa de hipotiroidismo en los pacientes referidos fue
no más alto que el de la población general. Por lo tanto, es más
Es probable que aquellos con angustia psicológica tengan SCH no
sólo detectado, pero también tratado, incluso si la enfermedad psicológica
El estrés no está relacionado causalmente con SCH. Además, los síntomas
se cree que indica la presencia de hipotiroidismo, pero no
realmente relacionado con el estado hipotiroideo, presumiblemente no
resolver con la aplicación de LT 4 .
Aunque las concentraciones séricas de T 3 normalmente no son
medidos durante una evaluación de hipotiroidismo, si son
de hecho medido, es teóricamente atractivo desde un
punto de vista lgico para intentar normalizarlos, junto con
otros parámetros bioquímicos. Una encuesta reciente de la práctica
patrones encontraron que el 22% de los médicos medirían suero
Niveles de T 3 cuando se enfrenta a un eutiroideo bioquímicamente
paciente con síntomas persistentes (419). No hay estudios publicados
han demostrado que los niveles relativamente bajos de T 3 tienen efectos negativos
consecuencias para los pacientes con valores normales de TSH sérica, por lo que
esta es una hipótesis aún no probada. Si el paciente sintomático
pacientes, que son eutiroideos en función de sus valores de TSH sérica,
también tienen niveles séricos de T 3 relativamente bajos durante la terapia con LT 4
(39-43) en ausencia de una enfermedad no tiroidea, podrían
ser considerado para derivación para futuros ensayos clínicos de LT 3 -
que contiene terapia de combinación (ver discusión en la recomendación
mendación 13 y direcciones futuras). Como médicos en ejercicio,
somos conscientes de que la terapia con T 3 se está administrando a seleccionados
pacientes en estas circunstancias. El mencionado anteriormente
encuesta de patrones de práctica encontró que el 3.6% de los médicos
prescribir LT 3 en tales circunstancias (419). Una reseña reciente
discutieron la adición de la terapia LT 3 a LT 4 en forma persistente
pacientes sintomáticos con eutiroidismo bioquímico bajo
condiciones cuidadosamente monitoreadas (420). Una prueba de LT 4 / LT 3 ther-
apy se menciona en el tratamiento de hormona tiroidea de 2012 ATA
folleto para el paciente. Un ensayo individual de la terapia con T 3 para normalizar
los niveles séricos de T 3 sin conducir la TSH sérica por debajo del
El rango normal no está respaldado por datos y, por lo tanto, es un
enfoque probado, pero, tras una extensa discusión, algunos
Los miembros del grupo de trabajo pensaron que se podría considerar en un
base individual. Esto se consideraría una terapia innovadora,
que ocurre cuando un médico usa un tratamiento de una manera que
se desvía de la práctica comúnmente aceptada. Cuando tan nuevo
Los tratamientos se utilizan repetidamente, deben convertirse en el objeto
de la investigación formal en una etapa temprana, con el fin de determinar
si la innovación es segura y eficaz. Cuando T 3
la terapia se utiliza fuera de un ensayo es difícil de determinar
si la terapia tuvo la respuesta deseada en el individuo
paciente y la experiencia incontrolada del paciente no
contribuir a determinar la eficacia de la terapia.
Uso de levotiroxina en individuos eutiroideos
10 a. ¿Tiene algún papel el uso de levotiroxina?
para tratar pacientes bioquímicamente eutiroideos
con síntomas que se superponen con los
de hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
Recomendamos encarecidamente contra el uso de levotiroxina.
tratamiento en pacientes que tienen síntomas inespecíficos y
1701
Página 33
índices bioquímicos normales de la función tiroidea porque no
Existe un papel para el uso de levotiroxina en esta situación.
En un ensayo cruzado aleatorio controlado con placebo en
pacientes con síntomas sugestivos de hipotiroidismo pero
eutiroidismo bioquímico, LT 4 no fue más eficaz que
placebo para mejorar el bienestar cognitivo y psicológico
siendo puntuaciones a pesar de los aumentos en el suero FT 4 y disminuciones
en TSH sérica cuando los sujetos del estudio estaban recibiendo LT 4
(421). Un estudio que emplea 12 meses de supresión de TSH
la terapia en pacientes eutiroideos con nódulos tiroideos no
detectar cualquier cambio en parámetros como peso, masa grasa,
la circunferencia de la cintura y el rendimiento del ejercicio comparado
con pacientes no tratados con LT 4 , lo que sugiere que LT 4
tampoco altera la composición corporal o la función muscular
en individuos eutiroideos (422). En parte, el resultado negativo
Los resultados de estos estudios pueden explicarse por el hallazgo
que los síntomas no siempre predicen con precisión la hipotonía
roidismo. En un estudio de casos y controles de pacientes identificados
a través de registros de laboratorio, cuando los pacientes con bioquímica
hipotiroidismo cal se compararon con indicios eutiroideos
individuos, no parece haber síntomas específicos que
separó un grupo de otro (57). El número de
Los síntomas experimentados por los pacientes pueden ser útiles para detectar
hipotiroidismo: los pacientes hipotiroideos tenían siete síntomas o
más y también tenían más probabilidades de haber experimentado un cambio
en sus síntomas (57). En otro estudio, una puntuación de síntomas
correlacionó bien con el tiempo reflejo de Aquiles y el colesterol, pero
no TSH (58). Con base en estos datos, no parece haber
ser un papel comprobado para el uso de la terapia LT 4 para tratar
síntomas en pacientes bioquímicamente eutiroideos con síntomas
que se superponen con los del hipotiroidismo. Además, hay
puede ser perjudicial en el tratamiento de pacientes eutiroideos con LT 4 debido a
potencial hipertiroidismo iatrogénico y posible desviación
de atención lejos de cualquier trastorno no tiroideo subyacente,
incluidos los trastornos de somatización.
10b. ¿Tiene algún papel el uso de levotiroxina?
para tratar a pacientes eutiroideos con depresión?
Y RECOMENDACIÓN
No recomendamos el uso rutinario de levotiroxina.
para el tratamiento de personas eutiroideas con depresión
debido a la escasez de datos controlados que examinan el tratamiento
eficacia en este entorno.
Los individuos remitidos para pruebas de tiroides son frecuentemente
se encontró que tenía síntomas de angustia psicológica (418).
Sin embargo, no existe una asociación simple entre un diagnóstico
de hipotiroidismo y depresión. La mayoría de las personas con
depresión no presentan signos o síntomas de hipotiroidismo
roidismo (423); de manera similar, la mayoría de las personas con hipotiroidismo
ismo no presentan síntomas de depresión (424). A pesar de que
en general, la incidencia de hipotiroidismo no parece ser
mayor en aquellos con depresión, la depresión se puede encontrar
más a menudo en aquellos previamente diagnosticados con hipotiroidismo
ismo que en los recién diagnosticados con hipotiroidismo
(424). Cuando la función tiroidea de los pacientes deprimidos se
en comparación con los controles, aquellos con depresión tenían una ligera
TSH más alta (1,9 frente a 1,5 mUI / L) (425). En general, la asociación
La relación entre depresión y disfunción tiroidea está relacionada
tivamente débil (424) y podría deberse potencialmente a la tiroides
enfermedad en sí, desenmascaramiento de la depresión después del tratamiento
de disfunción tiroidea o de afrontar una enfermedad crónica
enfermedad.
La depresión se observa en algunos pacientes claramente hipotiroideos.
(426) y generalmente se resuelve con tratamiento (427). En el otro
Por otro lado, la depresión no es más común en pacientes con SCH.
(428,429), y cuando coexiste con hipotiroidismo leve
roidismo, la terapia LT 4 no lo mejora (430).
Hasta donde sabemos, no existen estudios controlados de
Terapia LT 4 en la depresión. Datos de estudios abiertos
usando dosis suprafisiológicas de LT 4 (250-500 lg / d) en
trastornos bipolares (431,432) y depresión refractaria
(433) han arrojado resultados positivos. Sin embargo, no hay
ensayos aleatorizados controlados con placebo de la terapia LT 4 para
trastorno bipolar o depresión, con o sin concomitancia
Antidepresivo antidepresivo. Un ensayo aleatorio de
Potenciación de TH de los no respondedores a antidepresivos tricíclicos
compararon 37,5 lg diarios de LT 3 con 150 lg diarios de LT 4 ,
y encontraron mayores respuestas a LT 3 en comparación con LT 4 , pero
el estudio no tuvo un brazo de placebo (434). Consulte la sección 15a para
discusión más detallada sobre el uso de LT 3 en eutiroides
pacientes con depresión.
10c. ¿Tiene algún papel el uso de levotiroxina?
para tratar a pacientes eutiroideos con obesidad?
Y RECOMENDACIÓN
Recomendamos contra el tratamiento de la obesidad con le-
votiroxina en individuos eutiroideos debido a la falta de
eficacia del tratamiento para esta condición
Las tasas de obesidad están aumentando en los Estados Unidos
(435,436), posiblemente contribuido por una abundante comida
oferta y estilos de vida sedentarios. Estudios transversales
han demostrado un aumento del IMC o del peso corporal
ciado con valores crecientes de TSH (437-439), pero auto-
la inmunidad misma puede estar relacionada con la obesidad (440), o
La obesidad puede ser el desencadenante de cambios en los parámetros tiroideos.
eters (441,442), lo que dificulta la asignación de causa y
efecto. Además, los valores aumentados de TSH observados en obesos
los pacientes pueden volver a la normalidad después de la pérdida de peso (442). Alabama-
aunque el hipotiroidismo a menudo se percibe como una causa de
obesidad por parte del público, la mayor parte del aumento de peso (y el peso
pérdida con terapia) en estados de deficiencia de TH se debe a fluidos
retencion. No hay una pérdida significativa de masa grasa, incluso
después de la terapia del hipotiroidismo severo, a pesar de los aumentos
en el gasto energético en reposo (443). Del mismo modo, hay
sin cambios significativos en el peso corporal después del tratamiento con LT 4
de SCH (84.444). Aunque los TH se han utilizado como medio
para intentar inducir la pérdida de peso en el pasado [por ejemplo, Rivlin
(445)], balance de nitrógeno negativo (446) y otras eliminaciones
Los efectos graves sobre el corazón y los huesos (234-236) dictan
contra el uso de TH para tratar la obesidad. Además, un
1702
JONKLAAS ET AL.
Página 34
metanálisis reciente ha demostrado que LT 4 es un ineficaz
tratamiento para la obesidad (447).
10d. ¿Tiene algún papel el uso de levotiroxina?
para tratar a pacientes eutiroideos con urticaria?
Y RECOMENDACIÓN
No recomendamos el tratamiento de la urticaria con
levotiroxina en individuos eutiroideos debido a la falta de
eficacia del tratamiento para esta afección.
La urticaria crónica se observa a menudo en pacientes con insuficiencia
AITD mentiroso, especialmente tiroiditis de Hashimoto. Aproximadamente
Aproximadamente el 25% de los pacientes con urticaria idiopática crónica
parecen tener evidencia de autoinmunidad tiroidea (448).
Los informes anecdóticos han sugerido que la terapia LT 4 puede ser
útil en el tratamiento de la urticaria en individuos eutiroideos
con autoanticuerpos tiroideos positivos [por ejemplo, Monge et al.
(449)]. Sin embargo, un estudio retrospectivo no mostró ninguna
beneficio del tratamiento LT 4 que restauró el eutiroidismo en
pacientes hipotiroideos con AITD, en comparación con pacientes con
urticaria sin AITD, cuando la actividad de la urticaria
en ambos grupos se controló durante 6 meses (450). Un pequeño
ensayo aleatorizado no mostró mejoría con LT 4 cuando
tomado con un antihistamínico en pacientes eutiroideos con
AITD en comparación con un antihistamínico solo (451). Otro
Los estudios en la literatura generalmente tienen poca potencia y
incontrolado (448).
10e. Cual es el enfoque recomendado
al tratamiento de la tirotoxicosis facticia?
Y RECOMENDACIÓN
La tirotoxicosis facticia debe tratarse con desconfianza.
tinción de la hormona tiroidea exógena con educación
ción y / o consulta psiquiátrica, según corresponda.
La tirotoxicosis facticia (tirotoxicosis factitia) tiene tra-
tradicionalmente se ha definido como un síndrome en el que los pacientes
ingieren TH (452) como reptiles. Puede asociarse con
Síndrome de Münchausen (en el que los síntomas físicos y
signos de enfermedad se producen intencionalmente) y también se asocia
ciado con neurosis relacionadas con la mala imagen corporal y preocupaciones
sobre el aumento de peso corporal. Más recientemente, el término facti-
tirotoxicosis grave se ha ampliado (453) para incluir
posturas de ingestión accidental de LT 4 , como en pacientes pediátricos
envenenamiento o error de farmacia, o intencional o no
ingestión intencional de suplementos que contienen tiroides
extracto de glándula (454). El tratamiento es la interrupción de
TH. En personas con trastornos psiquiátricos que están secretamente
tomando TH, se justifica la consulta psiquiátrica. Tal
La consulta no solo puede proporcionar alivio para la enfermedad subyacente.
orden, pero también sirve para proteger al paciente de tirotóxicos-
eventos relacionados. No se ha estudiado la tirotoxicosis facticia.
de manera sistemática. Se hace una fuerte recomendación
a pesar de la evidencia de baja calidad porque hay beneficios, pero
pocos riesgos.
Consideraciones de ética clínica en la levotiroxina
Tratamiento
11. ¿Cuáles son las obligaciones éticas de los médicos?
en el tratamiento del hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
Principios éticos clínicos en el tratamiento con levotiroxina para
el hipotiroidismo gira en torno a dos principios éticos fundamentales
en medicina: los Principios de Beneficencia y No
Maleficencia, que orientan el análisis riesgo / beneficio en clínica
práctica cal, y proteger a los médicos de desviarse de
práctica para satisfacer demandas inapropiadas de los pacientes. Addi-
Las obligaciones éticas nacionales giran en torno al
virtudes de competencia y honestidad intelectual.
Sin calificar.
Discusión de la literatura sobre ética clínica
La ética clínica es un campo de práctica que se refiere a la
problemas éticos y dilemas que surgen en la
prestación diaria de atención al paciente. Entre los cuatro núcleos
principios éticos médicos introducidos y codificados en el
1970 en la mayoría de los países desarrollados, la ética
principio en el tratamiento del hipotiroidismo es el Principio
de Beneficencia, que guía a los proveedores de atención médica a
maximizar los beneficios clínicos y minimizar los daños clínicos; y
el Principio de No Maleficencia, la obligación de no infringir
introducir intencionalmente daños a los pacientes o no intencionalmente
iniciar una terapia que se sepa que no tiene efectos terapéuticos
beneficio. El principio de no maleficencia también dirige
médicos para advertir a terceros de daños inminentes, si el
el paciente parece ser una amenaza para un tercero identificable o
el público (455); Este es también un estándar legal, codificado en
Doctrina de la ley de salud.
Ofrecer a los pacientes formulaciones de TH u otros preparados
ciones que se sabe que son inferiores al estándar de atención,
potencialmente inútil, o incluso dañino, contraviene los Principios
ples de Beneficencia y No Maleficencia. No cumplir
el deber de advertir, por ejemplo, notificando a terceros o
autoridades cuando los pacientes con hipotiroidismo grave conducen
y son amenazas conocidas para la seguridad pública o incluso la seguridad infantil
(si conduce niños), es una violación de No Maleficencia
(455).
A la mayoría de los médicos se les enseña que la autonomía del paciente significa
que deben atender las preferencias de los pacientes. Sin embargo, si
los pacientes solicitan terapias inapropiadas, esta es una
mala interpretación. El Principio de Respeto a las Personas es un
principio que guía doblemente a los médicos a respetar al paciente
autonomía, sino también para proteger a los pacientes que no tienen plena
capacidad de toma de decisiones frente a daños inútiles. Autonomía
solo se puede habilitar con un consentimiento informado válido, que
comprende la divulgación completa y explicaciones de todos los procedimientos
y tratamientos; capacidad de toma de decisiones, lo que significa que
los pacientes deben demostrar comprensión, aprecio,
nacionalidad y expresión de una elección; y voluntariedad, en
que no hay coacción.
Los objetivos de la atención deben ser guiados por pacientes autónomos
preferencias, pero hay límites a lo que los profesionales pueden
ofrecer si los pacientes están demandando terapias que están fuera del
estándar de atención o potencialmente dañino. En el contexto de
hipotiroidismo, los pacientes pueden expresar una preferencia por sentirse
1703
Página 35
bien y ser restaurado a niveles eutiroideos, pero rechace los
Terapia LT 4 porque no es "natural".
La incidencia podría indicar que el paciente no comprende y
apreciar las propiedades farmacológicas de LT 4 , que puede
explicarse como restaurar la función fisiológica natural. En
En este ejemplo común, la preferencia del paciente puede no ser
entendido como una preferencia no tener efectos secundarios de la droga o ser
dañado. Respetando la preferencia del paciente, en este contexto,
sería asegurar que el paciente tenga una comprensión más real de
hipotiroidismo y acción de LT 4 ; solo cuando el paciente
entiende y aprecia que elegir el extracto de tiroides
terapia en lugar de LT 4 podría exponerlos a ciertos riesgos
tales como niveles elevados de T 3 en suero , esto constituiría una
formó rechazo de la terapia estándar. Si hay incapacidad de
pacientes autónomos para demostrar comprensión, aprecio
ciación, racionalidad y expresión de una elección, esto indica
existe una barrera para la capacidad de toma de decisiones y, por lo tanto,
no se puede reclamar un consentimiento informado válido. Varios articulos
proporcionar más información sobre el consentimiento informado,
capacidad de hacer siones y gestación subrogada en la tiroidología
contexto (456,457).
El cuidado benéfico reconoce así que hay límites para el paciente
autonomía cuando los pacientes o sus sustitutos solicitan sub-
procedimientos o tratamientos médicos estándar, poco sólidos o no probados
apías que podrían ser inútiles o perjudiciales. Debería ser
reconoció que si bien los pacientes autónomos pueden aceptar o
rechazar terapias, no deben abandonarse para '' auto-
nomía '' cuando buscan terapias que violan los beneficios
atención (458–460) al recibir una atención inadecuada
porque lo piden. Cuando la beneficencia y la no
Se viola la maleficencia, puede haber consecuencias legales
y revocación de la licencia porque estas violaciones éticas
constituyen negligencia médica. Dos sentencias recientes en
casos de negligencia médica de alto perfil (461,462) involucrados
médicos que acceden a las demandas de los pacientes de
terapias médicas. En estos casos, los médicos abandonaron
obligaciones primarias de beneficencia y no maleficencia,
y trató a los pacientes como sus clientes. En un juicio,
el practicante fue despojado de su licencia médica
(461,463); en el otro, fue condenado por delitos involuntarios
homicidio involuntario por daños iatrogénicos causados por una terapia
demandaba el paciente (462).
Todos los médicos tienen deberes éticos profesionales.
ser competentes en sus campos de práctica, lo que incluye
honestidad intelectual (464,465) y derivación de pacientes a otros
colegas en áreas en las que el conocimiento es insuficiente.
Los profesionales que afirman ser expertos en el tratamiento de la hipotiroidismo
roidismo cuando no tienen una formación acreditada demostrable
o la certificación de la junta (por ejemplo, "medicina integrada") viola
estándares éticos profesionales de la práctica porque abiertamente
engaña a los pacientes. Además, médicos capacitados
expertos que hacen un mal uso de sus conocimientos médicos para
obtener ganancias, engañar a los pacientes o proporcionar innovaciones no estándar y riesgosas
Las terapias alternativas en el hipotiroidismo están violando las normas básicas
dards de cuidado.
Finalmente, existen consideraciones éticas especiales para
y contextos pediátricos. Para obtener más información sobre estos
poblaciones especiales, así como la gama completa de clínicas y
Consideraciones éticas profesionales relevantes en tiroidología.
remitimos a los médicos a la ética clínica y profesional
Directrices publicadas por el Comité Asesor de Ética de la ATA
mittee (456) y un artículo de revisión reciente (457).
SECCION II. TERAPIAS DIFERENTES
LEVOTIROXINA SOLA
Extractos de tiroides
12. En adultos que requieren hormona tiroidea
tratamiento de reemplazo para el hipotiroidismo primario,
es superior el tratamiento con extractos de tiroides
al tratamiento con levotiroxina sola?
Y RECOMENDACIÓN
Recomendamos que la levotiroxina se considere como rutina
tina atención para pacientes con hipotiroidismo primario, en
preferencia al uso de extractos de tiroides. Aunque hay
evidencia preliminar de un estudio de corta duración que
algunos pacientes pueden preferir el tratamiento con extractos de tiroides,
Se carece de datos de resultado a largo plazo controlados de alta calidad.
para documentar la superioridad de este tratamiento en comparación con
terapia con levotiroxina. Además, hay potencial
preocupaciones de seguridad relacionadas con el uso de extractos de tiroides, como
como la presencia de triyodotiroidismo en suero suprafisiológico
nueve niveles y escasez de datos de resultados de seguridad a largo plazo.
Fondo mecanicista
La glándula tiroides secreta una variedad de sustancias yodadas y
Moléculas no yodadas que colectivamente desempeñan papeles importantes.
durante la vida prenatal y adulta. Entendiendo lo que estos
moléculas son y lo que hacen informa nuestra comprensión de
la terapia para el hipotiroidismo. Los principales no yodados
molécula secretada por la tiroides es calcitonina, un endógeno
hormona con probables efectos sobre el calcio y el metabolismo óseo
lismo. Las otras moléculas que contienen yodo incluyen T 4 , T 3 ,
rT 3 , 3,3 ¢ -diyodotironina, 3,5-diyodotironina (3,5-T 2 ), mono-
yodotironina, y sus formas descarboxiladas conocidas como
tiraminas.
Si bien la visión tradicional ha sido que T 3 es importante como
la yodotironina principal con unión significativa a la
TR en concentraciones fisiológicas, y T 4 es importante como un
precursor de T 3 (466), el uso de extractos de tiroides desecados
para la terapia del hipotiroidismo se basa en la hipótesis de que
otras moléculas presentes en la glándula tiroides pueden tener
efectos importantes. Un número creciente de estudios in vitro han
indicó que la administración de dosis farmacológicas de 3,5-
La T 2 tiene efectos metabólicos, posiblemente mediados por vía no genómica.
mecanismos (467–469). Tenga en cuenta que el mecanismo por el cual
El 3,5-T 2 se genera en humanos no está claro; además, el
los niveles circulantes de 3,5-T 2 son dos órdenes de magnitud más bajos
que T 3 (470,471). Finalmente, se ha demostrado que las tironaminas
interactuar con la transcripción del receptor acoplado a proteína G y
tisentido al ARN ribosómico (TAR1), con 3-yodotironamina
siendo el agonista más potente. En dosis farmacológicas,
La 3-yodotironamina desencadena diversos efectos como hipo-
termia, inactividad conductual, bradicardia y disminución
salida cardíaca. Los efectos metabólicos, como un cambio de
bohidrato a metabolismo de grasas y estimulación de la ingesta de alimentos
también se han descrito (472).
En resumen, la evidencia actual apoya la visión clásica
que T 3 y T 4 son los únicos secretados biológicamente importantes
productos de la tiroides; ninguna de las señales alternativas
Definitivamente se ha demostrado que las moléculas tienen efectos fisiológicos
relevancia en humanos a concentraciones endógenas. No lo es
1704
JONKLAAS ET AL.
Página 36
saber si el uso oral de extractos de tiroides proporcionaría alguna
de estos componentes "alternativos" a los pacientes, ya que los estudios de
su retención durante la preparación del producto, su absorción
en la sangre del tracto gastrointestinal, y subsecuentemente
las concentraciones alcanzadas no se han publicado. los
La literatura disponible sugiere que el ad-
ministración de 3,5-T 2 y yodotironaminas podría haber
efectos metabólicos.
Tiroides desecado o extracto de tiroides se refiere a preparaciones
ciones que se derivan de la glándula tiroides de los animales.
Estas preparaciones fueron la terapia principal para la hipotiroidismo.
roidismo hasta el advenimiento de las preparaciones sintéticas de T 4 en el
1960. Todas las prescripciones desecadas comercialmente disponibles
las preparaciones se derivan de cerdos. Según los Estados Unidos
Farmacopea (USP), la tiroides desecada es '' la limpieza,
glándula tiroides seca y en polvo previamente privada de
tejido conectivo y grasa. Se obtiene de domesticados
animales que los seres humanos utilizan como alimento. '' Las tabletas son
medidos para el contenido de T 4 y T 3 y se formulan en
dosis expresadas como "granos" con tabletas de 1 grano (65 mg)
que contiene 38 lg de T 4 ; 9 lg de T 3 ; yodo unido a proteínas;
y cantidades no medidas de diyodotironina, mono-
yodotironina y calcitonina, cuyos ingredientes inactivos
se agregan para la estabilidad de la tableta. Variando fortalezas de frac-
En el mercado se encuentran disponibles ciones a múltiplos de un grano. Uno
El proceso utilizado para lograr concentraciones de dosis específicas es mezclar
diferentes lotes del producto durante la fabricación. los
Se ha demostrado la biodisponibilidad de los componentes T 4 y T 3.
para ser igual entre tiroides desecada y sintética
preparaciones (473).
Hay dos preocupaciones clínicas principales con el uso de
preparaciones de tiroides congeladas, que se centran en su T 3
componente. La relación de T 4 a T 3 en tiroides desecada
preparaciones es 4.2: 1, que es significativamente menor que el
Proporción 14: 1 de secreción por la glándula tiroides humana. Esta
el exceso relativo de T 3 conduce a niveles suprafisiológicos de T 3
(474–477). Además, debido a la vida media más corta de T 3 ,
Las fluctuaciones de T 3 ocurren durante el transcurso del día, con un pico
niveles poco después de la dosificación (475,477). Por tanto, hay preocupación
para tirotoxicosis si no se ajusta la terapia con extracto de tiroides
según la TSH sérica. Un cruce no aleatorizado
estudio documentó un mayor número de síntomas de hipertiroidismo
toms cuando las personas estaban tomando preparación de tiroides desecada
araciones en comparación con las preparaciones de levotiroxina, que
se atribuyó a los efectos T 3 (474).
proponentes de cada tipo de terapia en cuanto a la superioridad
de su preparación (478,479). Sin embargo, solo hay una
ensayo clínico aleatorizado que compara la tiroides desecada con
LT 4 en la terapia del hipotiroidismo (480) (ver Tabla 6).
Aunque este estudio cruzado sugirió que en
individuos hubo preferencia de los pacientes por el extracto y
pérdida de peso mínima asociada con su uso, el estudio, que
fue diseñado como una prueba de superioridad y potenciado para la calidad de
los puntos finales de vida, no los puntos finales de seguridad, era esencialmente un
estudio positivo en el que tampoco se observó una mejor calidad de vida
durante las 16 semanas de tratamiento.
Vale la pena señalar que al evaluar los resultados de salud,
medidas como la calidad de vida y la mortalidad son claramente
resultados de salud (481,482). Sin embargo, la demostración de pa-
La preferencia del paciente sin el uso de un cuestionario validado puede
no ser realmente un resultado de salud y tradicionalmente no ha sido
considerado un resultado de salud (482). además, el
El resultado de preferencia puede necesitar interpretarse en el contexto.
de otro resultado de salud validado, como la calidad de vida.
Tampoco había documentación de rutina de la exploración diaria.
cursión en la concentración de T 3 que se asoció con la tiroides
uso de extracto (solo en dos pacientes se midieron los niveles séricos de T 3
en una ocasión 3 horas después de tomar el extracto de tiroides)
(480), por lo que no proporciona datos para contrarrestar los estudios anteriores
(474-477) que muestra hipertriyodotironinemia 2 a 5 horas después
ter uso de extracto de tiroides. Las consecuencias clínicas de tal
Se desconocen las excursiones de T 3 en suero . Estos altos niveles de T 3 pueden
ser de particular preocupación en pacientes que reciben supresores
terapia para el cáncer de tiroides utilizando un extracto de tiroides.
No hay ensayos controlados de resultados a largo plazo publicados.
del uso de extracto de tiroides desecado. Además, los datos de
estudios de combinaciones de terapia LT 4 y LT 3 (como se revisó
en la recomendación 13b) no sugieren un beneficio adicional de
la adición de terapia de reemplazo LT 3 a LT 4 . sin embargo, el
eficacia terapéutica a largo plazo de la relación T 4 : T 3 encontrada en
tiroides desecada porcina y de los componentes restantes de
no se ha evaluado la tiroides porcina que se encuentran en estos comprimidos,
dejando los beneficios y riesgos directos de la tiroides desecada
terapia no probada. Además, el uso de extracto de tiroides no debe
ser contemplado durante el embarazo. Se piensa la entrega de T 4
ser crucial para el desarrollo del cerebro fetal (483) y utilizar un
Preparación de TH en la que la concentración de T 4 puede ser menor
que en LT 4 podría ser perjudicial.
Tabla 6. Características del ensayo controlado aleatorio que compara los efectos psicológicos y sobre la salud
en pacientes hipotiroideos tratados con extracto de tiroides (que contienen T 4 y T 3 ) en comparación con LT 4 solo
Referencia
Tratamiento
dosificando un
Etiología primaria
hipotiroidismo
Diseño
No. de pacientes
aleatorizado
(terminado
seguimiento)
Tratamiento
duración
Fin de estudio
Diferencias de TSH
entre grupos
480
T 4 : habitual
Extracto de tiroides: 1 mg
extraer para cada
1.667 lg T 4 habitual
Dosificación: una vez al día
Mixto: autoinmune,
post-RAI,
cirugía de tiroides,
post-EBRT,
sin cáncer de tiroides
Aleatorizado,
doble ciego
estudio cruzado
78 (70)
16 semanas de tiroides
extracto> LT 4
Se muestran las dosis iniciales del tratamiento (antes de los ajustes dentro de los ensayos de acuerdo con las pruebas de
a
función tiroidea).
EBRT, radioterapia de haz externo; RAI, yodo radiactivo.
1705
Página 37
Terapia de combinación sintética y justificación
para su uso
13a. ¿Variantes genéticas en la hormona tiroidea?
genes de la vía (desyodinasas u hormona tiroidea)
transportadores) afectan los niveles séricos o tisulares
de hormonas tiroideas en eutiroides sanos
individuos o pacientes hipotiroideos que toman
¿terapia de reemplazo?
& Declaración resumida
Los polimorfismos específicos en las desyodasas son consistentes
tentamente asociado con cambios muy pequeños en el suero
Niveles de hormona tiroidea. Existen datos insuficientes para dibujar
cualquier conclusión sobre los efectos clínicamente relevantes de
polimorfismos de desyodasa o transportador en el tejido
Niveles de hormona tiroidea.
Fondo mecanicista
Los estudios sobre gemelos y familias han demostrado que entre el 26% y
El 65% de la variación en las pruebas de función tiroidea en suero se debe a
factores genéticos (484,485). Las variantes genéticas se pueden dividir
en dos amplias clases, basadas en su frecuencia y su
efectos funcionales sobre el gen diana. Los polimorfismos son
variantes genéticas comunes que ocurren con frecuencia en la población
y generalmente tienen efectos muy modestos en los genes
función. Por el contrario, las mutaciones son variantes genéticas raras con
efectos importantes sobre la función de los genes que conducen a trastornos monogénicos
ders como RTHa, RTHb (consulte la sección 7c y la sección 24), o
el síndrome de Allan-Herndon-Dudley debido a mutaciones en el
Transportador TH MCT8 (486). Si bien ningún paciente ha sido
identificado con mutaciones de desyodasas funcionalmente importantes,
siete pacientes con mutaciones en SECISBP2, un gen crítico
para la síntesis de proteínas que contienen selenocisteína en
incluidas las deyodinasas. Los indios afectados
Los individuos tienen un fenotipo leve pero presentan una disminución
niveles séricos de T 3 (487).
Los estudios de genes candidatos se han utilizado ampliamente para estudiar
asociaciones de polimorfismos en genes de la vía TH con
pruebas de función tiroidea. Estos estudios son sencillos de
realizar, y se puede alimentar para detectar pequeños efectos de
alelos específicos. Se debe tener cuidado para evitar resultados falsos positivos
que surgen del pequeño tamaño de la muestra, la falta de replicación en un
cohorte dependiente, falta de fenotipado estandarizado y
genotipado y estratificación de la población cuando es insuficiente
se ha prestado atención a los casos y controles emparejados (488).
Alternativamente, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) pueden
realizarse con genotipificación de un gran número de poli-
morfismos a través del genoma en lugar de centrarse en un
gen candidato único. Los estudios de GWAS requieren mucho más
tamaños de muestra que los estudios de genes candidatos para tener
poder estadístico adecuado.
En los últimos años se ha demostrado que ciertos
Los polimorfismos se asocian constantemente con TSH sérica.
y niveles de yodotironina. Un gran metaanálisis reciente de
GWAS para los niveles séricos de TSH y FT 4 en hasta 26,420 y
17.520 sujetos eutiroideos, respectivamente, identificaron 26
asociaciones pendientes. Algunos estaban en loci que previamente
han sido identificados en análisis de genes candidatos, pero muchos nuevos
loci que se asociaron significativamente con TSH y FT 4 fueron
identificado también (489). Juntos, estos marcadores genéticos
explicar el 5,64% de la variación del rasgo en TSH, y el 2,30% de la
variación en FT 4 , lo que sugiere que muchos otros marcadores genéticos
Quedan por identificar.
Evaluar si las mutaciones o polimorfismos son importantes
importante para la función de una proteína se puede realizar en células o con
estudios en ratones en los que el gen alterado se golpea en el
línea germinal del animal. Tales estudios pueden ser limitados porque
de la posibilidad de efectos específicos de células o especies,
y también porque las proteínas pueden tener funciones desconocidas para el
investigadores que, por tanto, se pasan por alto. Los efectos sobre
la función de las proteínas no se ha establecido para la mayoría de los
polimorfismos asociados con TSH y FT 4 , ni siquiera para el
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) más consistentes en
el gen tipo D1 (DIO1) (489,490).
De manera similar, los estudios in vitro hasta ahora no han revelado ningún
efecto funcional consistente del gen D2 ampliamente estudiado
(DIO2) polimorfismo (rs225014) que da como resultado un Thr92Ala
sustitución en la enzima (491). El polimorfismo es lo-
en un bucle de inestabilidad de la proteína y alrededor del 9% -
16% de la población es homocigótica para la sustitución
(492). La variante D2 Thr92Ala está asociada con
aumento de la velocidad de la enzima D2 en el músculo esquelético y la tiroides
muestras de tejido de pacientes con diabetes mellitus tipo 2
que eran homocigotos para la variante (493). A diferencia de,
células que expresan transitoriamente la forma Thr92Ala de la pantalla D2
propiedades cinéticas similares con T 4 o rT 3 como sustrato
en comparación con los controles (493 494). Siendo este el caso, el
Las asociaciones clínicas con este polimorfismo pueden resultar
de una función no estudiada del polimorfismo o de
desequilibrio de ligamiento con otro locus no identificado en
el genoma.
Por otro lado, otro polimorfismo D2 con re-
asociaciones clínicas portadas, el DIO2-258A / G (rs12885300)
se asoció con una mayor proporción de T 3 / T 4 , consistente
con un aumento de la actividad desyodasa (495). Estudios in vitro
sugieren que este polimorfismo puede causar un aumento en
Expresión D2 (496). Estudios farmacogenómicos diseñados para
interrogar el papel del DIO2-Thr92Ala (497) y el
Polimorfismos DIO2-258A / G (498) en el hipotálamo-
eje pituitario-tiroideo indican que estos polimorfismos tienen
efectos moduladores distintos, pequeños pero significativos sobre la TSH
secreción y en el patrón de secreción de TH. Homocigoto
Los sujetos mostraron un aumento retardado de la T 3 sérica (497) y una
aumento embotado en FT 4 y liberación normal de T 3 (498), respectivamente,
indicando alteraciones sutiles en la conversión intratiroidea de
T 4 en T 3 , con efectos opuestos sobre el producto T 3 , asociado
con estos dos polimorfismos.
Los polimorfismos D1 DIO1-C785T (rs11206244) y
DIO1-A1814G (rs12095080) parece estar asociado con
disminución y aumento de la actividad de D1, respectivamente, posiblemente
alterando la estabilidad o el plegamiento del ARNm (499). Debería ser
señaló que faltan datos sobre si los polimorfismos en
Los genes de la vía TH, incluidas las desyodasas y trans-
transportadores de membrana, también están asociados con diferencias
en los niveles tisulares de T 3 . En el caso de D2, que es fundamental para los
Generación T 3 , estudios en roedores con mu-
Los pacientes han demostrado deficiencia de T 3 en tejidos dependientes de D2
como el cerebro (339–341). Así, los posibles efectos de
variantes genéticas en D2 en los niveles de T 3 tisular en sujetos humanos
debería ser un tema de investigación futura.
De manera similar, los efectos de los polimorfismos en los transportadores de TH sobre
función de transporte y, por lo tanto, los niveles de T 3 tisular no han sido
informó. La posibilidad de que una anomalía del transporte genético
1706
JONKLAAS ET AL.
Página 38
causado por un polimorfismo podría ser fisiológicamente relevante
parece posible basado en la observación de que inactivar
Se ha encontrado que las mutaciones de MCT8 en machos hemicigotos
causar un severo retraso psicomotor, conocido como el Allan-
Síndrome de Herndon-Dudley. Estos individuos tienen periferia
hipermetabolismo general y niveles anormales de tiroides en suero
con T 3 sérica elevada , T 4 sérica baja y TSH ligeramente alta
(486,500,501).
Varios estudios han buscado asociaciones entre
polimorfismos de desyodasas y diferencias en la TH circulante
niveles. Si bien algunos polimorfismos se asocian con esta-
diferencias estadísticamente significativas entre los genotipos, estas diferencias
Las diferencias son muy pequeñas, de modo que T 3 , T 4 y rT 3 permanecen en
sus respectivos rangos normales (489,495,502,503). Por ex-
amplio, el polimorfismo DIO1-C785T se ha asociado
con una pequeña disminución en la T 3 sérica , con una tendencia de 131,8 ng / dL
(CC) a 127,7 ng / dL (TT) (502). El alelo C de DIO1
polimorfismo rs2235544, por otro lado, se ha
asociado con un aumento en la concentración de FT 3 en ambos
Individuos tratados y no tratados con LT 4 en un metanálisis
(504) y el alelo D1-A1814G se asocia con una mayor
Relación T 3 / rT 3 (494). El polimorfismo mejor estudiado en DIO2
(DIO2- Thr92Ala), de hecho, no está asociado con ningún cambio
en los niveles circulantes de TH (502), mientras que otro poli-DIO2
morfismo DIO2-258A / G (D2-ORFa-Gly3Asp) fue asociado
con niveles séricos más bajos de T 4 y FT 4 y un aumento de T 3 /
Relación de T 4 , pero no se asoció con los niveles séricos de T 3 (495).
Algunos estudios han investigado si las variantes genéticas
en la vía TH los genes (es decir, las desyodasas) están asociados
con función alterada del eje tiroideo en pacientes humanos
tomando LT 4 en monoterapia. Por ejemplo, cuando está presente como
forma homocigota Ala / Ala, el polimorfismo Thr92Ala tiene
se ha asociado con un mayor requisito de LT 4 con el fin de
lograr una casi supresión de la TSH sérica en pacientes que tienen
sometido a tiroidectomía total (224). Sin embargo, una subsecuente
estudio no encontró ningún efecto del polimorfismo Thr92Ala D2 en
la dosis de LT 4 necesaria para lograr la supresión de TSH en la tiroides
pacientes con cáncer o normalización de TSH en pacientes con
Hipotiroidismo de Hashimoto (222). La relación entre
FT 4 y TSH en pacientes parecen verse afectados por su DIO2-
Estado del polimorfismo 258A / G (DIO2-ORFa-Gly3Asp). los
La retroalimentación negativa de FT 4 sobre TSH es más débil en homoci-
pacientes gous en tratamiento con LT 4 (505). Dado este límite
gran cantidad de datos, queda por probar que estos D2
Los polimorfismos tienen un efecto clínicamente importante sobre la TH
economía.
Un gran número de estudios han buscado asociaciones
entre variantes genéticas en los genes de la vía TH y otras
síndromes clínicos. Por ejemplo, un GWAS reciente identificado
22 polimorfismos que se asociaron con TSH sérica, cuatro
de los cuales también se asociaron significativamente con el riesgo de
cáncer de tiroides (506). Sin embargo, la mayoría de los estudios se han centrado en
el papel del polimorfismo DIO2-Thr92Ala D2, que
inicialmente se identificó como clínicamente relevante en un estudio
asociándolo con resistencia a la insulina y aumento del IMC
(491). Posteriormente, este polimorfismo se ha asociado
con varios fenotipos, incluido el retraso mental (507),
hipertensión (508), osteoartritis (509), hueso acelerado
recambio (510) y respuesta a la lesión pulmonar (511), aunque
estudios posteriores no pudieron confirmar las asociaciones con
hipertensión (512). En última instancia, comprender la conexión
entre los polimorfismos de desyodasas y estos otros
entidades dependerán del descubrimiento de una propiedad enzimática
erty afectado por el polimorfismo, o un efecto sobre el tejido
niveles de T 3 transmitidos por estos polimorfismos, o vinculación a
otro locus o loci genéticos críticos.
También se ha estudiado MCT8 para determinar si existe
cualquier impacto de los polimorfismos en los parámetros de TH sérica.
Los resultados de estos estudios se mezclan con asociaciones entre
entre SNP y FT 4 y FT 3 mostrados en un estudio (513), pero
no en otros (30).
13b. En adultos que requieren hormona tiroidea
tratamiento de reemplazo para el hipotiroidismo primario,
