Вы находитесь на странице: 1из 607

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ

ФИЗИОЛОГИЯ
Под редакцией А Д Адо, М.А. Адо,В.И. Пыцкого,
Г. В. Порядина, Ю.А. Владимирова

Учебник для медицинских вузов

Москва
Триада-Х, 2000
Светлой памяти
АНДРЕЯ ДМИТРИЕВИЧА АДО посвящается
КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ
А.Д. Адо
Ю.А. Владимиров академик РАМН, профессор, зав. кафедрой биофи-
зики РГМУ
А.Г. Чучалин академик РАМН, профессор, директор НИИ пульмо-
нологии МЗ РФ, зав. кафедрой терапии РГМУ
В.Т. Ивашкин академик РАМН, профессор, зав. кафедрой пропедев-
тики внутренних болезней ММАим. И.М. Сеченова
Н.В. Медуницин член-корр. РАМН, профессор, директор НИИ стан-
дартизации и контроля биологических препаратов
им. Л.А. Тарасевича
В.И. Пыцкий профессор, докт. мед. наук, кафедра общей пато-
логии РГМУ
Г.В. Порядин профессор, докт. мед. наук, зав. кафедрой патоло-
гической физиологии РГМУ
ПИ. Мчедпишвили профессор, докт. мед. наук, зав. отд. института физи-
ологии им. И.С. Бериташвили академии наук Грузии
Ю.А. Шилинис профессор, докт. мед. наук, Научно-исследователь-
ский центр «Музей медицины» РАМН
Н.А. Мазур профессор, докт. мед. наук, зав. кафедрой кардио-
логии Российской академии постдипломного обра-
зования
А.А. Ярилин профессор, докт. мед. наук, зав. отделом ГНЦ — ин-
ститута иммунологии МЗ РФ
В.Б. Кошелев профессор, докт. биологических наук,кафедрой нор-
мальной и патологической физиологии МГУ
Ю.А. Свердлов профессор, докт. мед. наук, кафедра патологической
физиологии РГМУ
И.Н. Бокарев профессор, докт. мед. наук, кафедра терапии ММА
им. И.М. Сеченова
Г.М. Козинец профессор, докт. мед. наук, зав. лабораторией ци-
тологии Гематологического научного центра РАМН
B.C. Шапот
А.А. Шептулин профессор, докт. мед. наук,кафедра пропедевтики
внутренних болезней ММАим. И.М. Сеченова
Ю.М. Левин профессор, докт. мед. наук, зав. лаборатории РНИИ
геронтологии РАМН
С.Г. Топорова профессор, докт. мед. наук, вед. научн. сотр. РНИИ
геронтологии РАМН
А.Р. Татарский профессор, докт. мед. наук, кафедра терапии РГМУ
М.А. Адо профессор, докт. мед. наук,
А.В. Лихтенштейн докт. биол. наук, зав. лаборатории биохимии опухо-
лей НИИ канцерогенеза Российского Онкологичес-
кого центра им. Н.Н. Блохина
М.А. Красильников докт. биол. наук, вед. научн. сотр. НИИ канцерогенеза
Российского онкологического центра им. Н.Н. Бло-
хина
B.М. Погорелов докт. мед. наук, вед. научн. сотр. лаб. цитологии Ге-
матологического научного центра РАМН
О.Ю. Филатов канд. мед. наук, доцент кафедры общей патологии
РГМУ
Г.П. Щелкунова канд. мед. наук, доцент кафедры патологической фи-
зиологии РГМУ
Л.Н. Осколок канд. мед. наук, ст. преп. кафедры патологической
физиологии РГМУ
Н.Л. Богуш канд. мед. наук, доцент кафедры патологической
физиологии РГМУ
Е.В. Бобков канд. мед. наук, доцент кафедры терапии РГМУ
C.Н. Авдеев канд. мед. наук, научн. сотр. НИИ пульмонологии МЗ
РФ
Л.И. Куликова канд. мед. наук
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
GSH глутатион
GSHG окисленный глутатион
LATS длительно действующая стимуляция щитовидной железы
(англ. — long-acting thyroid stimulation)
LATS-P длительно действующая защита от стимуляции щитовидной
железы (long-acting thyroid stimulator protector)
TSAG антитела, стимулирующие щитовидную железу (англ. —
Thyroid-stimulating antibody)
Аг антиген
АПК антигенпрезентирующие клетки
Ат антитело
АТФ аденозинтрифосфат
БЛМ бислойные липидные мембраны
ГАМ К гаммаоксимасляная кислота
ГЗТ, ПЧЗТ гиперчувствительность (повышенная чувствительность) замед-
ленного типа
ГЛ гиперлипемия
ГР глюкокортикоидные рецепторы
ГСИК гормон, стимулирующий интерстициальные клетки
гтг гонадотропный гормон
дпт дийодтирозин
изд инсулинзависимый диабет
ил интерлейкины
инзд инсулиннезависимый диабет
ИФН интерферон
лпвп липопротеины высокой плотности
лпл липопротеинлипаза
лпнп липопротеины низкой плотности
лпонп липопротеины очень низкой плотности
лппп липопротеины промежуточной плотности
лт лейкотриен
МНС главный комплекс гистосовместимости
НАДФ+ никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НАДФН его восстановленная форма
ООФ ответ острой фазы
пг простагландины
VII
С комплемент
СЖК свободная жирная кислота
СТГ соматотропный гормон
ТГ триглицериды
ТФР трансформирующий фактор роста
ФНО фактор некроза опухоли
ХМ хиломикроны
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие XVI
Введение. АД Адо, Г. В. Порядин XVIII
Краткие сведения об истории патофизиологии
Г. В. Порядин, Ю.А. Шилинис XXI

Часть первая. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ 1


Глава 1. Общее учение о болезни. АД Адо 1
1.1. Здоровье и болезнь 1
1.1.1. Норма и здоровье 1
1.1.2. Определение сущности болезни 3
1.1.3. Патологическая реакция, патологический процесс,
патологическое состояние 7
1.2. Общие вопросы учения об этиологии болезней 8
1.3. Общие вопросы учения о патогенезе болезней 11
1.4. Исходы болезни 14
Глава 2. Местные и общие реакции организма на повреждение 16
2.1. Общая патология клетки. Ю.А. Владимиров 16
2.1.1. Повреждение клеток в патологии 16
2.1.2. Нарушение функций клеточных структур 18
2.1.3. Механизмы нарушения барьерной функции
биологических мембран 30
2.1.4. Другие причины нарушения барьерных свойств
липидного слоя мембран 41
2.1.5. Нарушение электрической стабильности липидного слоя 43
2.2. Общие реакции организма на повреждение. В.И. Пыцкий . . 48
2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс) 48
2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови . . . . 50
2.2.3. Шок 54
2.2.4. Кома 60
2.2.5. Ответ острой фазы. Ю.С. Свердлов 61
Глава 3. Реактивность и резистентность организма,
их роль в патологии. АД. Адо, Г.В. Порядин,
Г. П. Щелку нова 71
3.1. Реактивность организма 71
3.2. Виды реактивности 72
3.3. Формы реактивности 76
3.4. Методы оценки реактивности 76
3.5. Резистентность 77
3.6. Факторы, влияющие на реактивность
и резистентность организма 79
3.7. Роль наследственности 87
IX
Глава 4. Иммунитет и его место в патологии. А А Ярилин 99
4.1. Основные представления о строении
и функционировании иммунной системы 99
4.2. Общая стратегия иммунной защиты 108
4.3. Иммунодефицитные состояния 112
4.3.1. Первичные иммунодефициты 112
4.3.2. Вторичные иммунодефициты 116
4.4. Аутоиммунные процессы 118
4.5. Лимфопролиферативные процессы 121
Глава 5. Аллергия. В.И. Пыцкий 125
5.1. Взаимоотношение аллергии и иммунитета 125
5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний
Н.В. Медуницин 129
5.3. Специфические аллергические реакции. В.И. Пыцкий 131
5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические) . . . 131
5.3.2. Аллергические реакции II типа 135
5.3.3. Аллергические реакции И! типа 137
5.3.4. Аллергические реакции IV типа. Н.В. Медуницин 139
5.4. Атопия. Атопические и псевдоатопические заболевания
В. И. Пыцкий 146
5.4.1. Механизмы развития 146
5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей 152
5.5. Псевдоаллергия 154
5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии 155
5.5.2. Нарушение активации системы комплемента 156
5.5.3. Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты 157

Часть вторая. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ 161


Глава 6. Патологическая физиология периферического
(органного) кровообращения и микроциркуляции
Г. И. Мчедпишвили 161
6.1. Артериальная гиперемия 163
6.2. Ишемия 167
6.3. Нарушение реологических свойств крови, вызывающее
стаз в микрососудах 172
6.4. Венозный застой крови 175
6.5. Отек головного мозга 178
6.6. Кровоизлияние в мозг 179
Глава 7, Воспаление. Г.В. Порядин, Ю.С. Свердлов 181
7.1. Нарушение микроциркуляции 181
7.2. Воспалительные экссудаты 185
7.3. Эмиграция лейкоцитов периферической крови
в очаг воспаления 186
7.4. Фагоцитоз 190
7.5. Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов
и эозинофилов при воспалении 193
X
7.6. Медиаторы воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
7.7. Исходы воспаления 200
7.8. Биологическое значение воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Глава 8. Лихорадка. А.Д. Адо, Ю.С. Свердлов . 202
8.1. Этиология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
8.2. Патогенез 203
8.3. Функция органов и систем 206
8.4. Значение лихорадки для организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
8.5. Лихорадочные синдромы 207
Глава 9. Патологическая физиология обмена веществ . . . . . . . . . . . 210
9.1. Нарушение обмена белков. Г.В. Порядин . 210
9.1.1. Нарушение расщепления и всасывания белков 210
9.1.2. Замедление поступления аминокислот в органы
и ткани 212
9.1.3. Нарушение синтеза белков 212
9.1.4. Патология межуточного обмена белков
(нарушение обмена аминокислот) 213
9.1.5. Изменение скорости распада белка 214
9.1.6. Патология конечного этапа обмена белков 215
9.2. Нарушение обмена липидов. Л.Н. Осколок 216
9.2.1. Нарушение транспорта липидов и перехода их
в ткани 217
9.2.2. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе
атеросклероза 222
9.2.3. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия 224
9.3. Нарушение обмена углеводов. Н.Л. Богуш 228
9.3.1. Нарушение переваривания и всасывания углеводов
в желудочно-кишечном тракте 228
9.3.2. Нарушение синтеза и расщепления гликогена 228
9.3.3. Нарушение регуляции углеводного обмена 230
9.4. Нарушение водного баланса. М.А. Адо 238
9.4.1. Основы регуляции водного баланса 241
9.4.2. Формы нарушения водного баланса 242
9.5. Нарушение электролитного баланса. М.А. Адо,
Л. И. Куликова ' 248
9.5.1. Нарушение баланса натрия 249
9.5.2. Нарушение баланса калия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
9.5.3. Нарушение баланса кальция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
9.5.4. Нарушение баланса фосфатов 259
9.5.5. Нарушение баланса магния . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
9.6. Нарушение кислотно-основного баланса
Г. П. Щелкунова 262
9.6.1. Основы регуляции кислотно-основного баланса . . . . . . 263
9.6.2. Основные показатели КОБ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
9.6.3. Формы нарушения кислотно-основного баланса . . . . . 270
XI
Глава 10. Гипоксия. В. Б. Кошелев 278
10.1. Классификация и механизмы развития
гипоксических состояний 278
10.2. Компенсаторно-приспособительные реакции
при гипоксии 286
10.3. Нарушение обмена веществ
и физиологических функций при гипоксии 287
10.4. Коррекция гипоксии: необходим избыток
или недостаток кислорода? 288
Глава 11. Механизмы опухолевого роста
М.А Красильников, B.C. Шапот, А.В. Лихтенштейн 290
11.1. Механизмы клеточного деления 291
11.2. Патофизиология клеточного деления 297
11.2.1. Активация онкогенов 298
11.2.2. Инактивация генов-супрессоров 299
11.2.3. Нарушение апоптоза 300
11.2.4. Нарушение механизмов репарации ДНК 301
11.3. Опухолевый рост 301
11.3.1. Классификация 301
11.3.2. Этиология опухолей 304
11.3.3. Свойства опухолевых клеток in vitro 307
11.3.4. Межклеточная кооперация 308
11.3.6. Взаимоотношения опухоли и организма 310
11.3.7. Механизмы резистентности опухолей
к терапевтическим воздействиям 311