es un tratamiento combinado que incluye levotiroxina
y liotironina superior al uso
de levotiroxina sola?
Y RECOMENDACIÓN
No hay pruebas sólidas y consistentes de superioridad de
terapia combinada sobre monoterapia con levotirox
ine. Por lo tanto, no recomendamos el uso rutinario de
tratamiento combinado con levotiroxina y liotiroidismo
ronina como una forma de terapia de reemplazo de tiroides en pacientes
con hipotiroidismo primario, basado en resultados contradictorios
de los beneficios de los ensayos controlados aleatorios que comparan
esta terapia a la terapia con levotiroxina sola y una escasez
de datos de resultados a largo plazo.
Recomendación débil. Evidencia de calidad moderada.
13c. En adultos que requieren hormona tiroidea
tratamiento de reemplazo para el hipotiroidismo primario
que se sienta mal mientras toma levotiroxina,
es un tratamiento combinado que incluye levotiroxina
y liotironina superior al uso
de levotiroxina sola?
Y RECOMENDACIÓN
Para pacientes con hipotiroidismo primario que se sienten mal
en terapia con levotiroxina sola (en ausencia de una al-
lergy a los componentes de levotiroxina o un suero anormal
tirotopina), actualmente no hay pruebas suficientes para
apoyar el uso rutinario de una prueba de una combinación de
terapia con votiroxina y liotironina fuera de un
ensayo clínico o ensayo N-de-1, debido a la incertidumbre a largo plazo
relación riesgo-beneficio del tratamiento e incertidumbre en cuanto a la
definición óptima de un ensayo exitoso para guiar la clínica
Toma de decisiones. Investigación adicional dirigida a aquellos con
concentraciones séricas relativamente bajas de triyodotironina, pero
Se necesitan niveles normales de tirotropina durante la monoterapia para
abordar si hay un subgrupo de pacientes que
beneficiarse de la terapia de combinación.
Evidencia insuficiente
Fondo mecanicista
Una característica fundamental de D2 es que su enzima
la actividad está estrechamente acoplada a los niveles plasmáticos de T 4 por la ubiquitina
sistema proteasomal (358). A medida que la T 4 circulante cae en hipo-
sujetos de tiroides, la tasa de conversión fraccional de T 4 -a-T 3
aumenta (514). En roedores hipotiroideos, este aumento ocurre
1707
Página 39
a través de una vía insensible a PTU (515) (es decir, D2). El flujo de T 4
a través de la vía de activación D2 aumenta debido a
actividad enzimática aumentada, de modo que los niveles séricos de T 3 permanecen
normal, al menos hasta que la caída de la T 4 sérica sea sustancial. En D2-
que expresan tejidos como el cerebro, gran parte de la intracelular
T 3 se genera a partir de T 4 circulante (340,516); así, estos
los tejidos están particularmente protegidos de la deficiencia leve de T 4 .
La existencia de la vía D2 para la conversión de T 4 en T 3 ,
y la función homeostática de D2 para el mantenimiento de
tracelular T 3 ante una deficiencia leve de T 4 , explique por qué
La monoterapia con LT 4 puede ser tan eficaz en el tratamiento de la
potiroidismo. Tratamiento con PTU en pacientes dependientes de LT 4
la terapia reduce sus niveles séricos de T 3 significativamente en aproximadamente
20 ng / dL. Es de suponer que esta reducción se debe a la inhibición de la
D1 susceptible a PTU, lo que ilustra que D1 contribuye en
parte del mantenimiento de la T 3 sérica y que la D2 contribuye
importante para el mantenimiento de los niveles séricos de T 3 (19).
Al mismo tiempo, los datos indican que una pequeña pero significativa
proporción de pacientes tiroidectomizados en monoterapia con LT 4
tienen baja T 3 circulante a pesar del rango normal de TSH y
T 4 sérica normal alta (39-43). Es posible que en estos
sujetos, la vía D2 no compensa completamente la
ausencia de producción de T 3 tiroidea ; el significado de la
niveles bajos de T 3 en suero en estos pacientes se discute en la sección
7a y 7b. Tenga en cuenta que incluso los tejidos que expresan D2
se espera que sea relativamente deficiente en T 3 ya que D2 no está
regulada significativamente por la disminución de la T 3 sérica . El suero
La TSH permanece en el rango normal probablemente porque la
El aumento de T 3 en suero se compensa con el aumento de suero
T 4 . Si este concepto es correcto, la pregunta es cómo
para normalizar simultáneamente la concentración de T 3 en todos
tejidos? El aumento de la dosis de LT 4 elevaría la T 3 sérica , por lo que
elevar el contenido de T 3 tisular en todos los tejidos, pero a costa de
disminuir la TSH sérica, y con el riesgo teórico de inducir
hipertiroidismo leve en tejidos que expresan D2. Hipoteti-
básicamente, reemplazar parte de la dosis de LT 4 administrada por LT 3
podría ayudar a normalizar el tejido T 3 sin reducir necesariamente
TSH sérica. Datos que respaldan el concepto de esa combinación
La terapia puede ser eficaz para normalizar la T 3 tisular en todos los
tejidos estn disponibles en estudios con roedores (361), pero
No se dispone de datos espontáneos en humanos. Semental de animales
ies han demostrado que algunos tejidos son relativamente deficientes en T 3
durante las infusiones de LT 4 (338,361). Sin embargo, el cerebro
corteza fue una excepción, ya que en este tejido la homeostasis T 3
se mantuvo en una amplia gama de infusiones de T 4 (338).
Una infusión de una combinación de LT 4 y LT 3 permitió
normalización de TSH sérica y niveles de T 4 y T 3 en todos
tejidos analizados (361).
Para evaluar si la combinación de LT 4 con
LT 3 , también conocido como terapia de combinación, fue clínicamente
superior a LT 4 solo, en TH reemplazo de adultos con
hipotiroidismo primario, revisamos los resultados de 13
ECA originales (384–388,517–524), así como cuatro sistemáticos
revisiones o metanálisis de ECA seleccionados (389,525–527).
La razón para revisar todos los estudios originales, en lugar de solo
las revisiones publicadas o metanálisis, fue que algunos ensayos
se publicaron después de que estas revisiones o metanálisis fueran
realizado. No incluimos un ensayo aleatorio publicado
por Smith et al. (528) en 1970, desde las dosis de LT 4 que
fueron utilizados fueron más altos que los que se utilizan normalmente en la corriente
la práctica clínica y el estudio son anteriores a la utilización de TSH
mediciones, las cuales pueden haber contribuido a TH
sustitución excesiva en el estudio. No incluimos un control
ensayo de diseño cruzado de Regalbuto et al. (529), dado que
no hubo evidencia de aleatorización de pacientes informados
en la sección de métodos del artículo.
Las características de los ensayos originales incluidos se
descrito en la Tabla 7. Los estudios incluyeron una variedad de LT 4 / LT 3
combinaciones de dosis, administradas una o dos veces al día,
y la duración de los tratamientos varió de 5 semanas a 1 año,
con la mayoría de los estudios de 6 meses o menos en
duración del tratamiento (Tabla 7). La mayoría de los pacientes en la mayoría
estudios tenían hipotiroidismo autoinmune primario, pero algunos
Los estudios incluyeron pacientes que se sometieron a cirugía de tiroides o radio
tratamiento con yodo activo (Tabla 7). Las hembras representaron el
gran mayoría de los participantes estudiados en todos los estudios (80%
o más de la población de estudio en los ensayos respectivos) (384–
388,517-524). Algunos ensayos proporcionaron información sobre
Examen previo al juicio para detectar síntomas relevantes como depresión.
y fatiga utilizando cuestionarios validados (404,530–533)
y describió los criterios de inclusión / exclusión basados en estos
síntomas (Tabla 8). Todos los ensayos incluidos tuvieron algún nivel de
cegamiento, excepto en un estudio que se centró en
los resultados obtenidos por Fadayev et al. (520). De los 13 incluidos
ensayos que comparan el efecto del tratamiento combinado LT 4 / LT 3
a LT 4 solo, siete tenían un diseño cruzado (384,385,387,
517,519,521,523), y el resto tenía un diseño paralelo
(386,388,518,520,522,524). El impacto de la combinación LT 4 /
Tratamiento con LT 3 sobre los niveles séricos de TSH medidos en el estudio
El resultado fue el siguiente: (i) ninguna diferencia significativa en comparación
a la terapia LT 4 sola: ocho estudios (384,387,388,517,518,
520,521,524); (ii) medición de TSH significativamente más alta en
el grupo de terapia combinada en comparación con el grupo LT 4—
tres estudios (385,519,522); o (iii) TSH significativamente menor
medición en el grupo de terapia combinada en comparación con
LT 4 solo: dos estudios (386,523), incluido un estudio en
que la TSH sérica en el grupo de combinación de dosis más alta
(Relación 5: 1 de LT 4 a LT 3 ), se suprimió a 0.07mIU / L
(386).
Entre los 12 ensayos que examinaron la calidad relacionada con la salud de
vida o estado de ánimo (384–388,517–519,521–524), hubo una marcada
heterogeneidad clínica inexplicable del efecto del tratamiento LT 4 / LT 3
efectos, categorizados como sigue: (i) marcada superioridad de
tratamiento combinado en múltiples medidas: dos ensayos
(387,521), (ii) superioridad del tratamiento combinado en un
minoría de medidas: dos ensayos, con un ensayo de
Saravanan y col. (522) reportando algunas mejoras en el estado de ánimo
a los 3 meses pero no a los 12 meses, y otro ensayo de Vali-
zadeh y col. (524) reportando mejoría de un insomnio /
subescala de ansiedad con otras medidas no significativamente diferentes
diferente o (iii) ninguna superioridad estadísticamente significativa de
tratamiento combinado sobre el tratamiento LT 4 : ocho ensayos (384–
386,388,517–519,523). Es importante señalar que no fue
poco común para mediciones psicológicas o de calidad de vida
mejorar en ambos grupos de tratamiento, lo que sugiere una importante
efecto placebo. Entre los 10 ensayos que informaron medidas de
funcionamiento o comportamiento neurocognitivo, hubo una marcada
heterogeneidad clínica inexplicable del efecto del tratamiento LT 4 / LT 3
fectos, con los resultados resumidos como sigue: (i) marcado su-
la prioridad del tratamiento combinado en múltiples medidas, una
juicio de Bunevicius et al. (387), (ii) superioridad de la combinación
tratamiento en una minoría de mediciones: un ensayo por
1708
JONKLAAS ET AL.
Página 40
Tabla 7. Características de los ensayos controlados aleatorios que comparan la salud
y efectos psicológicos en pacientes hipotiroideos tratados con sintéticos
Terapia combinada LT 4 / LT 3 en comparación con LT 4 solo
Referencia
Tratamiento
dosificando un
Etiología primaria
hipotiroidismo
Diseño
No. de pacientes
aleatorizado
(terminado
seguimiento)
Tratamiento
duración
Fin de estudio
Diferencias de TSH
entre grupos
386
T 4 : dosis habitual
LT 4 / LT 3 : 10: 1 o
Relación 5: 1 de
Relación T 4 a T 3 ,
respectivamente
Dosificación: dos veces al día
Autoinmune
Paralela,
cegado
141 (130)
15 semanas
LT 4 / LT 3 <LT 4
(TSH
significativamente
solo más bajo
en el 5: 1
LT 4 / LT 3
grupo de dosis)
387
T 4 : habitual
LT 4 / LT 3 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con
T 3 12,5 lg / día
Mixto: autoinmune,
cáncer de tiroides
Transversal,
cegado
35 (33)
5 semanas
NS
517
T 4 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con
T 3 10 lg / día
Toda la enfermedad de Graves,
historia de subtotal
tiroidectomía
Transversal,
cegado
13 (10)
5 semanas
NS
518
T 4 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con T 3
15 lg / día
Mixto: autoinmune,
post-RAI, tiroides
cirugía, post-
EBRT, 1 paciente
cáncer de tiroides
Paralela,
cegado
46 (44)
4 meses
NS
519
T 4 : 100 lg / día
LT 4 / LT 3 : LT 4
75 lg / dy
T 3 5 lg / día
Mixto: autoinmune,
post-RAI
Transversal,
cegado
28 (26)
8 semanas
LT 4 / LT 3 > LT 4
520
T 4 : 1,6 lg / kg / día
LT 4 / LT 3 : estimado
T 4 dosis menos
25 lg / día
con T 3 12,5 lg / d
Posología: una vez al día b
Abierta sin tratar
hipotiroidismo,
etiología
no reportado
Paralela,
desenmascarado
36 (36)
6 meses
NS
521
T 4 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con
T 3 20 o 50 lg / d,
respectivamente
Autoinmune
Transversal,
cegado
68 (59)
12 semanas
NS
384
T 4 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con
T 3 10 lg / día
Mixto: autoinmune,
post-RAI,
cirugía de tiroides
Transversal,
cegado
30 (27)
6 semanas
NS
522
T 4 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con
T 3 10 lg / día
Primario
hipotiroidismo,
sin cáncer de tiroides
Paralela,
cegado
697 (573)
12 meses
(resultados
evaluado 3
y 12 meses)
LT 4 / LT 3 > LT 4
(continuado)
1709
Página 41
Escobar-Morreale y col. (519), y (iii) sin significación estadística
superioridad signifi- del tratamiento de combinación sobre LT 4 trata-
ment: ocho ensayos (384–386,388,517,518,522,523), incluyendo
un estudio de Clyde et al. (518), en el que el rendimiento cognitivo
en una prueba de tablero de clavijas ranurado fue mejor en el grupo LT 4 ,
en comparación con la terapia de combinación.
Síntomas relacionados con la tiroides y salud relacionada con la tiroides
Los resultados son resultados clínicamente relevantes examinados en muchos
de los ensayos incluidos. No hubo diferencia significativa
en cuestionarios de síntomas específicos de tiroides entre el tratamiento
grupos de mento en los siete ensayos que miden estos resultados
(384,385,517–520,522). De los nueve ensayos que examinaron el
resultado del peso corporal (384–386,517–519,521,522,524),
el peso al final de la prueba se redujo significativamente en el
grupo de terapia combinada en comparación con el grupo LT 4 en solo
un ensayo con una dosis supresora de TSH de terapia combinada
(LT 4 : LT 3 relación 5: 1) (386), sin diferencias significativas
observado en los otros estudios (384,385,517–519,521,522,524).
Densitometría mineral ósea, medida después de 6 meses de
tratamiento, no fue significativamente diferente con la combinación
tratamiento comparado con LT 4 solo en un estudio de premen-
mujeres opausicas que examinan este resultado (520). Esquelético
Los resultados de las fracturas no se informaron en ningún estudio. los
efecto del tratamiento combinado de LT 4 / LT 3 en comparación con LT 4
solo en la frecuencia cardíaca en reposo se evaluó en 11 ensayos (384–
387,517-520,522-524), y los efectos se caracterizaron
de la siguiente manera: (i) aumento significativo de la frecuencia cardíaca en el
grupo de terapia combinada en comparación con el grupo LT 4—
un ensayo de Appelhof et al. (386), en el 5: 1 LT 4 a LT 3 proporción
dosis de terapia combinada; (ii) reducido significativamente
frecuencia cardíaca en el grupo de terapia combinada en comparación con el
Grupo LT 4 : tres ensayos, incluidos los de Bunevicius
et al. (387), Escobar-Morreale et al. (519) y Walsh et al.
(385), respectivamente, o (iii) ninguna diferencia significativa entre
entre grupos de tratamiento en siete ensayos (384,517,518,
520, 522-524). Muy pocos ensayos de terapia combinada
han evaluado parámetros lipídicos y cardiovasculares para permitir
comentarios sobre los beneficios relacionados con estos resultados.
Otra consideración relevante es la preferencia de tratamiento de
pacientes (ver comentario en la recomendación 12 sobre el uso de
medidas de preferencia como resultados de salud). Un importante
limitación en la interpretación de datos sobre la preferencia del paciente de
ensayos aleatorios de terapia combinada es una falta de validez
dación y estandarización de la medición de este constructo,
entre juicios. Entre los cinco ensayos de diseño cruzados y cegados
comparar la preferencia de tratamiento (385,387,517,519,521),
Se prefirió el tratamiento combinado de LT 4 / LT 3 a LT 4 en cuatro
ensayos (387,517,519,521), mientras que no hubo
diferencia en la preferencia de tratamiento en un solo ensayo (385). Es
Es importante señalar que el número total de pacientes que
Completó los estudios en estos cuatro diseños cruzados positivos.
ensayos de preferencia fue sólo 128 (387,517,519,521), que es
Tabla 7. (Continuación)
Referencia
Tratamiento
dosificando un
Etiología primaria
hipotiroidismo
Diseño
No. de pacientes
aleatorizado
(terminado
seguimiento)
Tratamiento
duración
Fin de estudio
Diferencias de TSH
entre grupos
388
T 4 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con
T 3 total 25 lg / d
T 3 , una vez al día T 4
Primario
hipotiroidismo,
sin cáncer de tiroides,
sin tiroidectomía,
sin historial de
hipertiroidismo
Paralela,
cegado
40 (33)
15 semanas
NS
523
T 4 : habitual
Dosis de T 4 menos 5%
con T 3 5%
(objetivo de proporción 14: 1
LT 4 hasta T 3 )
Mixto: autoinmune,
post-RAI, tiroides
cirugía, no
cáncer de tiroides
Transversal,
cegado
26 (23)
12 semanas
LT 4 / LT 3 <LT 4
524
T 4 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con
T 3 total 12.5lg / d
T 3 , T 4 una vez al día
Mixto: autoinmune,
post-RAI, tiroides
cirugía, pero
nadie en TSH-
terapia supresiva
Paralela,
cegado
71 (60)
4 meses
NS
385
T 4 : habitual
T 4 dosis menos
50 lg / d con
T 3 10 lg / día
Mixto: autoinmune,
post-RAI, tiroides
cirugía, pero no
cáncer de tiroides en
Supresor de TSH
terapia
Transversal,
cegado
110 (101)
10 semanas
LT 4 / LT 3 > LT 4
a Se muestran las dosis iniciales del tratamiento (antes de los ajustes dentro de los ensayos de acuerdo con las pruebas de
función tiroidea).
b Dosificación no informada, asumir una vez al día.
NS, no significativamente diferente; RAI, tratamiento con yodo radiactivo; EBRT, tratamiento con radiación de haz externo.
1710
JONKLAAS ET AL.
Página 42
comparable a los 101 pacientes que completaron el seguimiento en
el ensayo en el que no se prefirió el tratamiento combinado
(385). La TSH sérica media fue significativamente mayor en el
grupo de terapia combinada (3,1 mUI / L) en comparación con el LT 4
grupo (media 1,5 mUI / L) en el diseño de cruce negativo
ensayo de preferencia (385); en los ensayos cruzados donde la combinación
se prefirió el tratamiento nacional, la TSH sérica media no fue
significativamente diferente entre los grupos en tres estudios
(387,517,521), pero significativamente más alto en la combinación
Grupo LT 4 / LT 3 en comparación con el grupo LT 4 en un estudio de
Escobar-Morreale y col. (519) (TSH media 2,5 mUI / L en el
grupo de terapia combinada y 1,95 mUI / L en el grupo LT 4 ). En
Ensayos aleatorios ciegos de diseño paralelo que evalúan pacientes
preferencia o evaluación subjetiva del paciente de la mejora del bienestar
estando en tratamiento experimental, el tratamiento combinado fue
preferido sobre LT 4 solo en un estudio que examinó datos de 130
individuos de Appelhof et al. (386), pero no en un estudio que ex-
extrayendo datos de 573 individuos de Saravanan et al. (522).
Las preferencias de tratamiento observadas de la combinación LT 4 / LT 3
terapia sobre el tratamiento de LT 4 solo en los estudios descritos puede-
no ser explicado de manera confiable por ningún beneficio consistente significativo de
tratamiento combinado sobre medidas de estado de ánimo, calidad de vida,
funcionamiento neurocognitivo, síntomas hipotiroideos clásicos,
peso, o TSH. Por lo tanto, la razón por la que la combinación LT 4 / LT 3
Algunos pacientes prefirieron la terapia sobre LT 4 sola.
bien entendido, y hay algunas dudas sobre la validez de este
medición, dada la falta de métodos de evaluación estandarizados
para este constructo entre los estudios.
También revisamos los resultados de revisiones sistemáticas recientes o
metanálisis, comparando el efecto de la combinación LT 4 / LT 3
tratamiento en comparación con el tratamiento con LT 4 solo (389,525-527).
Para los respectivos metanálisis, el momento de la revisión y
El número de ensayos incluidos fue el siguiente: (i) revisión por
Grozinsky-Glasberg y col. (389) realizado en septiembre
2005 en el que se combinaron los datos de 11 ensayos (incluido uno
estudio inédito), (ii) una revisión de Joffe et al. (526) de
2007 en el que se combinaron los datos de nueve ensayos (incluidos
un ensayo no publicado) y (iii) una revisión de Ma et al. (527)
realizado en 2008 en el que se combinaron los datos de 10 ensayos
[incluidos los resultados potencialmente duplicados de una
ensayo (387)]. Los autores de estos metanálisis informaron que
basado en sus análisis agrupados, no hubo un beneficio significativo
del tratamiento combinado LT 4 / LT 3 en comparación con el tratamiento LT 4
solo, en la calidad de vida relacionada con el estado de ánimo / la salud (389,526,527), ni
funcionamiento cognitivo (389,527). Es de destacar que la heterogeneidad estadística
se observó la integridad de algunos de estos análisis agrupados (389,527),
y para algunas medidas informadas por Ma et al. (527), LT 4 solo
parecía ser superior al tratamiento combinado. Agrupados
Las tasas de eventos adversos no fueron significativamente diferentes entre
brazos de tratamiento (389). En un análisis de metarregresión, Grozinsky-
Glasberg y col. (389) no informaron una asociación significativa entre
duración del seguimiento, porcentaje de pacientes ateróticos o dosis
de LT 3 y resultados psicológicos. Al agrupar datos de cuatro
ensayos que examinan la preferencia de tratamiento, Joffe et al. (526) re
Portó que el tratamiento combinado era significativamente preferido
sobre el tratamiento con LT 4 solo. Una revisión sistemática, sin meta-
análisis, también fue publicado por Escobar-Morreale et al. (525)
en 2005, en el que los datos de nueve ensayos [incluido el ensayo de 1970
de Smith et al. (528)], fueron revisados. Escobar-Morreale
et al. (525) también concluyó que los datos sobre los beneficios de la combinación
tratamiento nacional sobre los resultados psicológicos fueron heterogéneos
neous y no reproducible, y que la preferencia de tratamiento
para el tratamiento combinado no se explicó en función de los resultados
de pruebas psicológicas o psicométricas.
En conclusión, al revisar los datos de 13 publicaciones
ECA (384–388,517–524) y cuatro revisiones sistemáticas o
metanálisis de ensayos (389,525-527), encontramos importantes
heterogeneidad clínica inexplicable de los estudios en términos de
combinaciones de dosis terapéuticas utilizadas y estudio importante
resultados, como los siguientes: fin del ensayo TSH, psicológico
estado o calidad de vida relacionada con la salud, función neurocognitiva
comportamiento o preferencia de tratamiento. Mediciones
en los cuestionarios de síntomas relacionados con la tiroides generalmente no
parecen ser significativamente superiores con la combinación LT 4 / LT 3
terapia en comparación con LT 4 solo. Los eventos adversos graves sí
no parece reportarse a tasas más altas en combinación
tratamiento comparado con LT 4 solo; sin embargo, la mayoría de
los ensayos estuvieron limitados por períodos de seguimiento relativamente cortos. los
potencial de efectos adversos del uso prolongado de la combinación
terapia, como fracturas o eventos cardiovasculares, no son
conocido. También hay una escasez de datos recopilados sobre el uso de
terapia combinada en hombres con hipotiroidismo primario.
En general, se necesita una investigación de resultados a más largo plazo en este
campo, dado que la terapia de reemplazo de TH generalmente es de por vida.
Además, los ECA que incorporan el uso de liberación sostenida
Los preparativos de T3 serían de interés. Sin embargo, en la actual
tiempo, basado en la falta de evidencia clara y consistente del beneficio de
terapia de combinación con LT 4 / LT 3 sobre LT 4 establecido
terapia y la falta de una eficacia probada reproducible
combinación de dosis utilizando preparaciones actualmente disponibles, como
así como la falta de datos de resultados a largo plazo (sobre seguridad y
eficacia) sobre el uso de la terapia combinada LT 4 / LT 3 ,
Tabla 8. Ensayos de los enumerados en la Tabla 7
Que brindan información sobre el estado de ánimo
y síntomas de fatiga en los participantes del ensayo
Referencia
Información sobre el estado de ánimo y la fatiga.
519
Personas con enfermedad mental o afectiva
los trastornos no se les permitió participar
en este ensayo.
384
Los participantes en este ensayo fueron preseleccionados
para la fatiga y el estado de ánimo, utilizando validado
cuestionarios (escala de fatiga de Piper
y Cuestionario de salud general-30
[GHQ-30]), respectivamente. El muestreo
de participantes se estratificó según
a la severidad del nivel de fatiga; sin embargo,
individuos con puntuaciones> 45 en el
GHQ-30 fueron excluidos, debido a un
mayor probabilidad de depresión
(530,532,533).
388
Este ensayo se realizó en individuos
con hipotiroidismo primario que estaban
tenía evidencia de síntomas depresivos
en la línea de base (GHQ administrado en dos
ocasiones antes de la aleatorización) (404,531).
524
Las personas con trastornos psiquiátricos fueron
no se le permite participar en este ensayo.
385
Individuos con depresión mayor no tratada
no estaban permitidos en este ensayo, pero los pacientes
en dosis estables de antidepresivos fueron
permitido si el tratamiento de la depresión fue
Es poco probable que cambie.
1711
Página 43
creen que el uso rutinario de LT 4 / T 3 en el tratamiento de
el hipotiroidismo no está justificado.
Los ensayos publicados de terapia combinada no se han dirigido
pacientes que tienen valores de T 3 en suero relativamente bajos durante
monoterapia. Además, los valores séricos de T 3 logrados
durante la terapia de combinación no han sido un final específico
punto de estos ensayos. Es posible que futuros ensayos que incluyan
incluir tener una T 3 sérica relativamente baja y una normal
concentración sérica de TSH durante la monoterapia como entrada
criterios, en ausencia de enfermedad no tiroidea, podrían tener
diferentes resultados de los ensayos realizados hasta ahora. Futuro
La investigación que aborde este subgrupo de pacientes debe
alentado porque este es un enfoque actualmente no probado.
Como se señaló en el debate de la recomendación 9b, algunos
de los miembros de nuestro grupo de trabajo sintieron que, a discreción del
médico, podría intentarse una terapia innovadora con T 3 .
Dicho tratamiento se utilizaría únicamente para intentar mejorar
el bienestar de un paciente individual, pero no
probar mal una hipótesis, permitir que se saquen conclusiones, o
Contribuir al conocimiento que sería generalizable para el futuro.
pacientes.
En general, nuestra opinión coincide con una reciente
declaración de la AACE y la ATA, indicando que
'' la evidencia no respalda el uso de L-tiroxina y L-
combinaciones de triyodotironina para tratar el hipotiroidismo '' (3).
Sin embargo, el tratamiento conjunto del hipotiroidismo AACE / ATA
La directriz reconoció que hay '' cuestiones aún sin resolver
demandas planteadas por estudios que informaron que algunos pacientes prefieren y
algunos subgrupos de pacientes pueden beneficiarse de una combinación de L-
tiroxina y L-triyodotironina '' (3). En una clínica reciente
práctica, la ETA también ha afirmado que `` hay
pruebas insuficientes de que la terapia de combinación LT 4 y LT 3
sirve al paciente hipotiroideo mejor que la monoterapia con T 4 ''
y que '' LT 4 sigue siendo el tratamiento estándar para hipotiroidismo
roidismo '' (5). Sin embargo, la ETA ha sugerido que '' LT 4 y
La terapia de combinación LT 3 podría considerarse como un
enfoque mental en pacientes con hipotiroidismo tratados con LT 4
pacientes que tienen quejas persistentes a pesar de la TSH sérica
valores en el rango de referencia, siempre que hayan
han recibido apoyo para hacer frente a la naturaleza crónica de sus
enfermedad y enfermedades autoinmunes asociadas se han descartado
''. Este documento describe los métodos para calcular LT 4
y LT 3 dosis para médicos que estén considerando usar un
ensayo de terapia combinada en sus pacientes. Un rango de
opiniones muy diferentes sobre la terapia combinada
ofrecido desde las publicaciones de la AACE / ATA y
Directrices ETA (534–539). Sin embargo, tanto la AACE / ATA
la directriz de hipotiroidismo (3) y la directriz de ETA (5) han
desaconsejó firmemente el uso de termostatos combinados LT 4 / LT 3
apy en mujeres embarazadas. También estamos de acuerdo en que en el embarazo,
donde se cree que la administración de T 4 es crucial para el cerebro fetal
desarrollo (483), uso de un régimen de tratamiento que contenga T 3 ,
en el que la concentración de T 4 puede ser relativamente reducida,
podría ser perjudicial y debería evitarse.
Nos gustaría enfatizar que si alguna terapia experimental
(como la terapia de combinación T 4 / T 3 ) se considera en humanos,
debe cumplir con estándares éticos profesionales e institucionales,
como se describe en la sección 18 (consideraciones éticas en hipotiroidismo
investigación del roidismo). Creemos que la alta calidad aleatoria
Se necesitan ensayos clínicos controlados para probar si hay alguna
subgrupo de pacientes con hipotiroidismo primario puede
beneficiarse específicamente del uso de la combinación térmica T 4 / T 3
apia sobre el uso de T 4 solo. Dichos ensayos deben realizar un seguimiento
efectos adversos, e idealmente, examinar los resultados a largo plazo.
13d. ¿Debería la caracterización genética según
al estado del polimorfismo del gen deyodasa tipo 2
ser utilizado para guiar el uso de combinación sintética
terapia con levotiroxina y liotironina
en hipotiroidismo, con el fin de optimizar
resultados bioquímicos y clínicos?
Y RECOMENDACIÓN
Actualmente, las pruebas genéticas no se recomiendan como guía.
a seleccionar la terapia por tres razones. (i) Aunque hay
son datos que sugieren que polimorfismos específicos del tipo
2 El gen de la desyodasa podría estar asociado con
respuesta a la combinación de levotiroxina sintética y
terapia con liotironina, los estudios confirmatorios controlados son
necesario. (ii) Actualmente las pruebas genéticas para estos
Los polimorfismos de desyodasas solo están disponibles en
configuración de búsqueda. (iii) El pequeño efecto de la deio-
variantes del gen dinasa identificadas hasta ahora que afectan la tiroides
concentraciones de hormonas (ver sección 13a), sugiere que
Otros factores (por ejemplo, variantes genéticas aún no identificadas) pueden
juegan un papel mucho más importante en la determinación de un individuo
concentraciones de hormona tiroidea del paciente.
Examinamos la literatura médica para determinar si un
estrategia terapéutica de adaptar el uso de la combinación de LT 4 /
Tratamiento LT 3 , según caracterización genética de la
paciente adulto con hipotiroidismo primario, mejora los resultados de salud
viene, a diferencia de una estrategia de tratamiento rutinario de LT 4 para
todos los pacientes. Se incluyeron tres estudios sobre análisis secundarios
(390,540,541) derivado de dos ensayos prospectivos
emparejar la terapia de combinación LT 4 / LT 3 con LT 4 solo en
hipotiroidismo (386,522) en nuestra revisión. Tan secundario
análisis de ensayos, en los que la asignación al tratamiento no se
estratificado a priori según la caracterización genética,
debe considerarse como generador de hipótesis. Además, gi-
Incluso los modestos efectos que ahora conocemos estos polimor-
ejercen, esto puede limitar su relevancia clínica para el
paciente individual.
Utilizando datos de un ECA de Saravanan et al. (522), Pánico
et al. (390) exploró en un análisis secundario si la
mon variantes genéticas (polimorfismos) de tres desyodasas
genes (DIO1, DIO2 y DIO3), psico-
morbilidad lógica y respuesta a la combinación LT 4 / LT 3
tratamiento en 552 pacientes. Panicker y col. (390) informó que
la presencia de dos SNP en el gen DIO2, DIO2-Thr92Ala
(también conocido como rs225014) y rs225015, que están en fuerte
desequilibrio de ligamiento (R 2 = 0,88), fueron respectivamente significativos
icaly asociado con las medidas de línea de base de psicológica
bienestar. Aunque se probaron 16 polimorfismos, ningún
Se aplicó una corrección de prueba múltiple porque este estudio,
a pesar de ser el estudio más grande hasta la fecha, no tenía el poder suficiente para
detectar todos los efectos diferenciales del tratamiento genético, salvo los muy grandes.
Por esta razón, los autores optan por informar los valores p y
asociaciones, que deben considerarse sugerentes, y
calificó sus hallazgos indicando claramente que los resultados necesitan
la replicación existe como riesgo de error estadístico de tipo I (390).
1712
JONKLAAS ET AL.
Página 44
Además, Panicker et al. (390) reportaron una significativa
acción entre la variante menos común de DIO2-Thr92Ala
y la combinación de LT 4 / LT 3 tratamiento en comparación con LT 4 trata-
ment sobre los resultados del bienestar psicológico, tiroides
síntomas y satisfacción, en ausencia de cualquier
efecto sobre los niveles circulantes de TH. Además, no hubo
asociación entre ser homocigoto para el poli-DIO2
morfismo y tener una T 3 libre sérica previa a la intervención más baja
concentración que el resto de la población de estudio.
El dieciséis por ciento de la población de este estudio era homogénea.
zygous para el polimorfismo (390). Por el contrario, analizar
datos de un ECA de Appelhof et al. (386) comparando LT 4
monoterapia con terapia combinada LT 4 y LT 3 en dos
proporciones, el mismo grupo (540) no encontró asociación significativa
de DIO2-Thr92Ala y otro polimorfismo DIO2 DIO2-
258A / G (rs12885300, DIO2-ORFa-Gly3Asp) con medidas
de bienestar, funcionamiento neurocognitivo o tratamiento
preferencia (datos de 92 pacientes). Polimorfismos en DIO1,
aunque asociado con niveles séricos alterados de T 3 (495,502),
no se han asociado con una respuesta alterada a la combinación
terapia de acción (390).
En otro análisis secundario de 92 pacientes del mismo
estudio de Appelhof et al. (386), van der Deure y col. (541) re
portó que la presencia de dos polimorfismos de OATP1C1, un
Transportador T 4 expresado en tejido cerebral, fueron significativamente
asociado con medidas de fatiga y depresión, pero no
no explica las diferencias en el funcionamiento neurocognitivo ni
preferencia por la terapia de combinación LT 4 / LT 3 en pacientes
con hipotiroidismo primario. Una limitación importante de
estos estudios que examinaron las asociaciones con SNP fue que
respectiva asignación de tratamiento a la combinación LT 4 / LT 3
tratamiento o LT 4 solo, no fue aleatorizado con atención
al estado de polimorfismo, y por lo tanto los resultados deben ser
considerado generador de hipótesis. Además, las diferencias
diferencias entre los grupos de tratamiento fueron significativas, pero
pequeño, con considerable superposición entre los grupos. Como
Como consecuencia, es poco probable que la caracterización genética
de solo estos polimorfismos dará como resultado una salud superior
resultados.
Con todo el exoma y la secuenciación del genoma completo
cada vez más fácilmente disponibles, variantes menos comunes que
pueden, en parte, tener efectos mayores.
Se necesitan ECA grandes para saber si una estrategia de
Teniendo en cuenta el tipo de terapia de reemplazo de TH (es decir, LT 4 / LT 3 o
LT 4 solo), de acuerdo con la caracterización genética, puede resultar
en resultados de salud superiores, en comparación con los
estrategia recomendada de tratamiento rutinario de LT 4 para adultos con
hipotiroidismo primario.
Monoterapia con triyodotironina para el hipotiroidismo
14. ¿Hay datos sobre la terapia con
triyodotironina sola, ya sea como estándar
liotironina o como liberación sostenida
triyodotironina, que apoyan el uso
de la terapia con triyodotironina sola
para el tratamiento del hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
Aunque los datos de resultados a corto plazo en pacientes hipotiroideos
sugieren que la liotironina sintética tres veces al día puede ser
asociado con efectos beneficiosos sobre parámetros como
peso y lípidos, ensayos clínicos controlados a más largo plazo
se necesita una forma de triyodotironina de acción más prolongada
antes de considerar la aprobación de liothyr-
terapia única para uso clínico de rutina.
Fondo mecanicista
T 4 , el principal producto de la glándula tiroides, es una prohormona.
desprovisto de actividad intrínseca, y los efectos biológicos de TH
son el resultado de la interacción entre T 3 con sus receptores
(9). Desde esta perspectiva T 4 , y por extensión su reservorio de
hormona unida a las proteínas transportadoras del suero, asegura una reserva
de sustrato para la desyodación a T 3 y ofrece una amortiguación
contra las fluctuaciones en los niveles circulantes y tisulares de T 3 .
Por otro lado, dado que la terapia sustitutiva con LT 4 se basa
totalmente en el paso de desyodación para proporcionar niveles adecuados de
suero y tejido T 3 , un defecto en este paso metabólico
resultar en una entrega inadecuada de la forma hormonal activa.
Terapia directa con LT 3 , con la ventaja de
evitar el requisito de un paso de desyodación, también podría
tienen la desventaja teórica de no permitir
producción de T 3 específica en el tiempo y en el tejido . Con LT 4
terapia, los tejidos que expresan D2 deben mantener el requerido
sustrato para la generación intracelular normal de T 3 ; en anuncio-
dición, la vía D2 contribuye a proporcionar normal
cantidades de T 3 para la mayoría de los pacientes. Con monoterapia con T 3 , múltiples
Se requiere una dosificación diaria múltiple para mantener los niveles séricos de T 3 debido a
la vida media más corta de LT 3 , en comparación con LT 4 (348). Si
la normalización de la TSH sérica es el objetivo de la monoterapia con LT 3 ,
Los niveles séricos de T 3 deben ser significativamente más altos, aproximadamente
el doble que los observados durante la monoterapia con LT 4 ; ya sea
esto conduce a un hipertiroidismo relativo en algunos tejidos requiere
estudio adicional. El impacto de la monoterapia con LT 3 en D2-ex-
presionar tejidos distintos de la glándula pituitaria también es
conocido. En roedores, la normalización de la TSH sérica y
La expresión de TRH hipotalámica con T 3 en monoterapia requiere
niveles séricos de T 3 en el rango supranormal (542).
La terapia con LT 3 sintético tiene la ventaja teórica
de pasar por alto el paso de conversión de T 4 a T 3 , que es obligatorio
en el caso del tratamiento con LT 4 , por lo que se administra directamente
fármaco activo a los diversos órganos / tejidos que son el objetivo
de acción hormonal. Por el contrario, una desventaja teórica
de la terapia con LT 3 solo está representada por la falta de
T 4 como reservorio de sustrato; de ahí la circulación y el tejido
los niveles de T 3 dependen completamente de la farmacocinética
características de la hormona administrada de forma exógena
reemplazo. Los datos disponibles relativos a la farmacocinética
Las redes de LT 3 son contradictorias, lo que indica valores de vida media.
que van de 6 a 22 horas (36,543). Los datos primarios fueron
obtenido de estudios de dosis única, y estos estudios fueron
ya sea mediante la medición de radiactivos
Desintegración de LT 3 radiomarcado en voluntarios eutiroideos (543) o
por medición de T 3 sérica en pacientes hipotiroideos
(36.543). Dado que se han realizado algunos estudios en sujetos
con producción endógena de TH de la glándula tiroides,
es posible que la recaptación y el metabolismo del yodo
en la tiroides provocó un aumento espurio en la vida media de
la droga. El cálculo de la vida media de LT 3 en sangre también puede
ser complicado por la distribución de la sangre a otros
1713
Página 45
compartimentos y redistribución de nuevo a la sangre. Cómo-
alguna vez, se ha citado una vida media promedio de 1 día (543).
La terapia con LT 3 comenzó después de la interrupción de LT 4 , generalmente
administrado a una dosis de 25 mg dos veces al día, tradicionalmente
se ha utilizado con la intención de mejorar el hipotiroidismo
síntomas en situaciones en las que la inducción de hipotiroidismo
se utilizó como un medio para administrar la terapia para el cáncer de tiroides
(544). Sin embargo, con respecto al hipotiroidismo inducido
en esta situación, la administración una vez al día de 50 lg LT 3
versus placebo no resultó en una diferencia significativa
Puntuación de Billewicz cuando se documenta 2 semanas después de la dis-
continuación, tal vez porque los niveles de FT 4 todavía eran suficientes
en este momento. El uso de LT 3 retrasó la consecución de un
TSH sérica superior a 30 mUI / L pero no alteró la
síntomas de tiroides en el momento de la exploración (44). Entonces T 3
no parece tener una ventaja en este contexto.
Aunque se ha utilizado una formulación de liberación prolongada de LT 3
demostrado en un solo estudio a corto plazo para reducir los picos y
valle de la administración de LT 3 que se observaron durante un período de 9 horas
período posterior a la administración de T 3 (545), actualmente no
Se ha publicado un estudio farmacocinético. Presumiblemente, una vez
en la circulación como T 3 , la persistencia de T 3 está limitada por su
vida media corta. Por lo tanto, aunque una preparación de liberación sostenida
La ración puede tener picos y valles reducidos, aún puede necesitar
para ser administrado varias veces al día. Sin embargo, curiosamente,
un informe de un perfil de liberación sostenida para los niveles séricos de T 3 después
administración de una dosis única de sulfato de T 3 a hipotiroidismo
pacientes se publicó recientemente (546).
Un reciente estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, demostró
demostrado que LT 3 puede alcanzar un grado equivalente de suero
Supresión de TSH en comparación con LT 4 en una proporción (lg / lg) de 1: 3
cuando se administra como un régimen de tres veces al día (348). Con este
régimen, los niveles séricos de T 3 fueron significativamente más altos,
aunque dentro del rango de referencia, que los logrados con
Terapia LT 4 tanto por la mañana como durante todo el día
(347), mientras que la TSH sérica se mantuvo estable durante los 24
horas. En este estudio, no se registraron eventos adversos con el
excepción de un episodio de ansiedad generalizada durante el
tratamiento con LT 4 ; los dos tratamientos también fueron equivalentes
con respecto a la función cardiovascular y homeo-
estasis. No se observaron diferencias en la calidad de vida al final
puntos, y los pacientes no pudieron distinguir qué
brazo de tratamiento al que fueron asignados (347). Cuando se trata con
LT 3 , los pacientes experimentaron una pérdida de peso promedio de 2,1 kg, una
Disminución del 13,3% en el colesterol LDL y aumento del 22,3% en
SHBG, en comparación con la terapia LT 4 . Estos investigadores
Posteriormente informó realizar estimulación TRH en estos
pacientes y notó que las respuestas de TSH sérica eran similares en
los grupos LT 3 y LT 4 , lo que sugiere que un posible metabolismo
diferencias fueron mediadas periféricamente y no en la pituitaria
nivel de la glándula tary (373). En conjunto, los datos indican que
la sustitución de LT 3 por LT 4 en dosis equivalentes (en relación con
tirotrofo) proporcionan una señal hormonal aumentada a la
hígado en ausencia de toxicidad evidente.
Aunque los resultados del estudio cruzado aleatorizado doble ciego
sobre el estudio de tratamiento a objetivo LT 3 versus LT 4 (347) parecen
indicar cierta superioridad al menos en relación con el peso y los lípidos
perfil, es importante señalar que el tratamiento experimental
fue engorroso y requirió múltiples ajustes; en efecto
los voluntarios necesitaron un promedio de 180 días para lograr un objetivo
TSH sérica en una dosis estable de terapia de reemplazo. Ahí-
Por lo tanto, LT 3 por sí solo no debe promoverse como un reemplazo
modalidad de terapia en ausencia de un tratamiento de liberación prolongada
mulación capaz de proporcionar niveles séricos estables de T 3 .
La terapia de solo LT 3 parece más favorable para los pacientes
afectados por dislipidemia y obesidad, pero en la actualidad
no hay evidencia suficiente de que esta modalidad sea superior
a la terapia estándar LT 4 , particularmente debido al riesgo
de sobredosis o infradosificación, con el consiguiente riesgo de
y toxicidad esquelética, y debido a la necesidad de un estricto
Cumplimiento del régimen y el momento del medicamento.
administración.
Actualmente no se dispone de datos sobre los efectos a largo plazo de
LT 3 -sólo terapia, particularmente con respecto a huesos y
metabolismo mineral y perfil de seguridad general. A largo plazo
Se requieren estudios de administración en grandes poblaciones para
evaluar la seguridad de esta modalidad de tratamiento, y el sus-
la sostenibilidad del peso y los cambios en el perfil lipídico. Actualmente
no hay evidencia de que la terapia con LT 3 sea rentable
en relación con el estándar de atención representado por LT 4 . Más lejos-
más, se puede predecir que esta modalidad terapéutica
requiere más seguimiento y presumiblemente se asociará
con períodos más largos de subtratamiento o sobretratamiento como
en comparación con la terapia LT 4 .
Aunque no se recomienda, si se utiliza, los siguientes componentes
Es posible que se apliquen recomendaciones de sentido común para el monitoreo.
El tratamiento con LT 3 solo debe controlarse con mediciones de
niveles séricos de TSH en ayunas antes de la administración del
dosis, con el objetivo de apuntar a la TSH sérica dentro del tercil inferior de
el rango de referencia, si apunta a valores de TSH vistos en un
población mal (54). Aunque los datos para respaldar este enfoque
no están disponibles, parece razonable medir el suero
T 3 niveles por la mañana (valle) y 2 horas después de la
ministración de la dosis (pico), con el objetivo de mantener los valores
dentro del rango de referencia; La valoración de la FT 4 sérica no tiene
valor en este escenario.
En la actualidad no hay pruebas suficientes para sugerir
que la terapia con LT 3 es un tratamiento seguro y eficaz de
hipotiroidismo en la población general, incluso en la
Pacientes con tiroides con obesidad y dislipidemia. Este rec-
la recomendación puede cambiar en el futuro si a largo plazo,
ensayos controlados aleatorios de una fórmula de liberación sostenida
lación de T 3 esté disponible.
Monoterapia con liotironina en pacientes eutiroideos
15a. ¿Tiene algún papel el uso de liotironina?
con depresión?
Y RECOMENDACIÓN
Aunque algunos datos no controlados y no aleatorios
existen en relación con el uso exitoso de liotironina en euty-
pacientes con depresión, mayor rango prospectivo
Se necesitan estudios dominados controlados con placebo para más
definir completamente el papel potencial de la liotironina en este
condición, equilibrando los riesgos y beneficios de la terapia para
resultados clínicos medibles.
A pesar de los avances en nuestra comprensión de la T 3 mediadas
acciones genómicas y no genómicas a nivel celular
1714
JONKLAAS ET AL.
Página 46
(547), el papel de LT 3 en la optimización de la terapia de reemplazo de TH
no se ha dilucidado claramente (534,548-550). Dentro-
mayor reconocimiento de la importancia biológica de la T 3 en el
nivel celular, y las preocupaciones de que el eutiroide bioquímico
ismo puede no equipararse al eutiroidismo tisular, ha habido una
aumentando el diálogo sobre si la terapia LT 3 puede ser
eficaz para reducir los síntomas observados en pacientes eutiroideos como
así como en pacientes con depresión, obesidad y cardiovasculares.
enfermedad cular.
El uso potencial de LT 3 en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo
se ha centrado más comúnmente en una de dos estrategias clínicas,
ya sea como un complemento para ayudar a acelerar el inicio de la acción de
terapia antidepresiva o como un aumento de la terapia en un
Esfuerzo para mejorar el efecto del tratamiento que no ha logrado
el efecto clínico pretendido (551). Hipotalámico-pituitario-
Las anomalías del eje tiroideo se han documentado en la depresión.
sión, junto con la reducción de los niveles de serotonina (552). los
La base fisiológica del papel potencial de LT 3 se basa en
observaciones de concentraciones aumentadas inducidas por T 3 de sero-
tonina en la corteza cerebral de ratones con aumento de serotonina
respuestas mediadas (553). En un metaanálisis de Aronson
et al. (554) de pacientes con trastorno depresivo mayor, LT 3
el aumento se asoció con una probabilidad dos veces mayor
campana de respuesta a la terapia con antidepresivos tricíclicos (TCA) en
292 pacientes con antecedentes de resistencia al tratamiento
depresión. Altshuler y col. (555) informaron los resultados de una meta-
análisis de seis estudios que examinan el uso de LT 3 para acelerar
el efecto del TCA con cinco de seis estudios que muestran una mayor
efecto de la terapia combinada con LT 3 sobre placebo, con el
impacto más pronunciado encontrado en estudios que tuvieron un mayor coeficiente
horts de mujeres. Más recientemente, Cooper-Kazaz y Lerer
(551) revisaron la literatura sobre la combinación de LT 3 y serotonina
inhibidores de la recaptación (ISRS). Un total de ocho estudios fueron
comparado; cinco ECA, de los cuales tres fueron de mejora
estudios y dos fueron estudios de aumento, y tres adicionales
estudios de aumento abiertos tradicionales en los que se añadió LT 3
después del fracaso de la terapia solo con ISRS. De las tres mejoras
estudios, uno mostró un apoyo débil para la aceleración por LT 3 de
la eficacia terapéutica de los ISRS, y en dos, sin aceleración
fue encontrado. En los cinco estudios de aumento, incluido el
Estudio STAR * D que compara el aumento de LT 3 con el litio
aumento (556), el uso de aumento LT 3 fue asociado
ciado con una tasa de remisión global entre el 25% y el 36%.
Para todos los estudios combinados hubo muy pocos efectos secundarios
asociado con la adición de LT 3 hasta 50 lg / d (551). los
Los autores concluyen que, si bien existe evidencia que respalda la
eficacia clínica de LT 3 para la mejora o aumento
de la terapia con ISRS, los datos no son concluyentes y más
Se necesitan estudios controlados que empleen un diseño de estudio uniforme.
ded para determinar la dosis apropiada, el momento de la LT 3
inicio y duración del tratamiento (551). La práctica
la directriz de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría describe
el uso de LT 3 en su documento sobre el tratamiento de importantes
depresión, pero no tiene una recomendación específica
abordar su uso (557).
Si la terapia LT 3 es de hecho beneficiosa, es posible que esta
puede deberse a factores farmacológicos más que fisiológicos
efectos de T 3 . Sin embargo, puede ocurrir que un psiquiatra
el uso de terapia complementaria de LT 3 oral para tratar una enfermedad psiquiátrica
orden y solicita la opinión de un endocrinólogo sobre cómo
manejar al paciente. Parecería apropiado monitorear el
paciente clínicamente con antecedentes y exploración física.
También se deben controlar los niveles séricos de FT 4 , T 3 y TSH,
reconociendo que los niveles de T 3 , y tal vez la TSH
centraciones, pueden variar a lo largo del día. Un rec-
Entonces se puede dar una recomendación basada en estos parámetros.
15b. ¿Tiene algún papel el uso de liotironina?
con obesidad?
Y RECOMENDACIÓN
No recomendamos el uso de liotironina sintética.
terapia en el tratamiento de pacientes eutiroideos con obesidad, debido a una
falta de datos controlados que demuestren la eficacia del tratamiento para este
indicación.
LT 3 también se ha considerado como una terapia potencial para
prevenir la asociación de morbilidad y mortalidad cardiovascular
atado con obesidad. Los esfuerzos para utilizar LT 3 se basan en estudios
que muestra una disminución de la T 3 sérica con la consiguiente disminución de la
sal tasa metabólica en sujetos obesos colocados en calorías-
dietas restringidas (447.558). En pacientes hipotiroideos, cuando LT 3
se administra tres veces al día, dosificado para lograr un objetivo de TSH de
0,5-1,5 mUI / L, el tratamiento con LT 3 se asocia con una disminución
peso corporal, con una pérdida de peso promedio de - 1.8 -1.9 kg, como
así como la reducción del colesterol total, LDL, no HDL y apo-
lipoproteína B en comparación con la terapia LT 4 en el mismo
individual (347). Ha habido múltiples estudios sobre la
eficacia potencial de LT 3 en sujetos obesos eutiroideos, suma
marizado en una revisión sistemática de Kaptein et al. (447). En 13
de 14 estudios, LT 3 fue la terapia exclusiva, con LT 4 / LT 3
utilizado en el estudio adicional. Desafortunadamente, hubo una amplia
variación en el diseño del estudio sin una asociación clara entre
Terapia LT 3 y pérdida de peso, degradación de proteínas o meta-
tasa de bolico. Además, ninguno de los estudios fue diseñado para
determinar una de las preguntas más importantes; es decir,
si la terapia LT 3 durante la privación calórica mejora la grasa
pérdida sin pérdida de masa muscular o fuerza. Adicionalmente,
había evidencia que mostraba que la terapia con LT 3 inducía efectos subclínicos
hipertiroidismo basado en niveles más bajos de FT 4 y TSH. No
estudio realizó estimulación TRH para evaluar más completamente la
impacto del régimen de dosis de LT 3 en el hipotálamo-pituitario
función (447).
Hormonas tiroideas compuestas
16. ¿Cuál es la recomendación con respecto a la terapia?
con hormonas tiroideas compuestas (ya sea
levotiroxina o liotironina) para el tratamiento
del hipotiroidismo basado en la evidencia actual?
Y RECOMENDACIÓN
No recomendamos el uso rutinario de compuestos
hormonas tiroideas debido a preocupaciones sobre seguridad y po-
tencia y debido a la falta de datos que demuestren superioridad
preparaciones estándar de hormona tiroidea. Sin embargo, en el
caso de sospecha de alergia a un excipiente de tiroides estándar
preparados de hormonas roidas que no se pueden evitar con
un cambio en la fórmula de marca o dosis, incluido un ensayo
de cápsulas de gel de levotiroxina, puede ser razonable
1715
Página 47
considerar el uso de productos compuestos, aunque
No se ha publicado un estudio controlado de este enfoque.
Fuerte recomendación. Evidencia de baja calidad
Los medicamentos compuestos son los preparados por un
farmacia cializada que produce el fármaco con in-
las necesidades individuales del paciente en mente (en respuesta a una licencia
prescripción médica). El proceso generalmente involucra
modificar o alterar los componentes del medicamento o
sus excipientes de una manera específica. Hay especializados
farmacias y farmacéuticos capaces de preparar
medicamentos compuestos. Ventajas teóricas de
Los medicamentos compuestos incluyen la capacidad de cambiar el
forma del medicamento (p. ej., de tableta a líquido o
preparación transdérmica), excipientes o colorantes específicos se pueden
incluido o excluido (por ejemplo, la lactosa se puede excluir si un
el paciente es intolerante a la lactosa, la eritrosina [tinte rojo] puede ser
excluido si el paciente es alérgico), y varios sabores
se puede agregar para hacer que el medicamento sea más apetecible.
Dosis específicas de medicamentos que pueden no estar comercialmente
disponible también se puede preparar. Por otro lado, hay
son posibles problemas relacionados con los compuestos
medicamentos. No hay pautas o regulaciones específicas
que rigen la composición de cada medicamento, y la
experiencia y consistencia con respecto al ingrediente activo
ent (s) pueden variar con el tiempo y entre diferentes fármacos
cies y preparaciones diferentes. Además, compuesto
los medicamentos pueden ser más caros que los comercialmente
formulaciones preparadas.
La Junta de Acreditación de compuestos farmacéuticos ha
ha sido desarrollado para establecer estándares nacionales para la composición
farmacias. La FDA no regula específicamente cada
medicamentos que se preparan individualmente por composición,
tampoco regula la farmacia o farmacéuticos específicos. los
Sin embargo, la FDA supervisa los ingredientes utilizados y la
instalaciones en las que se preparan. En 2007 se observó que
la FDA considera los medicamentos compuestos como "nuevos medicamentos"
y, como tales, no regulan su seguridad o eficacia y
tampoco permiten el transporte interestatal de estos
medicamentos machacados a menos que se dé la aprobación en un
instancia (559). La FDA reconoce el papel fundamental de
estados individuales en la supervisión y regulación de los farmacéuticos
y farmacias que realizan compuestos de medicamentos.
Las preocupaciones citadas por la FDA con respecto a los medicamentos compuestos incluyen
incluir la consistencia de la habilidad de preparar compuestos farmacéuticos
cists y la fiabilidad de sus productos. El general
importancia conceptual de los medicamentos compuestos para
Sin embargo, se observó un uso individual y específico del paciente. Por lo tanto,
Es posible que estas farmacias puedan desempeñar un papel si bio-
la equivalencia y estabilidad del contenido hormonal podría
seguro. También debe tenerse en cuenta que una meningitis fúngica reciente
brote en Massachusetts aparentemente estaba vinculado a un
medicación compuesta por vía intravenosa. Esta tragedia ha llevado a
comentarios y críticas a la presente normativa que regula
farmacias de composición. La FDA ha sugerido que haya
regulaciones actualizadas que rigen las farmacias de compuestos
con supervisión gubernamental de la preparación, etiquetado y
administración de medicamentos compuestos, pero aún dentro de un
marco de mantenimiento de las ventajas potenciales de la
golpeando farmacias (560).
T 4 , T 3 , extracto de tiroides y combinaciones de estos preparados
cada una se ha agravado. Sin embargo, hay muy
pocos estudios publicados sobre el uso de TH compuestas para
tratamiento del hipotiroidismo que cumplen los criterios científicos para
revisión rigurosa por pares. Un artículo publicado por un
El propietario de la farmacia enumera fórmulas sugeridas para lograr un 11: 1
relación de T 4 : T 3 en la circulación y describe la preparación, pero
no proporciona detalles sobre los resultados de la terapia con
el producto compuesto (561). Tampoco hay publicaciones
estudios que comparan preparaciones compuestas con FDA-
preparaciones aprobadas. Boulton y col. (562) evaluó el estado
bilidad de LT 4 en dosis líquidas orales compuestas preparadas a partir de
tabletas disponibles comercialmente. Examinaron la estabilidad sobre
tiempo (hasta 90 días) y bajo diversas condiciones de temperatura.
Las preparaciones compuestas tenían una degradación significativa en
cada una de las circunstancias señaladas, pero la tableta compuesta
preparaciones sin conservante añadido retuvieron más de
90% de su concentración original durante 8 días, aunque al día
14 ninguna de las formulaciones retuvo más del 90% de potencia.
Por lo tanto, para garantizar el mantenimiento de la potencia, los suministros frescos
puede ser necesario obtenerlo en la farmacia de compuestos en
intervalos frecuentes, con inconvenientes asociados para el paciente
tient. Un tema aparte está relacionado con la estandarización y
bioequivalencia de T 4 y T 3 compuestos obtenidos de un
farmacia dada a lo largo del tiempo o entre farmacias. Existen
no hay estudios revisados por pares que evalúen estos temas, por lo que la calidad
el control en las múltiples farmacias existentes es una preocupación.
Se han producido errores en la composición de TH y han resultado en
tirotoxicosis grave (563).
Desafortunadamente, los estudios comparativos controlados con placebo de
THs compuestos con sus contrapartes aprobadas por la FDA
puede no ser útil para orientar su uso porque el
brazo palpitante de tal ensayo sería específico sólo para el
farmacéutico particular y farmacia de compuestos. En otra
palabras, a la luz de la heterogeneidad introducida por
golpeando a los farmacéuticos, si se demuestra la equivalencia, este
no sería generalizable a otras farmacias. Por lo tanto,
Los ensayos clínicos controlados aleatorios serán útiles solo cuando
se instituye un estándar uniforme de regulación. Cuando tal
se realizan ensayos, los estudios in vitro también deben determinar la
cantidad de TH en cada preparación.
Una declaración general sobre la comparación de costos con
el paciente por una TH compuesta y una comercial
el producto disponible no se puede hacer. Los costos del paciente para un
agente compuesto individual depende de múltiples factores, para
incluir la farmacia de composición individual, la
medicación, los constituyentes de la fórmula de composición-
y cuestiones de seguros.
Hasta que se aborden todas las preocupaciones anteriores, el uso potencial de
farmacias de compuestos solo deben considerarse si hay
no hay alternativa, como la alergia a un excipiente. De todos modos, eso
es teóricamente posible que esta indicación pueda obviarse
por la disponibilidad de cápsulas de gel suave LT 4 . El uso de un
La cápsula de gel no excipiente sería preferible al uso de
LT compuesto 4 .
Nutracéuticos
17. ¿Tiene algún papel el uso de alimentos
suplementos, nutracéuticos,
y productos de venta libre en
individuos hipotiroideos o eutiroideos?
1716
JONKLAAS ET AL.
Página 48
Y RECOMENDACIÓN
No recomendamos el uso de suplementos dietéticos,
nutracéuticos u otros productos de venta libre, ya sea en
individuos eutiroideos o como un medio para tratar la hipotiroidismo
roidismo. Particularmente advertimos contra el uso de medicamentos
dosis macológicas de yodo debido al riesgo de
tirotoxicosis e hipotiroidismo en personas con
glándulas tiroideas susceptibles de volverse más disregu-
Lated debido a una patología tiroidea subyacente.
El suplemento dietético de la FDA 1994 Salud y educación
La ley amplió la definición de suplementos dietéticos para incluir
cualquier producto distinto del tabaco destinado a complementar la
dieta y contiene al menos uno de los siguientes ingredientes: a
mineral, vitamina, hierba u otro botánico, un aminoácido o
cualquier sustancia dietética en humanos utilizada para complementar la
dieta aumentando la ingesta diaria total, o un concentrado,
metabolito, constituyente, extracto o combinaciones de estos
Ingredientes
Nutracéuticos es un término formulado para reflejar su
'' origen y acción '' farmacéutica '', pero no
tienen una '' definición regulatoria ''. Los nutracéuticos son
suplementos que '' contienen una forma concentrada de un presunto
sustancia bioactiva derivada originalmente de un alimento, pero ahora
presente en una matriz no alimentaria, y se utiliza para mejorar la salud en
dosis superiores a las que se pueden obtener con alimentos normales ''
(564). Uso de dichos productos, incluidas las preparaciones vitamínicas.
y suplementos de hierbas, es común (565). Aproximadamente
20% del subconjunto de la población hipotiroidea que son
en tratamiento para el cáncer de tiroides, utilice dichos suplementos (566).
La AACE ha publicado un excelente resumen con
recomendaciones de la guía para suplementos dietéticos y
nutracéuticos (567), con algunos pro-
vides en las recientes Pautas para el hipotiroidismo en adultos
(3). En general, el gobierno impone tres tipos posibles
de las declaraciones de las etiquetas de los suplementos dietéticos: (i) contenido de nutrientes
(como "alto contenido de calcio"); (ii) estructura-función o nu-
apoyo de trición (por ejemplo, "la vitamina C previene el escorbuto" o
"el calcio fortalece los huesos") y (iii) afirmaciones sobre enfermedades. los
'' declaraciones de enfermedades '' por sí solas requiere la autorización de la FDA después de
evaluación científica exhaustiva de estudios relevantes. Todos los demás
Los productos deben incluir la siguiente declaración: '' Este estado-
La FDA no ha evaluado este medicamento. Este producto no es
destinado a diagnosticar, tratar, curar, mitigar o prevenir cualquier
enfermedad ''. Las personas interesadas deben consultar el
documento AACE completo (567). Ciertos dietéticos
suplementos o nutracéuticos supuestamente tienen el ca-
capacidad para mejorar la función tiroidea. Estos agentes o empresas
libras se pueden asignar a una de varias categorías: yodo-
que contienen sustancias, sustancias que contienen tirosina y
TH extractos o análogos.
Las sustancias que contienen yodo (p. Ej., Algas marinas) pueden, de hecho, tener
múltiples acciones en la glándula tiroides, como se ilustra en un reciente
serie de informes de casos (568). Estos efectos sobre la glándula tiroides
puede tener consecuencias clínicas importantes. Exceso de yodo
puede precipitar la disfunción tiroidea, particularmente en pacientes
con autonomía tiroidea subyacente, tiroiditis de Hashimoto,
o glándulas tiroides multinodulares. Grandes cantidades de yodo
(p. ej., SSKI o solución de Lugol) se puede usar para disminuir
secreción de la glándula tiroides T 4 y T 3 y se utiliza en el tratamiento
de los pacientes con hipertiroidismo (569). Sin embargo, puede haber escape
de la inhibición tiroidea de la organificación (es decir, escapar de
el efecto Wolff-Chaikoff) (570), y la exacerbación de la
Puede ocurrir pertiroidismo, especialmente en pacientes con hipertiroidismo.
tratados con soluciones de yodo durante al menos varias semanas o que
no están recibiendo agentes antitiroideos al mismo tiempo. Estas
Los estudios demuestran varios y múltiples efectos del yodo.
suplementación sobre la función tiroidea, incluida la inducción
ment del hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis.
Por supuesto, no hay duda de que una cantidad mínima de yodo
(alrededor de 150 lg al día) para el funcionamiento normal de la tiroides
en individuos eutiroideos no embarazadas, pero cuando el yodo sup-
La plementación es utilizada por individuos por lo demás normales para
Mejora la función tiroidea, generalmente se usa en mucho más
dosis, con posibilidad de provocar efectos adversos. Cómo-
alguna vez, hay poca evidencia de que la suplementación con yodo en
Las cantidades farmacológicas pueden mejorar la tiroides de forma beneficiosa.
función en individuos eutiroideos. Como resultado, la AACE
las directrices señalan que '' No hay datos que apoyen el papel del yodo en
mejorar la función tiroidea (se aconseja al paciente que suspenda
utilizar).''
La tirosina es un aminoácido que forma la base de
síntesis de T 4 y T 3 , y se ha especulado que dar
La suplementación con tirosina a individuos eutiroideos
mejorar la función de la glándula tiroides. No obstante, como se indica en el
Directrices de la AACE '' Sin embargo, no hay datos publicados que respalden la
afirman que la ingestión de tirosina aumenta la producción de
TH (se aconseja al paciente que deje de usarlo) ''. Comercialmente
suplementos disponibles que se venden para '' salud de la tiroides '' o '' tiroides
soporte '' también puede contener cantidades medibles de T 4 y T 3 ,
potencialmente exponer al público a tirotoxicosis iatrogénica
(571).
Las pautas de la AACE señalan que se han
se ha utilizado como suplementos dietéticos para enfermedades de la tiroides.
Enumeran las siguientes sustancias que se utilizan para
'' hipotiroidismo funcional '' en indicios bioquímicamente normales
viduales: ácido carnósico, Commiphora molmol (mirra), desecante
extracto de tiroides animal, ácido linoleico, grasas omega-3
ácidos, yoduro orgánico, selenio, metionina, 3,5,3 ¢ -triio-
ácido dotiroacético o tiratricol (TRIAC), tirosina, vitamina A,
vitamina D, vitamina E, Withania somnifera y gluci-
nate. También señalan posibles interacciones entre TH ab-
sorción o acción con varios compuestos para incluir
hierba de lobo, levadura roja, algas marinas, calcio, hierro y harina de huesos. Soja
proteína se ha estudiado y puede interferir con LT 4 ab-
sorción. Sathyapalan y col. (572) realizó un doble ciego
estudio cruzado y demostró que había una
mayor riesgo de desarrollar OH en pacientes que originalmente
tenían SCH, cuando recibieron una dieta vegetariana (que contiene-
ing 30 g de proteína de soja y 16 mg de fitoestrógeno) en comparación
a una dieta occidental (que contiene 30 g de proteína de soja y 2 mg
fitoestrógenos).
El uso de varios análogos de TH que se pueden comprar en
Internet para mejorar la función tiroidea es muy controvertido
área sial. TRIAC es un metabolito natural de LT 4
que tiene una acción metabólica significativa. Puede unirse a la T 3
receptor y puede disminuir la secreción de TSH. Puede tener un papel
en el manejo de casos de resistencia a TH (573). Sin embargo,
La administración de TRIAC en dosis farmacológicas puede causar
toxicidad como la causada por TH (574–578). Aunque TRIAC
tiene efectos similares a TH (en circunstancias seleccionadas), hay
1717
Página 49
una falta de evidencia es beneficioso cuando se administra a
individuos con tiroides y también hay una falta de evidencia de que
más beneficioso que LT 4 cuando se administra a hipotiroidismo
sujetos (579). La 3,5-diyodotironina se anuncia en la
ternet como agente para la pérdida de peso y la mejora del
entrenamiento diovascular. Sin embargo, los informes de su seguridad y
La eficacia para estos fines no pudo ser identificada, excepto
en un único estudio a corto plazo en dos pacientes (580). Dado que
falta de evidencia sustancial disponible, el uso de una tiroides
no se recomienda un análogo para mejorar la actividad tiroidea.
Se proporciona una fuerte recomendación contra los nutracéuticos.
a pesar de la evidencia de baja calidad, porque existen
riesgos pero pocos beneficios comprobados.
Consideraciones éticas en el hipotiroidismo
Investigación
18. ¿Cuáles son las cuestiones relacionadas con la ética de la investigación?
en la evaluación o el diseño de ensayos clínicos
para el tratamiento del hipotiroidismo?
Y RECOMENDACIÓN
Debe reconocerse que no hay suficientes datos
para resolver el desacuerdo clínico entre los expertos en tiroides
(llamado `` equilibrio clínico '') con respecto al tratamiento para la
potiroidismo. El equilibrio clínico sólo se ve alterado por
resultados de ensayos controlados aleatorios bien diseñados que
tener el poder estadístico para resolver la cuestión de la eficacia
entre monoterapia y terapia combinada, u otra
formas de terapia.
Sin calificar
Discusión de la literatura de investigación clínica
Al evaluar la investigación publicada y los estudios originales de TH
reemplazo, solo aquellos estudios que demuestren éticamente
diseño sólido y realización responsable de la investigación (RCR), en
que hubo supervisión del estudio y revisión institucional
Debe considerarse la aprobación de la junta. Pequeño bien diseñado
estudios sin el poder estadístico para resolver enfermedades clínicas
acuerdo, o perturbar el `` equilibrio clínico '' (ver más adelante),
no puede considerarse como un alto nivel de evidencia de una nulidad
efecto o eficacia superior o inferior.
El hecho de que se publique un estudio no significa que
cumple con los criterios de RCR. Un metaanálisis bien ejecutado de
ECA de alta calidad, sin importancia clínica o estadística
gran heterogeneidad de los resultados agrupados, podría utilizarse para influir
en la práctica clínica. Sin embargo, los artículos de revisión narrativa,
editoriales y cartas de opinión son insuficientes para perturbar
equilibrio clínico. Hay desafíos fundamentales con
redacción y revisión, que pueden influir en los tipos
de los estudios están publicados (581). Aunque la mayoría de la industria
Los estudios financiados incorporan un diseño apropiado y
declaración de conflicto, tales estudios también pueden ser problemáticos.
Estudios financiados por un fabricante de medicamentos que muestran que el medicamento
es eficaz o superior, debe ser evaluado con mucho cuidado, ya que
la oportunidad de obtener resultados sesgados es clara. En este sentido,
los conflictos de intereses percibidos se tratan de la misma manera que los
conflictos de interés.
Equilibrio clínico en la terapia TH. El concepto de
'' equilibrio clínico '' fue introducido en 1987 por la investigación
el especialista en ética Benjamin Freedman (582). Un estado de equi-
el equilibrio existe cuando una "comunidad de expertos" responsable de
establecer los estándares de atención no están seguros de si
La Terapia A es mejor que la Terapia B. Por lo tanto, el equilibrio clínico
proporciona la base ética para realizar un ECA de los dos
terapias para resolver la pregunta sobre qué terapia
es superior. En la tiroidología actual, existe equilibrio clínico
sobre el tema de la terapia combinada LT 4 / LT 3 para hipo-
tiroidismo como se describe en la revisión de la literatura para recom-
mendaciones 13b y 13c y la Tabla 7. En este caso, clínica
Se puede considerar que existe equilibrio debido a conflictos
hallazgos de ensayos en la literatura y heterogeneidad en la dosis
y frecuencia del tratamiento utilizado en los estudios existentes.
También existe cierta incertidumbre sobre qué pacientes, si los hay,
puede beneficiarse de la terapia combinada.
Una pregunta fundamental que debe abordarse es: ¿Quién
promete la comunidad de expertos? Hay algunas prácticas
los que sienten que sus propias observaciones clínicas en
práctica '' cuenta '' como evidencia y forma la base para '' innovaciones
terapias alternativas ''. Dichos profesionales pueden difundir ampliamente
sus opiniones terapéuticas a los pacientes directamente a través de la publicación
libros comerciales publicados oa través de Internet. Lo que separa a un
experto de la comunidad válido de un experto de la comunidad inválido es
integridad científica, en la que hay una descripción clínica honesta
acuerdo. Sin embargo, los practicantes que abusan intencionalmente
su formación profesional para aprovechar o engañar a los pacientes o
se tergiversan como '' expertos en tiroides '' o tiroidol-
ogistas cuando no pueden demostrar una formación objetiva en
endocrinología no se consideran actores éticos que forman parte
de una comunidad clínica seria con intenciones benéficas.
Los investigadores clínicos que no cumplen con los estándares básicos en
También debe excluirse la conducta ética o la integridad científica.
de la comunidad de expertos. Un ejemplo sería publicar
Deseando resultados de nuevas terapias sin evidencia de RCR. Como
para los críticos de las pruebas de TSH y los defensores de anticuados di-
herramientas agnósticas como lecturas de temperatura corporal basal o
otras terapias, algunas (583) deben ser vistas como actores éticos
dentro de un contexto de historia de la medicina si estuvieran practicando en
una era anterior al desarrollo de las pruebas de TSH como estándar
de cuidado. En este contexto, los profesionales que cuestionaron qué
habría sido una "nueva" prueba de laboratorio en la década de 1960 y
La década de 1970 en realidad practicaba la medicina basada en la evidencia y
fueron cautelosos sobre la adopción de un nuevo estándar de atención hasta que
demostró ser una herramienta de diagnóstico superior. Sin embargo, cualquier prctica
juez que actualmente promueve ideas anticuadas y jueces
ellos como '' actual '' o aún relevante tergiversa información médica
historia. Esto sería similar a la promoción de un diabetólogo
el uso de terapias anticuadas para la diabetes y
elogiando a un paciente con diabetes tipo 1 ir al especial
dietas promovidas a principios del siglo XX en lugar de tomar
insulina.
Resolución del equilibrio clínico: diseño de ECA. La necesidad de
resolver la incertidumbre profesional colectiva o '' comunidad
de los expertos '' incertidumbre, sobre la eficacia y seguridad de la Terapia
A (terapia combinada) versus terapia B (estándar de atención /
monoterapia) es fundamental para el cuidado del paciente. Sin embargo,
no pudimos encontrar suficientes datos consistentes de estudios de
terapia a largo plazo para resolver estos problemas.
La comunidad de expertos en terapia TH sigue dividida
sobre monoterapia T 4 y terapia combinada LT 4 / LT 3 y
incluso formulaciones de T 4 . Esto crea problemas en el paciente.
1718
JONKLAAS ET AL.
Página 50
atención, confianza del paciente y consentimiento informado. La clínica de la tiroides
comunidad tiene la obligación ética de perturbar la clínica
equilibrio con respecto a la terapia TH con el fin de establecer un
estándar de atención que no lleva a los pacientes a cuestionar
cuidado neficent. Un ECA robusto (potencia = 80%) aún no se ha
realizado que reclutas de una población representativa de
pacientes hipotiroideos en todo el mundo; prueba terapias en dosis
eso no se puede discutir; explica las disparidades regionales;
no revela posibles conflictos de intereses; y continúa mucho
lo suficiente para que los resultados se reproduzcan y '' resolver la disputa
entre los médicos '' (582).
Criterios de diseño, además de incorporar clínicamente
Los puntos finales significativos deben incluir lo siguiente (582):
¿Quién está inscrito? El equilibrio clínico requiere una representación
muestra representativa de la población clínica diana. Uno
debe poder generalizar los resultados a las condiciones
de la práctica clínica en los sistemas sanitarios y
países; ensayos estrechos diseñados para resolver algunos
Una pregunta tica puede hacerla intil para influir
decisiones clínicas, incluso si se completan con éxito. por
ejemplo, los estudios realizados en varones blancos pueden no ser
aplicable a mujeres o minorías. Puede haber
discrepancias de dosificación basadas en la farmacogenética de
grupos normalmente excluidos de los ensayos clínicos.
Tamaño de la muestra: si la muestra es demasiado pequeña, es poco probable que
responde la pregunta. Un ECA robusto (potencia = 80%)
Es probable que altere el equilibrio incluso si el ECA
el resultado fue "negativo".
¿Qué se prueba? El equilibrio clínico requiere
desacuerdo profesional sobre el tratamiento preferido:
estándar de atención (monoterapia) versus tratamiento nuevo
(terapia de combinación) en dosis que se eligen según
sobre sólidos datos preliminares de `` prueba de concepto '', y
utilizando dosis y formulaciones que no se con-
probado por sus proponentes (584).
¿Cuándo se completará el estudio? El RCT debería
continuar hasta que se hayan reunido pruebas suficientes para
"resolver la disputa entre los médicos" (582). Esta
incluye replicación de resultados.
Conflictos de intereses: reales o percibidos. Estudios recibidos
recibir financiación de una empresa con un interés financiero en
El resultado del estudio puede no alterar el equilibrio clínico.
debido al sesgo percibido. Los médicos también pueden desear ser
consciente de la financiación recibida de la industria farmacéutica
empresas por revistas en las que se publican estudios.
Ensayos N-de-1. Se ha hecho referencia a ensayos N-de-1 en otros
revisiones sobre este tema (5). En los pocos metaanálisis que han
revisó N-de-1 ensayos (585), pocos incluso cumplen los criterios para un
estudio aprobado por la junta de revisión institucional (IRB); la mayoría cae
en la categoría de terapia innovadora, que en el TH
El contexto a veces se denomina combinación '' individualizada ''
terapia. La terapia innovadora se refiere a un tratamiento no estándar o incluso
terapia experimental diseñada para optimizar la atención benéfica
para un paciente individual y no está destinado a generalizar
conocimiento capaz. Dichos estudios también pueden informar '' mensurables
efectos '' en pacientes individuales que no tienen significación clínica
cance. Los ensayos N-de-1 pueden ser útiles para '' mejorar la terapia
precisión '' o evaluar los efectos del tratamiento individual para un
paciente (585). Para ser generalizable, una prueba válida N-de-1
es un estudio cruzado múltiple bien diseñado y aprobado por el IRB
realizado con consentimiento informado en un solo individuo como
herramienta para estimar la heterogeneidad de los efectos del tratamiento en una
población. Hasta la fecha, ningún estudio N-de-1 en tiroidología cumple
este criterio; todos los ensayos N-de-1 evaluados en la tiroides
la literatura cumple con el estándar de la terapia innovadora. Innovador
Las terapias no requieren la aprobación del IRB si los datos no están siendo
recopilados con el propósito de conocimiento generalizable y
publicación, y son éticamente permisibles. Investigadores
que están utilizando terapias innovadoras, en contraste con una situación
en el que se está llevando a cabo un ensayo N-de-1, no son realmente
comprometido en la investigación. Por tanto, cualquier informe de terapia innovadora
pasteles no se pueden utilizar para validar o refutar pruebas, ni tampoco
la terapia innovadora resuelve el equilibrio clínico.
Síndrome de Wilson
19. ¿Existe evidencia de la existencia
del '' síndrome de temperatura de Wilson ''
y una justificación para el uso de dosis crecientes
de triyodotironina?
Y RECOMENDACIÓN
No hay datos científicos creíbles que respalden la existencia
tencia del '' síndrome de Wilson '' y recomendamos no
el uso de la terapia de escalada de triyodotironina para esta
dicación, debido a la falta de beneficio de tratamiento comprobado y
preocupaciones de seguridad relacionadas con el riesgo de tirotoxicosis.
El síndrome de Wilson o el síndrome de temperatura de Wilson es
descrito como poseedor de las características de fatiga, ansiedad,
presión, dolores de cabeza, insomnio y dolores musculares, con baja
siendo la temperatura corporal la característica que la distingue de
síndrome de fatiga crónica (586–588). La declaración de ATA sobre
El “síndrome de Wilson” se actualizó el 24 de mayo de 2005 (589).
La declaración resumida es la siguiente:
La Asociación Estadounidense de Tiroides no ha encontrado
evidencia que apoya la existencia del "síndrome de Wilson".
teoría propuesta para explicar esta condición está en desacuerdo con
datos publicados sobre la hormona tiroidea. Criterios diagnósticos para
'' Síndrome de Wilson '' son imprecisos y pueden llevar a
agnosis de muchas otras condiciones. La terapia T 3 defendida por
El '' síndrome de Wilson '' nunca ha sido evaluado objetivamente en un
estudio científico debidamente diseñado. Además, la administración
de T 3 puede producir concentraciones anormalmente altas de T 3 en el
sangre, sometiendo a los pacientes a nuevos síntomas y potencialmente
efectos nocivos sobre el corazón y los huesos.
La ATA apoya los esfuerzos para aprender más sobre las causas de
síntomas somáticos que afectan a muchas personas, para probar el rigor
la idea de que alguna anomalía aún no identificada en
La acción de la hormona tiroidea podría explicar incluso un pequeño subconjunto
de estos síntomas, y para perseguir el diseño clínico
ensayos para evaluar la efectividad del estilo de vida, la dieta y
tratamientos farmacológicos para estas dolencias comunes.
Sin embargo, afirmaciones sin fundamento, como las realizadas para '' Wil-
síndrome del hijo '', no hacen nada para promover estos objetivos.
El grupo de trabajo revisó esta declaración y realizó una
revisión de la literatura actual. Como parte de esta revisión, el grupo de trabajo
revisó el Manual del médico del síndrome de Wilson (587). En
Además, la publicación de Wikipedia, la enciclopedia libre,
1719
Página 51
También se revisó para determinar qué información el público
Tiene acceso al (590). El grupo de trabajo cree que el ATA anterior
La declaración refleja con precisión nuestro estado actual de conocimiento.
El protocolo recomendado por el Dr. Wilson en su sitio web
sigue siendo motivo de gran preocupación, dado que el protocolo describe
calculando una dosis de T 3 compuesta de 7,5 lg dos veces al día por
Incrementos de 15 lg. Un paciente que toma 7,5 lg de T 3 dos veces al día y
aumentar la dosis en 15 lg todos los días podría potencialmente
sufre tirotoxicosis iatrogénica grave de T 3 . Por ejemplo, vea
la sección '' muerte del paciente y suspensión de la licencia médica ''
del artículo de Wikipedia sobre el síndrome de Wilson.
Un artículo de revisión publicado desde la declaración de la ATA de 2005
fue identificado (586). Sin embargo, este artículo solo proporciona
resultados de ensayos no controlados en apoyo de la terapia con T 3 ,
Incluyendo un ensayo interno de la terapia con T 3 para la fatiga crónica.
síndrome. También citó un ensayo no controlado de la terapia T 3 en
los individuos con síntomas persistentes, teniendo LT 4 per-
formado antes de la disponibilidad de la monitorización de TSH (591). Ver
también la recomendación 16 para una discusión de compuestos
TH y recomendación 18 sobre la ética de los juicios para
la terapia del hipotiroidismo. Un diálogo continuo con
pacientes afectados por los síntomas descritos en el Wilson's
El sitio web de temperatura es esencial. Para citar un artículo de
Dr. Weetman (250), '' la comunicación se encuentra en el corazón de
el manejo de pacientes cuyos problemas de salud no pueden