Часть третья. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И СИСТЕМ 315


Глава 12. Патологическая физиология нервной системы
Ю.С. Свердлов 315
12.1. Общие реакции нервной системы на повреждение 315
12.2. Нарушение функции нервной системы, вызванное
наследственно обусловленным нарушением
обмена веществ 318
12.3. Метаболические энцефалопатии 319
12.4. Повреждение мозга,
обусловленное нарушением мозгового кровотока 324
12.5. Расстройства функций нервной системы, обусловленные
повреждением миелина 326
12.6. Нарушение нервных механизмов
управления движениями 329
12.6.1. Расстройства движений, обусловленные
повреждением двигательной системы 329
Глава 13. Нарушение функций вегетативной нервной системы
АД Адо, Ю.С. Свердлов 343
13.1. Нарушение механизмов регуляции
артериального давления 343
XII
13.2. Расстройства функций мочевого пузыря 345
13.3. Нарушение потоотделения 347
13.4. Нарушение вегетативной иннервации глаза 347
13.5. Вегетативные расстройства,
возникающие при повреждении гипоталамуса 348
Глава 14, Боль. /О.С. Свердлов 351
Глава 15. Патологическая физиология эндокринной системы
В. И. Пыцкий 359
15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции 359
15.2. Патологические процессы в железах 362
15.3. Периферические (внежелезистые) механизмы
нарушения активности гормонов 367
15.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов
в развитии эндокринных нарушений 373
Глава 16. Патологическая физиология эндокринных желез
В. И. Пыцкий 378
16.1. Нарушение функций гипофиза 378
16.1.1. Недостаточность функции гипофиза 378
16.1.2. Гиперфункция передней доли гипофиза 380
16.2. Нарушение функций надпочечников 384
16.2.1. Кортикостероидная недостаточность 384
16.2.2. Гиперкортикостероидизм 386
16.2.3. Гиперфункция мозгового слоя надпочечников 390
16.3. Нарушение функций щитовидной железы 390
16.3.1. Гипертиреоз 390
16.3.2. Гипотиреоз 392
16.4. Нарушение функций околощитовидных желез 394
16.5. Нарушение функций половых желез 395
Глава 17. Патологическая физиология кровообращения
Н.А. Мазур 398
17.1. Краткие сведения о функции сердечно-сосудистой системы 398
17.2. Атеросклероз 400
17.2.1. Теории происхождения 401
17.2.2. Регресс атеросклероза 404
17.3. Нарушение коронарного кровотока 404
17.3.1. Ишемия миокарда 404
17.3.2. Оглушенный и бездействующий миокард 406
17.3.3. Реперфузия миокарда 407
17.3.4. Острый инфаркт миокарда 407
17.4. Артериальная гипертензия 410
17.4.1. Патогенез гипертонической болезни 412
17.4.2. Вторичная артериальная гипертензия 413
17.5. Патогенез артериальной гипотензии 415
17.6. Механизмы развития сердечной недостаточности 418
XIII
17.6.1. Систолическая форма сердечной
недостаточности 419
17.6.2. Диастолическая форма сердечной
недостаточности 421
17.7. Механизмы развития аритмий 421
17.7.1. Нарушение образования импульсов 422
17.7.2. Риэнтри 424
17.7.3. Нарушение проводимости 425
Глава 18. Патологическая физиология внешнего дыхания.
А.Г. Чучалии, Г. В. Порядин, А. Р. Татарский, Е.В. Бобков,
С.Н.Авдеев 427
18.1. Определение понятия «дыхательная недостаточность» . . . 427
18.2. Оценка функций внешнего дыхания
при дыхательной недостаточности 429
18.3. Патофизиологические варианты
дыхательной недостаточности 432
18.3.1. Центрогенная дыхательная недостаточность 433
18.3.2. Нервно-мышечная дыхательная недостаточность 435
18.3.3. «Каркасная» дыхательная недостаточность 440
18.3.4. Механизмы дыхательной недостаточности
при патологии дыхательных путей 441
18.3.5. Паренхиматозная дыхательная недостаточность 445
18.4. Показатели газового состава крови
при дыхательной недостаточности 447
18.4.1. Гипоксемическая (I типа) дыхательная
недостаточность . 447
18.4.2. Гиперкапнически-гипоксемический
(вентиляционный) тип дыхательной
недостаточности 453
Глава 19. Патологическая физиология крови. И.Н. Бокарев,
Г. И. Козинец, Г. В. Порядин, В.М. Погорелов 457
19.1. Основы регуляции клеточного цикла 457
19.2. Патология красной крови 459
19.2.1. Анемии 460
19.2.2. Эритроцитозы 467
19.3.Тромбоцито з 468
19.4. Патология белой крови 469
19.4.1. Лейкоцитопении 469
19.4.2. Лейкоцитоз 473
19.5. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии) 475
Глава 20. Патология свертывания крови. И.Н. Бокарев 486
20.1. Факторы, поддерживающие кровь в жидком состоянии . . . 486
20.2. Геморрагические синдромы 492
20.3. Патология, обусловленная гиперкоагуляцией:
тромботический синдром 497
XIV
20.4. Синдром диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) . . . 500
20.5. Методы оценки нарушений системы гемокоагуляции 501
Глава 21. Патология лимфатической системы
Ю.М. Левин, С. Г. Топорова 503
21.1. Нарушение лимфообразования 504
21.2. Недостаточность транспорта лимфы 507
21.3. Нарушение свертывания лимфы 509
21.4. Роль лимфатической системы в развитии отека 510
21.5. Функции лимфатической системы при развитии
воспаления 511
Глава 22. Патологическая физиология пищеварения
В.Т. Ивашкин, А. А. Шептулин 514
22.1. Нарушение функций пищевода 514
22.2. Нарушение функций желудка 517
22.2.1. Нарушения секреции соляной кислоты и пепсина 517
22.2.2. Нарушение слизеобразующей функции желудка 519
22.2.3. Патофизиологические механизмы язвенной
болезни 520
22.2.4. Нарушение двигательной функции желудка 522
22.3. Патофизиологические механизмы болей в животе 525
22.4. Нарушение экзокринной функции поджелудочной
железы 526
22.4.1. Патофизиологические механизмы развития
острого панкреатита 528
22.4.2. Патофизиологические механизмы развития
хронического панкреатита 530
22.5. Нарушение функций кишечника 532
22.5.1. Нарушение переваривания и всасывания
в кишечнике 532
22.5.2. Нарушения двигательной функции кишечника 535
Глава 23. Нарушение функций печени и желчевыводящих путей
В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин 539
23.1. Печеночно-клеточная недостаточность 539
23.2. Патофизиологические механизмы
синдрома портальной гипертензии 541
23.3. Патофизиологические механизмы желтухи 543
23.5. Патофизиологические механизмы холелитиаза 546
Глава 24. Патологическая физиология почек. М.А. Адо 547
24.1. Нарушение кпубочковой фильтрации1 549
24.2. Нарушение функций канальцев 551
24.3. Изменение состава мочи 557
24.4. Нефротический синдром 559
24.5. Острая почечная недостаточность 560
24.6. Хроническая почечная недостаточность 567
24.7. Мочекаменная болезнь 573
XV
ПРЕДИСЛОВИЕ К 4-МУ ИЗДАНИЮ
Предлагаемый учебник по патологической физиологии выходит че-
рез 5 лет после предыдущего его издания (под ред. А.Д. Адо и В.В. Но-
в и ц к о г о — Т о м с к , 1994), в написании которого участвовали сотрудники
кафедр патологической физиологии разных регионов России и стран СНГ.
Это способствовало более полному использованию опыта разных школ,
однако значительно усложнило редактирование, требовавшего постоян-
ного контакта с авторами, и резко удлинило сроки подготовки учебника к
изданию. В результате учебник подвергался серьезной критике со сто-
роны патофизиологов.
Будучи тяжело больным, А.Д. Адо начал работу над следующим из-
данием учебника. К его подготовке были привлечены ученики и соратни-
ки Андрея Дмитриевича Адо — ныне известные специалисты по патофи-
зиологии и патологии Российского государственного медицинского
университета, где А.Д. Адо проработал почти 40 лет. Созданный ученика-
ми А.Д. Адо редакционный совет счел полезным и целесообразным прив-
лечь к составлению учебника специалистов в соответствующих областях
патофизиологии, известных в России и за рубежом.
В последнее время отмечается быстрое развитие точных наук и соз-
дание на базе их достижений новых методов исследования.
Это привело к тому, что при анализе механизмов развития болез-
ней человека стали широко использоваться инструментальные методы и
частный раздел патофизиологии постепенно превратился в клиническую
патофизиологию. В связи с этим к участию в создании учебника привле-
чены также видные ученые-клиницисты, внесшие вклад в развитие пато-
физиологии соответствующих систем организма.
До последных дней Андрей Дмитриевич Адо по мере сил уделял мно-
го внимания структуре построения учебника, его объему и содержанию.
Необходимость представить материал в сжатом виде на фоне потока но-
вой информации — нелегкая задача. Существенно переделаны главы всех
трех основных частей учебника. Внесены коррективы в общее учение о
болезни. Существенно изменена глава «Иммунитет». С учетом современ-
ных данных переработана глава «Аллергия», в пределах которой сформу-
лировано новое представление об атопии и псевдоаллергии. Расширены
разделы «Патология гемостаза», «Реакции острой фазы». Заново напи-
саны практически все главы патофизиологии органов и систем. В этой
части появились ранее не представленные такие главы, как «Патофизио-
логия лимфатической системы», «Нарушение функции поджелудочной же-
лезы», «Боль». Расширена глава «Патофизиология эндокринной системы»
за счет введения проблемы патологии отдельных желез внутренней сек-
XV!
реции. При написании учебника Редакционный Совет руководствовался
действующей программой (1997 г.) по патофизиологии.
В целях сокращения объема учебника опущены либо существенно
сокращены некоторые разделы, широко представленные в других учеб-
никах, такие как «Болезнетворные факторы внешней среды», «Патофизио-
логия терминальных состояний» и некоторые специальные разделы.
Авторский коллектив понимает, что в ходе работы над учебником
трудно избежать недостатков, поэтому с благодарностью примет заме-
чания и рекомендации.
Редакционный Совет
ВВЕДЕНИЕ

Патологическая физиология — наука о жизнедеятельности больно-


го организма человека и животного, т.е. физиология больного организ-
ма. Патологическая физиология представляет собой науку о природе и
механизмах устойчивости (резистентности) к заболеваниям, предболез-
ни,болезни и выздоровления.
Предметом исследования патологической физиологии является изу-
чение наиболее общих закономерностей нарушения функций клеток, ор-
ганов и организма в целом при болезнях.
Важной частью патофизиологии является общее учение о болезни,
или «общая нозология» (от греч. nosos — болезнь).
Патологическая физиология как фундаментальная наука в системе
медицинского образования занимает особое место. Находясь на стыке
теоретических и клинических дисциплин и являясь интегративной медико-
биологической наукой, она способствует развитию врачебного мышле-
ния. Основная задача патологической физиологии — научить студентов
умению «применять естествознание у постели больного» (С.П. Боткин).
Прежде всего, патофизиология опирается на те дисциплины, кото-
рые предшествуют ей. Особенно много общего у патофизиологии (с уче-
том преемственности) с биологией, нормальной физиологией, биохими-
ей. Патофизиология тесно связана также с такими дисциплинами, как
анатомия и гистология, поскольку изучение функции невозможно в отры-
ве от изучения структуры клетки, органа и организма в целом.
Цель патологической физиологии в подготовке будущего врача —
познание патологических процессов, общих для многих болезней или для
их групп; получение фундаментальных сведений о сущности болезни и
законах ее развития; формирование и развитие в конечном счете клини-
ческого мышления. Эта задача тесно связывает патофизиологию с кли-
ническими науками, поскольку цель у них единая. Однако ближайшие за-
дачи, методы и объекты у них различны.
Объектом изучения клинических наук является конкретный больной
человек с конкретными проявлениями болезни.
Патологическая физиология же изучает общие механизмы развития
болезней, или «программы» жизни, создаваемые в больном организме
болезнетворной причиной и биологическими видовыми особенностями
заболевшего организма. В зависимости от болезнетворной причины, вида
заболевшего животного, его реактивности и условий окружающей среды
в организме создаются самые различные сочетания или комбинации на-
рушений функций клеток, органов и регулирующих систем. Ряд измене-
XVIII
ний при болезнях обусловлен эволюционно выработанными и наслед-
ственно закрепленными формами реагирования клеточных элементов,
физиологических систем и органов в условиях патологии. Так, например,
клетки ретикулоэндотелиальной системы (фагоциты) в процессе фаго-
цитоза синтезируют и выделяют так называемые эндогенные пирогены,
индуцирующие лихорадочную реакцию как типовой симптом, сопровож-
дающий многие болезни. В процессе эволюции сформировалась реак-
ция системы гипофиз — кора надпочечников на стрессорные раздражи-
тели, способность клеток иммунной системы реагировать на антигены
продукцией антител и т.д. Это — так называемые общие неспецифичес-
кие механизмы развития болезней.
В то же время отдельные виды болезней (инфекции и др.) имеют свои
специфические механизмы, характерные только для данной группы бо-
лезней. Однако и в пределах определенной группы болезней по мере изу-
чения механизмов развития конкретного заболевания открываются но-
вые, все более специфические отличия для каждой отдельной болезни.
Глубина познания специфичности определяет степень раскрытия сущнос-
ти каждого вида болезни как нозологической единицы.
Как было отмечено, патологическая физиология тесно связана с кли-
ническими науками, так как болезни человека являются главным объек-
том ее внимания и изучения. Однако основным методом исследования в
патофизиологии долгое время являлся эксперимент на животных: стрем-
ление воспроизвести отдельные болезненные нарушения органов и сис-
тем, получить адекватные модели отдельных видов болезней человека.
Например, Броун-Секар путем удаления одного или двух надпочечни-
ков у собак пытался создать модель аддисоновой болезни человека;
И.П. Павлов, повреждая слизистую оболочку желудка у собак ляписом,
сулемой и другими раздражителями, воспроизводил модель нарушения
секреции желудочного сока при воспалении желудка.
В настоящее время продолжаются попытки создания моделей мно-
гих заболеваний человека: инфекционных болезней, атеросклероза, ги-
пертонической болезни, инфаркта миокарда и др. Следует в связи с этим
подчеркнуть, что организм человека как система на много порядков выше
и сложнее, чем организм даже самых высокооргзнизованныхживотных —
человекообразных обезьян. Поэтому моделировать болезни человека в
полном объеме на животных невозможно. Однако экспериментальное
моделирование наиболее важных звеньев патогенеза болезней, отдель-
ных синдромов представляется вполне уместным и доступным. Напри-
мер, моделируя гипертоническую болезнь, можно получить важный ее
симптом — стойкое повышение кровяного давления (гипертензию), но не
гипертоническую болезнь человека во всем ее объеме.
Ряд заболеваний человека (психические болезни, болезни обмена,
аллергические болезни и др.) ввиду их особой сложности пока не удается
воспроизвести в эксперименте.
При моделировании патологических процессов на животных исполь-
зуются различные виды острого (вивисекция) и хронического (транс-
XIX
плантация органов, вживление электродов в ткани, наложение фистул и
др.) опыта. При необходимости используются также методы исследования
функции изолированных органов, культивирования тканей и отдельных
клеток вне организма. Для воспроизведения патологических процессов
в эксперименте используются разнообразные методы: биофизические,
физиологические, биохимические, морфологические, иммунологические.
Важными являются сравнительный и эволюционный методы исследо-
вания патологии, разработанные И.И. Мечниковым. На примере воспа-
ления он показал, какое значение имеет сравнительная патология для
понимания структуры и биологического значения физиологических и пато-
логических реакций и процессову высших организмов и у человека, сфор-
мированных в эволюции.
В последние десятилетия эксперименты на животных существенно
дополнены наблюдениями непосредственно больного человека с помо-
щью безвредных для него методов (биохимических, иммунологических,
электрофизиологических и др.), в связи с чем современная патофизио-
логия все больше приобретает черты клинической патофизиологии.
Клиническая патофизиология является как бы самой вершиной срав-
нительной патологии, ибо это патология человека. Клиническая патофи-
зиология становится самым актуальным разделом патофизиологии в наши
дни, имея своей основной задачей изучение наиболее общих вопросов
этиологии и патогенеза болезней человека.
Патофизиологический подход к решению различных задач клиничес-
кой медицины все более и более внедряется в самые различные области
практической медицины. Сегодня трудно представить, например, работу
квалифицированного кардиологического отделения без фазового анализа
сердечной деятельности больных, механо-фоно-векторкардиографии. В
процессе лечения дают специальные лекарства, производят ритмовож-
дение или кардиостимуляцию, дефибрилляцию. Ничто из перечисленно-
го не может осуществляться без знания и учета патофизиологии крово-
обращения.
Патофизиологические критерии лежат в основе современных опре-
делений и классификаций недостаточности кровообращения и дыхания.
На основании изучения болезней у постели больного были получе-
ны новые данные о фундаментальных механизмах развития онкологичес-
ких, аллергических, гематологических и многих других заболеваний че-
ловека.
КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ
ОБ ИСТОРИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ
В 1554 г. французский врач-гуманистЖ. Фернель впервые обозначил
термином «патология» область медицины, изучающую причины болезней,
а также анатомические и функциональные нарушения при них. Написанный
им труд на протяжении двух столетий рассматривался как лучший учебник
по патологии. В 1758 г. вышло в свет первое в истории медицины руковод-
ство по медицинской общей патологии И.Д. Гаубия, в котором для обо-
значения «общей о болезнях науки», рассматривающей сущность, разли-
чия, причины и последствия нарушения нормального состояния твердых и
жидких частей организма применен термин «общая патология». В после-
дней четверти XVIII в. Дж. Гунтер положил начало экспериментальной па-
тологии. Термин «патологическая физиология» впервые применил L. Caliiot
в учебнике под названием «Pathologie generale et physiologie pathologique»
(1819).
В Западной Европе и России на протяжении XVIII в. и начала XIX в.
патология преподавалась как неотъемлемая часть курса теоретической
медицины. Особенно большой вклад в развитие общей патологии в пер-
вой половине XIX в. внесли врач-философ И.Е. Дядьковский и его ученик
К.В. Лебедев, читавшие курс общей патологии и терапии в Московском
университете. Их общепатологические воззрения — «философия па-
тологии» — легли в основу первого оригинального руководства по общей
патологии на русском языке («Общая антропопатология»), изданного
К.В. Лебедевым в 1835 г.
После выхода в свет классических трудов Дж. Морганьи и К. Роки-
танского, а также организации Ж. Крювелье в 1836 г. первой кафедры
патологической анатомии в Парижском университете, патологическая
анатомия оформилась в самостоятельную академическую дисциплину.
Уставом Российских университетов 1835 г. введено преподавание
общей патологии совместно с физиологией. Профессор кафедры физи-
ологии и общей патологии Московского университета A.M. Филомафит-
ский с 1835 по 1847 гг. впервые в России произвел ряд экспериментов по
удалению почек у животных, перевязке мочеточников; в 1 8 4 7 — 1 8 4 8 гг.
возглавил экспериментально-клинические исследования действия на
организм эфира, хлороформа и других наркотических веществ.
В 1 8 6 8 — 1 8 6 9 гг. в университетах России созданы самостоятельные
кафедры общей патологии. А.И. Полунин, организовавший такую кафед-
ру в Московском университете, стремился придать ей универсальный
характер, но не смог создать экспериментальной базы исследований.
В последней трети XIX в. отчетливо проявилась тенденция форми-
рования в недрах общей патологии патологической физиологии, онастоя-
XXI
тельной необходимости которой говорил Р. Вирхов. Его ученик Ю. Кон-
гейм обогатил науку выдающимися экспериментальными исследования-
ми, посвященными эмболии, инфаркту, описал причины и механизм раз-
вития воспаления. В 1877—1880 гг. он издал классическое двухтомное
руководство по общей патологии, которое было переведено на русский
язык в 1878—1881 гг. Основное внимание автор уделил патологической
физиологии, которая, по словам Ю. Конгейма, учит, каким образом совер-
шаются функции органов в болезненном их состоянии после того, как про-
изошло нарушение нормального жизненного процесса. В 1878—1879 гг.
в переводе с немецкого на русский язык вышло также «Руководство к об-
щей патологии в смысле патологической физиологии» С. Самуэля.