aclarado y el foco debe estar en las preocupaciones del paciente, el
alivio de los síntomas y evitación de la alienación ''.
SECCION III. PACIENTES HOSPITALIZADOS
Levotiroxina en pacientes hospitalizados
20a. En pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos
con hipotiroidismo preexistente conocido, debe
la terapia con levotiroxina se reevalúe basándose
en una medición de tirotropina sérica elevada?
Y RECOMENDACIÓN
En pacientes hospitalizados con diagnóstico preestablecido de
hipotiroidismo que tienen un tiro elevado
medición de rotropina, se debe considerar
institución o ajuste del reemplazo de levotiroxina.
Factores como el grado de clínica y bioquímica
hipotiroidismo, comorbilidades activas y detalles de ad-
ministración de levotiroxina (p. ej., dosis, tiempo y
otros factores que impactan la absorción) son consideraciones relevantes
aciones en esta situación.
20b. En pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos
en quien se instituye el reemplazo de levotiroxina
o aumentado, si el objetivo terapéutico
¿Será la normalización de la tirotropina sérica?
Y RECOMENDACIÓN
El objetivo terapéutico del reemplazo de levotiroxina en pacientes no
pacientes críticamente enfermos es la normalización a largo plazo del suero
tirotropina cuando los niveles de hormona tiroidea en estado estacionario son
logrado. No recomendamos titular la levotiroxina.
dosis a los niveles séricos de tiroxina libre a menos que la tirotropina sérica
no se puede confiar en él (p. ej., después de una cirugía pituitaria).
20c. En pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos
tratado con reemplazo de levotiroxina que
formulación y vía de administración son
¿recomendado?
Y RECOMENDACIÓN
Para pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos, la le-
Se recomienda el tratamiento con votiroxina. Si esto no es una característica
posible, se pueden utilizar otras vías enterales. Sin embargo, si hay
hay preocupaciones sobre una malabsorción significativa o hay
otras razones clínicas por las que no se puede administrar enteral a un paciente
levotiroxina, se puede administrar levotiroxina intravenosa
administrado, hasta que mejore la absorción enteral. Si usa intra-
levotiroxina venosa, la dosis intravenosa equivalente es
aproximadamente el 75%, asumiendo la levotiroxina enteral
dosis había alcanzado el eutiroidismo.
20d. En pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos
a punto de ser tratado con levotiroxina si el
¿Se excluye la posibilidad de insuficiencia suprarrenal?
Y RECOMENDACIÓN
Para pacientes hospitalizados pero no críticamente enfermos que están
ser tratado con levotiroxina, la posibilidad de
debe considerarse la insuficiencia. Si hay suficiente
evidencia clínica o bioquímica para considerar este diagnóstico,
La insuficiencia suprarrenal debe descartarse o empíricamente.
debe proporcionarse tratamiento.
Cuando se ingresa a un paciente con hipotiroidismo preexistente
tado al hospital, no es inusual encontrar que los niveles de TSH son
anormal. El médico debe investigar cuidadosamente si
factores previos a la admisión y / o factores relacionados con la
admisión en sí están complicando el tratamiento de la hipotiroidismo
roidismo; por ejemplo, omisión de dosis de LT 4 o administración
Tración de medicamentos que interfieren con su absorción. Cuando
el paciente no está críticamente enfermo, este proceso suele ser directo
adelante. La mejor práctica en este caso se basa en la lógica y
estudios de servicio o series de casos, en lugar de ensayos clínicos.
La situación es considerablemente más complicada si un paciente
con hipotiroidismo preexistente desarrolla una crítica separada
enfermedad. El síndrome de enfermedad no tiroidea (NTIS) (también
conocido como el síndrome eutiroideo enfermo o la baja T 3 sin-
drome) ocurre cuando los pacientes con función tiroidea normal
enfermarse críticamente; en este entorno, una depresión progresiva
del eje tiroideo ocurre de manera que la T 3 circulante disminuye,
seguido de descensos en la TSH y / o T 4 séricas , y luego
clinas en FT 4 en algunos pacientes más enfermos (592,593). En corriente
práctica, estos pacientes no son tratados con reemplazo de TH
(ver recomendación 22 sobre NTIS).
Por el contrario, los pacientes con hipotiroidismo establecido son
mantenido en TH cuando se enferman críticamente, a pesar de que
ellos también pueden presentar los cambios fisiológicos del NTIS. Esto es
lógico, ya que el hipotiroidismo no tratado en sí mismo puede conducir a
Enfermedad crítica en forma de coma mixedematoso. Un aumento de TSH
durante las etapas de empeoramiento de la enfermedad crítica suele
indicativo de la deficiencia de TH, por lo que el reemplazo de TH es
1720
JONKLAAS ET AL.
Página 52
instituido o aumentado hasta que la TSH se normalice. Interpretación de
Las pruebas de función tiroidea son más complicadas en los
entorno de la unidad de cuidados (UCI) debido a los efectos de la medicación en el
Eje hipotalámico-hipofisario. Por ejemplo, dopamina y do-
La butamina puede reducir la TSH sérica, de modo que algunos pacientes con
El hipotiroidismo primario podría estar sub-reemplazado si sigue
un esquema de dosificación dependiente de TSH. Puede ser necesario administrar LT 4
por vía intravenosa en la UCI, ya que puede producirse malabsorción
no solo como resultado de una enfermedad gastrointestinal, sino también porque
de factores iatrogénicos como el uso de IBP y
alimentación por sonda. Si usa LT 4 intravenoso , el equivalente intravenoso
La dosis venosa es aproximadamente del 75%, asumiendo el LT 4 enteral.
dosis había alcanzado el eutiroidismo.
Cabe señalar que el aumento de la terapia de reemplazo de LT 4
puede conducir a la normalización de TSH sin normalización de T 3
(594), presumiblemente debido al metabolismo acelerado de T 3 .
Sin embargo, como el NTIS se considera adaptativo, la lógica dicta
que la '' corrección '' de la baja T 3 puede no ser un
objetivo de reemplazo, incluso para pacientes con una historia conocida
la historia de hipotiroidismo se mantiene en LT 4 . En efecto,
el uso de LT 3 para el reemplazo es problemático porque la aplicación
El rango objetivo apropiado para la T 3 sérica no está definido en este
ajuste; además, altas dosis de T 3 se han relacionado con
resultados adversos (595). Placebo aleatorizado de alta calidad
ensayos controlados de varios regímenes TH en NTIS que abordan
si los trastornos del eje tiroideo son adaptativos o patológicos
fisiológicos son necesarios, pero sería difícil de diseñar.
A medida que los pacientes se recuperan de su enfermedad crítica no tiroidea,
puede ocurrir un rebote de TSH. Por lo tanto, el ajuste adecuado de la dosis
requiere mediciones seriadas de TSH y correlación con
estado clínico general.
La posibilidad de insuficiencia suprarrenal también debe tenerse en cuenta.
en este contexto, ya que el tratamiento del hipotiroidismo
podría acelerar el metabolismo del cortisol (596). Hay caso
informes de insuficiencia suprarrenal desenmascarados por TH (597,598).
Coma mixedematoso
21a. En pacientes con coma mixedematoso
tratado con levotiroxina, que ruta
de administración debe utilizarse?
Y RECOMENDACIÓN
Reemplazo inicial de hormona tiroidea para el coma mixedematoso
debe administrarse levotiroxina por vía intravenosa. Una carga
Se puede administrar una dosis de 200-400 lg de levotiroxina, con
dosis más bajas administradas para pacientes más pequeños o mayores y aquellos
con antecedentes de enfermedad coronaria o arritmia. Un diario
dosis de reemplazo de 1,6 lg / kg de peso corporal, reducida a
75% siempre que se administre por vía intravenosa, puede
se dará a partir de entonces. Terapia oral u otra terapia enteral si
la vía oral no puede emplearse puede instituirse después
el paciente mejora clínicamente.
21b. En pacientes con coma mixedematoso
tratado con levotiroxina, debe empíricamente
¿Se proporcionará cobertura de glucocorticoides?
Y RECOMENDACIÓN
La cobertura empírica de glucocorticoides debe emplearse como parte
de la terapia inicial para el coma mixedematoso, con administración intravenosa
administración de glucocorticoides, a dosis apropiadas para el
estado de estrés previo a la administración de levotiroxina.
21c. En pacientes con coma mixedematoso
tratados con levotiroxina, si liotironina
¿Se iniciará también la terapia?
Y RECOMENDACIÓN
Dada la posibilidad de que la conversión de tiroxina en triio-
La dotironina puede estar disminuida en pacientes con mixedema.
coma, se puede administrar liotironina intravenosa además de
levotiroxina. Deben evitarse las dosis altas dado el
asociación de triyodotironina sérica alta durante el tratamiento
ment con la mortalidad. Se puede administrar una dosis de carga de 5 a 20 lg
administrada, seguida de una dosis de mantenimiento de 2,5 a 10 lg cada
8 horas, con dosis más bajas elegidas para pacientes más pequeños o mayores.
pacientes y aquellos con antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias o
arritmia. La terapia puede continuar hasta que el paciente esté
recuperarse claramente (p. ej., hasta que el paciente recupere el
la conciencia y los parámetros clínicos han mejorado).
21d. En pacientes con coma mixedematoso
tratados con levotiroxina, ¿qué tratamiento
los puntos finales deben ser dirigidos?
Y RECOMENDACIÓN
El tratamiento con levotiroxina intravenosa en casos de hipotiroidismo grave
pacientes roidos pueden conducir a una mejoría cardiovascular,
parámetros renales, pulmonares y metabólicos en una semana.
Las concentraciones séricas de tiroxina y triyodotironina pueden
mejorar o normalizar con un marco de tiempo similar, con más
mejora gradual de la TSH sérica. Así, la terapéutica
Los puntos finales en el coma mixedematoso deben mejorarse
estado, función cardíaca mejorada y mejora pulmonar
función. Medición de hormonas tiroideas cada 1 a 2 días
es razonable para asegurar una trayectoria favorable en la bio-
parámetros químicos. Mientras que los niveles óptimos de TSH sérica
y las hormonas tiroideas no están bien definidas en esta circunstancia
postura, falla de TSH para bajar o para la hormona tiroidea
niveles para mejorar podrían considerarse indicaciones para aumentar
terapia con levotiroxina y / o añadir terapia con liotironina,
mientras que la triyodotironina sérica alta podría considerarse una
indicación para disminuir la terapia dadas las preocupaciones de seguridad.
En el caso extremo de coma mixedematoso, la literatura
apoya claramente el uso de reemplazo de TH ya que la enfermedad ha
una alta tasa de mortalidad (595,599). Hay informes de casos que demuestran
con muerte sin tratamiento (600–602). En las configuraciónes
del coma mixedematoso debe instituirse la terapia con TH, o
aumenta si un paciente ya está recibiendo tratamiento. LT 4 debería
ser dado inicialmente. También se puede administrar LT 3 , aunque el caso
series sugieren que dosis más altas de LT 3 pueden estar asociadas
con resultados adversos (595).
La terapia puede y debe instituirse con base en
sospecha sola y no debe demorarse mientras espera
resultados de análisis de sangre. Si el paciente ha estado tomando TH, debe
asumió que la dosis o vía es inapropiada, y más
1721
Página 53
Reemplazo agresivo instituido inmediatamente. En este conjunto-
ting, el hipotiroidismo primario puede ser en sí mismo la causa incitante
de enfermedad crítica o podría complicar una enfermedad crítica no tiroidea
enfermedad si no se reconoce ni se trata (603). Hormona tiroidea
El reemplazo es vital para la supervivencia de estos pacientes, incluso
aunque la fisiología del NTIS todavía se aplica; porque hipotético
El roidismo se considera un motivador principal de enfermedad en este
entorno, las preocupaciones sobre la conversión anormal de T 4 a T 3 se vuelven
relevante, y el reemplazo con LT 3 puede ser más razonable.
Debe recordarse que el grado de elevación de TSH
puede no ser un indicador preciso de la gravedad de la
Potroidismo basado en la amplia gama de valores de TSH sérica
visto en coma mixedematoso (595), posiblemente debido a variables
supresión del eje hipotalámico-hipofisario por la enfermedad.
Además, se puede observar una magnitud menor de elevación de TSH en
pacientes mayores (366), al menos en el ámbito ambulatorio. Un
También se puede observar TSH inapropiada si el hipotiroidismo es
causada por la deficiencia de TSH (p. ej., hipotiroidismo secundario en
pacientes con panhipopituitarismo).
El reemplazo inicial de TH para el coma mixedematoso debe ser LT 4
administrado por vía intravenosa. Una dosis de carga de 200 a 400 lg de LT 4
pueden administrarse, con dosis más bajas para personas más pequeñas o mayores
pacientes y aquellos con antecedentes de enfermedad coronaria o ar-
ritmo. Una dosis de reemplazo diaria de 1,6 lg / kg de cuerpo
peso, reducido al 75% siempre que sea por vía intravenosa
administrado, puede administrarse posteriormente.
Un estudio de un grupo de pacientes hipotiroideos con media
valores séricos de TSH de aproximadamente 80 mUI / L tratados con
100 μg de LT 4 intravenoso al día mostraron normalización de la HT
niveles en 4 días, con una mejora significativa en la TSH sérica
y otros parámetros clínicos dentro de una semana (604). Estas
ocurrieron mejoras dramáticas sin una dosis de carga de
LT 4 . Con la administración de una dosis de carga en pacientes con
coma mixedematoso, puede haber un mayor aumento de T 4 y T 3
basado en la dosis administrada, el volumen de distribución,
y la ocupación de proteínas de unión. Final terapéutico
los puntos a los que apuntar serían principalmente los parámetros clínicos
relacionado con los diversos sistemas de órganos afectados; por ejemplo,
estado mental, temperatura, función respiratoria, cardiovasculares
estado cular, electrolitos y medidas bioquímicas de la tiroides
estado roid. Si bien los niveles de equilibrio de TSH no serían
anticipado hasta mucho después de la mejora clínica debe ser
visto, midiendo en serie la TSH sérica, FT 4 o T 4 y T 3 en
pacientes en tratamiento por coma mixedematoso podrían proporcionar
evidencia de apoyo de que la terapia está funcionando y podría
Asegúrese de que se eviten niveles muy altos de T 3 . Adicionalmente,
comprobar las concentraciones séricas de T 4 y T 3 1 a 2 días después
El inicio de la terapia permitirá evaluar la respuesta a
la dosis de carga. La terapia debe ser agresiva: si la clínica
la imagen no mejora, LT 4 podría aumentarse y / o LT 3
podría aumentarse o agregarse. Las preocupaciones de seguridad incluyen taquicardia
cardias, arritmia e infarto de miocardio. Terapia oral
u otra terapia enteral si no se puede emplear la vía oral
puede instituirse después de que el paciente mejore clínicamente.
Dada la posibilidad de que la conversión de T 4 en T 3 pueda ser
Disminución en pacientes con coma mixedematoso, LT 3 intravenoso
puede administrarse además de LT 4 . Las dosis altas deben ser
evitados dada su asociación con la mortalidad (595). UNA
Se puede administrar una dosis de carga de 5-20 lg, seguida de un
dosis de mantenimiento de 2,5 a 10 lg cada 8 horas, con dosis más bajas
elegido para pacientes más pequeños o mayores y aquellos con antecedentes
de enfermedad de las arterias coronarias o arritmia. Si es intravenoso
se inicia la terapia con LT 3 , no hay direccionamiento de datos
duración óptima de dicha terapia. Sin embargo, parecería
razonable continuar la terapia intravenosa con LT 3 hasta
hay una respuesta clínica que indica que el paciente está
recuperación clara, como la recuperación de la conciencia, mejora
estado mental, función pulmonar mejorada, car-
función diac y mejora de los parámetros clínicos. Utilizar
de monoterapia con LT 3 intravenosa administrada a dosis de
ya sea 25 o 50 lg al día en pacientes hipotiroideos con suero
Los valores de TSH en el rango de 68 a 81 mIU / L conducen a normalización
ción de diversas enfermedades cardiovasculares, pulmonares y metabólicas
parámetros dentro de una semana (605). Los valores de TSH disminuyeron sig-
significativamente dentro del mismo período de tiempo, aunque menos que
la respuesta de TSH al LT 4 intravenoso observada por el mismo
autores en una cohorte similar de pacientes (604).
Dada la rareza del coma mixedematoso, los estudios clínicos aleatorizados
los ensayos no son factibles, por lo que las recomendaciones sobre la
Las medidas de tipo, ruta y resultados para el reemplazo se basan
únicamente en opinión de expertos e informes de casos (595,599,606–619).
Además del reemplazo agresivo de TH, es ampliamente aceptado
que las medidas de apoyo dirigidas al tratamiento de la hipotermia,
la hipoventilación y la hiponatremia son importantes. Adicionalmente
a medidas de soporte para hipotermia, hipoventilación,
depleción de volumen, hipoglucemia e hiponatremia, la mayoría
los médicos favorecen el tratamiento empírico de las enfermedades concomitantes.
Debe iniciarse el tratamiento empírico con glucocorticoides a dosis de estrés.
iniciado al inicio del tratamiento para el coma mixedematoso. Suero
Idealmente, el cortisol debe medirse antes de iniciar la terapia.
apy. La cobertura antibiótica empírica de amplio espectro debe
administrado si la sepsis está en el diagnóstico diferencial.
Concentraciones bajas de triyodotironina
en pacientes hospitalizados
22a. En pacientes adultos hospitalizados que presenten
'' síndrome de enfermedad no tiroidea '', si la tiroides
se instituya el reemplazo hormonal con
levotiroxina?
Y RECOMENDACIÓN
No recomendamos el uso de levotiroxina como forma
de terapia para pacientes hospitalizados que experimentan
enfermedad que presenta el síndrome de enfermedad no tiroidea. los
pocos ensayos controlados aleatorios que comparan levotiroxina
terapia o ningún tratamiento no han mostrado resultados clínicos significativos
se benefician y han planteado problemas de seguridad que limitan el apoyo
para este enfoque.
22b. En pacientes adultos hospitalizados que exhiban
el "síndrome de enfermedad no tiroidea", debe
se instituya el reemplazo de la hormona tiroidea
con liotironina?
Y RECOMENDACIÓN
No recomendamos el uso de liotironina como forma de
terapia para pacientes hospitalizados que experimentan enfermedades críticas
ness que exhibe el síndrome de enfermedad no tiroidea. Alabama-
aunque las dosis bajas de liotironina no se han relacionado con
daño en los ensayos clínicos, datos que muestran cualquier
también faltan beneficios.
1722
JONKLAAS ET AL.
Página 54
Fondo mecanicista
Parece haber diferencias entre la aguda y la
fases crónicas de enfermedad crítica (28). Durante una enfermedad aguda
hay cambios en la unión de TH, alteración en la captación de TH por
células, disminución de la conversión de T 4 a T 3 debido a los efectos de
cortisol circulante endógeno, citocinas, ácidos grasos libres,
y varias drogas en D1. También puede haber un aumento de T 3
catabolismo debido a cambios en las desyodasas, a saber, D3, en
tejidos periféricos. Todos estos efectos conducen a una baja T 3 circulante
niveles. A medida que la enfermedad se vuelve más prolongada, superpuesta
sobre estos cambios es la supresión central de la hipota-
eje pituitario lámico, con disminución de TSH circulante
y T 4 .
Mientras que la conversión disminuida de T 4 a T 3 se ha postulado como
una causa etiológica del NTIS, los datos más recientes sugieren que
aumento del catabolismo de T 3 debido a la regulación positiva ectópica
D3 en tejidos como hígado, músculo esquelético y corazón tiene una
mayor impacto en la reducción de T 3 (26). Estudios en modelos animales
han relacionado la inducción de D3 con la hipoxia, con una regulación positiva directa
del gen D3 por el factor 1 inducible por hipoxia, el principal
regulador de la respuesta hipóxica (363,620,621).
La fisiología subyacente del NTIS crónico implica una
regulación a la baja del eje hipotalámico-pituitario-tiroideo
tal que la producción y liberación de THs disminuyen a medida que
el grado de enfermedad empeora (622). Cambios similares en el circuito
Las yodotironinas sedimentarias se observan independientemente de la etiología de
la enfermedad subyacente; la mayoría de las autoridades han interpretado esto
teleológicamente para indicar que la depresión del eje
representa una respuesta fisiológica, aunque las voces disidentes
existe. Una opinión minoritaria sostiene que los cambios observados, aunque
tal vez una vía común, no obstante son patológicos
(623.624). La literatura sobre los mecanismos del NTIS
se basa principalmente en estudios con roedores. Varios pasos importantes
en última instancia, puede conducir al NTIS. Por ejemplo, la regeneración calórica
La rigidez conduce a una disminución de la señalización de leptina, que a su vez
reduce la producción de TRH y TSH (625,626). Modelos animales
de NTIS con restricción calórica o endotoxina
administración se han asociado con un aumento de la expresión de D2
presión y actividad en el hipotálamo mediobasal. Un
aumento en la conversión de T 4 a T 3 mediada por D2 sería ex-
Se espera que aumente el suministro local de T 3 , disminuyendo así
Tasas de producción de TRH y TSH (627). Un aumento en D2-
Se espera que aumente la conversión de T 4 a T 3 mediada
el suministro de T 3 a importantes centros reguladores en el cerebro
controlando el eje tiroideo.
El grado en que el hipotiroidismo central, frente a la
actividad de D1 y aumento de la eliminación mediada por D3 en
Los tejidos periféricos causan NTIS aún por determinar, pero
un estudio de pacientes críticamente enfermos en el que hipotiroidismo central
El roidismo se corrigió mediante infusión de TRH sugiere que la
predomina el efecto central (622). Además, una completa
La comprensión de NTIS no será posible sin más
estudios de los efectos de los flujos de citocinas relacionados con la enfermedad en la TH
unión, transporte y activación tisular, particularmente en el
entornos de inflamación aguda y enfermedad crónica grave
(28.628).
A medida que los pacientes con función tiroidea normal se vuelven críticos
enfermo, se observa una disminución progresiva de la T 3 circulante ,
disminuido por la disminución de la T 4 y TSH séricas si el curso clínico
no mejora. Este patrón estereotipado, conocido como NTIS o
alternativamente, el "síndrome de eutiroidismo", se produce sin
respecto a la etiología de la enfermedad primaria, lo que sugiere una
papel fisiológico, adaptativo. Al mismo tiempo, ya que sin tratar
El hipotiroidismo en sí mismo puede conducir a una enfermedad crítica en forma de
coma mixedematoso, continúa el debate sobre si NTIS pa-
Los pacientes pueden beneficiarse del reemplazo de TH.
Los datos de los ECA son limitados, con estudios que incluyen
un número relativamente pequeño de pacientes que sufren de
Enfermedades erógenas potencialmente mortales. Estos ensayos tienen
no mostró beneficios en cuanto a los principales criterios de valoración clínicos
como la supervivencia, aunque debe tenerse en cuenta que
su poder estadístico ha sido típicamente bajo. En algunos
casos, el reemplazo se ha relacionado con daños, en particular
con dosis más altas de LT 3 , y un estudio mostró un aumento
mortalidad con terapia LT 4 en pacientes con insuficiencia renal aguda
fracaso (629). Por otro lado, las dosis más bajas de LT 3 tienen
Se ha sugerido que altere ciertos parámetros clínicos de manera
que potencialmente podría ser beneficioso. En la práctica actual,
La mayoría de los médicos interpretan los datos como que no favorecen la
ubicación, y aceptar como dogma que NTIS es una adaptación
proceso.
Para evaluar si los pacientes hospitalizados en el
La UCI con NTIS debe tratarse con LT 4 o LT 3 , primero
tenía que definir qué grupo de pacientes debía incluirse.
Dado que nuestro enfoque son los pacientes adultos en la UCI, excluimos
estudios de pacientes pediátricos (menores de 17 años), cerebro
pacientes donantes de órganos potenciales muertos (ya que se trata de una
situación clínica) y pacientes en ayunas. Excluimos estudios
de terapia LT 3 perioperatoria (cirugía cardíaca) de este
sección, ya que la mayoría de estos estudios incluyeron pacientes
administrado dopamina, que se sabe que suprime la TSH y puede
causar hipotiroidismo iatrogénico (630).
Los datos controlados aleatorios son limitados con respecto a
esta pregunta clínica. Revisión de 10 artículos de revisión recientes
indica que una gran mayoría de expertos no defiende la
inicio de la terapia LT 3 en este entorno clínico (28,356,447,
624,631–636).
Kaptein y col. (447) han realizado una revisión integral
opiniones sobre este tema, publicado en 2009. También realizaron
una revisión de la literatura posoperatoria en 2010 (632). Ellos
excluyó los estudios que examinaron a pacientes menores de 18 años de
edad [excepto Brent y Hershman (637)], estudios de peri
pacientes operatorios, estudios con antes y durante el desarrollo del estudio
signo y estudios de uso de TH durante menos de 24 horas. Ellos también
estudios excluidos por '' datos no extraíbles o puntos finales no
incluido '' también (discutido más adelante). Así, los resultados de siete
ECA (629,637–642), el más reciente de los cuales se publicó
incluidos en 2004. Cinco de los estudios utilizaron LT 4
(629,637,639–641), y dos utilizaron LT 3 (638,642) (ver
Cuadro 9). La búsqueda en PubMed de la literatura no reveló información relevante.
estudios publicados desde la revisión de Kaptein.
Por tanto, la recomendación 22b sobre el uso de LT 3
en sujetos críticamente enfermos se basa en solo dos estudios publicados
identificado por Kaptein y colaboradores (447). Becker y col.
(638) estudiaron a pacientes quemados (14 controles, 14 tratados) en 1982,
con el hallazgo de que 200 lg de LT 3 oral no alteró la mortalidad
(cuatro pacientes murieron en cada grupo) o la alta tasa metabólica
típicamente observado en pacientes quemados. En 2004 Sirlak et al. (642)
pacientes tratados (40 controles, 40 tratados) con 125 lg LT 3 o
placebo diariamente por vía oral durante 7 días antes de la derivación de la arteria coronaria
cirugía y terapia continua hasta el alta. Los niveles de T 3 fueron
mayor en el grupo tratado antes y después de la cirugía (pero fueron
1723
Página 55
similar durante el bypass cardiopulmonar). Requerimiento inotrópico
disminuyeron en el grupo T 3 . Duración de la estancia en UCI
disminuyó en el grupo de T 3 . Tres pacientes murieron en cada
grupo. La fibrilación auricular no aumentó en el grupo T 3 .
Por lo demás, la morbilidad y la mortalidad no se vieron afectadas.
Un estudio notable de Pingitore y colegas (643)
publicado en 2008 fue excluido por Kaptein et al. (447)
análisis para `` datos no extraíbles ''. Los criterios de valoración fueron
pruebas modinámicas y neurohormonales. Este ensayo (10 con-
tro, tratados con 10 T 3 ) emplearon infusión intravenosa de LT 3 para
3 días de modo que los niveles fueran más altos de lo normal el día 1, luego
normal. No se informaron resultados adversos con T 3 . Eso
Cabe señalar que los estudios con administración de LT 3 <24
horas fueron omitidas del análisis de Kaptein et al., como
fueron pacientes tratados con LT 3 en el período perioperatorio (en
sujetos que pueden o no haber tenido NTIS). Sin embargo,
Estos estudios son, sin embargo, citados por otros autores para
respaldan la seguridad potencial del reemplazo de LT 3 a corto plazo .
Por ejemplo, Acker et al. (644) estudiaron pacientes con retraso
función del injerto en el trasplante renal de cadáver, encontrando la
infusión intravenosa de LT 3 (a niveles todavía dentro de la referencia
rango de incidencia) durante 24 horas no tuvo ningún efecto en el curso, ya sea
beneficioso o con respecto a la morbilidad y la mortalidad. Esta
fue excluido de la revisión de Kaptein et al. Dado que
corta duración de la terapia.
La revisión de De Groot (624) sugiere que si la terapia LT 3 es para
ser iniciado, debe ser en una "dosis de reemplazo" de aproximadamente
aproximadamente 50 lg / d en dosis divididas. Esto es mucho menor
que el utilizado en los dos ensayos mencionados anteriormente (638,642).
La revisión también sugiere que se siga y ajuste T 3
tal que sea "al menos bajo normal" antes de la próxima programación
dosis. De Groot (624) también aboga por iniciar LT 4 , aunque no
Los datos para el uso de la terapia combinada en esta situación podrían
identificado. Curiosamente, un estudio post mortem que analizó 31
pacientes que habían fallecido en la UCI y habían sido tratados con
150 lg T 4 y 0,6 lg T 3 / kg al día en comparación con 48 pacientes que
no había sido tratado con TH, proporcionó una clara evidencia de
regulación específica de tejido de las concentraciones de T 4 y T 3 tisulares en
enfermedad crítica (645). Los pacientes tratados con T 4 y T 3 tuvieron
aproximadamente 1,5 veces más altos niveles de suero y músculo
T 3 , mientras que las concentraciones de T 3 en el hígado fueron más de 4 veces
mayor en pacientes que reciben terapia T 4 y T 3 . Sin embargo, esto
El estudio no abordó ningún beneficio potencial del uso de TH debido a
porque todos los sujetos murieron en la UCI, y no hubo aprobación
grupo de control priado dirigido a responder esta pregunta.
22c. En pacientes adultos hospitalizados con problemas cardíacos
disfunción, como insuficiencia cardíaca avanzada,
y concentraciones séricas bajas de triyodotironina,
si el reemplazo de la hormona tiroidea
ser instituido con liotironina?
Y RECOMENDACIÓN
No recomendamos el uso rutinario de liotironina como
forma de terapia para pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca
y concentraciones séricas bajas de triyodotironina dada la
datos mixtos de ensayos a corto plazo, los riesgos hipotéticos,
y en espera de ensayos aleatorizados adicionales que confirmen el beneficio
y seguridad.
Los hallazgos clínicos tanto del hipotiroidismo como de la hiper-
tiroidismo ilustran el efecto dramático de las alteraciones de T 3 en
gasto cardíaco, contractilidad, resistencia vascular y sangre
presión, así como el metabolismo del colesterol (646). En una celda
nivel lular, similar a otros tejidos, T 3 tiene tanto genómica como
efectos no genómicos sobre el miocito cardíaco. Sin embargo, car-
células diac pueden ser más dependiente de suero adecuada T 3 niveles
para una función normal basada en datos que sugieren una disminución
transporte de T 4 al miocito cardíaco (647). El papel de T 3
en la enfermedad cardiovascular se destaca por NTIS en el que el
La respuesta fisiológica a enfermedades como la insuficiencia cardíaca son
caracterizado por una disminución de T 3 total y libre con normal
Niveles de T 4 y TSH. NTIS se considera típicamente un adaptativo
respuesta; sin embargo, hay una discusión continua sobre si
Otra terapia de reemplazo de LT 3 puede valer la pena en un esfuerzo
para reducir las consecuencias negativas asociadas con NTIS
incluidas alteraciones en la remodelación del tejido cardíaco (646).
Tabla 9. Características de los ensayos controlados aleatorios que comparan "criterios de valoración clínicos"
en pacientes hospitalizados tratados con LT 3 o LT 4
Referencia
Dosificación de tratamiento
Poblacion de pacientes
Diseño
No. de pacientes
aleatorizado
638
T 3 : 200 lg / día
Pacientes quemados
Paralelo, cegado
28
637
T 4 : 1,5 lg / kg
Pacientes de UCI mixtos
Paralelo, sin cegar
23
640
T 4 : 100 lg / día
Cardiomiopatía
Paralelo, cegado
20
639
T 4 : 100 lg / día
Cardiomiopatía
Paralelo, cegado
20
644
T 4 : 150 lg / día
Fallo renal agudo
Paralelo, cegado
59
641
T 4 : 50 lg / d
CHF III / IV
Paralelo, sin cegar
28
642
T 3 : 125 lg / día
versus placebo
Pacientes de cirugía cardíaca
Paralelo, cegado
80
CHF, insuficiencia cardíaca congestiva; Unidad de cuidados intensivos.
1724
JONKLAAS ET AL.
Página 56
Hamilton y col. (648) informaron sobre la seguridad del LT 3 a corto plazo
infusión en 23 pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada que muestra
que la administración de LT 3 (dosis acumulada 0,15-2,7 lg / kg)
fue bien tolerado sin cambios significativos en la frecuencia cardíaca,
tasa metabólica o temperatura central. Además, el LT 3 en
La fusión se asoció con un aumento del gasto cardíaco y
resistencia vascular sistémica inducida en pacientes que recibieron
la dosis más grande (648). Posteriormente, en el único aleatorizado,
estudio controlado con placebo hasta la fecha, Pingitore et al. (643) re
portó un efecto positivo similar de LT 3 en la función cardíaca en
20 pacientes con miocardiopatía dilatada. A una dosis inicial de
20 lg / m 2 , ajustado para obtener un nivel sérico normal de T 3 , LT 3
La infusión durante un período de 3 días se asoció con un aumento en
volumen diastólico final del ventrículo izquierdo y volumen sistólico como
así como noradrenalina plasmática reducida, tipo pro-B n-terminal
péptido natriurético y aldosterona en comparación con pla-
controles cebo. Nuevamente, no hubo aumento en la frecuencia cardíaca o
otros efectos secundarios asociados con la terapia LT 3 (643), pero
Los resultados cardiovasculares con la terapia a más largo plazo son necesarios
ded. Si bien estos estudios son alentadores (649), la pregunta
queda si la T 3 sérica puede considerarse mejor como un
marcador del estado de la enfermedad en lugar de un foco de terapia. los
estudio reciente de D'Aloia et al. (650) destaca esta consideración
eración donde la terapia con dobutamina a corto plazo resultó en
estado cardíaco estadísticamente mejorado asociado con reducción
reducción del péptido natriurético cerebral y aumento de los niveles de FT 3 .
SECCION IV. USO DE ANALOGOS DE HORMONAS TIROIDES
Análogos de hormonas tiroideas y pacientes eutiroideos
23. ¿Debería la terapia con análogos de la hormona tiroidea
ser utilizado en individuos eutiroideos con no
condiciones médicas relacionadas con el hipotiroidismo (como
como dislipidemia) según la evidencia actual?
Y RECOMENDACIÓN
Aunque los datos preclínicos sugieren que el concepto de
tiromimético para el tratamiento de no hipotiroidismo
condiciones médicas relacionadas pueden ser prometedoras, recomendamos
enmendarse contra el uso de dichos medicamentos fuera de la investigación
entorno, debido a preocupaciones sobre la falta de un beneficio claro o
efectos secundarios excesivos de las preparaciones actualmente disponibles.
Fondo mecanicista
T 3 ejerce sus efectos genómicos mediante la unión a sus TR nucleares
(9). Los TR funcionan como factores de transcripción modulados por hormonas,
y sus interacciones de unión con genes diana activan
o reprimir la transcripción. Hay dos isoformas TR, TRa y
TRb, codificado por genes separados. Los ARNm de TR pueden alternarse
empalmado tivamente; en humanos, se encuentran tres variantes principales de empalme,
a saber, TRa1, TRa2 y TRb2. Es de destacar que estas isoformas TR son
expresado diferencialmente en todo el cuerpo de modo que algunos
Se puede decir que los tejidos son dominantes con respecto a un TR dado
isoforma (8,9). Por ejemplo, TRb es la isoforma predominante en el
hígado y pituitaria, mientras que TRa es predominante en el corazón,
cerebro y esqueleto. Los análogos de la hormona tiroidea pueden tener
significativamente mayor afinidad por TRb que TRa, en el orden de
22 veces mayor para eprotirome (651), 10 veces mayor para
betirome (652), 14 a 15 veces mayor para KB141 (653) y
MB07344 (654) y 40 veces mayor para GC-24 (655). los
varios análogos de TH, su selectividad relativa para el TRb, y
Los usos potenciales basados en esta selectividad se muestran en la Tabla 10.
Por tanto, los análogos de la hormona tiroidea tienen una utilidad clínica potencial
porque pueden promover efectos específicos de tejido (656). UNA
El objetivo tentador de la investigación en esta área ha sido determinar
si algunos de los efectos beneficiosos del exceso de T 3 pueden ser
aislado farmacológicamente, evitando efectos no deseados.
Por ejemplo, dado el predominio de TRb en el hígado, tiene
Se ha postulado que podrían usarse fármacos agonistas selectivos de TRb
para reducir el colesterol sin los efectos cardíacos adversos impulsados por TRa
y efectos esqueléticos que se observarían con la T 3 farmacológica
administración. Los estudios en animales que utilizan agonistas de TRb han verificado
Afirmó que esta estrategia es posible (657–659). Más lejos-
Además, los estudios preclínicos muestran que los TRb altamente selectivos
Los agonistas pueden tener otros beneficios metabólicos, como aceleradores
reducir el gasto de energía en roedores al aumentar el metabolismo
tasa (660,661), reduciendo el peso corporal (662) y otorgando
protección contra la obesidad inducida por la dieta (660).
Los análogos de la hormona tiroidea también se han estudiado porque
pueden tener mayores afinidades de unión para los TR que las
T 3 . Por ejemplo, los estudios de consolidaciones sugieren que el TRIAC ex-
hibits * 3,5 veces mayor afinidad por TRb y * 1,5 veces mayor
mayor afinidad por TRa en comparación con T 3 (579), lo que estimula la
interés en este compuesto en el tratamiento de RTH (663). Sobre el
Por otro lado, el ácido 3,5-diyodotiropropiónico (DITPA) es un
análogo con una afinidad de unión mucho menor para TR que T 3
(664). Varios estudios en animales han sugerido que DITPA
puede tener cierto grado de cardioselectividad, aunque la
El mecanismo no está claro dado que este fármaco se une a TRa y TRb
con afinidad similar (664). Los estudios de DITPA en animales han
mostró algunos efectos prometedores, como la mejora del ven-
rendimiento tricular, presión telediastólica reducida y
remodelado cardíaco después de un infarto de miocardio (665,666).
Sin embargo, un estudio de función cardíaca posisquémica mostró
Tabla 10. La selectividad y el potencial
Usos de los análogos de la hormona tiroidea
Cosa análoga
Selectividad para
TRb (comparado
con TRa)
Uso potencial
Eprotirome
(KB2115)
22 veces mayor
Reducir el colesterol
DIPTA
Igual afinidad
Inotrópico cardíaco
GC-1
(Sobetirome)
10 veces mayor
Tratamiento de la obesidad
KB141
14 veces mayor
MB07344
15 veces mayor
GC-24
40 veces mayor
Tratamiento de la obesidad
TRIAC
RTH de 2 a 3 veces mayor
Tetrac
Metabolizado
al TRIAC
RTH
CO23
TRb frente a TRa
selectividad no
visto en roedores
Efectos sobre el comportamiento
(si TRa-selectivo)
DIPTA, ácido 3,5-diyodotiropropiónico; RTH, resistencia a la tiroides
hormona; TRa, receptor de hormona tiroidea a; TRb, hormona tiroidea
receptor b; TRIAC, ácido 3,5,3 ¢ -triyodotiroacético o tiratricol.
1725
Página 57
una mayor incidencia de arritmias durante la isquemia y
reperfusión con el uso de DITPA (667).
Se han evaluado varios análogos de TH en
Ensayos. Si bien varios han mostrado efectos potencialmente beneficiosos,
También se han observado efectos secundarios significativos que han limitado
entusiasmo con respecto a su mayor desarrollo para la clínica
uso ical. Estudios clínicos de eprotirome y otros TRb selectivos
agonistas o ligandos TR específicos del hígado muestran consistentemente que
hay una ventana terapéutica a través de la cual estos medicamentos bajan
colesterol sérico sin afectar significativamente el sistema cardiovascular
parámetros lar o metabolismo óseo, y sólo mínimamente af-
que afectan la economía de TH (668,669). La terapia con eprotirome fue
asociado con la disminución de las LDL séricas, apolipoproteína B,
triglicéridos y lipoproteínas Lp (a) cuando se agregan a estatinas ter-
apy (668) y se administra como terapia única en hipercolesterolemia primaria
lesterolemia (670). Sin embargo, un reciente ensayo de fase III de
eprotirome para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota
la lesterolemia (NCT01410383) finalizó en febrero de 2012
después de que se observó alguna lesión hepática en los participantes y después de que el perro
Los estudios de toxicología revelaron que 12 meses de exposición al
el fármaco provocó daños en el cartílago (671). Aunque el daño del cartílago
no se observó en los participantes del estudio, estos dos hallazgos conducen al
empresa para terminar todos los ensayos clínicos con este medicamento (672).
Sobetirome (GC-1) es un agonista de TRb altamente selectivo que
actualmente tiene un estado activo de fármaco nuevo en investigación. UNA
ensayo clínico comenzó en la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon en
el otoño de 2012 (NCT01787578) en pacientes con ligada al cromosoma X
adrenoleucodistrofia basada en datos preclínicos que indican que
Los agonistas de T 3 o TRb regulan positivamente el gen ABCD2; regulación al alza
de ABCD2 puede compensar la mutación en ABCD1
(gen de la adrenoleucodistrofia) portado por estos pacientes.
DITPA se ha probado en dos ensayos clínicos centrados en su
potenciales beneficios cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca.
A pesar de los efectos prometedores en los estudios con animales, aunque
DITPA mejoró algunos parámetros hemodinámicos, hubo
ningún beneficio general en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva
(673). De hecho, dos ensayos clínicos (Titan Pharmaceuticals-
NCT00103519; VA- NCT00032643) terminaron en
2006 y 2009, respectivamente. Otro ensayo clínico de DITPA
en una población con insuficiencia cardíaca informó una mejora del peso corporal
y los niveles de LDL, pero también una alta tasa de deserción y
efectos sobre el esqueleto (674). De interés, DITPA ha sido
eficaz para revertir algunas de las anomalías observadas en cuatro
niños con deficiencia de MCT8 tratados con este agente en
motivos compasivos (501). El éxito de esta terapia es
presumiblemente debido al hecho de que DITPA puede ingresar a los tejidos cerebrales
sin la necesidad del transportador MCT8.
Se han informado dos estudios del TRIAC, que muestran que
este análogo puede reducir la FT 4 sérica sin una compensación
aumento de la TSH sérica, lo que sugiere un efecto supresor sobre
Secreción de TSH. Al mismo tiempo, LDL plasmático y total
los niveles de colesterol disminuyeron mientras que la osteocalcina sérica y
excreción urinaria de enlaces cruzados de calcio y piridinio en
arrugado (675,676). Si los futuros análogos tienen TSH-
potencial supresor, podrían ser agentes útiles para la
manejo del cáncer de tiroides.
Cabe señalar que ninguno de los análogos ha sido probado.