Экспериментально-физиологическое,
физико-химическое направление
В России основоположником патологической физиологии как
самостоятельной науки и предмета преподавания был физиолог-экспе-
рименатор, ученик И.М. Сеченова В.В. Пашутин, возглавлявший с 1874 г.
кафедру общей патологии медицинского факультета Казанского универ-
ситета, а с 1878 г. — Санкт-Петербургской Медико-хирургической акаде-
мии. В.В. Пашутин опубликовал в 1878 и 1881 гг. «Лекции общей патологии
(патологической физиологии)» и фундаментальный 2-х-томный «Курс
общей и экспериментальной патологии», вышедший в 1885 и 1902 гг. Ана-
лиз его трудов показывает, что В.В. Пашутин сочетал экспериментально-
физиологическое и физико-химическое направления в патологии, разви-
вая традицию, воспринятую им от И.М. Сеченова.
С целью разработки проблем патологии В.В, Пашутин создал первый
в мире калориметр, предложил оригинальные методы исследования газо-
обмена и теплообмена у человека и животных. Используя эти методы в эк-
сперименте на животных и человеке, В.В. Пашутин и его ученики выполни-
ли капитальные исследования в области изучения различных видов
голодания, обмена веществ и теплообмена при патологических состояни-
ях организма. Почти заново они создали учение о кислородном голодании.
В.В. Пашутин создал первую отечественную школу общих патоло-
гов (патофизиологов). Его преемником по кафедре был П.М. Альбицкий,
плодотворно разрабатывавший проблемы голодания, обмена веществ,
газообмена. Особенно ценными являются его работы по кислородному
голоданию и открытие П.М. Альбицким феномена обратного действия
последствия углекислоты (1911 г.). Заключение П.М. Альбицкого о том,
что постоянно высокое напряжение С0 2 в крови имеет громадное биоло-
гическое значение, возбуждая дыхательный центр и регулируя окисли-
тельные процессы в теле, было основополагающим для дальнейшего
формирования специальной физиологии человека в экстремальных ус-
ловиях и разработки проблемы ауторегуляции обменных процессов про-
дуктами обмена.
Большой вклад в разработку проблем газового и теплового обмена в
организме при полном голодании, продолжавшемся максимально 5 9 — 6 5
XXII
дней, внес ученик В.В. Пашутина П.П. Авроров, работавший с 1904 по
1922 гг. профессором кафедры общей патологии Томского университе-
та, а с 1922 г. до конца жизни — заведующим кафедрой фармакологии
Кубанского медицинского института.
Учеником В.В. Пашутина Н.В. Веселкиным с сотрудниками были
предприняты исследования по вопросам патологии углеводно-фосфор-
ного обмена, по патогенезу панкреатического диабета, а также исследо-
вания обмена веществ при хроническом неполном голодании.
Направление исследований, идущее от И.М. Сеченова, В.В. Пашу-
тина, П.М. Альбицкого, успешно развивалось впоследствии на кафедре
патологической физиологии Военно-медицинской академии. Заведую-
щий кафедрой И.Р. Петров с сотрудниками изучали проблему кислород-
ной недостаточности на моделях, которые вызывались у животных:
а) анемией головного мозга;
б) разреженной атмосферой;
в) кровопотерей;
г) состоянием клинической смерти.
В 1934—1935 гг. И.Р. Петровым совместно с П.П. Гончаровым в ус-
ловиях барокамеры и полетов на самолетах исследовалось влияние по-
ниженного барометрического давления (соответствующего высоте 3 0 0 0 —
5000 м) на животных с острой кровопотерей, черепно-мозговыми и
другими ранениями. Эти исследования явились первой попыткой экспе-
риментального разрешения вопросов авиаэвакуации раненых в условиях
действия на организм разреженной атмосферы и высотной гипоксемии.
И.Р. Петров и его преемник по кафедре патологической физиоло-
гии В.К. Кулагин с сотрудниками выполнили фундаментальные исследо-
вания по проблемам шока и терминальных состояний, кровопотери, по-
сттрансфузионных осложнений; разработали методы и принципы ранней
профилактики и лечения шока и кровопотери с использованием крови,
кровезаменителей, адренокортикотропного гормона, кортикостероидов
и некоторых ферментов. Ими опубликованы работы по методологии па-
тологии, проблемам общего учения о болезни.
Видным представителем школы В.В. Пашутина, сочетавшим экспе-
риментально-физиологическое и физико-химическое направления раз-
вития общей патологии, был Н.Г. Ушинский. Будучи патофизиологом-экс-
периментатором, Н.Г. Ушинский ограничил преподавание рамками
патологической физиологии, которую рассматривал лишь как одну из
наиболее важных глав общей патологии. Под патологической физиоло-
гией он подразумевал не всю общую патологию, а «науку о ходе жизнен-
ных процессов и отправлений в больном организме,... о тех ненормаль-
ностях, которые производит в жизни организма болезнь».
Ученик В.В. Пашутина А.В. Репрев вошел в историю медицины как
один из родоначальников отечественной эндокринологии. Его «Учебник
общей патологии» (1897 г.) и фундаментальное руководство «Основы об-
щей и экспериментальной патологии» способствовали развитию экспери-
ментально-физиологического и физико-химического направления в па-
тологии.
XXIII
Общее направление работ А.В. Репрева по изучению патологии эн-
докринной системы и обмена веществ получило дальнейшее развитие в
исследованиях представителей созданной им Харьковской школы пато-
физиологов: Д.Е. Альперна, С.М. Лейтеса, М.М. Павлова, С.Г. Генеса,
Д.П. Гринева и их сотрудников.
Большой вклад в развитие физико-химического направления в па-
тологии внесли исследования руководителя Отдела общей патологии
Института экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге Е.С. Лон-
дона. В 1904 г. он разработал новый оригинальный метод авторадиогра-
фии, позволивший учитывать, какие ткани в большей степени поглощают
эманацию радия. Е.С. Лондон установил, что под влиянием лучей радия
наиболее ранние и выраженные патогистологические изменения проис-
ходят в кроветворных, половых и лимфоидных органах. По предложению
Лейпцигского академического издательства он опубликовал на немецком
языке первую в мировой литературе монографию по радиобиологии. Вто-
рой важной проблемой, разработанной Е.С. Лондоном и его сотруд-
никами, является физиология и патология пищеварения. В этой области
рядом исследований были вскрыты закономерности химических превра-
щений, претерпеваемых пищей при прохождении через желудочно-ки-
шечный тракт, и процессов всасывания в условиях экспериментально
вызванной патологии. Е.С. Лондон совместно с Н.П. Кочневой разрабо-
тал метод вазостомии (ангиостомии) — наложения постоянных фистул на
крупные венозные сосуды, — позволяющий изучать обмен веществ от-
дельных органов на основании сравнительного анализа притекающей к
ним и оттекающей от них крови в естественных условиях и при различных
патологических состояниях без нарушения взаимоотношений органов и
нервно-гуморальной регуляции. В 1924—1925 гг. было опубликовано уже
большое количество работ по ангиохимии — созданному Е.С. Лондоном
разделу физиологической и патологической химии. Е.С. Лондон разра-
ботал на собаках в 1934 г. новый экспериментально-хирургический ме-
тод — органостомию — способ наложения широких канюль на глубокие
паренхиматозные органы, позволяющий получать кусочки органов без
оперативного вмешательства у ненаркотизированных животных. Метод
органостомии дополнил метод ангиостомии и дал возможность углублен-
ного познания органного метаболизма, в том числе механизма углевод-
ного, белкового и водно-солевого обмена.
С.С. Халатов подошел к изучению патологии холестеринового об-
мена с позиций физико-химических и коллоидно-химических аспектов.
На заседании Общества патологов в Петербурге 21 сентября 1912 г. он
впервые представил экспериментальные доказательства патологической
роли холестерина в происхождении атеросклероза и других заболеваний
внутренних органов. Полученная первоначально С.С. Халатовым, а затем
и Н.Н. Аничковым, экспериментальная модель атеросклероза (воспроиз-
ведение атеросклероза на кролике при кормлении его холестерином)
использовалась вплоть до наших дней всеми экспериментаторами для
выяснения вопросов патогенеза этого заболевания.
XXIV
Изучая закономерности нарушения холестеринового обмена,
С.С. Халатов и его сотрудники (П.Д. Горизонтов, А.А. Значкова, В.И. Глод-
Вершук, Н.Т. Шутова и др.) в опытах с травматическим и токсическим
поражением головного мозга при выключении функций различных орга-
нов установили гиперхолистеринемию и фосфатидемию мозгового про-
исхождения.
Характерное для С.С. Халатова стремление оценить патологические
явления с точки зрения физико-химических и коллоидно-химических
аспектов получило развитие в трудах его учеников П.Д. Горизонтова,
Н.Т. Шутовой и др. по патологии холестеринового обмена и изучению па-
тогенного действия на организм ионизирующих излучений.
Эксперимент как физиологический метод внес в общую патологию
возможность раскрытия физиологического механизма наиболее общих
патологических процессов, своего рода философского объяснения внут-
ренних связей между ними и поставил все изучение болезни на строго
научную почву. Благодаря этому общая патология в нашей стране стала
наукой экспериментальной, изучающей «физиологию патологических
процессов», т.е. по существу патологической физиологией. Именно это
обстоятельство побудило В.В. Пашутина и В.В. Подвысоцкого ввести
в употребление термин «патологическая физиология» в качестве допол-
нения в термину «общая патология». Ученик В.В. Подвысоцкого А.А. Бо-
гомолец пошел дальше своего учителя и стал наиболее ревностным
поборником переименования общей патологии в патологическую физио-
логию. Учебники, изданные им во время заведования кафедрой общей
патологии Саратовского университета, назывались «Краткий курс пато-
логической физиологии. Ч. 1. Общая патология» (1921) и «Патологичес-
кая физиология.» (1924). На заседании методической комиссии Глав-
профобра в июне 1924 г., обсуждавшем обращение А.И. Абрикосова и
Н.Н. Аничкова о слиянии кафедр патологической анатомии и общей пато-
логии в связи с реформой высшего медицинского образования, А.А. Бого-
молец высказался против и предложил переименовать общую патологию
в патологическую физиологию. Это предложение было принято и оформ-
лено приказом Наркомпроса. Сторонником переименования кафедры был
С.С. Халатов, который определял патологическую физиологию как науку,
изучающую общие проявления болезненных процессов вообще и их осо-
бенности, связанные с заболеванием тех или иных органов или физиоло-
гических систем путем физиологического и физико-химического методов
исследования. С этого момента в СССР, а затем в России кафедры общей
патологии стали называться кафедрами патологической физиологии.