en grandes ensayos clínicos aleatorizados en individuos eutiroideos,
y ninguno está aprobado por la FDA. Por lo tanto, se necesita más investigación
con nuevos análogos para ver si el potencial de tejido específico
Se puede lograr el control farmacológico de la acción de la TH.
Análogos de hormonas tiroideas y resistencia
a la hormona tiroidea
24a. Cuáles son los objetivos clínicos y bioquímicos
para el tratamiento de pacientes con enfermedades genéticas
síndromes de resistencia a la hormona tiroidea?
Y RECOMENDACIÓN
Los objetivos terapéuticos del tratamiento de pacientes con
los síndromes genéticos de resistencia a la hormona tiroidea son
mejorar los síntomas causados por una señalización excesiva de TRa,
minimizando los síntomas causados por deficiencia de TRb
señalización.
24b. ¿Cuál es el papel de los análogos de la hormona tiroidea?
en el tratamiento de pacientes que tienen síndromes genéticos
de resistencia a la hormona tiroidea?
Y RECOMENDACIÓN
Aunque los datos preliminares de series de casos pequeñas sugieren
que el uso de TRIAC en pacientes con síndromes genéticos
de resistencia a la hormona tiroidea puede ser prometedora, más
Se necesita investigación clínica antes del uso de hormonas tiroideas.
Se pueden recomendar análogos de mone para esta indicación.
Fondo mecanicista
RTH (identificador OMIM # 188570) (677) es una genética rara
Enfermedad caracterizada por un aumento de los niveles séricos de TH y
TSH inapropiadamente normal o aumentada (678). RTH es
causada por mutaciones inactivadoras en TRa (RTHa) o TRb
(RTHb). Los pacientes con RTHa tienen niveles normales de TSH en
combinación con un FT 4 bajo y T 3 alto y sufren de
hipotiroidismo en tejidos que expresan predominantemente TRa
(376,377). Los pacientes con RTHb tienen valores normales o elevados
niveles de TSH a pesar de niveles elevados de FT 4 y FT 3 . Symp-
toms en estos últimos pacientes se deben a una combinación de baja
Acción de TH en tejidos predominantemente que expresan TRb y TH
sobreexposición en tejidos que expresan TRa (378,379).
La mayoría de las formas de RTH son causadas por
mutaciones dominantes en el gen TRb (679), pero en un
porcentaje de canto no se identificó ninguna mutación (380), lo que sugiere
que las mutaciones en otros loci pueden causar RTH (680–683). Ap-
aproximadamente 1000 pacientes en 350 familias con mutaciones en
TRb se han descrito hasta la fecha. Estas mutaciones pueden ser
asociado con la capacidad alterada para unir T 3 , y / o puede
prevenir la transactivación normal del gen mediada por TR. los
Los complejos mutantes de TRb / correpresor permanecen unidos a la T 3 -
genes sensibles y la represión transcripcional no pueden ser
levantado por la presencia de T 3 . Por tanto, las moléculas TRb mutantes
exhiben un efecto "dominante negativo".
TRb media el mecanismo de retroalimentación negativa de TSH en el
glándula pituitaria. La falta de retroalimentación negativa adecuada
resultados en una TSH inapropiadamente normal o elevada y una
bocio hiperactivo con grados variables de aumento de suero
niveles de T 4 y T 3 . En efecto, los pacientes con RTH presentan un desequilibrio
señalización hormonal debido a la combinación de TRb defectuoso
1726
JONKLAAS ET AL.
Página 58
y receptores de TRa normales expuestos a suprafias
niveles siológicos de TH. El resultado es una mezcla de hipertiroidismo
síntomas y signos que surgen de órganos enriquecidos con el
TRa como el corazón, el músculo esquelético y el cerebro, y la
signos potiroideos relacionados con tejidos como el hígado donde el
La isoforma b es predominante (380).
Hipotéticamente, un análogo de TH con preferencia por TRb
podría ser útil en el tratamiento de pacientes con HTR, ya que
normalizar la TSH y reducir la producción de TH, mientras se normaliza
Señalización de TH directamente en tejidos dominantes TRb. Tratamiento
con TRIAC, que tiene una mayor afinidad por TRb que por TRa
se ha utilizado en varios pacientes basándose en este fundamento.
La literatura sobre el tratamiento de la RTH se limita a la
puertos dada la rareza del síndrome. La mayoría de los pacientes con
La RTH puede manejarse sintomáticamente con b-
bloqueadores para minimizar los síntomas de hipertiroidismo que surgen
de tejidos dominantes TRa como taquicardia y temblor;
En los tejidos dominantes en TRb, el exceso de TH se equilibra para
en su mayor parte por la relativa insensibilidad de la TRb mutante.
Muy a menudo, los pacientes con RTH son diagnosticados erróneamente como
tirotóxico y tratado con radioablación o cirugía de tiroides
(684). En tales casos, el uso de la terapia con LT 4 requiere
Dosificación siológica si se van a fabricar tejidos dominantes en TRb
'' eutiroideo ''. Sin embargo, esto potencialmente conducirá a hiper-
tiroidismo en los tejidos dominantes en TRa (685). Por tanto, LT 4 puede
combinarse con bloqueadores beta para prevenir problemas cardíacos relacionados con TRa
síntomas (380). El tratamiento debe ser individualizado y no
El valor objetivo de TH o TSH puede definirse a priori como adecuado
reemplazo. De hecho, la terapia de reemplazo debe
justo a los síntomas y signos del paciente. Aparte del
uso de la prueba de supresión de LT 3 (prueba de Werner) como diagnóstico
prueba dinámica para distinguir entre productores de RTH y TSH
adenomas, LT 3 generalmente no se considera parte de la terapia,
aunque se ha empleado como modalidad de tratamiento para
Los niños con RTH también se ven afectados por la hipoatención
trastorno de peractividad (686).
Pequeñas series de casos indican que el uso de TRIAC en RTH es
eficaz para suprimir la TSH sin evidencia de cardiopatía
toxicidad (573,687). Un caso involucró una duración del tratamiento de
3 años (663). Desafortunadamente, este medicamento no está actualmente
disponible en los Estados Unidos. De ahí las opciones de tratamiento
se limitan a LT 4 junto con bloqueadores beta selectivos cardíacos.
Aunque actualmente no se ha probado en humanos, TRb-mutante-
los análogos selectivos pueden representar una terapia más dirigida
opción para el tratamiento de la HTR (688).
DIRECCIONES FUTURAS
A pesar de los avances que se han producido en el campo de la
terapia para el hipotiroidismo, todavía hay muchos sin respuesta
preguntas. Por ejemplo, con respecto a la focalización bioquímica
parámetros y lograr la mejora de los síntomas y
satisfacción del paciente, no se sabe si replicar un
punto de ajuste del individuo en lugar de apuntar a una parte en particular
de la referencia de laboratorio sería beneficioso. Incluso si esto
enfoque optimizó la terapia, no hay una rutina actual
medios de determinar el punto de ajuste de un individuo antes de
ellos desarrollan disfunción tiroidea, lo que impide la replicación
de estos parámetros durante la terapia posterior. Del mismo modo, es
posible que la replicación del ritmo circadiano endógeno
en T 3 también puede optimizar la terapia. Sin embargo, exoge-
terapias nous no se reproducen endógena en suero de T 4 ex
cursions o ritmos de suero T 3 .
Se ha establecido claramente que la terapia LT 4 da como resultado
una proporción sérica T 4 / T 3 más alta que la observada en los
estado aterótico. No se sabe si existe un perjuicio
efecto de esta relación anormal de suero T 4 / T 3 . Por ejemplo, be-
porque T 4 es un inhibidor primario de la actividad de D2, hace excesiva
La T 4 circulante finalmente reduce la actividad de D2 y da como resultado
alguna consecuencia adversa?
Otra pregunta se relaciona con el mejor marcador de tiroides.
estado. La TSH sérica se considera el mejor marcador
actualmente disponible. Sin embargo, hay casos específicos
en el que puede documentarse una TSH sérica normal a pesar de
parámetros bioquímicos que indican que los tejidos específicos son
en un estado hipotiroideo o hipertiroideo. Además, hay
alguna evidencia de que los valores séricos de T 3 en la parte inferior del
El rango normal puede no siempre reflejarse en niveles elevados.
valores de TSH en ron o incluso valores de TSH sérica en la parte superior
parte del rango normal (39-43). Un problema relacionado,
especialmente en subpoblaciones específicas, es que la acción biológica
La actividad de la TSH sérica no siempre es concordante con su
concentraciones medidas. De particular interés, las preguntas
7a-7c planteados por miembros del grupo de trabajo, que se relacionan con
importancia de las concentraciones séricas de T 3 y la tiroides
estado de diferentes tejidos, solo se puede abordar con
declaraciones resumidas, no recomendaciones formales, ilustraciones
trazando la necesidad de estudios adicionales en estas áreas. Un-
Otra consideración es que se sabe que los niveles séricos de T 3 son
afectado por la edad y el estado de la enfermedad, lo que agrega más dificultad
a su interpretación.
Otro aspecto más del tratamiento del hipotiroidismo es cómo
para evaluar el eutiroidismo tisular. Los estudios en animales muestran que un
La T 3 sérica normal no está necesariamente acompañada de una
Concentración de T 3 en todos los tejidos. La capacidad del tejido T 3 para
El suero espejo T 3 depende del tejido particular
complemento de las desyodasas. El perfil genético puede demostrar
las acciones genómicas de TH en tejidos particulares. Cómo-
nunca, pruebas disponibles comercialmente para indicar el estado de los tejidos en
los humanos no están disponibles.
Si la premisa de que LT 4 no proporciona una terapia óptima
para el hipotiroidismo fuera cierto, se anticiparía que
algunos de los muchos ensayos de terapia combinada habrían
arrojó resultados positivos. Sin embargo, que no sea un individuo
preferencia del paciente por la terapia combinada observada en algunos
ensayos, generalmente se han documentado pocos beneficios.
Además, incluso un estudio que pareció mostrar un beneficio a los 3
meses ya no mostraron mantenimiento de este beneficio a los 12
meses. Esta es una consideración importante dado que TH
la terapia es generalmente de por vida. Es interesante que, asumiendo
Los ensayos de terapia combinada han sido impulsados por una preocupación
sobre niveles bajos de T 3 sérica, la respuesta de T 3 sérica no ha
rigurosamente evaluados en muchos ensayos, y la restauración de
niveles séricos de T 3 a '' normales '' generalmente no ha sido una
punto final.
Es posible que los ensayos no hayan tenido más éxito
porque la población correcta aún no ha sido seleccionada. Esta
El objetivo podría incluir aquellos con variantes genéticas de la deio-
dinasas u otros elementos de señalización TH, o aquellos con dis-
niveles séricos de T 3 proporcionalmente más bajos mientras se toma LT 4
monoterapia. Si se consideraran ensayos N-de-1, estos
Lógicamente, también podría llevarse a cabo en aquellos con baja o baja
1727
Página 59
concentraciones séricas normales de T 3 . También es posible que los ensayos
de una o dos veces al día de terapia LT 3 agregada a la monoterapia LT 4
no han tenido resultados más positivos debido a la falta de
naturaleza fisiológica de la dosificación de LT 3 . Una liberación sostenida
preparación, o incluso una preparación con un nuevo sistema de entrega
que imita el ritmo diurno normal de la T 4 y T 3 séricas ,
puede ser necesario para revelar un beneficio. Grande, pro-
estudios espectivos a largo plazo que examinen clínicamente
Se necesitan resultados para aclarar la formulación óptima o
combinación de formulaciones de terapias de reemplazo de TH
y qué pacientes pueden beneficiarse de cualquier terapia específica.
También se necesita más investigación para identificar biomarcadores que son
más fuertemente asociado con criterios de valoración clínicamente relevantes,
resultados a largo plazo y beneficios de las terapias. Además de
estudiar criterios de valoración clínicamente relevantes en estudios futuros,
estudios paralelos a largo plazo en lugar de estudios cruzados a corto plazo
los estudios pueden ser de gran ayuda.
Finalmente, la investigación cualitativa puede ser informativa en
explorando la naturaleza de las preferencias del paciente por una TH en particular
preparativos. Hay una ausencia de investigación cualitativa en
el área de evaluación de terapias para el hipotiroidismo, que
plantea interrogantes sobre la validez de muchos de los
instrumentos utilizados para evaluar el bienestar del paciente en varios
formulaciones y dosis. Los datos cualitativos son tradicionalmente
utilizado para formar la base de instrumentos cuantitativos más precisos
mentos; También ayudan a informar acerca de las cuestiones socio-éticas encubiertas.
barreras al bienestar, que pueden afectar la forma en que se recopilan los datos
seleccionados y / o analizados.
Claramente, ha habido grandes avances en la comprensión
permanente y manejo del reemplazo de TH, pero nunca
a menos que se necesite más investigación. Áreas en las que el futuro
Se debe fomentar la investigación que incluya, pero no se limite a:
1) Estrategias para evitar la enfermedad tiroidea iatrogénica en
individuos tratados por hipotiroidismo
2) Investigación de estrategias para ayudar al cumplimiento de LT 4
terapia
3) Mejor comprensión de la fisiología materno-fetal
durante el embarazo con desarrollo de mejoría
titulación de la terapia LT 4 en embarazadas hipotiroideas
pacientes
4) Estudios adicionales de cápsulas de gel suave LT 4 para determinar
su lugar apropiado en el arsenal terapéutico
5) Estudio adicional y estandarización mejorada de
formulaciones compuestas de LT 4 y / o LT 3
6) Desarrollo de biomarcadores adicionales de eutiroides.
ismo, que puede complementar el uso de TSH sérica como
un biomarcador
7) Desarrollo de una mejor comprensión de cómo T 3
los niveles se ven afectados por la edad y el estado de la enfermedad, con
consideración de rangos de referencia indexados por edad y
Estado de salud
8) Aclaración de la importancia relativa de mantener
ing concentraciones séricas específicas de T 3
9) Investigación sobre la relación entre la T 3 sérica y
Concentraciones de T 3 en tejidos específicos
10) Desarrollo de ensayos más precisos para medir
concentraciones séricas de FT 3 , T 3 total y FT 4
11) Desarrollo de una preparación de T 3 de liberación sostenida
que luego se pueden probar prospectivamente en ensayos clínicos
(p. ej., en combinación con LT 4 en una proporción fisiológica
de aproximadamente 14: 1)
12) En ausencia de la disponibilidad de un recurso sostenido
preparación de arrendamiento T 3 , estudio de cuándo, si alguna vez, el uso
de LT 3 sería beneficioso en pacientes seleccionados con
aparente disminución de la conversión de T 4 a T 3 y desproporción
bajo nadamente suero T 3 niveles
13) Investigación de resultados a largo plazo utilizando extractos de tiroides
que incluye documentación de las consecuencias de
excursiones en las concentraciones séricas de T 3
14) Desarrollo de análogos de TH con un beneficio favorable
al perfil de riesgo
15) Seguimiento de la investigación sobre el desarrollo de células madre tiroideas
como una vía potencial para comprender los tirocitos
fisiología y como posible tratamiento futuro para
hipotiroidismo.
Las respuestas a preguntas como éstas harán avanzar nuestra comprensión
de cómo revertir de manera efectiva y completa la
trastornos que son un sello distintivo de hipotiroidismo no tratado
ismo, y contribuirá a nuestra capacidad para mejorar la vida de
nuestros pacientes con hipotiroidismo.
EXPRESIONES DE GRATITUD
JJ cuenta con el apoyo parcial de fondos federales (subvención no.
UL1TR000101) del Centro Nacional para el Avance
Ciencia Traslacional, NIH, a través de la Clínica y Trans-
Programa de premios a la ciencia lacional. AS tiene un Servicio de Salud
vices Research Chair, financiado por Cancer Care Ontario. los
Los miembros del grupo de trabajo quisieran expresar su gratitud a
Sharleene Cano (ATA), quien se desempeñó como enlace de nuestro personal y
apoyamos nuestras actividades con profesionalismo y eficacia.
También nos gustaría agradecer a Bobbi Smith (ATA) y nuestro ATA
enlace de la junta, Dr. James Hennessey, por su asistencia experta
y asesoramiento, respectivamente. Reconocemos extraordinariamente
revisión diligente de estas pautas realizada por revisores
de la revista Thyroid.
Este documento final fue aprobado oficialmente por: Ucrania
Asociación de Cirujanos Endocrinos; La sociedad endocrina
de Australia; Sociedad de Oncología Quirúrgica; Endo pediátrico
Sociedad Crine; Sociedad Latinoamericana de Tiroides; Internacional
Federación de Sociedades Oncológicas de Cabeza y Cuello; Interna-
Asociación Nacional de Cirujanos Endocrinos; Nuclear británico
Sociedad de Medicina; Sociedad Estadounidense de Cabeza y Cuello; italiano
Sociedad Endocrina; y la Asociación Estadounidense de Endocrino
Cirujanos.
DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN DEL AUTOR
JJ y KDB han realizado una investigación sobre una triyodotironina
producto (BCT303) financiado por ITL Pharma (Kingsport, TN).
También están planeando un proyecto de investigación con levotiroxina.
cápsulas de gel financiadas por Institut Biochimique SA, Lugano,
Suiza. No tienen intereses económicos en ninguno de los productos.
Todos los demás autores no tienen ningún conflicto de intereses.
REFERENCIAS
1. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F,
Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP,
Sullivan S, Wiersinga W 2011 Directrices de la American
Asociación de tiroides para el diagnóstico y tratamiento de
enfermedad de la tiroides durante el embarazo y el posparto. Tiroides
21: 1081-1125.
1728
JONKLAAS ET AL.
Página 60
2. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N,
Barbour L, Cobin RH, Eastman CJ, Lazarus JH, Luton D,
Mandel SJ, Mestman J, Rovet J, Sullivan S 2012 Hombre-
envejecimiento de la disfunción tiroidea durante el embarazo y
posparto: una práctica clínica de la Endocrine Society
guía. J Clin Endocrinol Metab 97: 2543–2565.
3. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I,
Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA,
Asociación Estadounidense de Clínica E, Tiroides Estadounidense
Grupo de trabajo de la Asociación sobre el hipotiroidismo en 2012
Guías de práctica clínica para el hipotiroidismo en adultos:
copatrocinado por la Asociación Americana de Clínicas
Endocrinólogos y la Asociación Americana de Tiroides.
Tiroides 22: 1200–1235.
4. Biondi B, Cooper DS 2008 La importancia clínica de
disfunción tiroidea subclínica. Endocr Rev 29: 76-131.
5. Wiersinga W, Duntas LH, Fadeyev VV, Nygaard B,
Vanderpump MPJ 2012 2012 Directrices ETA: el uso de
L-T4 + L-T3 en el tratamiento del hipotiroidismo. EUR
Tiroides J 1: 55–71.
6. Jonklaas J, Burman KD, Bianco AC 2013 Tratamiento de
Hipotiroidismo: posibilidades en el horizonte (para el
Compromiso del Programa de Primavera de la Asociación Americana de Tiroides
tee). Tiroides 23: ix – xi.
7. Qaseem A, Snow V, Owens DK, Shekelle P 2010 El
desarrollo de guías y guías de práctica clínica
declaraciones del American College of Physicians: resumen
María de los métodos. Ann Intern Med 153: 194-199.
8. Yen PM 2001 Bases fisiológicas y moleculares de la tiroides.
acción hormonal roid. Physiol Rev 81: 1097-1142.
9. Brent GA 2012 Mecanismos de acción de la hormona tiroidea. J
Clin Invest 122: 3035–3043.
10. Braverman LE, Ingbar SH, Sterling K 1970 Conversión de
tiroxina (T4) a triyodotironina (T3) en hu-
sujetos de hombre. J Clin Invest 49: 855–864.
11. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR
2002 Bioquímica, biología celular y molecular, y
funciones fisiológicas de la yodotironina selenodeyodi
nases. Endocr Rev 23: 38–89.
12. Mandel SJ, Berry MJ, Kieffer JD, Harney JW, Warne RL,
Larsen PR 1992 Clonación y expresión in vitro de la
selenoproteína humana, yodotironina desyodasa de tipo I. J
Clin Endocrinol Metab 75: 1133-1139.
13. Schneider MJ, Fiering SN, Thai B, Wu SY, St Germain E,
Parlow AF, St Germain DL, Galton VA 2006 Dirigido
alteración del gen de la selenodeiodinasa tipo 1 (Dio1)
resulta en cambios marcados en la economía de la hormona tiroidea en
ratones. Endocrinology 147: 580–589.
14. Oppenheimer JH, Schwartz HL, Surks MI 1972 Pro-
El piltiouracilo inhibe la conversión de L-tiroxina en
L-triyodotironina. Una explicación de la antitiroxina.
efecto del propiltiouracilo y la evidencia que apoya la
concepto de que la triyodotironina es la hormona tiroidea activa
mone. J Clin Invest 51: 2493–2497.
15. Salvatore D, Bartha T, Harney JW, Larsen PR 1996
Caracterización biológica y bioquímica molecular de
la selenodeyodinasa de tipo 2 humana. Endocrinología 137:
3308–3315.
16. Salvatore D, Tu H, Harney JW, Larsen PR 1996 Tipo 2
La yodotironina desyodasa se expresa altamente en humanos.
tiroides. J Clin Invest 98: 962–968.
17. Houstek J, Vizek K, Pavelka S, Kopecky J, Krejcova E,
Hermanska J, Cermakova M 1993 Yodotironina tipo II
5 ¢ -desiodinasa y proteína desacoplante en el tejido adiposo marrón
tejido de recién nacidos humanos. J Clin Endocrinol Metab
77: 382–387.
18. Geffner DL, Azukizawa M, Hershman JM 1975 Pro-
piltiouracilo bloquea la conversión extratiroidea de tirox-
ine a triyodotironina y aumenta la secreción de tirotropina
en hombre. J Clin Invest 55: 224–229.
19. Saberi M, Sterling FH, Utiger RD 1975 Reducción en
producción de triyodotironina extratiroidea por
piltiouracilo en el hombre. J Clin Invest 55: 218–223.
20. LoPresti JS, Eigen A, Kaptein E, Anderson KP, Spencer
vCA, Nicoloff JT 1989 Alteraciones en 3,3 ¢ 5 ¢ -triyodotironina
metabolismo en respuesta al propiltiouracilo, dexametasona,
y administración de tiroxina en el hombre. J Clin Invest 84:
1650-1656.
21. Baqui MM, Gereben B, Harney JW, Larsen PR, Bianco
AC 2000 Distinta localización subcelular de transitoriamente
expresaron los tipos 1 y 2 yodotironina desyodinasas como
determinada por microscopía confocal de inmunofluorescencia.
Endocrinology 141: 4309–4312.
22. Curcio C, Baqui MM, Salvatore D, Rihn BH, Mohr S,
Harney JW, Larsen PR, Bianco AC 2001 El tipo humano
2 yodotironina desyodasa es una selenoproteína altamente ex-
presionado en una línea celular de mesotelioma. J Biol Chem 276:
30183–30187.
23. Silva JE, Dick TE, Larsen PR 1978 La contribución de
monodesyodación de tiroxina tisular local al núcleo
3,5,3 ¢ -triyodotironina en pituitaria, hígado y riñón de
ratas eutiroideas. Endocrinology 103: 1196–1207.
24. Kaplan MM, Yaskoski KA 1980 Anillo fenólico y tirosílico
desyodación de yodotironinas en homogeneizados de cerebro de rata. J
Clin Invest 66: 551–562.
25. Slominski A, Wortsman J, Kohn L, Ain KB, Venkataraman
GM, Pisarchik A, Chung JH, Giuliani C, Thornton M,
Slugocki G, Tobin DJ 2002 Expresión de hipotalámico-
genes relacionados con el eje pituitario-tiroideo en la piel humana. J
Invest Dermatol 119: 1449–1455.
26. Peeters RP, Wouters PJ, Kaptein E, van Toor H, Visser TJ,
Van den Berghe G 2003 Activación reducida y aumento
inactivación de la hormona tiroidea en tejidos de enfermos críticos
pacientes. J Clin Endocrinol Metab 88: 3202–3211.
27. Huang SA, Bianco AC 2008 Reavivó el interés en el tipo
III yodotironina desyodasa en enfermedades y lesiones críticas.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab 4: 148-155.
28. Mebis L, Van den Berghe G 2011 Función del eje tiroideo
y disfunción en enfermedades críticas. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 25: 745–757.
29. Van den Berghe G 2014 Enfermedad no tiroidea en la UCI:
un síndrome con caras diferentes. Tiroides 24: 1456–1465.
30. van der Deure WM, Peeters RP, Visser TJ 2010 Molecular
aspectos de los transportadores de hormonas tiroideas, incluido MCT8,
MCT10 y OATP, y los efectos de la variación genética
en estos transportadores. J Mol Endocrinol 44: 1–11.
31. Kendall E 1915 El aislamiento en forma cristalina del
compuesto que contiene yodo, que se encuentra en la tiroides.
JAMA 64: 2042-2043.
32. Harington CR, Barger G 1927 Química de la tiroxina: con-
constitución y síntesis de tiroxina. Biochem J 21: 169-183.
33. Chalmers J, Dickson G, Elks J, Hems B 1949 La síntesis
de tiroxina y sustancias relacionadas. Parte V.Una síntesis de
L-tiroxina de L-tirosina. J Chem Soc 3424–3433.
34. Pilo A, Iervasi G, Vitek F, Ferdeghini M, Cazzuola F,
Bianchi R 1990 Producción tiroidea y periférica de
3,5,3 ¢ -triyodotironina en humanos por multicompartimental
análisis. Am J Physiol 258: E715–726.
1729
Página 61
35. Hays MT, Nielsen KR 1994 Absorción de tiroxina humana
ción: efectos de la edad y análisis metodológicos. Tiroides
4: 55–64.
36. Saberi M, Utiger RD 1974 Hormona tiroidea sérica y
concentraciones de tirotropina durante tiroxina y triyodo-
terapia con tironina. J Clin Endocrinol Metab 39: 923–927.
37. Ain KB, Pucino F, Shiver TM, Banks SM 1993 Thyroid
Niveles hormonales afectados por el momento de la toma de muestras de sangre en
Pacientes tratados con tiroxina. Tiroides 3: 81–85.
38. Fish LH, Schwartz HL, Cavanaugh J, Steffes MW, Bantle
JP, Oppenheimer JH 1987 Dosis de reemplazo, metabolismo,
y biodisponibilidad de levotiroxina en el tratamiento de
hipotiroidismo. Papel de la triyodotironina en la hipófisis
retroalimentación en humanos. N Engl J Med 316: 764–770.
39. Jonklaas J, Davidson B, Bhagat S, Soldin SJ 2008 Triio-
niveles de dotironina en individuos ateróticos durante la le-
terapia con votiroxina. JAMA 299: 769–777.
40. Woeber KA 2002 Terapia con levotiroxina y sin suero
concentraciones de tiroxina y triyodotironina libre. J En-
docrinol Invest 25: 106–109.
41. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G,
Vigneri R 2011 La monoterapia con levotiroxina no puede garantizar
eutiroidismo antee en todos los pacientes ateróticos. Más uno
6: e22552.
42. Ito M, Miyauchi A, Morita S, Kudo T, Nishihara E, Kihara
M, Takamura Y, Ito Y, Kobayashi K, Miya A, Kubota S,
Dosis de levotiroxina supresoras de TSH de Amino N 2012
son necesarios para lograr triyodo sérico nativo preoperatorio
niveles de tironina en pacientes sometidos a
tiroidectomía. Eur J Endocrinol 167: 373–378.
43. Alevizaki M, Mantzou E, Cimponeriu AT, Alevizaki CC,
Koutras DA 2005 TSH puede no ser un buen marcador para
terapia de reemplazo de hormona tiroidea adecuada. Viena
Klin Wochenschr 117: 636–640.
44. Leboeuf R, Perron P, Carpentier AC, Verreault J, Langlois
Preparación MF 2007 LT 3 para gammagrafía de cuerpo entero: a
ensayo controlado aleatorio. Clin Endocrinol 67: 839–844.
45. Dow KH, Ferrell BR, Anello C 1997 Quality-of-life
cambios en pacientes con cáncer de tiroides después de la abstinencia
de la terapia con hormona tiroidea. Tiroides 7: 613–619.
46. Cotton GE, Gorman CA, Mayberry WE 1971 Suppression
de tirotropina (h-TSH) en sueros de pacientes con mix-
edema de etiología variable tratado con hormonas tiroideas.
N Engl J Med 285: 529–533.
47. Mandel SJ, Brent GA, Larsen PR 1993 Levothyroxine
terapia en pacientes con enfermedad de la tiroides. Ann Intern Med
119: 492–502.
48. Singer PA, Cooper DS, Levy EG, Ladenson PW,
Braverman LE, Daniels G, Greenspan FS, McDougall IR,
Nikolai TF 1995 Pautas de tratamiento para pacientes con
hipertiroidismo e hipotiroidismo. Estándares de atención
Comité, Asociación Americana de Tiroides. JAMA 273:
808–812.
49. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC 2000
El estudio de prevalencia de la enfermedad de la tiroides de Colorado. Arco en
tern Med 160: 526–534.
50. Walsh JP, Ward LC, Burke V, Bhagat CI, Shiels L,
Henley D, Gillett MJ, Gilbert R, Tanner M, Stuckey BG
2006 Pequeños cambios en la dosis de tiroxina no producen
cambios mensurables en los síntomas hipotiroideos, bienestar
ser, o calidad de vida: resultados de un doble ciego, aleatorio
ensayo clínico ized. J Clin Endocrinol Metab 91: 2624–2630.
51. al-Adsani H, Hoffer LJ, Silva JE 1997 Resting energy
el gasto es sensible a pequeños cambios de dosis en los pacientes
sobre el reemplazo crónico de la hormona tiroidea. J Clin En-
docrinol Metab 82: 1118–1125.
52. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, Cappola AR, Razvi
S, Walsh JP, Asvold BO, Iervasi G, Imaizumi M, Collet
TH, Bremner A, Maisonneuve P, Sgarbi JA, Khaw KT,
Vanderpump MP, Newman AB, Cornuz J, Franklyn JA,
Westendorp RG, Vittinghoff E, Gussekloo J 2010 Sub-
hipotiroidismo clínico y el riesgo de enfermedad coronaria
enfermedad y mortalidad. JAMA 304: 1365-1374.
53. Razvi S, Weaver JU, Butler TJ, Pearce SH 2012 Le-
tratamiento con votiroxina del hipotiroidismo subclínico, fatal
y eventos cardiovasculares no mortales y mortalidad. Arco
Intern Med 172: 811–817.
54. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH,
Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE 2002 Suero
TSH, T (4) y anticuerpos tiroideos en los Estados Unidos
población (1988 a 1994): Salud y Nutrición Nacional
Encuesta de examen (NHANES III). J Clin Endocrinol
Metab 87: 489–499.
55. Wartofsky L, Dickey RA 2005 La evidencia para una narración
El rango de referencia de tirotropina de remo es convincente. J Clin
56. Surks MI, Goswami G, Daniels GH 2005 La tirotropina
el rango de referencia debe permanecer sin cambios. J Clin En-
57. Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC 1997 Do traditional
Los síntomas del hipotiroidismo se correlacionan con bioquímicos.
¿enfermedad? J Gen Intern Med 12: 544–550.
58. Zulewski H, Muller B, Exer P, Miserez AR, Staub JJ 1997
Estimación del hipotiroidismo tisular mediante una nueva puntuación clínica:
evaluación de pacientes con varios grados de hipotiroidismo
y controles. J Clin Endocrinol Metab 82: 771–776.
59. Skibinsky J, Goldberg V, Sirito R, Demartini AJ, Parisier
H, Sciegata MA 1972 La utilidad de diagnóstico del QK d
intervalo en la enfermedad de la tiroides. Horm Metab Res 4: 371–373.
60. Rodbard D, Fujita T, Rodbard S 1967 Estimation of thy-
función roid cronometrando los sonidos arteriales. JAMA 201:
884–887.
61. Smallridge R 1996 Metabólico, fisiológico y clínico.
índices de función tiroidea. En: Braverman L (ed) Werner
y The Thyroid de Ingbar: un análisis fundamental y clínico
Texto. Lippincott-Raven, Filadelfia, págs. 397–405.
62. Birkent H, Karacalioglu O, Merati AL, Akcam T, Gerek
M 2008 Estudio prospectivo del impacto de las hormonas tiroideas
Reemplazo monetario en parámetros de voz objetivos. Ana
Otol Rhinol Laryngol 117: 523–527.
63. Lambert EH, Underdahl LO, Beckett S, Mederos LO 1951
Un estudio de la sacudida del tobillo en el mixedema. J Clin Endocrinol
Metab 11: 1186–1205.
64. Boothby W 1929 Valores normales de basal o estándar
metabolismo. Una modificación del estándar Dubois. Soy J
Physiol 90: 290-291.
65. Werner S 1955 Basal metabolism. En: La tiroides: A
Texto fundamental y clínico. Hoeber-Harper, nuevo
York, NY, págs. 125-136.
66. Billewicz WZ, Chapman RS, Crooks J, Day ME, Gossage
J, Wayne E, Young JA 1969 Métodos estadísticos aplicados a
el diagnóstico de hipotiroidismo. QJ Med 38: 255–266.
67. Saravanan P, Visser TJ, Dayan CM 2006 Psychological
el bienestar se correlaciona con la tiroxina libre pero no con la libre 3,5,3 ¢ -
niveles de triyodotironina en pacientes tratados con hormonas tiroideas
colocación. J Clin Endocrinol Metab 91: 3389–3393.
68. Saravanan P, Chau WF, Roberts N, Vedhara K, Green-
wood R, Dayan CM 2002 Bienestar psicológico en
1730
JONKLAAS ET AL.
Página 62
pacientes con dosis 'adecuadas' de L-tiroxina: resultados de una
estudio de cuestionario comunitario grande y controlado.
Clin Endocrinol 57: 577–585.
69. Bell GM, Todd WT, Forfar JC, Martyn C, Wathen CG,
Gow S, Riemersma R, Toft AD 1985 Respuestas de órganos terminales
a la terapia con tiroxina en el hipotiroidismo subclínico. Clin
Endocrinol 22: 83–89.
70. Monzani F, Caraccio N, Del Guerra P, Casolaro A,
Ferrannini E 1999 Síntomas y trastornos neuromusculares
función en pacientes hipotiroideos subclínicos: beneficioso
efecto de la terapia de reemplazo LT 4 . Clin Endocrinol 51:
237–242.
71. Bianco AC, Anderson G, Forrest D, Galton VAD, Gereben
B, Kim BW, Kopp PA, Liao XH, Obregon MJ, Peeters R,
Refetoff S, Sharlin D, Simonides WS, Weiss RE, Williams
G 2014 Guía de investigación de la American Thyroid Association
controlar la economía y la acción de la hormona tiroidea en roedores y
modelos celulares. Tiroides 24: 88–168.
72. Feng X, Jiang Y, Meltzer P, Yen PM 2000 Hormona tiroidea
regulación de genes hepáticos in vivo detectada por comple-
micromatriz de ADN mental. Mol Endocrinol 14: 947–955.
73. Danzi S, Klein I 2002 Cardíaco regulado por hormona tiroidea
expresión génica y enfermedad cardiovascular. Tiroides
12: 467–472.
74. Clément K, Viguerie N, Diehn M, Alizadeh A, Barbe P,
Thalamas C, Storey JD, Brown PO, Barsh GS, Langin D
2002 Regulación in vivo del gen del músculo esquelético humano
expresión por hormona tiroidea. Genome Res 12: 281-291.
75. Beckett GJ, Kellett HA, Gow SM, Hussey AJ, Hayes JD,
Toft AD 1985 Glutatión S-transferasa plasmática elevada
valores en hipertiroidismo y en pacientes hipotiroideos
recibir reemplazo de tiroxina: evidencia de hepática
dañar. Br Med J (Clin Res Ed) 291: 427–431.
76. de Bruin TW, van Barlingen H, van Linde-Sibenius Trip
M, van Vuurst de Vries AR, Akveld MJ, Erkelens DW
1993 Concentración plasmática de lipoproteína (a) y apolipoproteína B
centraciones en hipotiroidismo, eutiroide e hipertiroidismo
asignaturas. J Clin Endocrinol Metab 76: 121-126.
77. Klein I, Mantell P, Parker M, Levey GS 1980 Resolución
de estudios anormales de enzimas musculares en el hipotiroidismo.
Am J Med Sci 279: 159-162.
78. Langdahl BL, Loft AG, Eriksen EF, Mosekilde L, Charles
P 1996 Masa ósea, recambio óseo y composición corporal
en pacientes ex hipotiroideos que reciben reemplazo
terapia. Eur J Endocrinol 134: 702–709.
79. Mason R, Hunt H, Hurxthal L 1930 Colesterol en sangre
valores en el hipertiroidismo y el hipotiroidismo, su sig-
significado. N Engl J Med 203: 1273–1278.
80. Tajiri J, Shimada T, Naomi S, Umeda T, Sato T 1984
Disfunción hepática en hipotiroidismo primario. En-
docrinol Jpn 31: 83–91.
81. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR 2000
Revisión clínica 115: efecto de la terapia con tiroxina en el suero
lipoproteínas en pacientes con insuficiencia tiroidea leve: a
revisión cuantitativa de la literatura. J Clin Endocrinol
Metab 85: 2993–3001.
82. Serter R, Demirbas B, Korukluoglu B, Culha C, Cakal E,
Aral Y 2004 El efecto de la terapia de reemplazo de L-tiroxina
apio sobre el riesgo cardiovascular basado en lípidos en condiciones subclínicas
potiroidismo. J Endocrinol Invest 27: 897–903.
83. Monzani F, Caraccio N, Kozakowa M, Dardano A, Vittone
F, Virdis A, Taddei S, Palombo C, Ferrannini E 2004
Efecto del reemplazo de levotiroxina sobre el perfil lipídico y
espesor íntima-media en el hipotiroidismo subclínico: una
estudio doble ciego controlado por placebo. J Clin Endocrinol
Metab 89: 2099–2106.
84. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver
JU 2007 El efecto beneficioso de la L-tiroxina sobre la cardiopatía
factores de riesgo vascular, función endotelial y calidad de
vida en hipotiroidismo subclínico: aleatorizado, cruzado
juicio. J Clin Endocrinol Metab 92: 1715–1723.
85. Slawik M, Klawitter B, Meiser E, Schories M, Zwermann
O, Borm K, Peper M, Lubrich B, Hug MJ, Nauck M,
Olschewski M, Beuschlein F, Reincke M 2007 Tiroides
reemplazo hormonal para el hipotiroidismo central: un rango
ensayo controlado dominado que compara dos dosis de tirox-
ine (T4) con una combinación de T4 y triyodotironina. J
Clin Endocrinol Metab 92: 4115–4122.
86. Teixeira PF, Reuters VS, Ferreira MM, Almeida CP, Reis
FA, Melo BA, Buescu A, Costa AJ, Vaisman M 2008
El tratamiento del hipotiroidismo subclínico reduce la atero-
niveles de lípidos génicos en un estudio doble ciego controlado con placebo
ensayo clínico. Horm Metab Res 40: 50–55.
87. Cooper DS, Halpern R, Wood LC, Levin AA, Ridgway
EC 1984 Terapia con L-tiroxina en hipotiroidismo subclínico
roidismo. Un ensayo doble ciego controlado por placebo. Ana
Intern Med 101: 18–24.
88. Biondi B, Fazio S, Palmieri EA, Carella C, Panza N, Citta-
dini A, Bone F, Lombardi G, Sacca L 1999 Ventricular izquierdo
disfunción diastólica en pacientes con hipotiroidismo subclínico
roidismo. J Clin Endocrinol Metab 84: 2064–2067.
89. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, Bertini A, Giorgi D,
Giusti C, Ferrannini E 2001 Efecto de la levotiroxina sobre
función y estructura cardíacas en hipotiroidismo subclínico
roidismo: un estudio doble ciego controlado por placebo. J Clin
Endocrinol Metab 86: 1110-1115.
90. Virtanen VK, Saha HH, Groundstroem KW, Salmi J,
Pasternack AI 2001 Terapia de sustitución de hormona tiroidea
mejora rápidamente la función diastólica del ventrículo izquierdo en
pacientes con tiroides. Cardiología 96: 59–64.
91. Brenta G, Mutti LA, Schnitman M, Fretes O, Perrone A,
Matute ML 2003 Evaluación de la diastólica ventricular izquierda
función por ventriculografía de radionúclidos en reposo y exploración
ercisión en el hipotiroidismo subclínico, y su respuesta a
Terapia con L-tiroxina. Am J Cardiol 91: 1327-1330.
92. Yazici M, Gorgulu S, Sertbas Y, Erbilen E, Albayrak S,
Yildiz O, Uyan C 2004 Efectos de la terapia con tiroxina en
función cardíaca en pacientes con hipotiroidismo subclínico
roidismo: índice de rendimiento miocárdico en la evaluación
ción de la función ventricular izquierda. Int J Cardiol 95: 135-143.
93. Adrees M, Gibney J, El-Saeity N, Boran G 2009 Efectos de
18 meses de reemplazo de LT 4 en mujeres con subclínico
hipotiroidismo. Clin Endocrinol 71: 298-303.
94. Hennessey JV 2003 ¿Levotiroxina un nuevo fármaco? Ya que
cuando? ¿Cómo es posible? Tiroides 13: 279-282.
95. Hennessey JV, Evaul JE, Tseng YC, Burman KD, War-
tofsky L 1986 dosis de L-tiroxina: una reevaluación de
terapia con preparaciones contemporáneas. Ann Intern Med
105: 11-15.
96. Administración de Alimentos y Medicamentos. Comité Asesor de Farmacia
ciencia farmacéutica, registro de procedimientos. 2003. http: //
www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/transcripts/3926T2.pdf.
97. Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos, la
Endocrine Society y American Thyroid Association
Declaración de posición conjunta sobre el uso y el intercambio
lity of Thyroxine Products, 2004. www.thyroid.org/
thyroxine-products-joint-position-statement / (consultado en mayo
20, 2012).
1731
Página 63
98. Blakesley V, Awni W, Locke C, Ludden T, Granneman
GR, Braverman LE 2004 ¿Son estudios de bioequivalencia de
formulaciones de levotiroxina sódica en voluntarios eutiroideos
teers fiables? Tiroides 14: 191-200.
99. Escalante DA, Arem N, Arem R 1995 Evaluación de
intercambiabilidad de dos marcas de preparación de levotiroxina
araciones con un ensayo de TSH de tercera generación. Soy J Med
98: 374–378.
100. Dong BJ, Hauck WW, Gambertoglio JG, Gee L, White JR,
Bubp JL, Greenspan FS 1997 Bioequivalencia de genéricos
y productos de levotiroxina de marca en el tratamiento de
hipotiroidismo. JAMA 277: 1205–1213.
101. Alcalde GH, Orlando T, Kurtz NM 1995 Limitaciones de
Evaluación de la bioequivalencia de levotiroxina: análisis de una
intento de estudio. Am J Ther 2: 417–432.
102. Eisenberg M, Distefano JJ 2009 Protocolo basado en TSH,
inestabilidad de la tableta y efectos de absorción en LT 4 bioequi-
valencia. Tiroides 19: 103-110.
103. Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. La FDA actúa para garantizar
los medicamentos para la tiroides no pierden potencia antes de la fecha de vencimiento.
Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Post
MarketDrugSafetyInformación para pacientes y proveedores / ucm
161259.htm
104. Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Preguntas y an-
rige los productos de levotiroxina sódica. Disponible en: http: //
www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafety
Información para pacientes y proveedores / ucm161266.htm
105. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Alimentos y
Administración de Medicamentos, Centro de Evaluación de Medicamentos y
Investigación. Orientación para la industria: levotiroxina sódica
productos, ejecución del 14 de agosto de 2001, cumplimiento
fecha y presentación de nuevas solicitudes. Disponible en:
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecompliance
información regulatoria / guías / ucm079807
106. Lomenick JP, Wang L, Ampah SB, Saville BR, Green-
wald FI 2013 Levotiroxina genérica en comparación con sin-
tiroides en niños pequeños con hipotiroidismo congénito.
J Clin Endocrinol Metab 98: 653–658.
107. Carswell JM, Gordon JH, Popovsky E, Hale A, Brown RS
2013 La L-tiroxina genérica y de marca no son bioe-
equivalente para niños con hipotiroidismo congénito grave
roidismo. J Clin Endocrinol Metab 98: 610–617.
108. Hennessey JV 2013 Genérico frente a L-tiroxina de marca
productos: intercambiables o todavía no? J Clin Endocrinol
Metab 98: 511-514.
109. Cápsulas de sabiduría Benvenga S 2012 (blandas): prevención
malabsorción de mioinositol causada por el café. Opinión de expertos
Drug Deliv 9: 1177-1179.
110. Pabla D, Akhlaghi F, Zia H 2009 A comparative pH-
estudio del perfil de disolución de le-
productos de votiroxina que utilizan plasma acoplado inductivamente
espectrometría de masas. Eur J Pharm Biopharm 72: 105-110.
111. Colucci P, D'Angelo P, Mautone G, Scarsi C, Ducharme MP
2011 Equivalencia farmacocinética de un medicamento de levotiroxina
Cápsula blanda de sodio fabricada con el nuevo alimento y fármaco
pautas de potencia de administración en voluntarios sanos
der condiciones de ayuno. Ther Drug Monit 33: 355–361.
112. Vita R, Saraceno G, Trimarchi F, Benvenga S 2013 A
nueva formulación de L-tiroxina (L-T4) reduce la
problema de malabsorción de L-T4 por el café observado con
formulaciones de tabletas tradicionales. Endocrine 43: 154–160.
113. Brancato D, Scorsone A, Saura G, Ferrara L, Di Noto A,
Aiello V, Fleres M, Provenzano V 2014 Comparación de
Niveles de TSH con formulación líquida versus formulación en tableta
laciones de levotiroxina en el tratamiento de hipo-
tiroidismo. Endocr Pract 20: 657–662.
114. Vita R, Benvenga S 2014 Tableta de levotiroxina (L-T4)
malabsorción inducida por inhibidor de la bomba de protones; una
problema que se resolvió al cambiar a L-T4 en gel suave