Гисто- и цитофизиологическое направление


Начало формированию гистофизиологического направления в па-
тологии положил Н.А. Хржонщевский, возглавивший кафедру общей па-
тологии в Киевском университете (1868 г.) — автор классического мето-
да прижизненного окрашивания тканей и клеток (физиологической
инъекции красок).
XXV
Это направление получило развитие 6 трудах его ученика В.В. Под-
высоцкого и созданной им школы [И.Г. Савченко (Казань, Краснодар),
Д.К. Заболотный (Петербург, Киев), Л.А. Тарасевич (Москва), А.А. Бого-
молец (Саратов, Москва, Киев)]. В.В. Подвысоцкий с сотрудниками уста-
новил, что печень, слюнные и мейбомиевы железы обладают выражен-
ной способностью к регенерации после разнообразных травматических
повреждений и отравлений. Регенерация идет не только за счет секре-
торных клеток, но и за счет эпителия выводящих протоков. В 1891 г. выш-
ло 1-е издание учебника В.В. Подвысоцкого «Основы общей патологии.
Руководство к физиологии больного организма», а в 1894 г. — 2-е, значи-
тельно дополненное издание, которое было переведено на французский,
немецкий и японский языки.
В Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии А.А. Макси-
мов создал экспериментально-морфогенетическое направление в пато-
логии. В 1902—1905 гг. он провел анализ генетических взаимоотноше-
ний крови и соединительной ткани при воспалении; сформулировал
унитарную теорию кроветворения, согласно которой лимфоцит является
родоначальной, стволовой кроветворной клеткой, из которой могут диф-
ференцироваться все клеточные элементы крови. Его ученик Н.Н. Анич-
ков развил это направление, делая акцент на разработке морфодинами-
ки изучаемых процессов и болезней; выдвинул инфильтрационную теорию
морфогенеза атеросклероза (1913—1914); создал комбинационную тео-
рию патогенеза атеросклероза (1924); внес крупный вклад в развитие
представлений о ретикулоэндотелиальной системе (1930); положил на-
чало систематической разработке проблемы внутриинфекционных про-
цессов (1937),
В Томском университете А.Д. Тимофеевский совместно со своим
учителем П.П. Авроровым впервые в России стал заниматься выращива-
нием и изучением клеток и тканей вне организма (1912). Используя ме-
тод культуры тканей, они впервые (1912) вырастили клетки крови и кост-
ного мозга больных лейкемией, а в 1914 г. — эксплантировали несколько
сарком человека. В 1925—1927 гг. А.Д. Тимофеевский и С.В. Беневолен-
ская доказали генетическое родство между лимфоидным и миелоидным
кроветворением и экспериментально подтвердили унитарную теорию
кроветворения А.А.Максимова. Успешно продолжил развитие сибирской
гематологической школы ученик А.Д. Тимофеевского Д.И. Гольдберг.
В годы Великой Отечественной войны (1944) Д.И. Гольдбергом с со-
трудниками было проведено широкое изучение действия эмбриональных
экстрактов на заживление ран, успешно примененное на практике; осу-
ществлены приоритетные исследования патогенеза, терапии и профи-
лактики агастрических В 12 -дефицитных анемий. Киевский профессор
А.А. Кронтовский усовершенствовал метод изучения тканевых культур
нормальных и опухолевых тканей вне организма, впервые применил ме-
тоды микрохимического анализа и создания в организме животного «изо-
лированной опухоли», чем способствовал развитию экспериментальной
онкологии.
XXVI
Общебиологическое (патобиологическое) направление
и сравнительная патология
Общебиологическое направление в патологии восходит своими ис-
токами к клеточной теории и целлюлярной патологии Р. Вирхова, кото-
рый утверждал, что вне клетки нет ни нормальной, ни патологической
жизненной деятельности. Формирование этого направления в России
связано с именами С.М. Лукьянова и И.И. Мечникова.
Воспитанник Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии
С.М. Лукьянов, возглавлявший кафедру общей патологии в Варшаве, а
затем Институт экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге, вы-
полнил фундаментальные работы, посвященные теоретическим основам
общей патологии, изучению изменений строения клеток и их составных
частей при экспериментально вызванном патологическом процессе.
С.М. Лукьянов, в отличие от Р. Вирхова, исходил из принципа, что за мор-
фологической структурой скрывается «структура физико-химическая». Ак-
центируя внимание на физиологических и физико-химических аспектах
клеточной патологии, он стремился к постижению связей и взаимодей-
ствия «системы жизненных очагов» многоклеточного организма и к со-
зданию молекулярной патологии, основанной на знании законов молеку-
лярной механики и микрохимического анализа. Важное направление
исследований он усматривал в изучении влияния гуморальных факторов,
и, прежде всего, ферментов, на функционирование клеток и обеспече-
ние их связи и взаимодействия. В своих трудах он осуществил синтез раз-
ных направлений патологии в едином общебиологическом направлении,
целью которого является изучение биологических законов происхожде-
ния и сущности патологических процессов.
Выдающаяся роль в формировании этого направления принадлежит
биологу И.И. Мечникову и созданной им научной школе. Изучение физи-
ологии клетки привело его последовательно к созданию сравнительной и
эволюционной патологии. Исследования И.И. Мечникова показали, как с
повышением организации животных форм в процессе эволюции фагоци-
тозно-пищеварительная функция меняет свое назначение, переходит от
преимущественно функции внутриклеточного пищеварения к приспособ-
лению защитного характера. Таким образом, исследования внутри-
клеточного пищеварения стали источником построения учения о фаго-
цитозе и фагоцитарной теории иммунитета, для представлений об
естественном иммунитете как общебиологическом явлении, выходящем
далеко за границы инфекционной патологии. Наряду с выдвинутой
П. Эрлихом гуморальной «теорией боковых цепей» учение И.И. Мечнико-
ва послужило основой для формирования иммунологического направле-
ния в медицине. Сформированная им теория воспаления послужила ос-
новой для развития учения о реактивности организма.
С 1898 по 1908 гг. в лаборатории И.И. Мечникова были проведены
исследования по получению токсических (иммунных) сывороток и анти-
тел к разнообразным чужеродным клеткам и органным экстрактам. Боль-
шие дозы вызывали подавление функции соответствующих клеточных
XXVII
элементов, тогда как малые действовали активизирующе. В.К. Линдеман
открыл в 1900 г. нефролитическую сыворотку, при помощи которой вы-
зывал у подопытных животных геморрагический нефрит. Так была по-
лучена одна из первых экспериментальных моделей аутоиммунного за-
болевания. В своем 2-томном «Учебнике общей патологии» (Киев,
1910—1911) В.К. Линдеман акцентировал внимание на том, что основной
задачей общей патологии является изучение законов, управляющих па-
тологическими явлениями. Он считал, что патология представляет край-
ние степени проявления приспособляемости — основного свойства орга-
низма, без которого немыслима никакая эволюция.
Учение И,И. Мечникова о роли макрофагов получило свое дальней-
шее развитие в исследованиях Л.А. Тарасевича о гемолизинах, в котором
показана прямая связь между гуморальными факторами и клеточными
элементами, перекинут мост между физиологическими функциями орга-
низма и иммунитетом. Ученик В.В. Подвысоцкого и Л.А. Тарасевича
А.А. Богомолец показал, что соединительная ткань принимает участие в
обменных процессах и защитных реакциях организма. Его учение о со-
единительной ткани явилось предпосылкой для последующего учения о
коллагенозах и попытки различать типы конституции людей. Исследова-
ния А.А. Богомольца способствовали выяснению роли активной соеди-
нительной ткани и эндокринно-вегетативной регуляции в определении
реактивности организма. А.А. Богомольцем были сформулированы по-
ложения о механизме действия переливания крови, цитотоксической сти-
муляции функций соединительной ткани, роли печени в регуляции обме-
на веществ. В 1925 г. им была создана антиретикулярная цитотоксическая
сыворотка (АЦС), которая з малых дозах стимулировала функцию рели-
кулоэндотелиальной системы, усиливая продукцию защитных веществ.
В годы Великой Отечественной войны АЦС широко применялась для за-
живления ран и трофических язв. А.А. Богомолец выдвинул концепцию,
объясняющую процесс старения организма изменением физико-хими-
ческих свойств тканей и межклеточного вещества, ослаблением трофи-
ческой функции соединительной ткани. А.А. Богомолец создал научную
школу патофизиологов, из которой вышли Н.Н. Сиротинин (Саратов —
Казань — Киев), Н.А. Федоров (Москва), Н.Н.Зайко (Киев) и мн. др.
Основные труды Н.Н. Сиротинина посвящены вопросам сравнитель-
ной патологии реактивности й резистентности организма к действию эк-
стремальных факторов — гипоксии, анафилаксии, аллергии. Применив
методы сравнительной патологии, Н.Н. Сиротинин показал, что филоге-
нетически наиболее древняя форма инфекции — простое размножение
микробов в организме при сравнительно слабых реакциях как клеточно-
го, так и гуморального типа. Филогенетически наиболее новой формой
инфекционного процесса является совершенствование лимфогистиоци-
тарного аппарата в направлении выработки антител и спецификации фа-
гоцитарного процесса. Еще более новым в историческом развитии ин-
фекционного процесса в животном мире является включение в картины
инфекций аллергических реакций.
XXVII!
Выполненные Н.Н. Сиротининым работы по изучению патогенеза
горной болезни показали, что ведущими изменениями при высотной бо-
лезни являются гипоксия, газовый алкалоз и утомление организма. Изу-
чая в эволюционном плане различные виды кислородного голодания и
процессы адаптации к гипоксии в условиях высокогорья, Н.Н. Сиротинин
разработал принцип ступенчатой акклиматизации в горах и показал, что
адаптацию к высокогорному климату можно использовать для лечения
болезней, сопровождающихся гипоксией, а также для существенного по-
вышения устойчивости организма к экстремальным воздействиям в вы-
сотных и космических полетах. Под его руководством в 1958 г. были раз-
вернуты исследования по изучению влияния гипокинезии на организм
здорового человека, имеющие большое значение для авиационной и кос-
мической физиологии и медицины.
Нервизм
Элементы нервизма возникли в середине XVIII в. и получили развитие
в трудах А. Галлера, У. Куллена, Е.О. Мухина, И.Е. Дядьковского, К.В. Ле-
бедева и др И.П. Павлов, воспринявший эту идею в клинике С.П. Ботки-
на, понимал под нервизмом физиологическое направление, стремящее-
ся распространить влияние нервной системы на возможно большее
количество деятельностей организма. Развитие этого направления шко-
лой И.П. Павлова привело к созданию патофизиологии высшей нервной
деятельности и кортиковисцеральной патологии.
С попыткой установления общих закономерностей, характерных для
разнообразных болезней, с позиций нервизма выступил в начале 30-х
годов ученик И.П. Павлова А.Д. Сперанский. Серией исследований, нача-
тых в 1927 г., он показал, что в патогенезе патологических, в том числе и
инфекционно-токсических, процессов принимаютучастие рефлекторные
механизмы, которые носят неспецифический характер и вызывают стерео-
типные поражения соответствующих органов. Эти одинаковые измене-
ния А.Д. Сперанский назвал стандартными формами нервных дистрофий.
А.Д. Сперанский поставил акцент на изучение не раздражителей, а
раздражений с учетом того, что реакции организма являются результатом
его биологической целостности, возникшей в эволюционном процессе в
связи с развитием коррелятивных систем и, особенно, нервной. Он счи-
тал, что специфика заболевания связана со своеобразным качеством разд-
ражения патогенным агентом соответствующих нервных приборов. Ос-
новываясь на экспериментальном и клиническом материале, он пришел
к выводу, что для понимания механизмов патологических процессов сле-
дуетучитывать и оценивать: место первичного раздражителя (рецепцию);
интенсивность раздражения и его качество; время раздражения, интер-
вал, ритм; исходный фон и следовую реакцию.
Положения, высказанные А.Д. Сперанским, вызвали полемику. Осо-
бенно значительной критике были подвергнуты высказывания А.Д. Спе-
ранского о «нервной сети», об организующей роли нервной системы в
патологическом процессе, о роли нервной рецепции и следовых реакций
в патогенезе заболеваний.
XXIX
Ряд фактических экспериментальных данных, положенных в основу
кортико-висцеральной теории и свидетельствующих о важном значении
коры головного мозга для регуляторной деятельности внутренних орга-
нов, получил признание. Однако были выявлены и существенные ее не-
достатки, послужившие поводом к критике. Справедливо отмечалось, что
некоторые сторонники кортико-висцеральной теории недооценивали
роль диэнцефальной области в интегративной деятельности организма в
целом и отдельных соматовегетативных функций. В печати указывалось,
что представители кортико-висцеральной теории игнорировали значение
деятельности эндокринных желез, недостаточно внимания уделяли мес-
тной патологии органов и изучению конкретных механизмов кортико-вис-
церальных взаимоотношений. Обращалось внимание также на то, что
представление о ведущей роли коры больших полушарий мозга в разви-
тии заболевания противоречит всей эволюции нервной системы, возник-
шей как орган приспособления животного к меняющимся условиям внеш-
ней среды.
Представитель научной школы А.Д. Сперанского Г.Н. Крыжановский
разработал теорию генераторных, детерминантных и системных механиз-
мов нервных расртройств. Итоги исследований Г.Н. Крыжановский обоб-
щил в книге «Детерминантные структуры в патологии нервной системы»
(М., 1980). Автор показал, что основным механизмом патологической си-
стемы является патологическая детерминанта — структура ЦНС, гиперак-
уивируемая локализованным в ней генератором патологически усиленного
возбуждения, который представляет собой агрегат гиперактивных нейро-
нов, Г.Н. Крыжановский показал, что дезинтеграция системных отношений
и растормаживание функциональных структур являются универсальными
биологическими закономерностями. Повреждение системы, означающее
ту или иную ступень ее дезинтеграции, неизбежно влечет нарушение внут-
рисистемного контроля, растормаживание отдельных частей системы и из-
вестную автономизацию. Особое значение в этих процессах имеет повреж-
дение ведущего звена, которое организует систему и детерминирует ее
поведение.
На современном этапе развития медицинской науки проблема бо-
лезни решается как проблема разностороннего нарушения регуляции
функций, захватывающего различные уровни нервной, эндокринной и
других физиологических систем вплоть до молекулярных соотношений.

Клинико-экспериментальное интеграционное направление


Стремление к интеграции направлений развития общей патологии
с целью всестороннего изучения больного человека и создания теорети-
ческого фундамента клинической медицины с наибольшей полнотой реа-
лизовалось в трудах Московской школы общих патологов-патофизиоло-
гов, основанной профессором А.Б. Фохтом^ В 1890 г. им был организован
при Московском университете Институт общей и экспериментальной па-
тологии, в 1912 г. — подобный же институт Московских высших женских
курсов при 2-й Градской больнице (ныне кафедра патологической физио-
логии Московского медицинского университета).
XXX
А.Б. Фохт сочетал в своем лице клинициста и патолога-экспериме-
натора, что позволило ему эффективно развивать клинико-эксперимен-
тальное направление в патологии. Его основные труды посвящены изу-
чению приспособительных, компенсаторных реакций организма на
влияние болезнетворных факторов, изучению роли нервных и гумо-
ральных механизмов регуляции функций при патологии сердечно-
сосудистой, эндокринной, лимфоотделительной и мочевыделительной
систем. А.Б. Фохт разработал (1899—1903) оригинальные методики по-
лучения экспериментальных моделей заболеваний сердца (эксперимен-
тальные пороки клапанов сердца, эмболия коронарных сосудов, гидро-
перикардиты, тампонада сердца и др.), которые и явились основой для
формирования в России экспериментальной кардиологии и позволили со-
вершить выдающиеся открытия. А.Б. Фохтом и его учениками были опре-
делены колебания «скрытой запасной энергии» сердца и раскрыты ком-
пенсаторные механизмы сохранения функционального равновесия в
условиях патологии. А.Б. фохт первым оценил роль интероцептивных им-
пульсов в происхождении общих патологических нарушений кровообра-
щения. В 1902 г. А.Б. Фохт и В.К. Линдеман показали компенсаторное зна-
чение усиления работы правого желудочка и расширения легочных
сосудов при эмболии легочной артерии в поддержании нормального кро-
вообращения. Авторы правильно оценили важную роль афферентных не-
рвов легочных сосудов в динамике изучаемого патологического процес-
са. Они высказали предположение, что расстройства гемодинамики
большого круга кровообращения при эмболии мелких ветвей легочной
артерии «зависят от рефлекса на центр блуждающего нерва с его чув-
ствительных окончаний в легочной ткани». Это выдающееся открытие по-
лучило дальнейшее развитие в наше время в трудах В.В. Парина и В.Н.
Черниговского, подтвердивших наличие рефлекторных влияний с сосу-
дов малого круга кровообращения на сосудистую систему большого кру-
га. Труды А.Б. Фохта «Исследования о воспалении околосердечной сум-
ки» (1899), «О функциональных и анатомических нарушениях сердца при
закрытии венечной артерии» (1901), «О нарушениях кровообращения и
деятельности сердца при эмболии легочной артерии» (совместно с В.К.
Линдеманом, 1903), «Патология сердца» (1910) явились основополагаю-
щими для отечественной экспериментальной кардиологии.
А.Б. Фохт при помощи тонко проведенных экспериментов с макси-
мально возможным устранением последствий операционной травмы оп-
роверг мнение многих авторов о быстрой остановке сердца вследствие
закрытия любой из ветвей венечных артерий. Существенно важным явля-
ется его вывод о том, что при закрытии левой венечной артерии падение
сердечной деятельности выражен значительно резче, чем при закрытии
правой. Еще большее значение имеет установление им зависимости эф-
фекта закрытия различных ветвей венечных артерий от наличия коллате-
ралей между периферическими ветвями коронарных сосудов, обеспечи-
вающих восстановление нормальной деятельности сердца, нарушенной
при эмболии венечных артерий. В работе 1901 г. А.Б. Фохт получил экспе-
XXXI
риментальный кардиосклероз, установил колебание резервных сил серд-
ца в этих условиях, дал научное объяснение клиническим проявлениям
инфарктов миокарда и грудной жабы. В 1913 г. А.Б. Фохт сформулировал
учение о патологической транссудации (отеке и водянке).
А.Б. Фохт создал научную школу, наиболее видными представи-
телями которой были А.И. Тальянцев, В.К. Линдеман, Д.Д. Плетнев,
Ф.А. Андреев, Ф.Ф. Вёнулет, Г.П. Сахаров.
Характерной особенностью школы А.Б. Фохта было клинико-экспе-
риментальное направление, ориентирующее на комплексное изучение
болезни с помощью морфологических, экспериментально-физиологичес-
ких и клинических методов исследования. Представители этого направ-
ления являлись не только лабораторными учеными, но и авторитетными
врачами-практиками. Результаты экспериментов на животных они кри-
тически сопоставляли с клиническими данными, рассматривая общую
клиническую патологию человека как своеобразный мост, перекинутый
между биологией, патологической физиологией, клиникой и жизнью. Они
подчеркивали, что эксперимент как физиологический метод внес в кли-
ническое исследование точное определение характера отдельных симп-
томов болезни и объяснение внутренней связи между ними в картины
определенного болезненного процесса, поставил изучение болезни на
строго научную основу.
Многие представители школы А.Б. Фохта стали крупными учеными
и возглавили кафедры и лаборатории в Москве, Ленинграде, Киеве, Вар-
шаве, Лондоне и др. А.И. Тальянцев стал преемником А.Б. Фохта на ка-
федре общей патологии Московского университета. Написанное им ру-
ководство по общей патологии выдержало пять изданий. Начиная с 1903
г., постоянную творческую связь с Институтом общей патологии поддер-
живал Д.Д. Плетнев, который занимался под руководством А.Б. Фохта
экспериментальной разработкой патологии сердца. В 1907 г. он защитил
диссертацию «Экспериментальное исследование по вопросу об аритмии
сердца» и вскоре стал одним из крупнейших отечественных кардиологов.
В 1906 г. при кафедре начал работать в должности сверхштатного лабо-
ранта Ф.А. Андреев, ставший впоследствии одним из ведущих специали-
стов в области сердечно-сосудистой патологии. В 1913 г. он предложил
оригинальный способ оживления животных, а в дальнейшем одним из
первых разработал положение о роли корково-подкорковых соотноше-
ний головного мозга в патогенезе гипертензии и других соматических
заболеваний.,Ф.А. Андреев и другие сторонники клинико-эксперимен-
тального направления патологии включили в круг представлений о болез-
нях человека факторы социальной среды и качественные особенности
человека как социального существа. С 1906 г. в Институте общей патоло-
гии работал Ф.Ф. Венулет. В 1910 г. он защитил докторскую диссерта-
цию «Об изменениях внутрисердечных узлов при экспериментальном пе-
рикардите». В дальнейшем он развивал идеи школы А.Б. Фохта в Польше,
где возглавлял кафедру общей и экспериментальной патологии Варшав-
ского университета. В.К. Линдеман в 1901 г. был избран профессором
XXXII
кафедры общей патологии Киевского университета, которой руководил
в течение 20 лет. В.К. Линдеман создал в Киеве школу общих патологов,
из которой вышли К.Р. Мирам, Н.П. Вашетко, А.А. Кронтовский и др.
По свидетельству Н.Н. Сиротинина, который также испытал влияние
А.Б. Фохта будучи его ассистентом в 1926 г., А.А. Кронтовский считал себя
в научном отношении его «внуком».
Ученик А.Б. Фохта Г.П. Сахаров исследовал в лаборатории П. Эрли-
ха феномен сывороточной анафилаксии (1905). С 1910 по 1914 гг. он был
профессором кафедры общей патологии в Варшаве, с 1914 по 1949 гг. —
в Москве. Он удачно сочетал философское, экспериментально-физио-
логическое, общебиологическое и клинико-экспериментальное направ-
ления исследований, что позволило ему сделать ряд открытий и подняться
до теоретических обобщений по проблемам реактивности, иммунологии,
бактериологии и наследственности. ПП. Сахаров и его сотрудники
(С.М. Павленко и др.) способствовали развитию учения о цитотоксинах и
экспериментальной эндокринологии. В его книге «Методология патоло-
гии», вышедшей двумя изданиями в 1933 и 1935 гг., общая патология оха-
рактеризована как наиболее интегративная медицинская дисциплина,
подходящая к изучению болезни со стороны ее сущности.
Важную роль в интеграции важнейших направлений формирования
теоретических основ медицины сыграл ученик Н.Н. Сиротинина профес-
сор и заведующий кафедрой патологической физиологии Казанского уни-
верситета и 2-го Московского медицинского института А.Д. Адо. Своими
трудами он внес существенный вклад в разработку проблем воспаления,
реактивности, аллергии и патогенеза инфекционных болезней. Общеби-
ологический подход к решению этих проблем, идеи эволюции и диалек-
тическую методологию, сочетаемую с тщательно проведенными экспе-
риментальными исследованиями, он использовал в борьбе со
спекулятивными, односторонними позициями многочисленных претен-
дентов на создание так называемой единой теории медицины.
Считая общую патологию «философией медицины» и широко ис-
пользуя принципы диалектического материализма, А.Д. Адо, вместе с тем,
критически относился к попыткам рассматривать различные теории ме-
дицины или принципиальные обобщения по тому или иному ее разделу в
плане философской категории, закона или даже системы. Он скептичес-
ки оценивал стремление некоторых ученых расценивать научные специ-
альные определения как философские категории (рефлекс, нервизм и
др.). А.Д. Адо отмечал, что использование медиками, в частности пато-
физиологами, философских категорий в качестве аппарата логического
анализа получаемого фактического материала производилось в неко-
торых случаях формально и часто заключалось в подведении фактов под
категории, а не в раскрытии закономерностей наблюдаемых явлений
с помощью категорий, как это требует смысл их использования в науке
вообще-
Основным недостатком таких обобщений является, по мнению
А.Д. Адо, упрощенное распространение отдельных фактов и наблюдений
XXXIII
на всю патологию, всю медицину, возведение в ранг «теории медицины»
частных закономерностей, освещающих механизм развития отдельных
нозологических групп или даже форм заболеваний.
Не меньший протест А.Д. Адо вызывали попытки построения теории
медицины и на базе таких важных общебиологических закономерностей,
как приспособляемость организма. Попытка рассматривать болезнь толь-
ко как приспособительный процесс привела бы к необходимости считать
болезнь фактором прогрессивной эволюции, что не соответствует дейст-
вительности. Развитие болезни, по мнению А.Д. Адо, представляет со-
бой сложный процесс перехода количественных изменений в качествен-
ные или процессов нормальных физиологических проявлений жизни в
патологические. Раскрытие закономерностей этого процесса, как пока-
зывает анализ трудов А.Д. Адо и его учебных руководств, возможно лишь
при условии всестороннего его изучения в условиях эксперимента и кли-
ники, с учетом всех важнейших направлений развития медико-биологи-
ческих и медико-социальных наук на всех уровнях, начиная от молекуляр-
но-генетического и кончая социальным.
Такой комплексный подход был осуществлен Научно-исследова-
тельской аллергологической лабораторией АМН СССР, организованной
18 сентября 1961 г. по инициативе и под руководством А.Д. Адо. Под ру-
ководством Лаборатории работал первый в СССР аллергологический
кабинет для оказания специализированной помощи аллергическим боль-
ным. Разработаны научные основы профилактики и лечения аллергичес-
ких заболеваний неинфекционной природы. В дальнейшем была органи-
зована аллергологическая служба в СССР.
Основные труды А.Д. Адо посвящены патофизиологии аллергии,
воспаления, иммунитета, участию нервной системы в механизме аллер-
гических реакций. Он изучил механизмы действия микробных агентов,
токсинов и вирусов на нервную систему, установил особенности их дей-
ствия и показал, что они являются макромолекулярными раздражителя-
ми нервных клеток и волокон. В 1944 г. А.Д. Адо выдвинул полиэргическую
гипотезу механизма аллергических реакций и доказал, что система аце-
тилхолии — холинэстераза представляет важное звено в развитии аллер-
гических реакций холинергических структур. Совместно с АХ Канчуриным
он описал новый класс антигенов, названный «промежуточными»— ви-
русиндуцированными антигенами; совместно с П.К. Булатовым пред-
ложил клинико-патогенетическую классификацию форм бронхиальной
астмы (1968). В лаборатории А.Д. Адо впервые в СССР были проведены
исследования по аутоаллергии. А.Д. Адо — автор 5 монографий, учебни-
ка по патофизиологии (1953, 1973,1980,1994), руководств по практичес-
кой аллергологии и более 200 научных публикаций. Фундаментальные
труды — «Общая аллергология» (1970, 1978), «Частная аллергология»,
«Антигены как чрезвычайные раздражители нервной системы» и др.
содержат итоги многолетних исследований А.Д. Адо, его учеников и сот-
рудников.
XXXIV
Часть первая
ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