cápsula. Endocr Pract 20: e38 – e41.
115. Cappelli C, Pirola I, Gandossi E, Formenti A, Castellano
M 2014 Tratamiento con levotiroxina líquida oral en el desayuno: a
¿Error? Eur J Endocrinol 170: 95–99.
116. Pirola I, Formenti AM, Gandossi E, Mittempergher F,
Casella C, Agosti B, Cappelli C 2013 L-tiroxina líquida oral
(L-T4) puede absorberse mejor en comparación con las tabletas L-T4
después de una cirugía bariátrica. Obes Surg 23: 1493-1496.
117. Bernareggi A, Grata E, Pinorini MT, Conti A 2013 Oral
La formulación líquida de levotiroxina es estable en el desayuno.
bebidas y puede mejorar el cumplimiento del paciente con tiroides.
Pharmaceutics 5: 621–633.
118. Hays MT 1991 Localización de la absorción de tiroxina humana
ción. Tiroides 1: 241–248.
119. Hays MT 1968 Absorcion de tiroxina oral en el hombre. J
120. Wenzel KW, Kirschsieper HE 1977 Aspectos de la absorción
ción de L-tiroxina oral en el hombre normal. Metabolismo 26: 1–8.
121. Benvenga S, Bartolone L, Squadrito S, Lo Giudice F,
Trimarchi F 1995 Retraso en la absorción intestinal de le-
votiroxina. Tiroides 5: 249-253.
122. Benvenga S, Bartolone L, Pappalardo MA, Russo A, Lapa
D, Giorgianni G, Saraceno G, Trimarchi F 2008 Alterado
absorción intestinal de L-tiroxina causada por el café.
Tiroides 18: 293–301.
123. Liel Y, Harman-Boehm I, Shany S 1996 Evidence for a
efecto adverso clínicamente importante de la dieta enriquecida con fibra
sobre la biodisponibilidad de levotiroxina en adultos con hipotiroidismo
pacientes roid. J Clin Endocrinol Metab 81: 857–859.
124. Bell DS, Ovalle F 2001 Uso de suplemento de proteína de soja y
necesidad resultante de aumentar la dosis de levotiroxina. Endocr
Práctica 7: 193-194.
125. Lilja JJ, Neuvonen M, Neuvonen PJ 2004 Efectos de
consumo regular de jugo de toronja en la farmacia
cocinética de simvastatina. Br J Clin Pharmacol 58: 56–60.
126. Perez CL, Araki FS, Graf H, de Carvalho GA 2013 Serum
niveles de tirotropina después de la administración de levotiroxina
en el desayuno. Tiroides 23: 779–784.
127. Chiu AC, Sherman SI 1998 Efectos de los efectos farmacológicos
suplementos de fibra sobre la absorción de levotiroxina. Tiroides
8: 667–671.
128. Bach-Huynh TG, Nayak B, Loh J, Soldin S, Jonklaas J
2009 El momento de la administración de levotiroxina afecta a se-
concentración de tirotropina en ron. J Clin Endocrinol Metab
94: 3905–3912.
129. Bolk N, Visser TJ, Nijman J, Jongste IJ, Tijssen JG,
Berghout A 2010 Efectos de la noche frente a la mañana
Ingesta de votiroxina: un cruce aleatorio doble ciego
juicio. Arch Intern Med 170: 1996-2003.
130. Elliott DP 2001 Efecto de la administración de levotiroxina
tiempo de TSH sérica en pacientes ancianos. Ann Pharmacother
35: 529–532.
131. Rajput R, Chatterjee S, Rajput M 2011 Can levothyroxine
tomarse como dosis nocturna? Evaluación comparativa de
dosis matutina versus vespertina de levotiroxina en el tratamiento
ment del hipotiroidismo. J Thyroid Res 2011: 505239.
132. Singh N, Singh PN, Hershman JM 2000 Efecto del calcio
carbonato sobre la absorción de levotiroxina. JAMA
283: 2822–2825.
1732
JONKLAAS ET AL.
Página 64
133. Singh N, Weisler SL, Hershman JM 2001 El efecto agudo
de carbonato de calcio en la absorción intestinal de le-
votiroxina. Thyroid 11: 967–971.
134. Zamfirescu I, Carlson HE 2011 Absorption of levothyr-
oxina cuando se coadministra con varias fórmulas de calcio
laciones. Tiroides 21: 483–486.
135. Sachmechi I, Reich DM, Aninyei M, Wibowo F, Gupta G,
Kim PJ 2007 Efecto de los inhibidores de la bomba de protones en el suero
nivel de hormona estimulante de la tiroides en pacientes eutiroideos
tratado con levotiroxina para el hipotiroidismo. Endocr
Práctica 13: 345–349.
136. Northcutt RC, Stiel JN, Hollifield JW, Stant EG Jr 1969
La influencia de la colestiramina en la absorción de tiroxina.
JAMA 208: 1857–1861.
137. Weitzman SP, Ginsburg KC, Carlson HE 2009 Colese-
El clorhidrato de velam y el carbonato de lantano interfieren
con la absorción de levotiroxina. Tiroides 19: 77–79.
138. John-Kalarickal J, Pearlman G, Carlson HE 2007 Nuevo
medicamentos que disminuyen la absorción de levotiroxina.
Tiroides 17: 763–765.
139. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM, Radcliff L, Carter TB
2007 Efecto de los quelantes de fosfato sobre TSH y L-
dosis de tiroxina en pacientes con reemplazo de tiroides. Int Urol
Nephrol 39: 599–602.
140. Campbell NR, Hasinoff BB, Stalts H, Rao B, Wong NC
1992 El sulfato ferroso reduce la eficacia de la tiroxina en pacientes
con hipotiroidismo. Ann Intern Med 117: 1010–1013.
141. Shakir KM, Chute JP, Aprill BS, Lazarus AA 1997 Fer-
fuerte aumento inducido por sulfato en el requerimiento de tiroxina
en un paciente con hipotiroidismo primario. South Med J
90: 637–639.
142. Sperber AD, Liel Y 1992 Evidencia de interferencia con
la absorción intestinal de levotiroxina sódica por alu-
hidróxido mínimo. Arch Intern Med 152: 183–184.
143. Liel Y, Sperber AD, Shany S 1994 Intestinal inespecífico
adsorción de levotiroxina por hidróxido de aluminio. A.m
J Med 97: 363–365.
144. Sherman SI, Tielens ET, Ladenson PW 1994 Sucralfato
provoca malabsorción de L-tiroxina. Am J Med 96: 531–
535.
145. Campbell JA, Schmidt BA, Bantle JP 1994 Sucralfate y
la absorción de L-tiroxina. Ann Intern Med 121: 152.
146. Dietrich JW, Gieselbrecht K, Holl RW, Boehm BO 2006
La cinética de absorción de levotiroxina no se ve alterada por
terapia con inhibidores de la bomba de protones. Horm Metab Res 38: 57–59.
147. Ananthakrishnan S, Braverman LE, Levin RM, Magnani
B, Pearce EN 2008 El efecto de famotidina, esomeprazol,
y ezetimiba sobre la absorción de levotiroxina. Tiroides 18:
493–498.
148. Siraj ES, Gupta MK, Reddy SS 2003 El raloxifeno causa
malabsorción de levotiroxina. Arch Intern Med 163:
1367-1370.
149. Cooper JG, Harboe K, Frost SK, Skadberg Ø 2005 Ci-
la profloxacina interactúa con la terapia de reemplazo de tiroides.
BMJ 330: 1002.
150. Madhava K, Hartley A 2005 Hipotiroidismo en la tiroides
seguimiento del carcinoma: orlistat puede inhibir la absorción
de tiroxina. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17: 492.
151. McLean M, Kirkwood I, Epstein M, Jones B, Hall C 1993
Resina de intercambio catiónico e inhibición de la ab-
sorción de tiroxina. Lancet 341: 1286.
152. Bugdaci MS, Zuhur SS, Sokmen M, Toksoy B, Bayraktar
B, Altuntas Y 2011 El papel de Helicobacter pylori en
pacientes con hipotiroidismo en los que no se pudo
alcanzó niveles normales de tirotropina a pesar del tratamiento con
altas dosis de tiroxina. Helicobacter 16: 124-130.
153. Centanni M, Gargano L, Canettieri G, Viceconti N,
Franchi A, Delle Fave G, Annibale B 2006 Tiroxina en
bocio, infección por Helicobacter pylori y gastritis crónica.
N Engl J Med 354: 1787-1795.
154. Checchi S, Montanaro A, Pasqui L, Ciuoli C, De Palo V,
Chiappetta MC, Pacini F 2008 Requerimiento de L-tiroxina en
pacientes con hipotiroidismo autoinmune y parietal
anticuerpos celulares. J Clin Endocrinol Metab 93: 465–469.
155. Centanni M, Marignani M, Gargano L, Corleto VD, Casini
A, Delle Fave G, Andreoli M, Annibale B 1999 Atrófico
gastritis corporal en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune:
una asociación infradiagnosticada. Arch Intern Med 159:
1726-1730.
156. Virili C, Bassotti G, Santaguida MG, Iuorio R, Del Duca
SC, Mercuri V, Picarelli A, Gargiulo P, Gargano L,
Centanni M 2012 Enfermedad celíaca atípica como causa de infección
mayor necesidad de tiroxina: un estudio sistemático. J Clin
Endocrinol Metab 97: E419–422.
157. Collins D, Wilcox R, Nathan M, Zubarik R 2012 Celíacos
enfermedad e hipotiroidismo. Am J Med 125: 278-282.
158. Caputo M, Brizzolara R, Schiavo M, Salmaso C, Pesce G,
Bagnasco M 2006 Aparición de enfermedad celíaca manifiesta en
ancianos después de tiroidectomía total. J Endocrinol
Invest 29: 831–833.
159. Silva CM, Souza MV 2005 Hipotiroidismo autoinmune
no responde a dosis altas de levotiroxina y
hipocalcemia [en portugués]. Arq Bras Endocrinol Me-
tabol 49: 599–603.
160. Munoz-Torres M, Varsavsky M, Alonso G 2006 Lactosa
intolerancia revelada por una severa resistencia al tratamiento con
levotiroxina. Tiroides 16: 1171-1173.
161. Radaeli Rde F, Diehl LA 2011 Increased levothyroxine
requisito en una mujer con previamente bien controlado
hipotiroidismo y giardiasis intestinal. Arq Bras En-
docrinol Metabol 55: 81–84.
162. Csako G, McGriff NJ, Rotman-Pikielny P, Sarlis NJ, Pu-
cino F 2001 Malabsorción exagerada de levotiroxina debido
a la suplementación con carbonato de calcio en el tracto gastrointestinal
trastornos. Ann Pharmacother 35: 1578-1583.
163. Michalaki MA, Gkotsina MI, Mamali I, Markantes GK,
Faltaka A, Kalfarentzos F, Vagenakis AG, Markou KB
2011 Farmacocinética alterada de levotiroxina en se-
voluntarios muy obesos. Thyroid 21: 477–481.
164. Azizi F, Belur R, Albano J 1979 Malabsorcion de tiroides
hormonas después del bypass yeyunoileal para la obesidad. Ann Pasante
Med 90: 941–942.
165. Bevan JS, Munro JF 1986 Malabsorción de tiroxina después de
Cirugía de bypass intestinal. Int J Obes 10: 245–246.
166. Topliss DJ, Wright JA, Volpe R 1980 Aumento de los requisitos
para la hormona tiroidea después de una operación de bypass yeyunoileal
eración. Can Med Assoc J 123: 765–766.
167. Rubio IG, Galrao AL, Santo MA, Zanini AC, Medeiros-
Neto G 2012 Absorción de levotiroxina en obesos mórbidos
pacientes antes y después del bypass gástrico Roux-En-Y
(RYGB) cirugía. Obes Surg 22: 253-258.
168. Gkotsina M, Michalaki M, Mamali I, Markantes G,
Sakellaropoulos GC, Kalfarentzos F, Vagenakis AG, Markou
KB 2013 Farmacocinética mejorada de levotiroxina después
Cirugía bariátrica. Tiroides 23: 414–419.
169. Hennessey JV, Burman KD, Wartofsky L 1985 El
equivalencia de dos preparaciones de L-tiroxina. Ann Pasante
Med 102: 770–773.
1733
Página 65
170. Copeland PM 1995 Dos casos de fracaso terapéutico
asociado con el intercambio de marca de levotiroxina. Ana
Pharmacother 29: 482–485.
171. Hennessey JV, Malabanan AO, Haugen BR, Levy EG
2010 Notificación de eventos adversos en pacientes tratados con le-
votiroxina: resultados del grupo de trabajo de farmacovigilancia
encuesta de la American Thyroid Association, American
Asociación de Endocrinólogos Clínicos y Endo-
Sociedad Crine. Endocr Pract 16: 357–370.
172. Curran PG, DeGroot LJ 1991 El efecto de la enzima hepática
inducir fármacos sobre las hormonas tiroideas y la glándula tiroides.
Endocr Rev 12: 135-150.
173. Oppenheimer JH, Bernstein G, Surks MI 1968 Increased
Recambio de tiroxina y función tiroidea después de la estimulación.
de la unión hepatocelular de tiroxina por fenobarbital. J
Clin Invest 47: 1399–1406.
174. Cavlieri RR, Sung LC, Becker CE 1973 Effects of phe-
nobarbital sobre la cinética de tiroxina y triyodotironina en
La enfermedad de Graves. J Clin Endocrinol Metab 37: 308–316.
175. Ohnhaus EE, Burgi H, Burger A, Studer H 1981 El efecto
de antipirina, fenobarbitol y rifampicina en la tiroides
metabolismo hormonal en el hombre. Eur J Clin Invest 11: 381–387.
176. Rootwelt K, Ganes T, Johannessen SI 1978 Efecto de
carbamazepina, fenitoína y fenobarbitona en suero
niveles de hormonas tiroideas y tirotropina en humanos.
Scand J Clin Lab Invest 38: 731–736.
177. Larsen PR, Atkinson AJ Jr, Wellman HN, Goldsmith RE
1970 El efecto de la difenilhidantoína sobre la tiroxina me-
tabolismo en el hombre. J Clin Invest 49: 1266–1279.
178. Blackshear JL, Schultz AL, Napier JS, Stuart DD 1983
Requisitos de reemplazo de tiroxina en pacientes hipotiroideos
pacientes que reciben fenitoína. Ann Intern Med 99: 341–342.
179. Aanderud S, Strandjord RE 1980 Hipotiroidismo inducido
por terapia antiepiléptica. Acta Neurol Scand 61: 330–332.
180. Kushnir M, Weinstein R, Landau B, Shavit G, Bechar M,
Gadoth N 1985 Hipotiroidismo e intoxicación por fenitoína
ción. Ann Intern Med 102: 341–342.
181. Aanderud S, Myking OL, Strandjord RE 1981 La influencia
presencia de carbamazepina en hormonas tiroideas y tirox-
sustituida con globulina transportadora de ine en pacientes hipotiroideos
con tiroxina. Clin Endocrinol 15: 247–252.
182. Surks MI, DeFesi CR 1996 Tiroides libre de suero normal
concentraciones de hormonas en pacientes tratados con fenitoína o
carbamazepina. Una paradoja resuelta. JAMA 275: 1495–1498.
183. De Luca F, Arrigo T, Pandullo E, Siracusano MF, Ben-
venga S, Trimarchi F 1986 Cambios en la función tiroidea
pruebas inducidas por el tratamiento con carbamazepina de 2 meses en
Niños con hipotiroidismo sustituido con L-tiroxina. Eur J Pediatr
145: 77–79.
184. Isley WL 1987 Efecto del tratamiento con rifampicina sobre la tiroides
pruebas de funcionamiento en un paciente hipotiroideo en sustitución
L-tiroxina. Ann Intern Med 107: 517–518.
185. Takasu N, Takara M, Komiya I 2005 Rifampin-inducida
hipotiroidismo en pacientes con tiroiditis de Hashimoto.
N Engl J Med 352: 518–519.
186. McCowen KC, Garber JR, Spark R 1997 Suero elevado
tirotropina en pacientes tratados con tiroxina con hipotiroidismo
roidismo administrado sertralina. N Engl J Med 337: 1010–1011.
187. de Carvalho GA, Bahls SC, Boeving A, Graf H 2009 Ef-
efectos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en la tiroides
función en pacientes deprimidos con hipotiroidismo primario
ismo o función tiroidea normal. Thyroid 19: 691–697.
188. de Groot JW, Zonnenberg BA, Plukker JT, van Der Graaf
WT, Links TP 2005 Imatinib induce hipotiroidismo en
pacientes que reciben levotiroxina. Clin Pharmacol Ther.
78: 433–438.
189. Schlumberger MJ, Elisei R, Bastholt L, Wirth LJ, Martins
RG, Locati LD, Jarzab B, Pacini F, Daumerie C, Droz JP,
Eschenberg MJ, Sun YN, Juan T, Stepan DE, Sherman SI
2009 Estudio de fase II de seguridad y eficacia de motesanib en
pacientes con progresión o sintomática, avanzada o
cáncer de tiroides medular metastásico. J Clin Oncol 27:
3794–3801.
190. Abdulrahman RM, Verloop H, Hoftijzer H, Verburg E,
Hovens GC, Corssmit EP, Reiners C, Gelderblom H,
Pereira AM, Kapiteijn E, Romijn JA, Visser TJ, Smit JW
2010 El hipotiroidismo inducido por sorafenib está asociado
con aumento de la desyodación tipo 3. J Clin Endocrinol
Metab 95: 3758–3762.
191. Torino F, Barnabei A, Paragliola R, Baldelli R, Appe-
tecchia M, Corsello SM 2013 La disfunción tiroidea como un
efecto secundario no deseado de los medicamentos contra el cáncer. Tiroides
23: 1345-1366.
192. Figge J, Dluhy RG 1990 Elevación inducida por amiodarona
de hormona estimulante de la tiroides en pacientes que reciben le-
votiroxina para el hipotiroidismo primario. Ann Intern Med
113: 553–555.
193. Rosene ML, Wittmann G, Arrojo e Drigo R, Singru PS,
Lechan RM, Bianco AC 2010 Inhibición del tipo 2
yodotironina desyodasa subyace a la elevación plasmática
TSH asociada al tratamiento con amiodarona. Endocrinología
151: 5961–5970.
194. Lotti G, Delitala G, Devilla L, Alagna S, Masala A 1977
Reducción de la triyodotironina (T3) plasmática inducida por
propranolol. Clin Endocrinol 6: 405–410.
195. Westgren U, Ahren B, Burger A, Ingemansson S, Melander
A 1977 Efectos de la dexametasona, desoxicorticosterona,
y ACTH en las concentraciones séricas de tiroxina, 3,5,3 ¢ -
triyodotironina y 3,3 ¢, 5 ¢ -triyodotironina. Acta Med
Scand 202: 89–92.
196. Jorgensen JO, Pedersen SA, Laurberg P, Weeke J, Skakke-
baek NE, Christiansen JS 1989 Efectos de la hormona del crecimiento
terapia sobre la función tiroidea de la hormona de crecimiento
adultos con y sin sustitución concomitante de tiroxina
hipotiroidismo central. J Clin Endocrinol Metab 69: 1127–
1132.
197. Grunfeld C, Sherman BM, Cavalieri RR 1988 El agudo
efectos de la administración de hormona de crecimiento humana en
función roid en hombres normales. J Clin Endocrinol Metab
67: 1111-1114.
198. Howard D, La Rosa FG, Huang S, Salvatore D, Mulcahey
M, Sang-Lee J, Wachs M, Klopper JP 2011 Consuntivo
hipotiroidismo resultante de tumores vasculares hepáticos en
un adulto atireótico. J Clin Endocrinol Metab 96: 1966–
1970.
199. Ruppe MD, Huang SA, Jan de Beur SM 2005 Con-
hipotiroidismo suprativo causado por pro-
ducción de yodotironina desyodasa tipo 3. Tiroides 15:
1369-1372.
200. Maynard MA, Marino-Enriquez A, Fletcher JA, Dorfman
DM, Raut CP, Yassa L, Guo C, Wang Y, Dorfman C,
Feldman HA, Frates MC, Song H, Jugo RH, Taguchi T,
Hershman JM, Larsen PR, Huang SA 2014 Horma tiroidea
inactivación monetaria en tumores del estroma gastrointestinal. norte
Engl J Med 370: 1327-1334.
201. Arafah BM 2001 Mayor necesidad de tiroxina en las mujeres
con hipotiroidismo durante la terapia con estrógenos. N Engl J
Med 344: 1743-1749.
1734
JONKLAAS ET AL.
Página 66
202. Mamby CC, Love RR, Lee KE 1995 Prueba de función tiroidea
cambios con la terapia adyuvante con tamoxifeno en pacientes posmenopáusicas
mujeres con cáncer de mama. J Clin Oncol 13: 854–857.
203. Duntas LH, Mantzou E, Koutras DA 2001 Falta de sub-
efectos esenciales del raloxifeno sobre la globulina transportadora de tiroxina
en mujeres posmenopáusicas: dependencia del estado tiroideo.
Tiroides 11: 779–782.
204. McKerron CG, Scott RL, Asper SP, Levy RI 1969 Effects
de clofibrato (Atromid S) en la capa de unión a tiroxina
capacidad de globulina transportadora de tiroxina y tiroxina libre. J
205. Azizi F, Vagenakis AG, Portnay GI, Braverman LE, Ingbar
SH 1974 Transporte y metabolismo de tiroxina en metadona
y adictos a la heroína. Ann Intern Med 80: 194-199.
206. van Seters AP, Moolenaar AJ 1991 Mitotane aumenta la
niveles sanguíneos de proteínas transportadoras de hormonas. Acta En-
docrinol (Copenh) 124: 526–533.
207. Beex L, Ross A, Smals A, Kloppenborg P 1977 5-
aumento de tiroxina sérica total inducido por fluorouracilo
y triyodotironina. Cancer Treat Rep 61: 1291-1295.
208. Narula HS, Carlson HE 2004 Absorción inducida por capecitabina
normalidades en las pruebas de función tiroidea. Am J Med 116: 855–
856.
209. Muller AF, Verhoeff A, Mantel MJ, De Jong FH,
Berghout A 2000 Disminución de los niveles de tiroxina libre después
hiperestimulación ovárica controlada. J Clin Endocrinol
Metab 85: 545–548.
210. Stuckey BG, Yeap D, Turner SR 2010 Thyroxine re
colocación durante la superovulación para la fertilización in vitro:
¿una brecha potencial en la gestión? Fertil Steril 93: 2414
e2411–2413.
211. Arafah BM 1994 Disminución del requerimiento de levotiroxina en
mujeres con hipotiroidismo durante la terapia con andrógenos para
cáncer de mama. Ann Intern Med 121: 247–251.
212. Burmeister LA, Goumaz MO, Mariash CN, Oppenheimer
JH 1992 Requisitos de dosis de levotiroxina para tirotropina
supresión en el tratamiento de tiroides diferenciada
cáncer. J Clin Endocrinol Metab 75: 344–350.
213. Rosenbaum RL, Barzel US 1982 Reemplazo de levotiroxina
La dosis de administración para el hipotiroidismo primario disminuye con la edad.
Ann Intern Med 96: 53–55.
214. Devdhar M, Drooger R, Pehlivanova M, Singh G, Jonk-
laas J 2011 Las dosis de reemplazo de levotiroxina se ven afectadas
por sexo y peso, pero no por edad. Tiroides 21: 821–827.
215. Jonklaas J 2010 Diferencias de edad y sexo en la levotiroxina
requisito de dosis. Endocr Pract 16: 71–79.
216. Olubowale O, Chadwick DR 2006 Optimization of thy-
terapia de reemplazo de roxina después de la tiroxina total o casi total
roidectomía para la enfermedad tiroidea benigna. Br J Surg 93: 57–60.
217. Davis FB, LaMantia RS, Spaulding SW, Wehmann RE,
Davis PJ 1984 Estimación de un reemplazo fisiológico
dosis de levotiroxina en pacientes ancianos con hipotiroxina
roidismo. Arch Intern Med 144: 1752–1754.
218. Loh JA, Wartofsky L, Jonklaas J, Burman KD 2009 The
magnitud del aumento de las necesidades de levotiroxina en
las mujeres embarazadas con hipotiroidismo depende de la etiología
del hipotiroidismo. Tiroides 19: 269-275.
219. Cunningham JJ, Barzel US 1984 La masa corporal magra es una
predictor del requerimiento diario de hormona tiroidea en
hombres y mujeres mayores. J Am Geriatr Soc 32: 204–207.
220. Sawin CT, Herman T, Molitch ME, London MH, Kramer
SM 1983 El envejecimiento y la tiroides. Requisito reducido
para la hormona tiroidea en pacientes hipotiroideos de edad avanzada. Soy J
Med 75: 206-209.
221. Baehr KM, Lyden E, Treude K, Erickson J, Goldner W
2012 La dosis de levotiroxina después de la tiroidectomía
afectado por algo más que el peso corporal. Laringoscopio
122: 834–838.
222. Heemstra KA, Hoftijzer HC, van der Deure WM, Peeters
RP, Volantes E, Appelhof BC, Wiersinga WM, Corssmit EP,
Visser TJ, Smit JW 2009 Polimorfismo Thr92Ala en el
La desyodasa tipo 2 no está asociada con la dosis de T4 en
pacientes atiroideos o pacientes con tiroiditis de Hashimoto.
Clin Endocrinol 71: 279-283.
223. Kabadi UM 1987 Variabilidad del reemplazo de L-tiroxina
dosis en pacientes ancianos con hipotiroidismo primario. J
Fam Pract 24: 473–477.
224. Torlontano M, Durante C, Torrente I, Crocetti U, Augello
G, Ronga G, Montesano T, Travascio L, Verrienti A,
Bruno R, Santini S, D'Arcangelo P, Dallapiccola B, Filetti
S, Trischitta V 2008 Polimorfismo de desyodasa tipo 2
(treonina 92 alanina) predice que la dosis de L-tiroxina
alcanzar los niveles de tirotropina objetivo en pacientes tiroidectomizados
clientes. J Clin Endocrinol Metab 93: 910–913.
225. Santini F, Pinchera A, Marsili A, Ceccarini G, Castagna
MG, Valeriano R, Giannetti M, Taddei D, Centoni R,
Scartabelli G, Rago T, Mammoli C, Elisei R, Vitti P 2005
La masa corporal magra es un determinante importante de la levotiroxina
dosis en el tratamiento de enfermedades de la tiroides. J Clin En-
docrinol Metab 90: 124-127.
226. Gordon MB, Gordon MS 1999 Variaciones en
terapia de reemplazo de levotiroxina en pacientes con
diferentes causas de hipotiroidismo. Endocr Pract 5: 233-238.
227. Roos A, Linn-Rasker SP, van Domburg RT, Tijssen JP,
Berghout A 2005 La dosis inicial de levotiroxina en
tratamiento primario del hipotiroidismo: un estudio prospectivo, aleatorio
ensayo doble ciego ized. Arch Intern Med 165: 1714–1720.
228. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, Jarolim P,
Fischer GA, Larsen PR 2004 Momento y magnitud de
aumentos en las necesidades de levotiroxina durante el embarazo en
mujeres con hipotiroidismo. N Engl J Med 351: 241–249.
229. Kabadi UM, Kabadi MM 2001 Tirotropina sérica en pri-
hipotiroidismo de Mary: un predictor fiable y preciso de
dosis óptima diaria de levotiroxina. Endocr Pract 7: 16–18.
230. Kundra P, Burman KD 2012 El efecto de los medicamentos en
pruebas de función tiroidea. Med Clin North Am 96: 283–295.
231. Wartofsky L 2005 Terapia con levotiroxina para hipotiroidismo
roidismo: ¿deberíamos abandonar la titulación de dosis conservadora?
Arch Intern Med 165: 1683–1684.
232. Pecina J, Garrison GM, Bernard M 2014 Levotiroxina
la dosis está asociada con la estabilidad de los valores de TSH. Soy J
Med 127: 240–245.
233. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N, Fried LP, Cappola AR
2009 Alta frecuencia y factores asociados con la
sobre-reemplazo y sub-reemplazo de hormonas en
hombres y mujeres de 65 años y más. J Clin Endocrinol
Metab 94: 1342-1345.
234. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E,
Bacharach P, Wilson PW, Benjamin EJ, D'Agostino RB
1994 Concentraciones bajas de tirotropina sérica como riesgo
factor de fibrilación auricular en personas mayores. N Engl J Med
331: 1249-1252.
235. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL 2001 Riesgo para
fractura en mujeres con niveles séricos bajos de tiroides
hormona estimulante. Ann Intern Med 134: 561–568.
236. Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, MacDonald TM,
Morris AD, Leese GP 2010 Suero estimulante de la tiroides
concentración de hormonas y morbilidad por causas cardiovasculares
1735
Página 67
enfermedad y fracturas en pacientes con tiroxina a largo plazo
terapia. J Clin Endocrinol Metab 95: 186-193.
237. Cappola AR, Ladenson PW 2003 Hipotiroidismo y
aterosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 88: 2438–2444.
238. Rodondi N, Newman AB, Vittinghoff E, de Rekeneire N,
Satterfield S, Harris TB, Bauer DC 2005 Hipoclínico subclínico
tiroidismo y el riesgo de insuficiencia cardíaca, otras enfermedades cardiovasculares
eventos y muerte. Arch Intern Med 165: 2460–2466.
239. Ladenson PW, Sherman SI, Baughman KL, Ray PE,
Feldman AM 1992 Alteraciones reversibles en miocardio
expresión genética en un joven con cardiomía dilatada
Opatía e hipotiroidismo. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
89: 5251-5255.
240. Shakir KM, Turton D, Aprill BS, Drake AJ 3rd, Eisold JF
2000 Anemia: una causa de intolerancia a la tiroxina sódica.
Mayo Clin Proc 75: 189-192.
241. Magner J, Gerber P 1994 Urticaria debida a tinte azul en
tabletas Synthroid. Tiroides 4: 341.
242. Choi YH, Choi WY, Kang HC, Koh YI, Bae EH, Kim SW
2012 Erupción farmacológica inducida por tabletas de levotiroxina. Tiroides
22: 1090.
243. Chandurkar V, Shik J, Randell E 2008 Exacerbación de
hipotiroidismo subyacente causado por proteinuria y
ducción de la pérdida de tiroxina urinaria: reporte de caso y subse-
investigación posterior. Endocr Pract 14: 97–103.
244. Keating FR Jr, Parkin TW, Selby JB, Dickinson LS 1961
Tratamiento de enfermedades cardíacas asociadas con mixedema.
Prog Cardiovasc Dis 3: 364–381.
245. Hay I, Duick DS, Vlietstra RE, Maloney JD, Pluth JR
1981 Terapia con tiroxina en pacientes con hipotiroidismo
pasando por la revascularización coronaria: un análisis retrospectivo.
Ann Intern Med 95: 456–457.
246. Walker EF, Lewine RR, Neumann C 1996 Childhood
características de comportamiento y morfología del cerebro adulto en
esquizofrenia. Schizophr Res 22: 93-101.
247. Walker EA, Katon WJ, Hansom J, Harrop-Griffiths J,
Holm L, Jones ML, Hickok L, Jemelka RP 1992 Médico
y síntomas psiquiátricos en mujeres con infancia
abuso sexual. Psychosom Med 54: 658–664.
248. Trimble S 2004 Trastornos somatomorfos: un médico
Guía. Cambridge University Press, Cambridge, Reino Unido.
249. Arnd-Caddigan M 2006 Trastornos somatomorfos y un
antecedentes de abuso: comorbilidad, dinámica y práctica
trascendencia. Revista de trabajo social 6: 21–31.
250. Weetman AP 2006 Cuyo reemplazo de la hormona tiroidea
es de todos modos? Clin Endocrinol 64: 231-233.
251. Waller E, Scheidt CE 2006 Trastornos somatomorfos como
trastornos de la regulación del afecto: una perspectiva de desarrollo.
Int Rev Psychiatry 18: 13-24.
252. Waldinger RJ, Schulz MS, Barsky AJ, Ahern DK 2006
Trazar el camino desde el trauma infantil hasta la somatización adulta
zation: el papel del apego. Psychosom Med 68: 129-135.
253. He Q, Heo M, Heshka S, Wang J, Pierson RN Jr, Albu J,
Wang Z, Heymsfield SB, Gallagher D 2003 Cuerpo total
El potasio difiere según el sexo y la raza en la edad adulta.
lapso. Am J Clin Nutr 78: 72–77.
254. Turner MR, Camacho X, Fischer HD, Austin PC, An-
derson GM, Rochon PA, Lipscombe LL 2011 Levothyr-
dosis de oxina y riesgo de fracturas en adultos mayores: anidado
estudio de casos y controles. BMJ 342: d2238.
255. Surks MI, Hollowell JG 2007 Distribución específica por edad de
tirotropina sérica y anticuerpos antitiroideos en los EE. UU.
población: implicaciones para la prevalencia de subclínicas
hipotiroidismo. J Clin Endocrinol Metab 92: 4575–4582.
256. Boucai L, Surks MI 2009 Límites de referencia de TSH sérica
y T4 libre están significativamente influenciados por la raza y la edad en
una práctica médica ambulatoria urbana. Clin Endocrinol
70: 788–793.
257. Waring AC, Arnold AM, Newman AB, Buzkova P,
Hirsch C, Cappola AR 2012 Cambios longitudinales en
función tiroidea en los ancianos y la supervivencia: el corazón
estudio de las estrellas del estudio de la salud diovascular. J Clin Endocrinol
Metab 97: 3944–3950.
258. Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJ, Meinders AE,
Frolich M, Westendorp RG 2004 Estado tiroideo, discapacidad
y función cognitiva y supervivencia en la vejez. JAMA
292: 2591-2599.
259. Simonsick EM, Newman AB, Ferrucci L, Satterfield S,
Harris TB, Rodondi N, Bauer DC 2009 Higiene subclínica
Potiroidismo y movilidad funcional en adultos mayores. Arco
Intern Med 169: 2011–2017.
260. Rhee CM, Curhan GC, Alexander EK, Bhan I, Brunelli
SM 2013 Hipotiroidismo subclínico y supervivencia: el
efectos de la insuficiencia cardíaca y la raza. J Clin Endocrinol Metab
98: 2326–2336.
261. Somwaru LL, Arnold AM, Cappola AR 2011 Predictores
del inicio de la hormona tiroidea en adultos mayores: resultados de
el estudio de salud cardiovascular. J Gerontol A Biol Sci
Med Sci 66: 809–814.
262. Medici M, de Rijke YB, Peeters RP, Visser W, de Muinck
Keizer-Schrama SM, Jaddoe VV, Hofman A, Hooijkaas
H, Steegers EA, Tiemeier H, Bongers-Schokking JJ,
Visser TJ 2012 Embarazo materno precoz y recién nacido
parámetros de la hormona tiroidea: el estudio de la Generación R. J
263. Benhadi N, Wiersinga WM, Reitsma JB, Vrijkotte TG,
van der Wal MF, Bonsel GJ 2007 Diferencias étnicas en
TSH pero no en concentraciones de T4 libre o anticuerpos de TPO
durante el embarazo. Clin Endocrinol 66: 765–770.
264. La'ulu SL, Roberts WL 2007 Referencia del segundo trimestre
intervalos para las pruebas de tiroides: el papel de la etnia. Clin Chem
53: 1658–1664.
265. Korevaar TI, Medici M, de Rijke YB, Visser W, de
Muinck Keizer-Schrama SM, Jaddoe VW, Hofman A,
Ross HA, Visser WE, Hooijkaas H, Steegers EA, Tie-
meier H, Bongers-Schokking JJ, Visser TJ, Peeters RP
2013 Diferencias étnicas en los parámetros tiroideos maternos
durante el embarazo: el estudio Generation R. J Clin En-
266. Li C, Shan Z, Mao J, Wang W, Xie X, Zhou W, Li C, Xu
B, Bi L, Meng T, Du J, Zhang S, Gao Z, Zhang X, Yang L,
Fan C, Teng W 2014 Evaluación de la función tiroidea durante
embarazo en el primer trimestre: ¿cuál es la parte superior racional
límite de TSH sérica durante el primer trimestre en chino
¿mujeres embarazadas? J Clin Endocrinol Metab 99: 73–79.
267. van Deventer HE, Soldin SJ 2013 El papel cada vez mayor de
espectrometría de masas en tándem para optimizar el diagnóstico y
tratamiento de la enfermedad de la tiroides. Adv Clin Chem 61: 127-152.
268. Kahric-Janicic N, Soldin SJ, Soldin OP, West T, Gu J,
Jonklaas J 2007 La espectrometría de masas en tándem mejora la
precisión de las mediciones de tiroxina libre durante el embarazo
Nancy. Tiroides 17: 303–311.
269. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G,
García A, Levalle O 2002 Hipótesis manifiesta y subclínica
tiroidismo que complica el embarazo. Tiroides 12: 63–68.
270. Hallengren B, Lantz M, Andreasson B, Grennert L 2009
Las mujeres embarazadas en sustitución de tiroxina a menudo presentan trastornos
regulado al comienzo del embarazo. Tiroides 19: 391–394.
1736
JONKLAAS ET AL.
Página 68
271. LaFranchi SH, Haddow JE, Hollowell JG 2005 Is tiroides
insuficiencia durante la gestación un factor de riesgo de embarazo adverso
resultados de la infancia y el desarrollo? Tiroides 15: 60–71.
272. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR,
Caballero GJ, Gagnon J, O'Heir CE, Mitchell ML, Hermos
RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ 1999 Tumor materno
deficiencia de esteroides durante el embarazo y
desarrollo ropsicológico del niño. N Engl J Med
341: 549–555.
273. Idris I, Srinivasan R, Simm A, página RC 2005 Maternal
hipotiroidismo en la gestación temprana y tardía: efectos sobre
resultado neonatal y obstétrico. Clin Endocrinol 63: 560–
565.
274. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son
MM, de Vijlder JJ, Vulsma T, Wiersinga WM, Drexhage
HA, Vader HL 1999 Baja concentración de tiroxina libre materna
centraciones durante el embarazo temprano se asocian con
deterioro del desarrollo psicomotor en la infancia. Clin En-
docrinol 50: 149-155.
275. Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, Alexander EK 2010
Ajuste temprano de la hormona tiroidea durante el embarazo (el
TERAPIA) ensayo. J Clin Endocrinol Metab 95: 3234–3241.
276. Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, Brent GA 1990 In-
mayor necesidad de tiroxina durante el embarazo en las mujeres
con hipotiroidismo primario. N Engl J Med 323: 91–96.
277. Verga U, Bergamaschi S, Cortelazzi D, Ronzoni S, Marconi
AM, Beck-Peccoz P 2009 Ajuste de sustitución de L-T4
terapia en mujeres embarazadas con enfermedad subclínica, manifiesta o
hipotiroidismo ablativo. Clin Endocrinol 70: 798–802.
278. Reid SM, Middleton P, Cossich MC, Crowther CA, Bain
E 2013 Intervenciones para hipotecas clínicas y subclínicas
tiroidismo antes del embarazo y durante el embarazo. Co-
chrane Database Syst Rev 5: CD007752.
279. Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M, van der
Publicar JA, Fliers E, Bisschop PH, Goddijn M 2012 Treat-
mento de los trastornos de la tiroides antes de la concepción y en
embarazo: una revisión sistemática. Actualización de Hum Reprod
18: 360–373.
280. Downing S, Halpern L, Carswell J, Brown RS 2012 Se-
vere hipotiroidismo materno corregido antes del tercer
trimestre se asocia con un resultado cognitivo normal en
la descendencia. Tiroides 22: 625–630.
281. Lafranchi S 1992 Tiroiditis e hipotiroidismo adquirido
ismo. Pediatr Ann 21:29, 32-29.
282. Harris KB, Pass KA 2007 Increase in congenital hypo-
tiroidismo en el estado de Nueva York y en los Estados Unidos.
Mol Genet Metab 91: 268-277.
283. LaFranchi SH, Austin J 2007 ¿Cómo deberíamos tratar
niños con hipotiroidismo congénito? J Pediatr En-
284. Germak JA, Foley TP Jr 1990 Evaluación longitudinal de
Terapia con L-tiroxina para el hipotiroidismo congénito. J Pe-
diatr 117: 211–219.
285. Mathai S, Cutfield WS, Gunn AJ, Webster D, Jefferies C,
Robinson E, Hofman P 2008 Un novedoso parámetro terapéutico
digm para tratar el hipotiroidismo congénito. Clin Endocrinol
69: 142-147.
286. Selva KA, Harper A, Downs A, Blasco PA, Lafranchi SH
2005 Resultados del neurodesarrollo en hipo-
tiroidismo: comparación de la dosis inicial de T4 y el tiempo para
alcanzar el objetivo T4 y TSH. J Pediatr 147: 775–780.
287. Academia Estadounidense de Pediatría, Comité de Genética
2001 Academia Estadounidense de Pediatría: supervisión de la salud
para niños con síndrome de Down. Pediatrics 107: 442–449.
288. Hrytsiuk I, Gilbert R, Logan S, Pindoria S, Brook CG
2002 Dosis inicial de levotiroxina para el tratamiento de
hipotiroidismo congénito: una revisión sistemática. Arco
Pediatr Adolesc Med 156: 485–491.
289. Kempers MJ, van der Sluijs Veer L, Nijhuis-van der
Sanden MW, Kooistra L, Wiedijk BM, Faber I, Último novio,
de Vijlder JJ, Grootenhuis MA, Vulsma T 2006 In-
desarrollo tellectual y motor de los adultos jóvenes con
hipotiroidismo congénito diagnosticado por neonatal
poner en pantalla. J Clin Endocrinol Metab 91: 418–424.
290. Wasniewska M, De Luca F, Cassio A, Oggiaro N, Gianino
P, Delvecchio M, Aiazzi R, Stoppioni V, Lombardo F,
Messina MF, Valenzise M, Arrigo T 2003 En congénito
hipotiroidismo, la maduración ósea al nacer puede ser una
factor decisivo del desarrollo psicomotor durante el primer
Año de vida independientemente de otras variables relacionadas con
tratamiento. Eur J Endocrinol 149: 1–6.
291. Akcay T, Turan S, Guran T, Unluguzel G, Haklar G,
Bereket A 2010 T4 más T3 tratamiento en niños con
hipotiroidismo y tiroides inadecuadamente elevada
hormona estimulante a pesar del eutiroidismo en el tratamiento de T4
ment. Horm Res Paediatr 73: 108-114.
292. Balapatabendi M, Harris D, Shenoy SD 2011 Drug in
teracción de levotiroxina con gotas para cólicos infantiles. Arco
Dis Child 96: 888–889.
293. Jabbar MA, Larrea J, Shaw RA 1997 Tiroides anormales
pruebas de funcionamiento en lactantes con hipotiroidismo congénito: el
influencia de la fórmula a base de soja. J Am Coll Nutr 16: 280-282.
294. Balhara B, Misra M, Levitsky LL 2011 Monitoreo clínico
pautas de seguimiento para el hipotiroidismo congénito: laboratorio
datos de resultados históricos en el primer año de vida. J Pediatr 158:
532–537.
295. Leger J, Olivieri A, Donaldson M, Torresani T, Krude H, van
Vliet G, Polak M, Butler G; ESPE-PES-SLEP-JSPE-APEG-
APPES-ISPAE; Consenso sobre hipotiroidismo congénito
Conference Group 2014 European Society for Pediatric
Directrices de consenso de endocrinología sobre cribado, diagnóstico
nosis y tratamiento del hipotiroidismo congénito.
296. de Vries L, Bulvik S, Phillip M 2009 Chronic autoinmune
tiroiditis en niños y adolescentes: en la presentación y
durante el seguimiento a largo plazo. Arch Dis Child 94: 33–37.
297. Nebesio TD, Wise MD, Perkins SM, Eugster EA 2011
¿El manejo clínico impacta el potencial de altura en
niños con hipotiroidismo adquirido grave? J Pediatr
298. Teng L, Bui H, Bachrach L, Lee P, Gagne N, Deal C,
Wilson DM 2004 Recuperación del crecimiento en juveniles graves
hipotiroidismo: tratamiento con un análogo de GnRH. J Pediatr
299. Lomenick JP, El-Sayyid M, Smith WJ 2008 Effect of levo-
tratamiento con tiroxina sobre el peso y el índice de masa corporal en niños
niños con hipotiroidismo adquirido. J Pediatr 152: 96–100.
300. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, Fish LH, Singer PA,
McDermott MT Asociación Estadounidense de En-
docrinólogos; Asociación Americana de Tiroides; Endocrino
Declaración de consenso de la sociedad 2005 n. ° 1: tiroides subclínica
disfunción: una declaración conjunta sobre la gestión del
Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos, la
American Thyroid Association y The Endocrine So-
ciety. Tiroides 15: 24-28; respuesta 32-23.
301. Kaplowitz PB 2010 Hipotiroidismo subclínico en niños
dren: ¿variación normal o signo de una glándula tiroides defectuosa?
Int J Pediatr Endocrinol 2010: 281453.
1737
Página 69
302. O'Grady MJ, Cody D 2011 Hipotiroidismo subclínico en
infancia. Arch Dis Child 96: 280–284.
303. Radetti G, Maselli M, Buzi F, Corrias A, Mussa A,
Cambiaso P, Salerno M, Cappa M, Baiocchi M, Gastaldi
R, Minerba L, Loche S 2012 La historia natural de la
niveles séricos de TSH normales / leves elevados en niños y
adolescentes con tiroiditis de Hashimoto y aislados
hipertirotropinemia: un seguimiento de 3 años. Clin En-
docrinol 76: 394–398.
304. Lazar L, Frumkin RB, Battat E, Lebenthal Y, Phillip M,
Meyerovitch J 2009 Historia natural de la función tiroidea
pruebas durante 5 años en una gran cohorte pediátrica. J Clin En-
305. Cerbone M, Bravaccio C, Capalbo D, Polizzi M,
Wasniewska M, Cioffi D, Improda N, Valenzise M,
Bruzzese D, De Luca F, Salerno M 2011 Crecimiento lineal y
resultado intelectual en niños con idiopática a largo plazo
hipotiroidismo subclínico. Eur J Endocrinol 164: 591–597.
306. Gottardi E, Egger F, Radetti G 2008 TSH y endotelial
función en los niños. Eur J Pediatr 167: 355–356.
307. Ittermann T, Thamm M, Wallaschofski H, Rettig R,
Volzke H 2012 Niveles séricos de hormona estimulante de la tiroides
están asociadas con la presión arterial en niños y adolescentes
lescentes. J Clin Endocrinol Metab 97: 828–834.
308. Zepf FD, Vloet TD, Polier GG, Baurmann D, Bubenzer S,
Helmbold K, Gaber TJ, Schmidt T, Herpertz-Dahlmann B,
Wockel L 2011 No hay asociación entre afectivo y
desregulación conductual y parámetros de la función tiroidea
ción en los jóvenes. J Affect Disord 134: 478–482.
309. Monzani A, Prodam F, Rapa A, Moia S, Agarla V, Bellone
S, Bona G 2013 Trastornos endocrinos en la infancia y
adolescencia. Historia natural de hipotiroidismo subclínico
ismo en niños y adolescentes y los efectos potenciales de
terapia de reemplazo: una revisión. Eur J Endocrinol 168:
R1-R11.
310. Pacifico L, Anania C, Ferraro F, Andreoli GM, Chiesa C
2012 Función tiroidea en obesidad infantil y metabolismo.
comorbilidad. Clin Chim Acta 413: 396–405.
311. Panel de expertos sobre guías integradas para enfermedades cardiovasculares
Salud y Reducción de Riesgos en Niños y Adolescentes;
Experto del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre 2011
panel sobre directrices integradas para la salud cardiovascular
y reducción del riesgo en niños y adolescentes: resumen
reporte. Pediatrics 128 (Suppl 5): S213 – S256.
312. Massimino M, Gandola L, Seregni E, Bongarzone I,
Morosi C, Collini P 2009 Secuelas iatrogénicas tiroideas
después del tratamiento del cáncer pediátrico. QJ Nucl Med Mol
Imaging 53: 526–535.
313. Subbiah S, Collins BJ, Schneider AB 2007 Factores relacionados
a la recurrencia de nódulos tiroideos después de la cirugía por
nódulos relacionados con la radiación. Tiroides 17: 41–47.
314. Sturgess I, Thomas SH, Pennell DJ, Mitchell D, Croft DN
1989 Variación diurna de TSH y hormonas tiroideas libres
en pacientes en reemplazo de tiroxina. Acta Endocrinol
(Copenh) 121: 674–676.
315. Wennlund A 1986 Variación de los niveles séricos de T3, T4,
FT4 y TSH durante la terapia de reemplazo de tiroxina. Acta
Endocrinol (Copenh) 113: 47–49.
316. Biersack HJ, Hartmann F, Rodel R, Reinhardt M 2004
Cambios a largo plazo en la T4, T3 y TSH séricas en pacientes benignos.
enfermedad de la tiroides: prueba de una variación individual estrecha.
Nuklearmedizin 43: 158-160; quiz 162-153.
317. Ain KB, Refetoff S, Fein HG, Weintraub BD 1991 Pseu-
domalabsorción de levotiroxina. JAMA 266: 2118–2120.
318. Molines L, Fromont I, Morlet-Barla N, Nogueira JP, Valero
R, Vialettes B 2007 Pseudomalabsorción de L-tiroxina: a
enfermedad facticia [en francés]. Presse Med 36: 1390-1394.
319. Mussig K, Morike K, Klein R, Strater J, Georges G,
Haring HU, Schnauder G 2009 Hipotiroidismo debido a
pseudo-malabsorción de levotiroxina — Caso 12/2009
[en alemán]. Dtsch Med Wochenschr 134: 2514.
320. Eledrisi MS, Szymajda A, Alshanti M, Urban RJ 2001
Incumplimiento de tratamiento médico: pseudomalabsorción-
ción de levotiroxina. South Med J 94: 833–836.
321. Livadariu E, Valdes-Socin H, Burlacu MC, Vulpoi C,
Daly AF, Beckers A 2007 Pseudomalabsorción de tiroides
hormonas: reporte de caso y revisión de la literatura. Ana
Endocrinol (París) 68: 460–463.
322. Walker JN, Shillo P, Ibbotson V, Vincent A, Karavitaki N,
Weetman AP, Wass JA, Allahabadia A 2013 A tiroxina
prueba de absorción seguida de la administración semanal de tiroxina
tración: un método para evaluar la no adherencia al tratamiento.
Eur J Endocrinol 168: 913–917.
323. Mendoza H, Connacher A, Srivastava R 2009 Un-