11
Глава 1. Общее учение о болезни

1.1. Здоровье и болезнь


Здоровье и болезнь представляют собой две основные формы жиз-
ни. Состояние здоровья и болезни могут много раз сменять друг друга на
протяжении индивидуальной жизни животного или человека. Аристотель
считал здоровье и болезнь двумя качественно отличающимися катего-
риями.

1.1.1. Норма и здоровье


Для понимания сущности болезни важно определить, что такое нор-
мальная, здоровая жизнь (норма или здоровье), за пределами которой
возникает болезнь. Существуют различные точки зрения на определение
этих понятий, которые очень тесно связаны друг с другом.
Можно предполагать, что норма — более общее понятие, опреде-
ляющее многие процессы и явления для живых организмов. Оно выража-
ет качественно особое состояние живого организма как целого в каждый
отдельный момент его существования. «Норма» (от греч. norma — мери-
ло, способ познания) — термин, весьма близкий к понятию «здоровье»,
но он не исчерпывает данный термин вполне. Можно быть здоровым с
точки зрения известных показателей строения и функций организма, но
иметь отклонения от нормы по некоторым отдельным признакам, напри-
мер росту, умственным способностям, особенностям поведения в обще-
стве и др. Однако можно быть больным и в то же время иметь вполне нор-
мальное с точки зрения общепринятых канонов морали поведение, а в
некоторых случаях обладать при этом даже выдающимися умственными
способностями. Все это говорит об относительности терминов «норма»
и «здоровье» и о некоторой условности масштабов их оценки для каждого
отдельного человека.
В практической медицине очень часто пользуются выражениями
«нормальная температура», «нормальная электрокардиограмма», «нор-
мальные масса и длина тела», «нормальный состав крови» и т.п. В данном
случае имеется в виду норма как статистическая средняя величина из
данных измерений у большого количества здоровых людей ( с т а т и с т и ч е с -
кая норма). Часто при этом указываются пределы возможных колебаний.
Однако норма — не только и не просто средняя статистическая из ряда
измерений. Под нормой, или здоровьем, понимают такую форму жизне-
деятельности организма, которая обеспечивает ему наиболее совершен-
ную оптимальную деятельность и адекватные условия существования в
среде. Например, в условиях пониженного содержания кислорода на гор-
ных высотах нормальным следует считать увеличение содержания эрит-
роцитов в крови по сравнению с таковым на уровне моря.
В настоящее время популярно определение нормы как оптимально-
го состояния жизнедеятельности организма в данной конкретной среде.
Норма, как и здоровье, не представляет собой ничего абсолютного, зас-
тывшего и неподвижного как для каждого вида животного, так и для каж-
дой отдельной популяции, для каждого отдельного индивидуума. Норма
изменяется вместе с изменчивостью видов и их популяций, она различна
для особей разных видов, разных популяций, разных возрастов, разных
полов и для отдельных индивидуумов. Она определяется генетически и в
то же время весьма зависит от среды, окружающей живые организмы.
Она не только генотип, но и фенотип всамом широком смысле этого сло-
ва. В настоящее время считается естественным, если врач спрашивает
пациента, какое у него обычное артериальное давление, какова его чув-
ствительность к тому или иному лекарственному средству, тем или иным
пищевым веществам, тем или иным климатогеографическим условиям
существования или их непереносимость.
Норма не является каким-либо идеалом для любого вида животно-
го. Существует мнение, что все люди отличаются от некоторой идеаль-
ной нормы как среднего показателя или как некоторого идеального каче-
ства их строения и поведения.
Основной смысл слова «здоровье» связан с выражением всесторон-
него совершенства всех проявлений жизни человека. Понятие «здоровый
образ жизни» является в настоящее время предметом оживленной дис-
куссии. Много внимания уделялось вопросу об относительности понятия
«здоровье» и его отношения к понятию «болезнь», о роли вида, пола, воз-
раста и индивидуальных отличий каждого отдельного человека или жи-
вотного в оценке состояния его здоровья. Существуют женские, детские
болезни со своими особенностями их возникновения, течения и исходов.
Возникла наука — геронтология, предметом которой является изучение
особенностей возникновения, течения и исходов болезней в старческом
возрасте.
Проблема индивидуальной реактивности здорового и больного че-
ловека занимает сейчас центральное место в медицине. Установлено
множество индивидуальных различий в строении, химическом составе,
обмене веществ и энергии, функционировании органов и систем у здо-
рового и больного человека. Поэтому заключение врача «здоров» (sanus)
в некоторой степени всегда условно. Некоторой уступкой при оценке ин-
дивидуальных особенностей здорового и больного человека является
применение специального выражения «практически здоров». Данное вы-
ражение подчеркивает, что на некотором ближайшем отрезке времени
11
человек может быть здоров и трудоспособен, но что он не гарантирован
от возможностей заболевания при изменении условий, окружающих его
в быту и на работе.
Относительные критерии здоровья для той или иной попу-
ляции людей следует считать абсолютными для каждого от-
дельного человека при каждой конкретной ситуации его су-
ществования в тех или иных условиях.
Из многочисленных определений понятия «здоровья» достойны вни-
мания те, в которых указывается на значение согласованности («гармо-
нии») в работе органов и систем здорового организма [Репрев А.В., 1903;
Подвысоцкий В.В., 1905, и др.]. В то же время представление об орга-
низме (здоровом и больном) как о каком-то «равновесии» организма и
среды, или органов и тканей, или клеток и окружающей среды внутри орга-
низма неверно по существу.
В настоящее время хорошо известно, что существование любого
живого организма возможно только при условии работы многих приспо-
соблений, поддерживающих неравновесное состояние клеток, тканей и
организма в целом с окружающей их средой. Это, например, работа мно-
гочисленных «насосов» клеток, это прочность («надежность») строения
органов и тканей скелета, мышц, связок и других тканей, их устойчивость
к различным повреждениям. Это работа различных систем (рефлектор-
ная деятельность нервной системы, распознающая деятельность иммун-
ной системы) «надзора» за целостью и невредимостью организма в сре-
де. Повреждение этих систем приводит к нарушению их функций, к
болезни, а иногда к смерти.
Можно согласиться с определением здоровья как некоего
оптимального состояния организма, имея в виду прежде все-
го приспособительное значение здорового состояния чело-
века и животного к непрерывно меняющимся условиям внеш-
ней среды.
Следует указать также, что для человека как существа социального
норма или здоровье — это существование, допускающее наиболее полно-
ценное участие в различных видах общественной и трудовой деятельнос-
ти. ВОЗ предложено определение здоровья, согласно которому «здо-
р о в ь е — э т о состояние полного физического, духовного и социального
благополучия, и не только отсутствие болезней или физических дефектов».