explicó la hormona estimulante de la tiroides alta: un '' GRANDE ''
problema. Caso BMJ Rep pii: bcr01.2009.1474.
324. Inglaterra ML, Hershman JM 1986 Concentración de TSH sérica
tración como una ayuda para controlar el cumplimiento de la tiroides
terapia hormonal en hipotiroidismo. Soy J Med Sci
292: 264–266.
325. Crilly M 2004 Adherencia de tiroxina en hipotiroidismo primario
roidismo. Lancet 363: 1558.
326. Kubota S, Fukata S, Matsuzuka F, Kuma K, Miyauchi A
2003 Manejo exitoso de un paciente con pseudo-
malabsorción de levotiroxina. Int J Psychiatry Med
33: 183–188.
327. Sekadde CB, Slaunwhite WR Jr, Aceto T Jr, Murray K
1974 Administración de tiroxina una vez a la semana. J Clin
328. Bernstein RS, Robbins J 1969 Terapia intermitente con L-
tiroxina. N Engl J Med 281: 1444–1448.
329. Rangan S, Tahrani AA, Macleod AF, Moulik PK 2007
Tratamiento con tiroxina una vez a la semana como estrategia para tratar
incumplimiento. Postgrado Med J 83: e3.
330. Crilly M, Esmail A 2005 Ensayo controlado aleatorio de un
folleto educativo sobre hipotiroidismo para mejorar la tiroxina
adherencia. Br J Gen Pract 55: 362–368.
331. Grebe SK, Cooke RR, Ford HC, Fagerstrom JN, Cordwell
DP, palanca NA, Purdie GL, Feek CM 1997 Tratamiento de
hipotiroidismo con tiroxina una vez a la semana. J Clin En-
332. Taylor J, Williams BO, Frater J, Stott DJ, Connell J 1994
Dosificación dos veces por semana para el reemplazo de tiroxina en ancianos
pacientes con hipotiroidismo primario. J Int Med Res
22: 273-277.
333. Bornschein A, Paz-Filho G, Graf H, Carvalho GA 2012
El tratamiento del hipotiroidismo primario con dosis semanales de levo-
tiroxina: un estudio cruzado, aleatorizado, simple ciego. Arq
Bras Endocrinol Metabol 56: 250–258.
334. Jauk B, Mikosch P, Gallowitsch HJ, Kresnik E, Molnar M,
Gomez I, Lind P 2000 Malabsorción inusual de le-
votiroxina. Tiroides 10: 93–95.
335. Hays MT 2007 Administración parenteral de tiroxina. Tu-
roid 17: 127-129.
336. Pedraza PE, Obregón MJ, Escobar-Morreale HF, del Rey
FE, de Escobar GM 2006 Mecanismos de adaptación a
Deficiencia de yodo en ratas: el estado de la tiroides es específico del tejido.
Su relevancia para el hombre. Endocrinology 147: 2098–2108.
1738
JONKLAAS ET AL.
Página 70
337. Riesco G, Taurog A, Larsen PR 1976 Variations in the
respuesta de la glándula tiroides de la rata a diferentes niveles
dietas con yodo: correlación con el contenido de yodo en la dieta. En-
docrinology 99: 270-280.
338. Escobar-Morreale HF, Obregón MJ, Escobar del Rey F,
Morreale de Escobar G 1995 Terapia de reemplazo para
el hipotiroidismo con tiroxina sola no asegura
eutiroidismo en todos los tejidos, como se estudió en tiroidectomizados
ratas. J Clin Invest 96: 2828–2838.
339. Christoffolete MA, Arrojo e Drigo R, Gazoni F, Tente
SM, Goncalves V, Amorim BS, Larsen PR, Bianco AC,
Zavacki AM 2007 Ratones con alteraciones extratiroideas
La conversión de tiroxina a 3,5,3 ¢ -triyodotironina mantiene
concentraciones séricas normales de 3,5,3 ¢ -triyodotironina. En-
docrinology 148: 954–960.
340. Galton VA, Wood ET, St Germain EA, Withrow CA,
Aldrich G, St Germain GM, Clark AS, St Germain DL
2007 Homeostasis y acción de la hormona tiroidea en el tipo
2 Cerebro de roedor deficiente en desyodasa durante el desarrollo.
Endocrinology 148: 3080-3088.
341. Galton VA, Schneider MJ, Clark AS, St Germain DL 2009
Vida sin tiroxina a 3,5,3 ¢ -triyodotironina conver-
sión: estudios en ratones desprovistos de las 5 ¢ -deyodinasas. En-
docrinology 150: 2957-2963.
342. Fonseca TL, Correa-Medina M, Campos MP, Wittmann
G, Werneck-de-Castro JP, Arrojo e Drigo R, Mora-Garzón
M, Ueta CB, Caicedo A, Fekete C, Gereben B, Lechan
RM, Bianco AC 2013 Coordinación de hipotalámicos y
La producción de T 3 pituitaria regula la expresión de TSH. J Clin
Invest 123: 1492-1500.
343. Elegir sabiamente. Una iniciativa de la Fundación ABIM.
Cinco cosas que los médicos y los pacientes deberían cuestionar. Aprovechar-
disponible en: http://www.choosingwisely.org/doctor-patient-lists/
la-sociedad-endocrina-y-asociación-americana-de-clínicas
endocrinólogos /
344. Chopra IJ, Hershman JM, Hornabrook RW 1975 Serum
niveles de hormona tiroidea y tirotropina en sujetos de
regiones endémicas de bocio de Nueva Guinea. J Clin Endocrinol
Metab 40: 326–333.
345. Andersen S, Bruun NH, Pedersen KM, Laurberg P 2003
La variación biológica es importante para la interpretación de
pruebas de función roid. Tiroides 13: 1069–1078.
346. Russell W, Harrison RF, Smith N, Darzy K, Shalet S,
Weetman AP, Ross RJ 2008 La triyodotironina libre tiene una
ritmo circadiano distinto que se retrasa pero es paralelo a la
niveles de rotropina. J Clin Endocrinol Metab 93: 2300–2306.
347. Celi FS, Zemskova M, Linderman JD, Smith S, Drinkard
B, Sachdev V, Skarulis MC, Kozlosky M, Csako G,
Costello R, Pucino F 2011 Efectos metabólicos de liothyr-
terapia única en el hipotiroidismo: un estudio aleatorizado, doble
ensayo ciego cruzado de liotironina versus levotiroxina.
348. Celi FS, Zemskova M, Linderman JD, Babar NI, Skarulis
MC, Csako G, Wesley R, Costello R, Penzak SR, Pucino
F 2010 La equivalencia farmacodinámica de levotiro-
oxina y liotironina: una combinación aleatoria, doble ciego, cruzada
sobreestudio en pacientes tiroidectomizados. Clin Endocrinol
72: 709–715.
349. Eisenberg M, Samuels M, DiStefano JJ, 3rd 2008 Exten-
siones, validación y aplicaciones clínicas de una retroalimentación
simulador de sistema de control de la hipotálamo-pituitaria-
eje tiroideo. Tiroides 18: 1071–1085.
350. Meier C, Trittibach P, Guglielmetti M, Staub JJ, Muller B
2003 Hormona estimulante del tiroides en suero en evaluación de
gravedad del hipotiroidismo tisular en pacientes con
insuficiencia tiroidea primaria: estudio transversal. BMJ
326: 311–312.
351. Soukhova N, Soldin OP, Soldin SJ 2004 Dilución de isótopos
método de espectrometría de masas en tándem para T4 / T3. Clin Chim
Acta 343: 185-190.
352. Wu AH, French D 2013 Implementation of liquid
cromatografía / espectrometría de masas en el laboratorio clínico
oratorio. Clin Chim Acta 420: 4–10.
353. Jennings PE, O'Malley BP, Griffin KE, Northover B,
Rosenthal FD 1984 Relevancia del aumento de la tiroides sérica
concentraciones de roxina asociadas con la tri-
valores de yodotironina en pacientes hipotiroideos que reciben
tiroxina: un caso de "tirotoxicosis tisular". Br Med J
(Clin Res Ed) 289: 1645–1647.
354. Bindels AJ, Meinders AE 1988 Las concentraciones séricas
de T3, T4 y TSH en la evaluación de la terapia de reemplazo en
hipotiroidismo primario. Neth J Med 32: 59–71.
355. Bolk N, Visser TJ, Kalsbeek A, van Domburg RT,
Berghout A 2007 Efectos de la tiroxina vespertina vs matutina
ingestión de perfiles de hormona tiroidea en suero en hipotiroidismo
pacientes roid. Clin Endocrinol 66: 43–48.
356. Adler SM, Wartofsky L 2007 La enfermedad no tiroidea
síndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 36: 657–672,
vi.
357. Gereben B, Goncalves C, Harney JW, Larsen PR, Bianco
AC 2000 Proteólisis selectiva de desyodio de tipo 2 humano
nasa: un mecanismo novedoso mediado por ubiquitina-proteasomal
para la regulación de la activación hormonal. Mol Endocrinol
14: 1697-1708.
358. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA,
Simonides WS, Zeold A, Bianco AC 2008 Cellular y
base molecular de la hormona tiroidea regulada por desyodasa
señalización. Endocr Rev 29: 898–938.
359. Visser WE, Friesema EC, Visser TJ 2011 Minireview:
transportadores de hormonas tiroideas: los conocimientos y los
sabe. Mol Endocrinol 25: 1–14.
360. Larsen PR, Silva JE, Kaplan MM 1981 Relaciones
entre las hormonas tiroideas circulantes e intracelulares:
implicaciones fisiológicas y clínicas. Endocr Rev 2: 87–
102.
361. Escobar-Morreale HF, del Rey FE, Obregón MJ, de
Escobar GM 1996 Solo el tratamiento combinado con
tiroxina y triyodotironina asegura el eutiroidismo en todos
tejidos de la rata tiroidectomizada. Endocrinología 137:
2490–2502.
362. Watanabe M, Houten SM, Mataki C, Christoffolete MA,
Kim BW, Sato H, Messaddeq N, Harney JW, Ezaki O,
Kodama T, Schoonjans K, Bianco AC, Auwerx J 2006
Los ácidos biliares inducen el gasto de energía al promover la
Activación de la hormona tiroidea tracelular. Naturaleza 439: 484–
489.
363. Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, Muller A,
Zuidwijk MJ, Visser TJ, Wassen FW, Crescenzi A, da-
Silva WS, Harney J, Engel FB, Obregon MJ, Larsen PR,
Bianco AC, Huang SA 2008 Factor inducible por hipoxia en
induce la inactivación local de la hormona tiroidea durante la hipoxia
enfermedad isquémica en ratas. J Clin Invest 118: 975–983.
364. Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, Guttler RB, Eigen A,
Shen D, Gray D, Nicoloff JT 1990 Aplicaciones de un nuevo
ensayo quimioluminométrico de tirotropina a valores subnormales
aseguramiento. J Clin Endocrinol Metab 70: 453–460.
365. Hoermann R, Eckl W, Hoermann C, Larisch R 2010
Relación compleja entre tiroxina libre y TSH en
1739
Página 71
la regulación de la función tiroidea. Eur J Endocrinol
162: 1123–1129.
366. Sobre R, Mannan S, Nsouli-Maktabi H, Burman KD,
Jonklaas J 2010 La edad y la respuesta de tirotropina a la
potiroxinemia. J Clin Endocrinol Metab 95: 3675–3683.
367. Hadlow NC, Rothacker KM, Wardrop R, Brown SJ, Lim
EM, Walsh JP 2013 La relación entre TSH y
T (4) libre en una población grande es compleja y no lineal
y difiere por edad y sexo. J Clin Endocrinol Metab
98: 2936-2943.
368. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM,
Feldt-Rasmussen U, Henry JF, LiVosli VA, Niccoli-Sire
P, John R, Ruf J, Smyth PP, Spencer CA, Stockigt JR
2003 Directrices para la práctica de la medicina de laboratorio. Laboratorio
apoyo para el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades tiroideas
facilitar. Tiroides 13: 3–126.
369. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P 2002
Variaciones individuales estrechas en el suero T (4) y T (3) en
sujetos normales: una pista para la comprensión de subclínicos
enfermedad de tiroides. J Clin Endocrinol Metab 87: 1068–1072.
370. Ridgway EC, Cooper DS, Walker H, Daniels GH, Chin
WW, Myers G, Maloof F 1980 Terapia de hi-
potiroidismo con L-triyodotironina: cardiopatía discordante
y respuestas pituitarias. Clin Endocrinol 13: 479–488.
371. Spencer CA, Lum SM, Wilber JF, Kaptein EM, Nicoloff
JT 1983 Dinámica de la tirotropina sérica y la tiroides
cambios hormonales en ayunas. J Clin Endocrinol Metab
56: 883–888.
372. Reed HL, Silverman ED, Shakir KM, Dons R, Burman
KD, O'Brian JT 1990 Cambios en la triyodotironina sérica
(T3) cinética después de una residencia prolongada en la Antártida: la
síndrome polar T 3 . J Clin Endocrinol Metab 70: 965–974.
373. Yavuz S, Linderman JD, Smith S, Zhao X, Pucino F, Celi
FS 2013 La respuesta pituitaria dinámica a la escalada
prueba de estimulación de dosis de TRH en pacientes hipotiroideos tratados
con terapia de reemplazo de liotironina o levotiroxina. J
Clin Endocrinol Metab 98: E862–866.
374. Hoermann R, Midgley JE, Larisch R, Dietrich JW 2013 es
TSH pituitaria una medida adecuada de hormona tiroidea
homeostasis controlada durante el tratamiento con tiroxina? Eur J
375. Midgley JE, Hoermann R, Larisch R, Dietrich JW 2013
Estados fisiológicos y relación funcional entre tiroides
rotropina y tiroxina libre en la salud y enfermedad de la tiroides:
Los datos in vivo e in silico sugieren un modelo jerárquico. J
Clin Pathol 66: 335–342.
376. Bochukova E, Schoenmakers N, Agostini M, Schoen-
fabricantes E, Rajanayagam O, Keogh JM, Henning E,
Reinemund J, Gevers E, Sarri M, Downes K, Offiah A,
Albanese A, Halsall D, Schwabe JW, Bain M, Lindley
K, Muntoni F, Vargha-Khadem F, Dattani M, Farooqi
IS, Gurnell M, Chatterjee K 2012 Una mutación en el
gen del receptor alfa de la hormona tiroidea. N Engl J Med
366: 243–249.
377. van Mullem A, van Heerebeek R, Chrysis D, Visser E,
Medici M, Andrikoula M, Tsatsoulis A, Peeters R, Visser
TJ 2012 Fenotipo clínico y TRalpha1 mutante. N Engl
J Med 366: 1451–1453.
378. Refetoff S, Dumitrescu AM 2007 Síndromes de reducción
sensibilidad a la hormona tiroidea: defectos genéticos en la hormona
receptores, transportadores celulares y desyodación. Mejores prácticas
Res Clin Endocrinol Metab 21: 277-305.
379. Visser WE, van Mullem AA, Visser TJ, Peeters RP 2013
Diferentes causas de sensibilidad reducida a la hormona tiroidea
mone: diagnóstico y manejo clínico. Clin En-
docrinol 79: 595–605.
380. Brucker-Davis F, Skarulis MC, Grace MB, Benichou J,
Hauser P, Wiggs E, Weintraub BD 1995 Genético y
características clínicas de 42 familias con resistencia a la tiroides
hormona. Prospectiva de los Institutos Nacionales de Salud
Estudiar. Ann Intern Med 123: 572–583.
381. Boeving A, Paz-Filho G, Radominski RB, Graf H, Amaral
de Carvalho G 2011 Tiro normal bajo-normal o alto-normal
niveles objetivo de tropina durante el tratamiento del hipotiroidismo: una
estudio prospectivo y comparativo. Tiroides 21: 355–360.
382. Weinreb JT, Yang Y, Braunstein GD 2011 ¿Pacientes
aumento de peso después de la tiroidectomía por cáncer de tiroides?
Tiroides 21: 1339-1342.
383. Jonklaas J, Nsouli-Maktabi H 2011 Cambios de peso en
pacientes eutiroideos sometidos a tiroidectomía. Tiroides 21:
1343-1351.
384. Rodríguez T, Lavis VR, Meininger JC, Kapadia AS,
Stafford LF 2005 Sustitución de liotironina en una proporción de 1: 5
para una porción de levotiroxina: efecto sobre la fatiga, síntomas
de depresión y memoria de trabajo versus tratamiento con
levotiroxina sola. Endocr Pract 11: 223-233.
385. Walsh JP, Shiels L, Lim EM, Bhagat CI, Ward LC,
Stuckey BG, Dhaliwal SS, Chew GT, Bhagat MC, Cussons
AJ 2003 El tratamiento combinado de tiroxina / liotironina no
no mejorar el bienestar, la calidad de vida o la función cognitiva
en comparación con tiroxina sola: un ensayo controlado aleatorio
en pacientes con hipotiroidismo primario. J Clin Endocrinol
Metab 88: 4543–4550.
386. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, Schene AH, Huyser J,
Tijssen JG, Endert E, van Weert HC, Wiersinga WM 2005
Terapia combinada con levotiroxina y liotironina en
dos proporciones, en comparación con la monoterapia con levotiroxina en
hipotiroidismo primario: un doble ciego, aleatorizado,
ensayo clínico controlado. J Clin Endocrinol Metab 90: 2666–
2674.
387. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange
AJ Jr 1999 Efectos de la tiroxina en comparación con la tiroxina
roxina más triyodotironina en pacientes con hipotiroidismo
roidismo. N Engl J Med 340: 424–429.
388. Sawka AM, Gerstein HC, Marriott MJ, MacQueen GM,
Joffe RT 2003 ¿Tiene un régimen combinado de tiroxina
(T4) y 3,5,3 ¢ -triyodotironina mejoran la depresión
síntomas mejores que T4 sola en pacientes con hipotiroidismo
roidismo? Los resultados de un estudio doble ciego, aleatorizado,
ensayo controlado. J Clin Endocrinol Metab 88: 4551–4555.
389. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman
A, Leibovici L 2006 Combinación de tiroxina-triyodotironina
terapia nacional versus monoterapia con tiroxina para
hipotiroidismo: metaanálisis de control aleatorio
Ensayos. J Clin Endocrinol Metab 91: 2592-2599.
390. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hattersley
AT, Frayling TM, Dayan CM 2009 Variación común en
el gen DIO2 predice el bienestar psicológico inicial
y respuesta a la combinación de tiroxina más triyodotiro-
nueve terapia en pacientes hipotiroideos. J Clin Endocrinol
Metab 94: 1623–1629.
391. Lania A, Persani L, Beck-Peccoz P 2008 Central hipo-
tiroidismo. Pituitaria 11: 181-186.
392. Beck-Peccoz P 2011 Tratamiento de hipotiroidismo central
ismo. Clin Endocrinol 74: 671–672.
393. Ferretti E, Persani L, Jaffrain-Rea ML, Giambona S,
Tamburrano G, Beck-Peccoz P 1999 Evaluación de la
adecuación de la terapia de reemplazo de levotiroxina en pacientes
1740
JONKLAAS ET AL.
Página 72
con hipotiroidismo central. J Clin Endocrinol Metab
84: 924–929.
394. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P, Maiter D 2004
Características clínicas y hormonales de la hipotiroidismo central
roidismo al diagnóstico y durante el seguimiento en pacientes adultos
clientes. Eur J Endocrinol 150: 1–8.
395. Koulouri O, Auldin MA, Agarwal R, Kieffer V, Robertson
C, Falconer Smith J, Levy MJ, Howlett TA 2011 Diag-
nosis y tratamiento del hipotiroidismo en la deficiencia de TSH
en comparación con la enfermedad tiroidea primaria: los pacientes hipofisarios son
en riesgo de sustitución insuficiente con levotiroxina. Clin
396. Shimon I, Cohen O, Lubetsky A, Olchovsky D 2002
Supresión de tirotropina por reemplazo de hormona tiroidea
se correlaciona con la normalización del nivel de tiroxina en el centro
hipotiroidismo. Tiroides 12: 823–827.
397. Iverson JF, Mariash CN 2008 Tiroxina libre óptima
niveles de reemplazo de hormona tiroidea en hipotiroidismo
ismo. Endocr Pract 14: 550–555.
398. Carrozza V, Csako G, Yanovski JA, Skarulis MC, Nieman
L, Wesley R, Pucino F 1999 Reemplazo de levotiroxina
terapia en hipotiroidismo central: un informe de práctica.
Farmacoterapia 19: 349–355.
399. Klose M, Marina D, Hartoft-Nielsen ML, Klefter O, Gavan
V, Hilsted L, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U 2013
El hipotiroidismo central y su reemplazo tienen un significado
No puede influir en los factores de riesgo cardiovascular en adultos hipo-
pacientes hipofisarios. J Clin Endocrinol Metab 98: 3802–3810.
400. Agha A, Walker D, Perry L, Drake WM, Chew SL,
Jenkins PJ, Grossman AB, Monson JP 2007 Desenmascaramiento de
hipotiroidismo central después de la reactivación
colocación en pacientes hipopituitarios adultos. Clin Endocrinol
66: 72–77.
401. Razvi S, McMillan CV, Weaver JU 2005 Instrumentos utilizados
en la medición de síntomas, estado de salud y calidad de vida
en hipotiroidismo: una revisión cualitativa sistemática. Clin
402. Ware JE Jr, Sherbourne CD 1992 The MOS 36-item short-
formulario encuesta de salud (SF-36). I. Marco conceptual y
selección de artículos. Med Care 30: 473–483.
403. Hunt SM, McEwen J, McKenna SP 1985 Midiendo
estado de salud: una nueva herramienta para médicos y epidemiólogos.
JR Coll Gen Pract 35: 185-188.
404. Goldberg DP, Hillier VF 1979 Una versión a escala del
Cuestionario de salud general. Psychol Med 9: 139-145.
405. Zigmond AS, Snaith RP 1983 La ansiedad del hospital y
escala de depresión. Acta Psychiatr Scand 67: 361–370.
406. Jaeschke R, Guyatt G, Cook D, Harper S, Gerstein HC
1994 Espectro de deterioro de la calidad de vida en hipotiroidismo
roidismo. Qual Life Res 3: 323–327.
407. McMillan CV, Bradley C, Woodcock A, Razvi S, Weaver
JU 2004 Diseño de nuevos cuestionarios para medir la calidad
de la vida y la satisfacción del tratamiento en el hipotiroidismo.
Tiroides 14: 916–925.
408. McMillan C, Bradley C, Razvi S, Weaver J 2008 Eva-
lución de nuevas medidas del impacto del hipotiroidismo
sobre la calidad de vida y los síntomas: ThyDQoL y
ThySRQ. Value Health 11: 285-294.
409. Watt T, Hegedus L, Groenvold M, Bjorner JB, Rasmussen
AK, Bonnema SJ, Feldt-Rasmussen U 2010 Validez y
fiabilidad de la nueva calidad de vida específica de la tiroides
cuestionario, ThyPRO. Eur J Endocrinol 162: 161-167.
410. McMillan C, Bradley C, Razvi S, Weaver J 2006 Psy-
evaluación quométrica de un nuevo cuestionario de medición
satisfacción del tratamiento en el hipotiroidismo: el ThyTSQ.
Value Health 9: 132-139.
411. Eskelinen SI, Vahlberg TJ, Isoaho RE, Lopponen MK,
Kivela SL, Irjala KM 2007 Asociaciones de tiroides-
concentraciones de hormona estimulante y tiroxina libre
con la salud y la satisfacción con la vida en adultos mayores. Endocr
Práctica 13: 451–457.
412. van de Ven AC, Netea-Maier RT, de Vegt F, Ross HA,
Sweep FC, Kiemeney LA, Hermus AR, den Heijer M
2012 ¿Existe una relación entre la percepción de fatiga
y los niveles séricos de tirotropina y tiroxina libre en
sujetos eutiroideos? Tiroides 22: 1236–1243.
413. Wekking EM, Appelhof BC, Fliers E, Schene AH, Huyser
J, Tijssen JG, Wiersinga WM 2005 Funcionamiento cognitivo
y bienestar en pacientes eutiroideos en tratamiento con tiroxina
terapia de colocación para el hipotiroidismo primario. Eur J
414. O'Reilly DS 2010 Reemplazo de la hormona tiroidea: un
problema rogénico. Int J Clin Pract 64: 991–994.
415. Carr D, McLeod DT, Parry G, Thornes HM 1988 Fine
ajuste de la dosis de reemplazo de tiroxina: comparación
de la prueba de la hormona liberadora de tirotropina utilizando un
ensayo de tirotropina activa con medición de tiroides libre
hormonas y valoración clínica. Clin Endocrinol 28:
325–333.
416. Ott J, Promberger R, Kober F, Neuhold N, Tea M, Huber JC,
Hermann M 2011 La tiroiditis de Hashimoto afecta el síntoma
carga y calidad de vida no relacionadas con el hipotiroidismo: un pro-
estudio de casos y controles en mujeres sometidas a tratamiento de tiroides
ectomía por bocio benigno. Tiroides 21: 161-167.
417. Pop VJ, Maartens LH, Leusink G, van Son MJ, Knottnerus
AA, Ward AM, Metcalfe R, Weetman AP 1998 son au-
¿Está relacionada la disfunción tiroidea inmunitaria y la depresión? J
418. Bould H, Panicker V, Kessler D, Durant C, Lewis G,
Dayan C, Evans J 2012 Investigación de la disfunción tiroidea
La función es más probable en pacientes con alto nivel psicológico.
morbosidad. Fam Pract 29: 163-167.
419. Burch HB, Burman KD, Cooper DS, Hennessey JV 2014
Una encuesta de 2013 sobre los patrones de práctica clínica en el
envejecimiento del hipotiroidismo primario. J Clin Endocrinol
Metab 99: 2077–2085.
420. Biondi B, Wartofsky L 2014 Tratamiento con tiroides
hormona. Endocr Rev 35: 433–512.
421. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, Davidson KM,
Kelly CJ, McMahon AD, McLaren EH 2001 Tiroxina
tratamiento en pacientes con síntomas de hipotiroidismo
pero las pruebas de función tiroidea dentro del rango de referencia:
cruzado aleatorio doble ciego controlado con placebo
juicio. BMJ 323: 891–895.
422. Dubois S, Abraham P, Rohmer V, Rodien P, Audran M,
Dumas JF, Ritz P 2008 Terapia con tiroxina en eutiroides
pacientes no afecta la composición corporal o muscular
función. Tiroides 18: 13-19.
423. Maes M, Meltzer HY, Cosyns P, Suy E, Schotte C 1993
Una evaluación de la tiroides hipotalámico-pituitaria-basal
función del eje en la depresión: resultados de una gran escala y
estudio controlado. Psychoneuroendocrinology 18: 607–620.
424. Engum A, Bjoro T, Mykletun A, Dahl AA 2002 An
asociación entre depresión, ansiedad y tiroides
función: ¿un hecho clínico o un artefacto? Acta Psychiatr
Scand 106: 27–34.
425. Brouwer JP, Appelhof BC, Hoogendijk WJ, Huyser J,
Endert E, Zuketto C, Schene AH, Tijssen JG, Van Dyck
1741
Página 73
R, Wiersinga WM, Fliers E 2005 Eje tiroideo y suprarrenal
en depresión mayor: estudio controlado en pacientes ambulatorios. EUR
J Endocrinol 152: 185-191.
426. Whybrow PC, Prange AJ Jr, Treadway CR 1969 Mental
cambios que acompañan a la disfunción de la glándula tiroides. Son-
valoración mediante medición psicológica objetiva.
Arch Gen Psychiatry 20: 48–63.
427. Constant EL, Adam S, Seron X, Bruyer R, Seghers A,
Daumerie C 2005 Ansiedad y depresión, atención y
funciones ejecutivas en el hipotiroidismo. J Int Neuropsychol
Soc 11: 535–544.
428. Park YJ, Lee EJ, Lee YJ, Choi SH, Park JH, Lee SB, Lim
S, Lee WW, Jang HC, Cho BY, Woo JI, Kim KW 2010
El hipotiroidismo subclínico (SCH) no se asocia con
trastorno metabólico, deterioro cognitivo, depresión
o mala calidad de vida (QoL) en sujetos de edad avanzada. Arco
Gerontol Geriatr 50: e68–73.
429. Almeida OP, Alfonso H, Flicker L, Hankey G, Chubb SA,
Yeap BB 2011 Hormonas tiroideas y depresión: el
Estudio de la salud en los hombres. Am J Geriatr Psychiatry 19: 763–770.
430. Jorde R, Waterloo K, Storhaug H, Nyrnes A, Sundsfjord J,
Jenssen TG 2006 Función neuropsicológica y
síntomas en sujetos con hipotiroidismo subclínico y
el efecto del tratamiento con tiroxina. J Clin Endocrinol Metab
91: 145-153.
431. Bauer MS, Whybrow PC 1990 Rapid cycling bipolar af-
trastorno afectivo. II. Tratamiento del ciclo rápido refractario
con levotiroxina en dosis altas: un estudio preliminar. Arco
Gen Psychiatry 47: 435–440.
432. Bauer M, London ED, Rasgon N, Berman SM, Frye MA,
Altshuler LL, Mandelkern MA, Bramen J, Voytek B,
Woods R, Mazziotta JC, Whybrow PC 2005 Supraphy-
dosis siológicas de levotiroxina alteran el cerebro regional
metabolismo y mejorar el estado de ánimo en la depresión bipolar. Mol
Psiquiatría 10: 456–469.
433. Bauer M, Hellweg R, Graf KJ, Baumgartner A 1998
Tratamiento de la depresión refractaria con dosis altas de tiroides.
roxina. Neuropsychopharmacology 18: 444–455.
434. Joffe RT, Singer W 1990 Una comparación de triyodotiro-
nueve y tiroxina en la potenciación de antidepresivos tricíclicos
regalos. Psychiatry Res 32: 241-251.
435. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL 2012 Pre-
valencia de la obesidad y tendencias en la distribución del cuerpo
índice de masa entre los adultos estadounidenses, 1999-2010. JAMA 307:
491–497.
436. Ljungvall A, Zimmerman FJ 2012 Cuerpos más grandes: largos
tendencias de término y disparidades en la obesidad y el índice de masa corporal
entre los adultos estadounidenses, 1960-2008. Soc Sci Med 75: 109-119.
437. Knudsen N, Laurberg P, Rasmussen LB, Bulow I, Perrild
H, Ovesen L, Jorgensen T 2005 Pequeñas diferencias en
La función tiroidea puede ser importante para el índice de masa corporal.
y la aparición de obesidad en la población. J Clin
438. Fox CS, Pencina MJ, D'Agostino RB, Murabito JM, Seely
EW, Pearce EN, Vasan RS 2008 Relaciones de la tiroides
función al peso corporal: transversal y longitudinal
observaciones en una muestra basada en la comunidad. Pasante de arco
Med 168: 587–592.
439. Asvold BO, Bjoro T, Vatten LJ 2009 Asociación de suero
La TSH con masa corporal alta difiere entre fumadores y
nunca fumadores. J Clin Endocrinol Metab 94: 5023–5027.
440. Marzullo P, Minocci A, Tagliaferri MA, Guzzaloni G, Di
Blasio A, De Medici C, Aimaretti G, Liuzzi A 2010 In-
vestigios de hormonas tiroideas y anticuerpos en la obesidad:
los niveles de leptina están asociados con la autoinmunidad tiroidea
independiente de bioantropométrico, hormonal y peso-
determinantes relacionados. J Clin Endocrinol Metab 95: 3965–
3972.
441. Danforth E Jr, Burger AG, Wimpfheimer C 1978
Alteraciones inducidas nutricionalmente en el metabolismo de la hormona tiroidea
bolismo y termogénesis. Experientia Suppl 32: 213–217.
442. Chikunguwo S, Brethauer S, Nirujogi V, Pitt T, Udom-
sawaengsup S, Chand B, Schauer P 2007 Influencia de
obesidad y pérdida de peso quirúrgica con hormona tiroidea
niveles. Surg Obes Relat Dis 3: 631–635; discusión 635–
636.
443. Karmisholt J, Andersen S, Laurberg P 2011 Pérdida de peso
después de la terapia del hipotiroidismo es causado principalmente por ex-
creación de exceso de agua corporal asociada con mixedema.
J Clin Endocrinol Metab 96: E99 – E103.
444. Kong WM, Sheikh MH, Lumb PJ, Naoumova RP,
Freedman DB, Crook M, Dore CJ, Finer N 2002 A 6-
mes de ensayo aleatorio de tratamiento con tiroxina en mujeres
con hipotiroidismo subclínico leve. Soy J Med 112:
348–354.
445. Rivlin RS 1975 Terapia de la obesidad con hormonas. norte
Engl J Med 292: 26-29.
446. Gardner DF, Kaplan MM, Stanley CA, Utiger RD 1979
Efecto del reemplazo de triyodotironina sobre el metabolismo.
y respuestas de la pituitaria al hambre. N Engl J Med 300:
579–584.
447. Kaptein EM, Beale E, Chan LS 2009 Hormona tiroidea
terapia para la obesidad y enfermedades no tiroideas: un sistema-
revisión ática. J Clin Endocrinol Metab 94: 3663–3675.
448. Bagnasco M, Minciullo PL, Saraceno GS, Gangemi S,
Benvenga S 2011 Urticaria y autoinmunidad tiroidea.
Tiroides 21: 401–410.
449. Monge C, Demarco P, Burman KD, Wartofsky L 2007
Enfermedad tiroidea autoinmune y urticaria crónica. Clin
450. Magen E, Mishal J 2012 El efecto del tratamiento con L-tiroxina
ment sobre la urticaria idiopática crónica y autoinmune
tiroiditis. Int J Dermatol 51: 94–97.
451. Kiyici S, Gul OO, Baskan EB, Hacioglu S, Budak F,
Erturk E, Imamoglu S 2010 Efecto de la levotiroxina
tratamiento de los síntomas clínicos y los niveles séricos de citocinas
en pacientes eutiroideos con urticaria idiopática crónica y
autoinmunidad tiroidea. Clin Exp Dermatol 35: 603–607.
452. Cohen JH, tercero, Ingbar SH, Braverman LE 1989 Thyr-
otoxicosis debido a la ingestión de un exceso de hormona tiroidea.
Endocr Rev 10: 113-124.
453. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee
MC, Klein I, Laurberg P, McDougall IR, Montori VM,
Rivkees SA, Ross DS, Sosa JA, Stan MN 2011 Hy-
pertiroidismo y otras causas de tirotoxicosis: man-
pautas de manejo de la Asociación Americana de Tiroides
y la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos.
Endocr Pract 17: 456–520.
454. Ohye H, Fukata S, Kanoh M, Kubota S, Kuma K,
Miyauchi A, Sugawara M 2005 Tirotoxicosis causada por
medicinas a base de hierbas para bajar de peso. Arch Intern Med 165:
831–834.
455. Rosenthal MS 2007 El paciente hipotiroideo alterado:
consideraciones y obligaciones éticas. Tiroides 17: 1261–
1267.
456. Rosenthal MS, Angelos P, Cooper DS, Fassler C, Finder
SG, Hays MT, Tendler B, Braunstein GD, Estadounidense
Asesoramiento sobre ética de la Thyroid Association C 2013 Clínica y
1742
JONKLAAS ET AL.
Página 74
directrices de ética profesional para la práctica de sus
oidología. Tiroides 23: 1203–1210.
457. Rosenthal MS 2014 Cuestiones éticas en la gestión de
enfermedad de tiroides. Endocrinol Metab Clin North Am
43: 545–564.
458. Lantos J, Matlock AM, Wendler D 2011 Integración clínica
ridad y límites a la autonomía del paciente. JAMA 305: 495–499.
459. Loewy EH 2005 En defensa del paternalismo. Theor Med
Bioeth 26: 445–468.
460. Tauber AI 2003 Autonomía enferma. Perspect Biol Med
46: 484–495.
461. Lin R 2011 Licencia médica de Michael Kamrava revocada.
Los Angeles Times, 1 de junio.
462. Ryan H, Kim V 2011 Conrad Murray condenado en Mi-
la muerte de Chael Jackson. Los Angeles Times, 29 de noviembre.
463. Rosenthal MS 2011 El caso del octillizo Suleman y
infracciones éticas atroces. Problemas de salud de la mujer 21:98.
464. Pellegrino ED, Relman AS 1999 Médico profesional
asociaciones: pautas éticas y prácticas. JAMA 282:
984–986.
465. Pellegrino ED 2002 Profesionalismo, profesión y la
virtudes del buen médico. Mt Sinai J Med 69: 378–
384.
466. Cheng SY, Leonard JL, Davis PJ 2010 Aspectos moleculares
de las acciones de la hormona tiroidea. Endocr Rev 31: 139-170.
467. Lanni A, Moreno M, Cioffi M, Goglia F 1992 Efecto de
3,3 ¢ -diyodotironina y 3,5-diyodotironina en hígado de rata
capacidad oxidativa. Mol Cell Endocrinol 86: 143-148.
468. Cioffi F, Senese R, Lanni A, Goglia F 2013 Tiroides
hormonas y mitocondrias: con una breve mirada a los
tivos y análogos. Mol Cell Endocrinol 379: 51-61.
469. Davis PJ, Zhou M, Davis FB, Lansing L, Mousa SA, Lin
Mini revisión de HY 2010: receptor de superficie celular para tiroides
regulación hormonal y no genómica de los flujos de iones en
células citables. Physiol Behav 99: 237-239.
470. Pinna G, Brodel O, Visser T, Jeitner A, Grau H, Eravci M,
Meinhold H, Baumgartner A 2002 Concentraciones de se-
ven los metabolitos de yodotironina en las regiones del cerebro y el
hígado de la rata adulta. Endocrinology 143: 1789–1800.
471. Pinna G, Hiedra L, Meinhold H, Eravci M, Prengel H,
Brodel O, Graf KJ, Stoltenburg-Didinger G, Bauer M,
Baumgartner A 1998 concentraciones de 3,3 ¢ -diyodotironina
en el suero de pacientes con enfermedades no tiroideas y
tumores cerebrales y de sujetos sanos durante el estrés agudo. J
472. Piehl S, Hoefig CS, Scanlan TS, Kohrle J 2011 Thyr-
onamines — pasado, presente y futuro. Endocr Rev 32: 64–80.
473. LeBoff MS, Kaplan MM, Silva JE, Larsen PR 1982
Biodisponibilidad de hormonas tiroideas a partir de reemplazo oral.
preparaciones de ment. Metabolism 31: 900–905.
474. Jackson IM, Cobb WE 1978 ¿Por qué alguien todavía usa
tiroides desecada USP? Am J Med 64: 284–288.
475. Lev-Ran A 1983 Hipertriyodotironinemia parcial del día
causado por la tiroides desecada. JAMA 250: 2790–2791.
476. Penny R, Frasier SD 1980 Concentraciones séricas elevadas
de triyodotironina en pacientes hipotiroideos. Valores para
pacientes que reciben tiroides USP. Am J Dis Child 134: 16–
18.
477. Surks MI, Schadlow AR, Oppenheimer JH 1972 A nuevo
radioinmunoensayo para L-triyodotironina plasmática: medida
seguros en la enfermedad de la tiroides y en pacientes mantenidos en
reemplazo hormonal. J Clin Invest 51: 3104–3113.
478. Smith SR 1984 Preparaciones de tiroides desecadas. Obsoleto
terapia. Arch Intern Med 144: 926–927.
479. Gaby AR 2004 Hipotiroidismo de laboratorio secundario y
uso empírico de la tiroides Armour. Alt Med Rev 9: 157–179.
480. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MK
2013 Extracto de tiroides desecado comparado con levotiro-
oxina en el tratamiento del hipotiroidismo: un aleatorizado,
estudio cruzado, doble ciego. J Clin Endocrinol Metab
98: 1982–1990.
481. Investigación de resultados. Agencia de Investigación en Salud y
Calidad. Publicación en línea # 00-P011. Disponible en: http: //
archive.ahrq.gov/research/findings/factsheets/outcomes/
outfact / results-and-research.html
482. Clancy CM, Eisenberg JM 1998 Investigación de resultados:
medir los resultados finales de la atención médica. Ciencia 282:
245–246.
483. Henrichs J, Ghassabian A, Peeters RP, Tiemeier H 2013
Hipotiroxinemia materna y efectos cognitivos.
funcionamiento en la infancia: ¿cómo y por qué? Clin Endocrinol
79: 152-162.
484. Hansen PS, Brix TH, Sorensen TI, Kyvik KO, Hegedus L
2004 Importante influencia genética en la regulación de la
Eje pituitario-tiroideo: un estudio de gemelos daneses sanos. J
Clin Endocrinol Metab 89: 1181-1187.
485. Samollow PB, Pérez G, Kammerer CM, Finegold D,
Zwartjes PW, Havill LM, Comuzzie AG, Mahaney MC,
Goring HH, Blangero J, Foley TP, Barmada MM 2004
Influencias genéticas y ambientales sobre la hormona tiroidea
variación en mexicoamericanos. J Clin Endocrinol Metab
89: 3276–3284.
486. Friesema EC, Grueters A, Biebermann H, Krude H, von
Moers A, Reeser M, Barrett TG, Mancilla EE, Svensson J,
Kester MH, Kuiper GG, Balkassmi S, Uitterlinden AG,
Koehrle J, Rodien P, Halestrap AP, Visser TJ 2004 As-
sociación entre mutaciones en una hormona tiroidea trans-
porter y retraso psicomotor severo ligado al cromosoma X.
Lancet 364: 1435–1437.
487. Dumitrescu AM, Liao XH, Abdullah MS, Lado-Abeal J,
Majed FA, Moeller LC, Boran G, Schomburg L, Weiss
RE, Refetoff S 2005 Las mutaciones en SECISBP2 dan como resultado
metabolismo anormal de la hormona tiroidea. Nat Genet 37:
1247–1252.
488. Ralston SH, Uitterlinden AG 2010 Genetics of osteopo-
rosis. Endocr Rev 31: 629–662.
489. Porcu E, Medici M, Pistis G, Volpato CB, Wilson SG,
Cappola AR, Bos SD, Deelen J, den Heijer M, Freathy
RM, Lahti J, Liu C, Lopez LM, Nolte IM, O'Connell JR,
Tanaka T, Trompet S, Arnold A, Bandinelli S, Beekman
M, Bohringer S, Brown SJ, Buckley BM, Camaschella C,
de Craen AJ, Davies G, de Visser MC, Ford I, Forsen T,
Frayling TM, Fugazzola L, Gogele M, Hattersley AT,
Hermus AR, Hofman A, Houwing-Duistermaat JJ, Jensen
RA, Kajantie E, Kloppenburg M, Lim EM, Masciullo C,
Mariotti S, Minelli C, Mitchell BD, Nagaraja R, Netea-
Maier RT, Palotie A, Persani L, Piras MG, Psaty BM,
Raikkonen K, Richards JB, Rivadeneira F, Sala C, Sabra
MM, Sattar N, Shields BM, Soranzo N, Starr JM, Stott DJ,
Sweep FC, Usala G, van der Klauw MM, van Heemst D,
van Mullem A, Vermeulen SH, Visser WE, Walsh JP,
Westendorp RG, Widen E, Zhai G, Cucca F, Deary IJ,
Eriksson JG, Ferrucci L, Fox CS, Jukema JW, Kiemeney
LA, Pramstaller PP, Schlessinger D, Shuldiner AR,
Slagboom EP, Uitterlinden AG, Vaidya B, Visser TJ,
Wolffenbuttel BH, Meulenbelt I, Rotter JI, Spector TD,
Hicks AA, Toniolo D, Sanna S, Peeters RP, Naitza S 2013
Un metaanálisis de los rasgos relacionados con la tiroides revela nuevos loci
1743
Página 75
y diferencias específicas de género en la regulación de la
función roid. PLoS Genet 9: e1003266.
490. Medici M, van der Deure WM, Verbiest M, Vermeulen SH,
Hansen PS, Kiemeney LA, Hermus AR, Breteler MM,
Hofman A, Hegedus L, Kyvik KO, den Heijer M, Uitter-
linden AG, Visser TJ, Peeters RP 2011 Una asociación a gran escala
análisis de ciación de 68 genes de la vía de la hormona tiroidea con
niveles séricos de TSH y FT4. Eur J Endocrinol 164: 781–788.
491. Mentuccia D, Proietti-Pannunzi L, Tanner K, Bacci V,
Pollin TI, Poehlman ET, Shuldiner AR, Celi FS 2002
Asociación entre una variante novedosa del tipo humano 2
gen Thr92Ala de la desyodasa y resistencia a la insulina: evidencia
de interacción con la variante Trp64Arg del beta-3-
receptor adrenérgico. Diabetes 51: 880–883.
492. Dora JM, Machado WE, Rheinheimer J, Crispim D, Maia
AL 2010 Asociación de la desyodasa tipo 2 Thr92Ala
polimorfismo con diabetes tipo 2: estudio de casos y controles
y metanálisis. Eur J Endocrinol 163: 427–434.
493. Canani LH, Capp C, Dora JM, Meyer EL, Wagner MS,
Harney JW, Larsen PR, Gross JL, Bianco AC, Maia AL
2005 El polimorfo deyodasa A / G tipo 2 (Thr92Ala)
El phism está asociado con una disminución de la velocidad de la enzima y
aumento de la resistencia a la insulina en pacientes con diabetes tipo 2
betes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 90: 3472–3478.
494. Peeters RP, van Toor H, Klootwijk W, de Rijke YB,
Kuiper GG, Uitterlinden AG, Visser TJ 2003 Poli
morfismos en los genes de la vía de la hormona tiroidea están asociados
ciado con niveles plasmáticos de TSH y yodotironina en
sujetos sanos. J Clin Endocrinol Metab 88: 2880–2888.
495. Peeters RP, van den Beld AW, Attalki H, Toor H, de Rijke
YB, Kuiper GG, Lamberts SW, Janssen JA, Uitterlinden
AG, Visser TJ 2005 Un nuevo polimorfismo en el tipo II
El gen de la desyodasa está asociado con la tiroides circulante.
parámetros hormonales. Soy J Physiol Endocrinol Metab
289: E75–81.
496. Coppotelli G, Summers A, Chidakel A, Ross JM, Celi FS
2006 Caracterización funcional del 258 A / G (D2-
ORFa-Gly3Asp) polimorfismo de desyodasa de tipo 2 humana:
una variante de origen natural aumenta la acción enzimática
actividad mediante la eliminación de un sitio represor putativo en el 5 ¢ UTR
del gen. Tiroides 16: 625–632.
497. Butler PW, Smith SM, Linderman JD, Brychta RJ,
Alberobello AT, Dubaz OM, Luzon JA, Skarulis MC,
Cochran CS, Wesley RA, Pucino F, Celi FS 2010 El
El polimorfismo del gen de la desyodasa de tipo 2 Thr92Ala 5 ¢
asociado con una secreción retardada de triyodotironina en
esponse a la estimulación de la hormona liberadora de tirotropina
prueba: un estudio farmacogenómico. Tiroides 20: 1407–1412.
498. Peltsverger MY, Butler PW, Alberobello AT, Smith S,
Guevara Y, Dubaz OM, Luzon JA, Linderman J, Celi FS
2012 El polimorfismo - 258A / G (SNP rs12885300) de
el gen de la desyodasa tipo 2 humana está asociado con una
cambio en el patrón de secreción de hormonas tiroideas siguiendo
reduciendo un aumento agudo de TSH inducido por TRH. Eur J En-
docrinol 166: 839–845.
499. Peeters RP, van der Deure WM, Visser TJ 2006 Genetic
variación en los genes de la vía de la hormona tiroidea; polimor-
fismos en el receptor de TSH y el deio-
dinasas. Eur J Endocrinol 155: 655–662.
500. Dumitrescu AM, Liao XH, Best TB, Brockmann K, Re-
fetoff S 2004 Un nuevo síndrome que combina tiroides y
Las anomalías neurológicas se asocian con mutaciones en
un gen transportador de monocarboxilato. Am J Hum Genet
74: 168-175.
501. Verge CF, Konrad D, Cohen M, Di Cosmo C, Dumitrescu
AM, Marcinkowski T, Hameed S, Hamilton J, Weiss RE,
Refetoff S 2012 Ácido diyodotiropropiónico (DITPA) en
el tratamiento de la deficiencia de MCT8. J Clin Endocrinol
Metab 97: 4515–4523.
502. de Jong FJ, Peeters RP, den Heijer T, van der Deure WM,
Hofman A, Uitterlinden AG, Visser TJ, Breteler MM 2007
La asociación de polimorfismos en el tipo 1 y 2
genes desiodinasa con pa-
parámetros y atrofia del lóbulo temporal medial. J Clin
503. van der Deure WM, Hansen PS, Peeters RP, Uitterlinden
AG, Fenger M, Kyvik KO, Hegedus L, Visser TJ 2009
El efecto de la variación genética en la desyodasa tipo 1
gen sobre la variación interindividual en la tiroides sérica
niveles hormonales: una investigación en gemelos daneses sanos.
504. Panicker V, Cluett C, Shields B, Murray A, Parnell KS,
Perry JR, Weedon MN, Singleton A, Hernandez D, Evans
J, Durant C, Ferrucci L, Melzer D, Saravanan P, Visser
TJ, Ceresini G, Hattersley AT, Vaidya B, Dayan CM,
Frayling TM 2008 Una variación común en la desyodasa 1
El gen DIO1 está asociado con los niveles relativos de
tiroxina y triyodotironina. J Clin Endocrinol Metab
93: 3075-3081.
505. Hoftijzer HC, Heemstra KA, Visser TJ, le Cessie S, Peeters
RP, Corssmit EP, Smit JW 2011 La desyodasa tipo 2
El polimorfismo ORFa-Gly3Asp (rs12885300) influye en la
punto de ajuste del eje hipotálamo-pituitaria-tiroides en pa-
pacientes tratados por carcinoma diferenciado de tiroides. J Clin
Endocrinol Metab 96: E1527-1533.
506. Gudmundsson J, Sulem P, Gudbjartsson DF, Jonasson JG,
Masson G, He H, Jonasdottir A, Sigurdsson A, Stacey SN,
Johannsdottir H, Helgadottir HT, Li W, Nagy R, Ringel
MD, Kloos RT, de Visser MC, Plantinga TS, den Heijer M,
Aguillo E, Panadero A, Prats E, Garcia-Castano A, De Juan
A, Rivera F, Walters GB, Bjarnason H, Tryggvadottir
L, Eyjolfsson GI, Bjornsdottir EE. UU., Holm H, Olafsson I,
Kristjansson K, Kristvinsson H, Magnusson OT, Thor-
leifsson G, Gulcher JR, Kong A, Kiemeney LA, Jonsson
T, Hjartarson H, Mayordomo JI, Netea-Maier RT, de la
Chapelle A, Hrafnkelsson J, Thorsteinsdottir U, Rafnar T,
Stefansson K 2012 Descubrimiento de variantes comunes asociadas
ciado con niveles bajos de TSH y riesgo de cáncer de tiroides. Nat
Genet 44: 319–322.
507. Guo TW, Zhang FC, Yang MS, Gao XC, Bian L, Duan
SW, Zheng ZJ, Gao JJ, Wang H, Li RL, Feng GY, St Clair
D, He L 2004 Asociación positiva de la DIO2 (desiodi-
nasa tipo 2) gen con retraso mental en el yodo-
zonas deficientes de China. J Med Genet 41: 585–590.
508. Gumieniak O, Perlstein TS, Williams JS, Hopkins PN,
Brown NJ, Raby BA, Williams GH 2007 Ala92 tipo 2
El alelo de la desyodasa aumenta el riesgo de desarrollar
hipertensión. Hipertensión 49: 461–466.
509. Meulenbelt I, Min JL, Bos S, Riyazi N, Houwing-
Duistermaat JJ, van der Wijk HJ, Kroon HM, Nakajima
M, Ikegawa S, Uitterlinden AG, van Meurs JB, van der
Deure WM, Visser TJ, Seymour AB, Lakenberg N, furgoneta
der Breggen R, Kremer D, van Duijn CM, Kloppenburg
M, Loughlin J, Slagboom PE 2008 Identificación de DIO2
como un nuevo locus de susceptibilidad para la osteoartritis sintomática
tritis. Hum Mol Genet 17: 1867–1875.
510. Heemstra KA, Hoftijzer H, van der Deure WM, Peeters
RP, Hamdy NA, Pereira A, Corssmit EP, Romijn JA,
1744
JONKLAAS ET AL.
Página 76
Visser TJ, Smit JW 2010 La desyodasa tipo 2 Thr92Ala
el polimorfismo se asocia con un aumento del recambio óseo
y disminución de la densidad mineral ósea del cuello femoral. J hueso
Miner Res 25: 1385-1391.
511. Ma SF, Xie L, Pino-Yanes M, Sammani S, Wade MS,
Letsiou E, Siegler J, Wang T, Infusino G, Kittles RA,
Flores C, Zhou T, Prabhakar BS, Moreno-Vinasco L,
Villar J, Jacobson JR, Dudek SM, García JG 2011 Tipo 2
desyodasa y respuestas del huésped a sepsis y pulmón agudo
lesión. Am J Respir Cell Mol Biol 45: 1203–1211.
512. van der Deure WM, Peeters RP, Uitterlinden AG, Hofman
A, Breteler MM, Witteman J, Visser TJ 2009 Impacto de
función tiroidea y polimorfismos en el deio-
dinase sobre la presión arterial: el Estudio de Rotterdam y el
Estudio de escaneo de Rotterdam. Clin Endocrinol 71: 137-144.
513. Roef GL, Rietzschel ER, De Meyer T, Bekaert S, De
Buyzere ML, Van Daele C, Toye K, Kaufman JM, Taes
YE 2013 Asociaciones entre polietileno de un solo nucleótido
morfismos en los genes transportadores de la hormona tiroidea (MCT8,
MCT10 y OATP1C1) y hormonas tiroideas circulantes.
Clin Chim Acta 425C: 227–232.
514. Inada M, Kasagi K, Kurata S, Kazama Y, Takayama H,
Torizuka K, Fukase M, Soma T 1975 Estimación de la
distribución de roxina y triyodotironina y de la con-
tasa de versión de tiroxina a triyodotironina en el hombre. J Clin
Invest 55: 1337-1348.
515. Silva JE, Gordon MB, Crantz FR, Leonard JL, Larsen
PR 1984 Diferencias cualitativas y cuantitativas en el
vías de generación de triyodotironina extratiroidea
entre ratas eutiroideas e hipotiroideas. J Clin Invest 73:
898–907.
516. Crantz FR, Silva JE, Larsen PR 1982 An analysis of the
fuentes y cantidad de 3,5,3 ¢ -triyodotironina específicamente
unido a receptores nucleares en la corteza cerebral de rata y
cerebelo. Endocrinología 110: 367–375.
517. Bunevicius R, Jakubonien N, Jurkevicius R, Cernicat J,
Lasas L, Prange AJ Jr 2002 Tiroxina frente a tiroxina plus
triyodotironina en el tratamiento del hipotiroidismo después de la tiroides
roidectomía para la enfermedad de Graves. Endocrine 18: 129-133.
518. Clyde PW, Harari AE, Getka EJ, Shakir KM 2003 Com-
levotiroxina combinada más liotironina en comparación con levo-
tiroxina sola en el hipotiroidismo primario: un estudio aleatorizado
ensayo controlado. JAMA 290: 2952–2958.
519. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Gomez-Bueno
M, Galan JM, Barrios V, Sancho J 2005 Hormona tiroidea
terapia de reemplazo en el hipotiroidismo primario: un
ensayo dominado que compara L-tiroxina más liotironina con
L-tiroxina sola. Ann Intern Med 142: 412–424.
520. Fadeyev VV, Morgunova TB, Melnichenko GA, Dedov II
2010 Terapia combinada con L-tiroxina y L-triyodo-
tironina en comparación con L-tiroxina sola en el tratamiento de
hipotiroidismo primario. Hormonas (Atenas) 9: 245–252.
521. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarlov A, Faber J 2009
Efecto de la terapia combinada con tiroxina (T4) y
3,5,3 ¢ -triyodotironina versus monoterapia con T4 en pacientes
con hipotiroidismo, un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego
sobre el estudio. Eur J Endocrinol 161: 895–902.
522. Saravanan P, Simmons DJ, Greenwood R, Peters TJ,
Dayan CM 2005 Sustitución parcial de tiroxina (T4)
con triyodotironina en pacientes con reemplazo de T4
terapia: resultados de una gran comunidad aleatorizada
ensayo controlado. J Clin Endocrinol Metab 90: 805–812.
523. Siegmund W, Spieker K, Weike AI, Giessmann T, Mod-
ess C, Dabers T, Kirsch G, Sanger E, Engel G, Hamm AO,
Nauck M, Meng W 2004 Terapia de reemplazo con le-
votiroxina más triyodotironina (relación molar biodisponible
tio 14: 1) no es superior a la tiroxina sola para mejorar
bienestar y rendimiento cognitivo en hipotiroidismo.
524. Valizadeh M, Seyyed-Majidi MR, Hajibeigloo H, Momtazi
S, Musavinasab N, Hayatbakhsh MR 2009 Eficacia de
levotiroxina y liotironina combinadas en comparación con
monoterapia con levotiroxina en el hipotiroidismo primario: una
ensayo controlado aleatorio. Endocr Res 34: 80–89.
525. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Escobar del
Rey F, Morreale de Escobar G Revista 2005: tratamiento de
hipotiroidismo con combinaciones de levotiroxina más
liotironina. J Clin Endocrinol Metab 90: 4946–4954.
526. Joffe RT, Brimacombe M, Levitt AJ, Stagnaro-Green A
2007 Tratamiento del hipotiroidismo clínico con tiroxina
y triyodotironina: revisión de la literatura y metaanálisis.
Psychosomatics 48: 379–384.
527. Ma C, Xie J, Huang X, Wang G, Wang Y, Wang X, Zuo S
2009 Tiroxina sola o tiroxina más triyodotironina
terapia de reemplazo para el hipotiroidismo. Nucl Med
Commun 30: 586–593.
528. Smith RN, Taylor SA, Massey JC 1970 Clínica controlada
ensayo de triyodotironina y tiroxina combinadas en el
tratamiento del hipotiroidismo. Br Med J 4: 145-148.
529. Regalbuto C, Maiorana R, Alagona C, Paola RD, Cianci
M, Alagona G, Sapienza S, Squatrito S, Pezzino V 2007
Efectos de la monoterapia LT4 o LT4 / LT3 combinados
terapia en pacientes totalmente tiroidectomizados para tiroides
cáncer. Tiroides 17: 323–331.
530. Beck AT, Steer RA, Brown GK 1996 Depresión de Beck
Inventario, segunda edición del manual. El psicológico
Corporation, San Antonio, TX.
531. Finlay-Jones RA, Murphy E 1979 Severity of psychiatric
trastorno y el cuestionario de salud general de 30 ítems. Br J
Psychiatry 134: 609–616.
532. Goldberg D, Williams P 1988 User's guide to the General
Cuestionario de salud. NFER-NELSON, Berkshire, Gran
Bretaña.
533. Piper BF, Dibble SL, Dodd MJ, Weiss MC, Slaughter RE,
Paul SM 1998 La escala de fatiga de Piper revisada: psico-
Evaluación métrica en mujeres con cáncer de mama. Oncol
Nurs Forum 25: 677–684.
534. Biondi B, Wartofsky L 2012 Tratamiento combinado con
T4 y T3: hacia la terapia de reemplazo personalizada en
hipotiroidismo? J Clin Endocrinol Metab 97: 2256–2271.
535. Welborn TA 2013 Guías prácticas para el hipotiroidismo
en adultos: problemas clínicos y la controversia sobre la
terapia combinada. Endocr Pract 19: 1062–1064.
536. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I,
Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA,
Asociación Estadounidense de Clínica E, Tiroides Estadounidense
Grupo de trabajo de la Asociación sobre el hipotiroidismo en adultos 2013
En respuesta. Endocr Pract 19: 1064–1065.
537. Wiersinga WM 2014 Cambios de paradigma en la hormona tiroidea
terapias de reemplazo para el hipotiroidismo. Nat Rev En-
docrinol 10: 164-174.
538. McDermott MT 2012 Hace combinación T4 y T3
la terapia tiene sentido? Endocr Pract 18: 750–757.
539. Perros P 2012 Directrices de la Asociación Europea de Tiroides
en la combinación L-T4 + L-T3 para el hipotiroidismo: un cansancio
paso en la dirección correcta. Eur Thyroid J 1: 51–54.
540. Appelhof BC, Peeters RP, Wiersinga WM, Visser TJ,
Wekking EM, Huyser J, Schene AH, Tijssen JG, Hoogendijk
1745
Página 77
WJ, Fliers E 2005 Los polimorfismos en la desyodasa tipo 2 son
no asociado con el bienestar, el funcionamiento neurocognitivo,
y preferencia por tiroxina / 3,5,3 ¢ -triyodotiro-
nueve terapia. J Clin Endocrinol Metab 90: 6296–6299.
541. van der Deure WM, Appelhof BC, Peeters RP, Wiersinga
WM, Wekking EM, Huyser J, Schene AH, Tijssen JG,
Hoogendijk WJ, Visser TJ, Fliers E 2008 Polimorfismos en
el transportador de hormonas tiroideas específico del cerebro OATP1C1
están asociados con fatiga y depresión en hipotiroidismo
pacientes. Clin Endocrinol 69: 804–811.
542. Kakucska I, Rand W, Lechan RM 1992 Thyrotropin-
Liberar la expresión génica de la hormona en el hipotalámico.
núcleo paraventricular depende de la regulación por retroalimentación
por triyodotironina y tiroxina. Endocrinología
130: 2845–2850.
543. Nicoloff JT, Low JC, Dussault JH, Fisher DA 1972 Si-
medición simultánea de tiroxina y triyodotiro-
nueve cinéticas de rotación periférica en el hombre. J Clin Invest 51:
473–483.
544. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL,
Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Pacini F, Schlum-
berger M, Sherman SI, Steward DL, Tuttle RM 2009
Manejo revisado de la American Thyroid Association
directrices para pacientes con nódulos tiroideos y diferencias
cáncer de tiroides entiado. Tiroides 19: 1167-1214.
545. Hennemann G, Docter R, Visser TJ, Postema PT, Kren-
ning EP 2004 Tiroxina más dosis bajas, tri-
Reemplazo de yodotironina en hipotiroidismo: prueba de
principio. Thyroid 14: 271-275.
546. Santini F, Giannetti M, Ricco I, Querci G, Saponati G,
Bokor D, Rivolta G, Bussi S, Braverman LE, Vitti P,
Pinchera A 2014 Concentraciones de T3 sérica en estado estacionario para
48 horas después de la administración oral de una dosis única
de sulfato de 3,5,3 ¢ -triyodotironina (T3S). Endocr Pract 20:
680–689.
547. Moeller LC, Broecker-Preuss M 2011 Transcriptional
regulación por acción no clásica de la hormona tiroidea.
Tiroides Res 4 (Supl 1): S6.
548. Larsen PR 1972 Triyodotironina: revisión de estudios recientes
ies de su fisiología y fisiopatología en el hombre. Meta-
bolismo 21: 1073–1092.
549. Walfish PG 1976 Triyodotironina y tiroxina inter-
relaciones en salud y enfermedad. Can Med Assoc J
115: 338–342.
550. Danzi S, Klein I 2005 Posibles usos de T3 en el tratamiento
de la enfermedad humana. Clin Cornerstone 7 (Supl. 2): S9 – S15.
551. Cooper-Kazaz R, Lerer B 2008 Eficacia y seguridad de tri-
suplementación con yodotironina en pacientes con
trastorno depresivo tratado con recaptación específica de serotonina
inhibidores. Int J Neuropsychopharmacol 11: 685–699.
552. Kirkegaard C, Faber J 1998 El papel de las hormonas tiroideas
en la depresión. Eur J Endocrinol 138: 1–9.
553. Heal DJ, Smith SL 1988 Los efectos de agudos y repetidos
administración de T 3 a ratones en función 5-HT1 y 5-HT2
en el cerebro y su influencia en las acciones de repetidos
Choque electroconvulsivo. Neurofarmacología 27: 1239–
1248.
554. Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD 1996
Aumento de triyodotironina en el tratamiento de la
depresión frenética. Un metaanálisis. Arch Gen Psy-
chiatry 53: 842–848.
555. Altshuler LL, Bauer M, Frye MA, Gitlin MJ, Mintz J, Szuba
MP, Leight KL, Whybrow PC 2001 ¿Suplementa la tiroides?
¿Acelerar la reacción antidepresiva tricíclica? UNA
revisión y metaanálisis de la literatura. Soy J Psiquiatría
158: 1617–1622.
556. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR,
Thase YO, McGrath PJ, Alpert JE, Warden D, Luther JF,
Niederehe G, Lebowitz B, Shores-Wilson K, Rush AJ 2006
Una comparación del aumento de litio y T (3) después
dos tratamientos farmacológicos fallidos para la depresión: un STAR * D
reporte. Am J Psychiatry 163: 1519–1530; prueba 1665.
557. Guía práctica de 2010 de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría
para el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor
orden. Tercera edicion. Disponible en: http: // psychiatryonline
.org / content.aspx? bookid = 28 & sectionid = 1667485.
558. Moreira-Andres MN, Del Canizo-Gomez FJ, Black EG,
Hoffenberg R 1981 Evaluación a largo plazo de tiroides
respuesta a la restricción calórica parcial en la obesidad. Clin En-
docrinol 15: 621–626.
559. Farmacia de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos 2007
combinación / combinación de hormonas bioidénticas
terapias de colocación. Disponible en: http://www.fda.gov/
NewsEvents / Testimony / ucm154031.htm.
560. Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 2014 Los riesgos especiales
de la composición farmacéutica. Disponible en: http: //www.fda
.gov / forconsumers / consumerupdates / ucm107836.htm.
561. Snyder S, Listecki RE 2012 Reacción tiroidea bioidéntica
terapia de colocación en la práctica: administración de un
Relación T4: T3 para mejorar los resultados del paciente con el Lis-
protocolo tecki-Snyder. Int J Pharm Compd 16: 376–380.
562. Boulton DW, Fawcett JP, Woods DJ 1996 Stability of an
levotiroxina sódica compuesta extemporáneamente
líquido oral. Am J Health Syst Pharm 53: 1157–1161.
563. Jha S, Waghdhare S, Reddi R, Bhattacharya P 2012
Tormenta tiroidea debido a la administración inadecuada de un
preparación compuesta de hormona tiroidea con éxito
tratado con plasmaféresis. Tiroides 22: 1283–1286.
564. Zeisel SH 1999 Reglamento de "nutracéuticos". Ciencias
285: 1853–1855.
565. Rosen JE, Gardiner P, Lee SL 2013 Complementario y
tratamientos integradores: enfermedad tiroidea. Otorrinolaringol Clin
North Am 46: 423–435.
566. Rosen JE, Gardiner P, Saper RB, Filippelli AC, White LF,
Pearce EN, Gupta-Lawrence RL, Lee SL 2013 Com-
uso de la medicina alternativa y complementaria entre pacientes
con cáncer de tiroides. Tiroides 23: 1238–1246.
567. Mechanick JI, Brett EM, Chausmer AB, Dickey RA,
Wallach S 2003 Asociación Estadounidense de En-
directrices médicas de los docrinólogos para el uso clínico de
suplementos dietéticos y nutracéuticos. Práctica endocr
9: 417–470.
568. Hoang TD, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MK 2013 Over-
trastornos de la tiroides inducidos por medicamentos de venta libre. Práctica endocr
19: 268-274.
569. Boehm TM, Burman KD, Barnes S, Wartofsky L 1980
Terapia de combinación de litio y yodo para tirotoxico-
hermana Acta Endocrinol (Copenh) 94: 174-183.
570. Wolff J, Chaikoff IL 1948 Yoduro inorgánico en plasma como
regulador homeostático de la función tiroidea. J Biol Chem
174: 555–564.
571. Kang GY, Parks JR, Fileta B, Chang A, Abdel-Rahim
MM, Burch HB, Bernet VJ 2013 Tiroxina y triyodo-
contenido de tiroides en tiroides disponible comercialmente
suplementos para la salud. Tiroides 23: 1233–1237.
572. Sathyapalan T, Manuchehri AM, Thatcher NJ, Rigby AS,
Chapman T, Kilpatrick ES, Atkin SL 2011 El efecto de
Suplementos de fitoestrógenos de soja sobre el estado de la tiroides y
1746
JONKLAAS ET AL.
Página 78
marcadores de riesgo cardiovascular en pacientes con trastornos subclínicos
hipotiroidismo: un cruce aleatorio, doble ciego
estudiar. J Clin Endocrinol Metab 96: 1442–1449.
573. Beck-Peccoz P, Piscitelli G, Cattaneo MG, Faglia G 1983
Tratamiento exitoso del hipertiroidismo debido a enfermedades no neoplásicas
hipersecreción hipofisaria de TSH con 3,5,3 ¢ -triyodotiroacético
ácido (TRIAC). J Endocrinol Invest 6: 217-223.
574. Bauer BA, Elkin PL, Erickson D, Klee GG, Brennan MD
2002 Hipertiroidismo sintomático en un paciente que toma
suplemento dietético tiratricol. Mayo Clin Proc 77: 587–590.
575. Scally MC, Hodge A 2003 A report of hypothyroidism
inducida por un suplemento de pérdida de grasa de venta libre (Tir-
atricol). Int J Sport Nutr Exerc Metab 13: 112-116.
576. Chan WB, Chow CC, Cockram CS 2004 Un paciente con
T4 libre baja y hormona estimulante de la tiroides baja sin
hipopituitarismo. Int J Clin Pract 58: 983–984.
577. Ma RC, Chan MH, Poon WT, So WY, Chow CC 2008
Disfunción de la tiroides debido al uso de venta libre de
tiratricol. Intern Med J 38: 611–612.
578. Cohen-Lehman J, Charitou MM, Klein I 2011 Tiratricol-
parálisis periódica inducida: una revisión de los nutracéuticos af-
afectando la función tiroidea. Endocr Pract 17: 610–615.
579. Moreno M, de Lange P, Lombardi A, Silvestri E, Lanni A,
Goglia F 2008 Efectos metabólicos del desarrollo de la hormona tiroidea
derivados. Thyroid 18: 239-253.
580. Antonelli A, Fallahi P, Ferrari SM, Di Domenicantonio A,
Moreno M, Lanni A, Goglia F 2011 3,5-diyodo-L-thyr-
onine aumenta la tasa metabólica en reposo y reduce el cuerpo
peso sin efectos secundarios indeseables. J Biol Regul
Homeost Agents 25: 655–660.
581. Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas 2013
Requisitos uniformes para manuscritos enviados a bio-
revistas médicas. Disponible en: http://www.icmje.org/
icmje-recomendaciones.pdf.
582. Freedman B 1987 Equipoise y la ética de la clínica
investigación. N Engl J Med 317: 141-145.
583. Barnes B 1976 Hipotiroidismo: la enfermedad inesperada.
Harper Collins, Nueva York, NY.
584. Blanchard KR 2004 Recomendaciones posológicas para combinaciones
régimen de acción de tiroxina y 3,5,3 ¢ -triyodotironina. J Clin
Endocrinol Metab 89: 1486-1487; respuesta del autor 1487–1488.
585. Gabler NB, Duan N, Vohra S, Kravitz RL 2011 N-of-1
ensayos en la literatura médica: una revisión sistemática. Medicina
Care 49: 761–768.
586. Friedman M, Miranda-Massari JR, Gonzalez MJ 2006
Dosificación cíclica suprafisiológica de liberación sostenida T 3
para restablecer la temperatura corporal basal baja. PR Salud
Sci J 25: 23-29.
587. WilsonsTemperatureSyndrome.com 1991–2014 Wilson's
manual del médico del síndrome. Disponible en: http: //www.wilsons
síndrome.com/eManual/.
588. Wilson D 1991 Síndrome de temperatura de Wilson: un problema
posible problema de baja temperatura. Temperatura de Wilson
Syndrome.com, Lady Lake, FL.
589. Declaración de la American Thyroid Association sobre '' Wilson
Syndrome. '' Declaración actualizada el 24 de mayo de 2005. Disponible
en: www.thyroid.org/american-thyroid-association-statement-
síndrome de on-wilsons /
590. Wikipedia. Síndrome de temperatura de Wilson. Disponible en:
https://en.wikipedia.org/wiki/Wilson%27s_temperature_
síndrome.
591. Título CR 1956 Efectos de 3,5,3 ¢ l-triyodotironina en
pacientes con insuficiencia metabólica; informe preliminar. J
Am Med Assoc 162: 271-274.
592. Borst GC, Osburne RC, O'Brian JT, Georges LP, Burman
KD 1983 El ayuno disminuye la respuesta de tirotropina a
hormona liberadora de tirotropina: una posible causa de
interpretación de las pruebas de función tiroidea en pacientes críticos. J
593. Lee WY, Kang MI, Oh KW, Oh ES, Baek KH, Lee KW,
Kim SW, Kim DW, Min WS, Kim CC 2004 Relación
entre los niveles de citocinas circulantes y la función tiroidea
después de un trasplante de médula ósea. Médula ósea
Transplant 33: 93–98.
594. Imberti R, Ferrari M, Albertini R, Rizzo V, Tinelli C 2010
Aumento de las necesidades de levotiroxina en pacientes críticamente enfermos
con hipotiroidismo. Minerva Anestesiol 76: 500–503.
595. Yamamoto T, Fukuyama J, Fujiyoshi A 1999 Factores as-
asociado con la mortalidad del coma mixedematoso: informe de
encuesta de ocho casos y literatura. Tiroides 9: 1167-1174.
596. Peterson RE, Wyngaarden JB, Guerra SL, Brodie BB,
Bunim JJ 1955 La disposición fisiológica y meta-
destino bólico de la hidrocortisona en el hombre. J Clin Invest 34:
1779-1794.
597. Paull AM, Phillips RW 1954 Mixedema primario con
insuficiencia adrenocortical secundaria. J Clin Endocrinol Metab
14: 554–560.
598. Peterson RE 1958 La influencia de la tiroides en las suprarrenales
función cortical. J Clin Invest 37: 736–743.
599. Rodríguez I, Fluiters E, Pérez-Méndez LF, Luna R,
Páramo C, García-Mayor RV 2004 Factores asociados
con mortalidad de pacientes con coma mixedematoso: pro
estudio prospectivo en 11 casos atendidos en una sola institución. J
600. Summers VK 1953 Coma por mixedema. Br Med J 2: 366–
368.
601. Le Marquand HS, Hausmann W, Hemsted EH 1953
Mixedema como causa de muerte; informe de dos casos. Br
Med J 1: 704–706.
602. Informe de un comité de la Clinical Society of London
para investigar el tema del mixedema. Trans Clin Soc
(Lond) (supl.) 1888: 21.
603. Weinberg AD, Brennan MD, Gorman CA, Marsh HM,
O'Fallon WM 1983 Resultado de la anestesia y la cirugía en
pacientes hipotiroideos. Arch Intern Med 143: 893–897.
604. Ladenson PW, Goldenheim PD, Cooper DS, Miller MA,
Ridgway EC 1982 Respuestas periféricas tempranas a intravenosas
nous L-tiroxina en hipotiroidismo primario. Soy J Med
73: 467–474.
605. Ladenson PW, Goldenheim PD, Ridgway EC 1983 Rapid
respuestas del tejido periférico y de la hipófisis a la L- intravenosa
triyodotironina en el hipotiroidismo. J Clin Endocrinol
Metab 56: 1252-1259.
606. Dutta P, Bhansali A, Masoodi SR, Bhadada S, Sharma N,
Rajput R 2008 Predictores de resultado en mixedema
coma: un estudio de un centro de atención terciaria. Crit Care 12: R1.
607. Fliers E, Wiersinga WM 2003 Coma mixedematoso. Rdo
Endocr Metab Disord 4: 137-141.
608. Goldberg PA, Inzucchi SE 2003 Cuestiones críticas en
crinología. Clin Chest Med 24: 583–606, vi.
609. Kaptein EM, Quion-Verde H, Swinney RS, Egodage PM,
Massry SG 1986 Efectos hemodinámicos agudos de le-
Carga de votiroxina en pacientes hipotiroideos críticamente enfermos.
Arch Intern Med 146: 662–666.
610. Klubo-Gwiezdzinska J, Wartofsky L 2012 Tiroides
emergencias. Med Clin North Am 96: 385–403.
611. Pereira VG, Haron ES, Lima-Neto N, Medeiros-Neto GA
1982 Manejo del coma mixedematoso: informe sobre tres
1747
Página 79
casos tratados con éxito con nasogástrico o intravenoso
administración de triyodotironina. J Endocrinol Invest
5: 331–334.
612. Smallridge RC 1992 Tiroides metabólica y anatómica
emergencias: una revisión. Crit Care Med 20: 276–291.
613. Wartofsky L 2006 Coma mixedematoso. Endocrinol Metab
Clin North Am 35: 687–698, vii – viii.
614. Hylander B, Rosenqvist U 1985 Tratamiento del mixedema
coma: factores asociados con un desenlace fatal. Acta En-
docrinol (Copenh) 108: 65-71.
615. Holvey DN, Goodner CJ, Nicoloff JT, Dowling JT 1964
Tratamiento del coma mixedematoso con tiroxina intravenosa.
ine. Arch Intern Med 113: 89–96.
616. Arlot S, Debussche X, Lalau JD, Mesmacque A, Tolani
M, Quichaud J, Fournier A 1991 Coma mixoedematoso:
esponse de hormonas tiroideas con oral e intravenosa
tratamiento con dosis altas de L-tiroxina. Intens Care Med 17:
16-18.
617. Beynon J, Akhtar S, Kearney T 2008 Predictores de
entra en coma mixedematoso. Crit Care 12: 111.
618. MacKerrow SD, Osborn LA, Levy H, Eaton RP, Econo-
mou P 1992 Shock cardiogénico asociado a mixedema
tratado con triyodotironina intravenosa. Ann Intern Med
117: 1014–1015.
619. Mathew V, Misgar RA, Ghosh S, Mukhopadhyay P,
Roychowdhury P, Pandit K, Mukhopadhyay S, Chowdh-
ury S 2011 Coma mixedematoso: una nueva mirada a una vieja crisis.
J Thyroid Res 2011: 493462.
620. Jo S, Kallo I, Bardoczi Z, Arrojo e Drigo R, Zeold A,
Liposits Z, Oliva A, Lemmon VP, Bixby JL, Gereben B,
Bianco AC 2012 La hipoxia neuronal induce Hsp40-
importación nuclear mediada de desyodasa tipo 3 como una adaptación
mecanismo activo para reducir el metabolismo celular. J Neurosci
32: 8491–8500.
621. Freitas BC, Gereben B, Castillo M, Kallo I, Zeold A, Egri
P, Liposits Z, Zavacki AM, Maciel RM, Jo S, Singru P,
Sánchez E, Lechan RM, Bianco AC 2010 Firma paracrina
El curado por triyodotironina derivada de células gliales activa
expresión de genes neuronales en el cerebro de roedores y humanos
células. J Clin Invest 120: 2206–2217.
622. Van den Berghe G, de Zegher F, Baxter RC, Veldhuis JD,
Wouters P, Schetz M, Verwaest C, Van der Vorst E,
Lauwers P, Bouillon R, Bowers CY 1998 Neuroendocri-
nología de la enfermedad crítica prolongada: efectos de exógenos
hormona liberadora de tirotropina y su combinación con
secretagogos de la hormona del crecimiento. J Clin Endocrinol Metab
83: 309–319.
623. Docter R, Krenning EP, de Jong M, Hennemann G 1993
El síndrome eutiroideo enfermo: cambios en la hormona tiroidea
parámetros séricos y metabolismo hormonal. Clin En-
docrinol 39: 499-518.
624. De Groot LJ 2006 El síndrome de enfermedad no tiroidea es un
manifestación de disfunción hipotalámico-hipofisaria, y
en vista de la evidencia actual, debe tratarse con
terapias de reemplazo adecuadas. Crit Care Clin 22: 57–86,
vi.
625. Lechan RM 2008 El dilema de la enfermedad no tiroidea
síndrome. Acta Biomed 79: 165-171.
626. Hollenberg AN 2008 El papel de los agentes liberadores de tirotropina
neurona hormonal (TRH) como sensor metabólico. Tiroides
18: 131-139.
627. Mohacsik P, Zeold A, Bianco AC, Gereben B 2011
La hormona tiroidea y la neuroglia: fuente y destino
obtener. J Thyroid Res 2011: 215718.
628. Boelen A, Kwakkel J, Fliers E 2011 Beyond low plasma
T 3 : metabolismo local de la hormona tiroidea durante la inflamación.
ción e infección. Endocr Rev 32: 670–693.
629. Acker CG, Singh AR, Flick RP, Bernardini J, Greenberg
A, Johnson JP 2000 Un ensayo de tiroxina en pacientes renales agudos
fracaso. Kidney Int 57: 293-298.
630. Van den Berghe G, de Zegher F, Lauwers P 1994 Dopa-
el mío y el síndrome eutiroideo enfermo en estado crítico.
631. Pappa TA, Vagenakis AG, Alevizaki M 2011 El no
síndrome de enfermedad tiroidea en el paciente no crítico.
Eur J Clin Invest 41: 212–220.
632. Kaptein EM, Sánchez A, Beale E, Chan LS 2010 Clinical
revisión: terapia con hormona tiroidea para el posoperatorio no
enfermedades tiroideas: una revisión sistemática y síntesis. J
633. Marks SD 2009 Síndrome de enfermedad no tiroidea en niños
dren. Endocrine 36: 355–367.
634. Peeters RP 2007 Enfermedad no tiroidea: tratar o no
¿tratar? Ann Endocrinol (París) 68: 224-228.
635. McIver B, Gorman CA 1997 Síndrome de enfermedad eutiroidea: un
visión de conjunto. Tiroides 7: 125-132.
636. Chopra IJ 1997 Revisión clínica 86: Síndrome de enfermedad eutiroidea
drome: ¿es un nombre inapropiado? J Clin Endocrinol Metab
82: 329–334.
637. Brent GA, Hershman JM 1986 Terapia con tiroxina en pacientes
pacientes con enfermedades no tiroideas graves y suero bajo
concentración de tiroxina. J Clin Endocrinol Metab 63: 1–8.
638. Becker RA, Vaughan GM, Ziegler MG, Seraile LG,
Goldfarb IW, Mansour EH, McManus WF, Pruitt BA Jr,
Mason AD Jr 1982 Triyodotironina hipermetabólica baja
síndrome de lesión por quemadura. Crit Care Med 10: 870–875.
639. Moruzzi P, Doria E, Agostoni PG 1996 Medium-term
eficacia del tratamiento con L-tiroxina en di-
miocardiopatía latente. Am J Med 101: 461–467.
640. Moruzzi P, Doria E, Agostoni PG, Capacchione V,
Sganzerla P 1994 Utilidad de la L-tiroxina para mejorar
rendimiento cardíaco y de ejercicio en dilatación idiopática
cardiomiopatía. Am J Cardiol 73: 374–378.
641. Lu X, Huang J, Zhang X, Li X, Wang C, Zhang P, Chen Y
2003 Efectos de la tiroxina sobre la función cardíaca y la
adrenoceptores beta de focitos en pacientes con enfermedades crónicas
insuficiencia cardíaca gestual. Chin Med J (Engl) 116: 1697-1700.
642. Sirlak M, Yazicioglu L, Inan MB, Eryilmaz S, Tasoz R,
Aral A, Ozyurda U 2004 Tratamiento previo con hormona tiroidea oral
ment en la disfunción ventricular izquierda. Eur J Cardiothorac
Surg 26: 720–725.
643. Pingitore A, Galli E, Barison A, Iervasi A, Scarlattini M,
Nucci D, L'Abbate A, Mariotti R, Iervasi G 2008 Agudo
efectos de la terapia de reemplazo de triyodotironina (T3) en
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y síndrome de T3 baja:
un estudio aleatorio controlado con placebo. J Clin Endocrinol
Metab 93: 1351-1358.
644. Acker CG, Flick R, Shapiro R, Scantlebury VP, Jordan
ML, Vivas C, Greenberg A, Johnson JP 2002 Tiroides
hormona en el tratamiento de la enfermedad tubular aguda postrasplante
necrosis (ATN). Am J Transplant 2: 57–61.
645. Peeters RP, van der Geyten S, Wouters PJ, Darras VM,
van Toor H, Kaptein E, Visser TJ, Van den Berghe G
2005 Niveles de hormona tiroidea tisular en enfermedades críticas. J
646. Galli E, Pingitore A, Iervasi G 2010 El papel de la tiroides
hormona en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca: clínica
evidencia. Revisiones de insuficiencia cardíaca 15: 155–169.
1748
JONKLAAS ET AL.
Página 80
647. Danzi S, Klein I 2012 La hormona tiroidea y la cardiopatía
sistema vascular. Med Clin North Am 96: 257–268.
648. Hamilton MA, Stevenson LW, Fonarow GC, Steimle A,
Goldhaber JI, Child JS, Chopra IJ, Moriguchi JD, Hage A
1998 Efectos hemodinámicos y de seguridad de tri-
yodotironina en insuficiencia cardíaca congestiva avanzada. Soy J
Cardiol 81: 443–447.
649. Pingitore A, Iervasi G 2008 Efectos de la triyodotironina (T3)
sobre el sistema cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Recent Pat Cardiovasc Drug Discov 3: 19-27.
650. D'Aloia A, Vizzardi E, Bugatti S, Rovetta R, Bonadei I,
Del Magro F, Curnis A, Dei Cas L 2012 Efecto de corto
terapia con dobutamina infusiva a término sobre la hormona tiroidea
perfil y parámetros hemodinámicos en pacientes con
empeoramiento agudo de la insuficiencia cardíaca y niveles bajos de triyodotironina
síndrome. J Investig Med 60: 907–910.
651. Shiohara H, Nakamura T, Kikuchi N, Ozawa T, Nagano
R, Matsuzawa A, Ohnota H, Miyamoto T, Ichikawa K,
Hashizume K 2012 Descubrimiento de nuevos derivados indanos
como receptor beta de hormona tiroidea selectivo para el hígado (TRbeta)
agonistas para el tratamiento de la dislipidemia. Bioorg Med
Chem 20: 3622–3634.
652. Chiellini G, Apriletti JW, Yoshihara HA, Baxter JD, Ri-
beiro RC, Scanlan TS 1998 Un subtipo de alta afinidad
ligando agonista selectivo para el receptor de la hormona tiroidea.
Chem Biol 5: 299-306.
653. Ribeiro MO 2008 Efectos de los análogos de la hormona tiroidea en
metabolismo lipídico y termogénesis. Tiroides 18: 197–
203.
654. Erion MD, Reddy KR, Boyer SH, Matelich MC, Gomez-
Galeno J, Lemus RH, Ugarkar BG, Colby TJ, Schanzer
J, Van Poelje PD 2004 Diseño, síntesis y características
terización de una serie de citocromo P (450) 3A activado
profármacos (profármacos HepDirect) útiles para apuntar
medicamentos a base de ph (on) al hígado. J Am Chem Soc 126:
5154–5163.
655. Martinez L, Nascimento AS, Nunes FM, Phillips K,
Aparicio R, Dias SM, Figueira AC, Lin JH, Nguyen P,
Apriletti JW, Neves FA, Baxter JD, Webb P, Skaf MS,
Polikarpov I 2009 Ganando selectividad de ligando en tiroides
receptores de hormonas a través de la entropía. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
106: 20717–20722.
656. Meruvu S, Ayers SD, Winnier G, Webb P 2013 Thyroid
análogos de hormonas: ¿dónde nos encontramos en 2013? Tiroides
23: 1333-1344.
657. Ito BR, Zhang BH, Cable EE, Song X, Fujitaki JM,
MacKenna DA, Wilker CE, Chi B, van Poelje PD, Line-
meyer DL, Erion MD 2009 Reacción beta de la hormona tiroidea
La activación del ceptor tiene actividad aditiva para reducir el colesterol.
en combinación con atorvastatina en conejos, perros y
monos. Br J Pharmacol 156: 454–465.
658. Trost SU, Swanson E, Gloss B, Wang-Iverson DB, Zhang
H, Volodarsky T, Grover GJ, Baxter JD, Chiellini G,
Scanlan TS, Dillmann WH 2000 La hormona tiroidea
El agonista selectivo del receptor beta GC-1 afecta diferencialmente
lípidos plasmáticos y actividad cardíaca. Endocrinología 141:
3057–3064.
659. Freitas FR, Moriscot AS, Jorgetti V, Soares AG, Passarelli
M, Scanlan TS, Brent GA, Bianco AC, Gouveia CH 2003
Masa ósea libre en ratas tratadas con hormona tiroidea
receptor TR beta-selectivo compuesto GC-1. Soy J Physiol
Endocrinol Metab 285: E1135–1141.
660. Amorim BS, Ueta CB, Freitas BC, Nassif RJ, Gouveia
CH, Christoffolete MA, Moriscot AS, Lancelloti CL,
Llimona F, Barbeiro HV, de Souza HP, Catanozi S, Pas-
sarelli M, Aoki MS, Bianco AC, Ribeiro MO 2009 A
El agonista selectivo de TRbeta confiere resistencia a la dieta inducida
obesidad. J Endocrinol 203: 291-299.
661. Grover GJ, Egan DM, Sleph PG, Beehler BC, Chiellini G,
Nguyen NH, Baxter JD, Scanlan TS 2004 Efectos de la
agonista del receptor de hormona tiroidea GC-1 sobre la tasa metabólica
y colesterol en ratas y primates: acciones selectivas
en relación con 3,5,3 ¢ -triyodo-L-tironina. Endocrinología 145:
1656-1661.
662. Grover GJ, Mellstrom K, Malm J 2005 Development of
el agonista del subtipo beta del receptor de la hormona tiroidea KB-
141: una estrategia para reducir el peso corporal y reducir los lípidos
ering con efectos secundarios cardíacos mínimos. Fármaco Cardiovasc
Apocalipsis 23: 133-148.
663. Anzai R, Adachi M, Sho N, Muroya K, Asakura Y, Oni-
gata K 2012 Ácido 3,5,3 ¢ -triyodotiroacético a largo plazo
terapia en un niño con hipertiroidismo causado por tiroides
resistencia hormonal: estudio farmacológico y terapia
recomendaciones peuticas. Tiroides 22: 1069–1075.
664. Pennock GD, Raya TE, Bahl JJ, Goldman S, Morkin E
1992 Efectos cardíacos del ácido 3,5-diyodotiropropiónico, un
Análogo de la hormona tiroidea con selectividad inotrópica. J
Pharmacol Exp Ther 263: 163–169.
665. Pennock GD, Raya TE, Bahl JJ, Goldman S, Morkin E
1993 Tratamiento combinado con captopril y el
análogo de la hormona análoga ácido 3,5-diyodotiropropiónico. UNA
nuevo enfoque para mejorar el rendimiento del ventrículo izquierdo
en insuficiencia cardíaca. Circulation 88: 1289–1298.
666. Mahaffey KW, Raya TE, Pennock GD, Morkin E, Gold-
man S 1995 Rendimiento y remodelación del ventrículo izquierdo
en conejos después de un infarto de miocardio. Efectos de una tiroides
análogo hormonal. Circulation 91: 794–801.
667. Talukder MA, Yang F, Nishijima Y, Chen CA, Xie L,
Mahamud SD, Kalyanasundaram A, Bonagura JD, Peria-
samy M, Zweier JL 2011 Efectos perjudiciales de la tiroides
hormona análoga DITPA en el corazón del ratón: aumento
mortalidad con isquemia miocárdica aguda in vivo
reperfusión. Am J Physiol Heart Circ Physiol 300: H702–
711.
668. Ladenson PW, Kristensen JD, Ridgway EC, Olsson AG,
Carlsson B, Klein I, Baxter JD, Angelin B 2010 Uso del
eprotirome análogo de la hormona tiroidea en pacientes tratados con estatinas
dislipidemia. N Engl J Med 362: 906–916.
669. Berkenstam A, Kristensen J, Mellstrom K, Carlsson B,
Malm J, Rehnmark S, Garg N, Andersson CM, Rudling
M, Sjoberg F, Angelin B, Baxter JD 2008 La tiroides
El compuesto mimético de hormonas KB2115 reduce el LDL plasmático
colesterol y estimula la síntesis de ácidos biliares sin
efectos cardíacos en humanos. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
105: 663–667.
670. Angelin B, Kristensen JD, Eriksson M, Carlsson B, Klein
Yo, Olsson AG, Chester Ridgway E, Ladenson PW 2014
Reducciones de los niveles séricos de colesterol LDL, apolipo-
proteína B, triglicéridos y lipoproteína (a) en hipercolesterolemia
Pacientes con terolemia tratados con tiroides selectiva de hígado.
eprotirome agonista del receptor hormonal. J Intern Med [Publicación electrónica
ya disponible]; DOI: 10.1111 / joim.12261.
671. Sjouke B, Langslet G, Ceska R, Nicholls SJ, Nissen SE,
Ohlander M, Ladenson PW, Olsson AG, Hovingh GK,
Kastelein JJP 2014 Eprotirome en pacientes con problemas familiares
hipercolesterolemia (el ensayo AKKA): un estudio aleatorizado,
estudio de fase 3 doble ciego controlado con placebo. Lanceta
Diabetes Endocrinol 2: 455–463.
1749
Página 81
672. Karo Bio AB 2012 Karo Bio termina el eprotirome
programa. Disponible en: http://www.karobio.com/investor
media / pressreleaser / pressrelease? pid = 639535.
673. Goldman S, McCarren M, Morkin E, Ladenson PW,
Edson R, Warren S, Ohm J, Thai H, Churby L, Barnhill J,
O'Brien T, Anand I, Warner A, Hattler B, Dunlap M,
Erikson J, Shih MC, Lavori P 2009 DITPA (3,5-diio-
ácido dotiropropiónico), un análogo de la hormona tiroidea para tratar
insuficiencia cardíaca: ensayo de fase II cooperativa de asuntos de veteranos
estudiar. Circulation 119: 3093–3100.
674. Ladenson PW, McCarren M, Morkin E, Edson RG, Shih
MC, Warren SR, Barnhill JG, Churby L, Thai H, O'Brien
T, Anand I, Warner A, Hattler B, Dunlap M, Erikson J,
Goldman S 2010 Efectos del agente tiromimético
ácido diyodotiropropiónico sobre el peso corporal, la masa corporal
índice, y lipoproteínas séricas: un piloto prospectivo, ran-
estudio dominado y controlado. J Clin Endocrinol Metab 95:
1349-1354.
675. Sherman SI, Ladenson PW 1992 Efectos específicos de órganos de
tiratricol: un análogo de la hormona tiroidea con hígado, no pi-
efectos tuitarios, superagonistas. J Clin Endocrinol Metab
75: 901–905.
676. Sherman SI, Ringel MD, Smith MJ, Kopelen HA, Zoghbi
WA, Ladenson PW 1997 Hepático y esquelético aumentado
efectos tiromiméticos del tiratricol en comparación con le-
votiroxina. J Clin Endocrinol Metab 82: 2153–2158.
677. Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ 1967 Familial syn-
drome que combina sordo-mutismo, epífisis estúpidas, bocio
y PBI anormalmente alto: posible refracción de órganos diana
riness a la hormona tiroidea. J Clin Endocrinol Metab 27:
279-294.
678. Gershengorn MC, Weintraub BD 1975 Thyrotropin-
hipertiroidismo inducido causado por pituitaria selectiva
resistencia a la hormona tiroidea. Un nuevo síndrome de
secreción adecuada de TSH ''. J Clin Invest 56: 633–642.
679. Sakurai A, Takeda K, Ain K, Ceccarelli P, Nakai A, Seino
S, Bell GI, Refetoff S, DeGroot LJ 1989 Restricción generalizada
resistencia a la hormona tiroidea asociada con una mutación en
el dominio de unión al ligando de la hormona tiroidea humana
receptor beta. Proc Natl Acad Sci USA 86: 8977–8981.
680. Parikh S, Ando S, Schneider A, Skarulis MC, Sarlis NJ,
Yen PM 2002 Resistencia a la hormona tiroidea en un paciente
sin mutaciones del receptor de la hormona tiroidea. Tiroides
12: 81–86.
681. Weiss RE, Marcocci C, Bruno-Bossio G, Refetoff S 1993
Múltiples factores genéticos en la heterogeneidad de la tiroides.
resistencia hormonal. J Clin Endocrinol Metab 76: 257–
259.
682. Machado DS, Sabet A, Santiago LA, Sidhaye AR, Chia-
molera MI, Ortiga-Carvalho TM, Wondisford FE 2009 A
mutación del receptor de la hormona tiroidea que disocia la tiroides
regulación hormonal de la expresión génica in vivo. Proc Natl
Acad Sci USA 106: 9441–9446.
683. Alberobello AT, Congedo V, Liu H, Cochran C, Skarulis
MC, Forrest D, Celi FS 2011 Un SNP intrónico en el
El gen del receptor beta de la hormona tiroidea está asociado con
Sobreexpresión específica de células pituitarias de una tiroides mutante.
receptor hormonal beta2 (R338W) en el caso índice de
Resistencia selectiva de la hipófisis a la hormona tiroidea. J Transl
Med 9: 144.
684. Bantle JP, Seeling S, Mariash CN, Ulstrom RA, Oppen-
heimer JH 1982 Resistencia a las hormonas tiroideas. Un dis-
orden frecuentemente confundida con la enfermedad de Graves. Arco
Intern Med 142: 1867–1871.
685. Beck-Peccoz P, Chatterjee VK 1994 La variable clínica
fenotipo en el síndrome de resistencia a la hormona tiroidea.
Tiroides 4: 225–232.
686. Weiss RE, Stein MA, Refetoff S 1997 Behavioral effects
de liotironina (L-T3) en niños con déficit de atención
trastorno de hiperactividad en presencia y ausencia de
resistencia a la hormona tiroidea. Tiroides 7: 389–393.
687. Radetti G, Persani L, Molinaro G, Mannavola D, Corte-
lazzi D, Chatterjee VK, Beck-Peccoz P 1997 Clínica y
resultado hormonal después de dos años de triyodotiroacético
tratamiento con ácido en un niño con resistencia a la hormona tiroidea.
Tiroides 7: 775–778.
688. Shi Y, Ye H, Link KH, Putnam MC, Hubner I, Dowdell S,
Koh JT 2005 Tiromiméticos selectivos de mutantes para
rescate químico de mutantes del receptor de la hormona tiroidea
asociado con la resistencia a la hormona tiroidea. Bioquímica
44: 4612–4626.
Dirigir correspondencia a:
Jacqueline Jonklaas, MD, PhD
División de Endocrinología
Universidad de Georgetown
Suite 230, Edif. D, 4000 Reservoir Rd., NW
Washington, DC 20007
Correo electrónico: jonklaaj@georgetown.edu
Abreviaturas utilizadas
3,5-T 2 ¼ 3,5-Diyodotironina
AACE = Asociación Estadounidense de Clínicas
Endocrinólogos
ACE ¼ Enzima convertidora de angiotensina
ACP ¼ Colegio Americano de Médicos
AITD ¼ Enfermedad tiroidea autoinmune
ATA = Asociación Americana de Tiroides
AUC ¼ Área bajo la curva
IMC ¼ Índice de masa corporal
CAD ¼ Enfermedad de las arterias coronarias
CH ¼ Hipotiroidismo congénito
Cmax ¼ Concentración máxima
D1 ¼ Deiodinasa tipo 1
D2 ¼ Desiodinasa tipo 2
D3 ¼ Deiodinasa tipo 3
DIO1 ¼ Gen deiodinasa tipo 1
DITPA ¼ Ácido 3,5-diyodotiropropiónico
ETA ¼ Asociación Europea de Tiroides
FDA ¼ Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
FT 3 ¼ Triyodotironina libre
FT 4 ¼ Tiroxina libre
GH ¼ Hormona del crecimiento
GHQ ¼ Cuestionario de salud general
GWAS ¼ Estudios de asociación de genoma completo
HDL ¼ lipoproteína de alta densidad
UCI ¼ Unidad de cuidados intensivos
IRB ¼ Junta de revisión institucional
LC / MS / MS ¼ Cromatografía líquida - masa en tándem
espectrometria
LDL ¼ lipoproteína de baja densidad
LT 3 ¼ Liotironina
1750
JONKLAAS ET AL.
Página 82
Abreviaturas utilizadas (cont.)
LT 4 = levotiroxina
MCT = transportador monocarboxilato
NTIS = síndrome de enfermedad no tiroidea
OATP = polipéptido transportador de aniones orgánicos
OH = hipotiroidismo manifiesto
PPI = inhibidor de la bomba de protones
PTU = propiltiouracilo
RCR = realización responsable de la investigación
ECA = ensayo controlado aleatorio
rT 3 = triyodotironina inversa
RTH = Resistencia a la hormona tiroidea
RTHa = Síndrome de resistencia a la hormona tiroidea con
mutación en TRa
RTHb = síndrome de resistencia a la hormona tiroidea con
mutación en TRb
SCH = hipotiroidismo subclínico
SHBG = globulina transportadora de hormonas sexuales
SNP = polimorfismos de un solo nucleótido
ISRS = inhibid

Hipotiroidismo

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Hipotiroidismo

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

Página 1

4 Sección endocrina, Medstar Washington Hospital Center, Washington, DC.

5 División de Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania.

6 División de Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad Commonwealth de Virginia, Richmond, Virginia.

7 División de Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.

8 Departamento de Medicina Interna, Centro Médico Erasmus, Rotterdam, Países Bajos.

9 Programa de Bioética, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky,

* Copresidentes del Grupo de Trabajo.

{ Subcomité de ciencia traslacional.

La levotiroxina (LT 4 ) se ha considerado el estándar

Reemplazo de levotiroxina en una dosis de 10 a 15 lg / kg / día

La importancia de las perturbaciones en el triyodotiroide sérico

Pacientes con hipotiroidismo tratados con levotiroidismo

Hay casos específicos en los que parece haber

Вам также может понравиться