1.1.2. Определение с у щ н о с т и болезни


Понимание сущности болезни нашло свое отражение в структуре
слов, выражающих понятие «болезнь» на том или ином языке. Слово бо-
лезнь в русском языке происходит от слова «боль». Наиболее общим
смысловым понятием «болезнь» едва ли не на всех языках мира является
выражение ее вреда, неудобства, тяжести (disease, англ.) общего состо-
яния больного человека, ощущение боли и слабости, неспособности к
труду и спокойной жизни. В древнегреческом словаре болезнь обознача-
11
11
ется словом nosos или pathos — страдание. Латинское morbus явилось
основанием для многих обозначений слова «болезнь» в языках романской
группы.
Известные определения болезни, принадлежащие крупнейшим фи-
лософам и патологам мира (Р. Вирхов, И.П. Павлов, К. Бернар, В.В. Па-
шутин и др.), составляют основу общей нозологии. Другие выражают толь-
ко отдельные частные стороны этой большой и до конца еще не решенной
проблемы. Наконец, отдельные определения имеюттолько историческое
значение. Все существующие определения болезни не являются всеобъ-
емлющими. Это хорошо показал в свое время Н.Н. Сиротинин (1957).
Вслед за И.И. Мечниковым он подчеркивал значение сравнительного и
эволюционного подхода к оценке сущности болезней у живых существ.
Основной признак, характеризующий болезнь как с биологической,
так и социальной точки зрения, — »стеснение», нарушение, повреждение
жизни при болезни. Этот признак подчеркивал И.М. Сеченов. Он считал,
что болезни возникают под влиянием «разрушительных раздражений»
окружающей среды. Р. Вирхов утвердил формулу, что болезнь — это по-
вреждение клеток, от которых «... зависит жизнь, здоровье, болезнь и
смерть». Он полагал, что болезнь является местным процессом и недо-
оценивал роль нарушений регуляторных механизмов и защитно-приспо-
собительных процессов в возникновении и развитии болезни. И.П. Пав-
лов говорил о различных «поломах» структуры, функции и регуляции
функций при болезнях.
В развитии учения о болезни значительное внимание уделялось вли-
янию защитных, компенсаторных, приспособительных процессов. Об обя-
зательном участии их в механизме развития болезни писал Ю. Конгейм.
И.П. Павлов называл эти процессы «физиологической мерой» против
болезни. В.В. Подвысоцкий говорил о «целительных» силах организма.
И.В. Давыдовский и некоторые философы (В.П. Петленко, А.Д. Степанов)
явно переоценивали эту сторону в развитии болезни и определяли бо-
лезнь только как приспособление и даже как фактор прогрессивной эво-
люции.
По поводу определения болезни как приспособления необходимо
сделать следующие замечания. Болезнь, как и смерть, является одним
из проявлений всего живого. На это указывал еще К. Бернар. Так как бо-
лезнь представляет собой прежде всего жизненный процесс, то, есте-
ственно, все признаки жизни, свойственные ей и характерные для нее,
присущи и болезни. В больном организме обмен веществ и энергии про-
исходит в различных формах. Во время болезни организм тоже обладает
реактивностью, приспособляемостью к существованию в окружающей
среде, в нем продолжаются в различных формах процессы роста и раз-
множения клеток и т.д. Все эти процессы, как и в здоровом организме,
обладают специфичностью, т.е. представляют собой поток информации
(К. Уоддингтон). Именно поэтому неверно сводить сущность болезни к
какому-либо одному из общих признаков здоровой или больной жизни,
например свойству приспособления живых организмов к существованию
11
в окружающей среде. Некоторые современные биологи (К. Уоддингтон)
понимают сущность приспособления прежде всего как способность к раз-
множению. С этой точки зрения болезнь никак не подходит под опреде-
ление приспособления, так как больные животные обычно размножают-
ся значительно хуже здоровых.
Неверно сводить определение болезни к приспособлению также и
потому, что это будет определение по сходству, а не по различию между
здоровьем и болезнью. Действительно, с таким же основанием можно
говорить, что болезнь — это обмен веществ, так как он протекает и в здо-
ровом, и в больном организме.
Надо учитывать, что первичным и основным процессом в развитии
каждой болезни является повреждение, разрушение, дезорганизация
структур и функций заболевшего организма. Все реактивные, защит-
ные, компенсаторные, приспособительные процессы всегда вторичны,
развиваются вслед за повреждением либо тем или иным болезнетвор-
ным воздействием на организм.
В процессе развития любой болезни приспособительные и компен-
саторные процессы сами становятся вредными для больного и тяжело
отражаются на его состоянии.
Г. Селье назвал описанные им синдром «стресс» (напряжение) бо-
лезнью адаптации, или болезнью приспособления. Он этим также под-
черкнул, что напряжение приспособительных систем организма при бо-
лезни само по себе вредно для организма и может ухудшить течение
болезни. Болезнь адаптации свидетельствует также о том, что попытки
видеть в любой болезни только элементы приспособления заболевшего
органивма к существованию в окружающей среде несостоятельны и не
могут быть приняты всерьез.
Таким образом, сущность болезни нельзя свести только к приспо-
соблению, хотя приспособительные, компенсаторные процессы участву-
ют в жизни больного организма, так как они являются обязательными для
жизни здоровых живых существ во всех ее проявлениях.
Примером упрощенного толкования сущности болезни в плане мо-
лекулярной патологии можно назвать концепцию Полинга о «больных мо-
лекулах». На самом деле нет больных молекул, а есть болезни, при кото-
рых появляются молекулы необычных для здорового организма состава
и свойства. В широком смысле слова все болезни являются молекуляр-
ными, но закономерности молекулярных процессов опосредуются у жи-
вотных в биологическом плане, а биологические процессы у человека —
и в социальном.
У человека как существа социального важнейшим и обяза-
тельным звеном в поддержании здоровья и развития болезни
является опосредование биологических (физиологических)
процессов социальными факторами. Значительное влияние
на эти процессы, как уже отмечалось, оказывает трудовая
деятельность человека, отличающая его от животных.
11
Важнейшая роль социальных факторов в развитии патологических
процессов становится очевидной при изучении действия любых болез-
нетворных причин на организм человека. По существу, все они действу-
ют на организм человека опосредованно через социальную его природу
и окружающие его социальные процессы.
Действительно, хорошо известны влияния социальных факторов на
возникновение эпидемическихпроцессов (например, внутрибольничные,
водопроводные, военные, голодные эпидемии). Существует много про-
фессий, социально опосредующих возможность возникновения различ-
ных профессиональных заболеваний, предупреждение которых требует
особых мер защиты и режима труда работающих. Тяжкой формой соци-
ального опосредования массовой гибели и заболеваемости людей явля-
ются войны. Действие на организм человека физических и химических
болезнетворных факторов (тепло, холод, электроэнергия, ядовитые ве-
щества и др.), за редким исключением (поражение молнией, отравление
ядовитыми грибами, замерзание неподвижного человека на холоде и т.п.),
также опосредовано социальными факторами — одеждой, жильем, элект-
роприборами и пр. При этом ряд источников ионизирующей радиации,
электроэнергии и т.п., способных вызвать в организме тяжелые повреж-
дения, создан трудом человека. Возникающие в результате этого повреж-
дения патологические процессы также являются социально опосредо-
ванными.
Важно подчеркнуть, что болезнь — это качественно новый жизнен-
ный процесс, при котором хотя и сохраняются функции, присущие здо-
ровому организму, но появляются новые изменения. Например, у здоро-
вого человека количество вновь образующихся клеток в организме строго
равно числу погибших (в результате завершившегося жизненного цикла)
клеток. У больных с опухолями появляется клон клеток, обладающих вы-
соким потенциалом к размножению, но при этом сохраняются и нормально
функционирующие клеточные системы. На уровне целого организма но-
вое качество — это снижение приспособляемости и трудоспособности.
Резюмируя изложенное, можно дать следующее определение: бо-
лезнь — это сложная общая реакция организма на повреждающее дейст-
вие факторов внешней среды; это качественно новый жизненный процесс,
сопровождающийся структурными, метаболическими и функциональны-
ми изменениями разрушительного и приспособительного характера в
органах и тканях, приводящими к снижению приспособляемости организ-
ма к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и ограниче-
нию трудоспособности.
Критерии болезни. Важным критерием болезни являются жалобы
больного (недомогание, боль, различные функциональные нарушения и
др.), которые, однако, не всегда объективно отражают состояние орга-
низма. В ряде случаев люди с повышенной мнительностью и поверхност-
но, но достаточно широко осведомленные об отдельных симптомах того
или иного заболевания(ий) и причинах, их вызывающих, могут дезинфор-
мировать врача, рассказывая ему о своих недомоганиях и связывая их со
спецификой профессии (например, работой с источниками радиоактив-
ного излучения) или определенным местом жительства (например, в зо-
нах, на их взгляд, экологического неблагополучия и др.). Студенты меди-
цинских вузов, приступая к изучению клинических дисциплин и знакомясь
с симптомами отдельных заболеваний, часто «проецируют» их на себя,
сверяя написанное на страницах учебников с собственным самочувстви-
ем («болезнь третьего курса»).
Определяющим критерием болезни являются результаты объектив-
ного обследования пациента с привлечением широкого комплекса лабо-
раторно-инструментальных методов исследования, позволяющих выявить
те или иные отклонения от нормы и установить характерные симптомы
(признаки)заболевания.
Важнейшим критерием болезни является, как уже указывалось, сни-
жение приспособляемости и трудоспособности. Для выявления сниже-
ния приспособительных возможностей организма проводятся так назы-
ваемые функциональные пробы, когда организм (орган, система органов)
искусственно ставится в условия, в которых он вынужден проявлять уси-
ленную способность к функционированию. В этой связи введено понятие
«функциональный резерв», т.е. показатель, отражающий минимальную
величину нагрузки, ведущей к расстройству функции того или иного органа
(например, функциональные нагрузки, применяемые для выявления от-
клонений ЭКГ; так называемая сахарная нагрузка при диабете).
О б щ и е п р и н ц и п ы к л а с с и ф и к а ц и и б о л е з н е й . Известно много
классификаций болезней, основанных на различных принципах. Болезни
делят по причинам, вызывающим заболевание, например наследствен-
ные, инфекционные болезни, травмы, лучевая болезнь и т.д. Согласно
другому принципу болезни классифицируют по особенности патогенеза,
например болезни обмена веществ, аллергические болезни, шок и т.д.
Важное место в классификации болезней занимают возрастные принци-
пы. Различают болезни новорожденных (микропедиатрия), детские бо-
лезни (педиатрия), болезни старческого возраста (гериатрия). Специаль-
ным разделом медицины являются женские болезни (гинекология).

1.1.3. Патологическая реакция, патологический процесс,


патологическое состояние
Патологическая реакция — кратковременная необычная реакция
организма на какое-либо воздействие.
Патологический процесс — сочетание патологических и защитно-
приспособительных реакций в поврежденных тканях, органах или орга-
низме, проявляющихся в виде морфологических, метаболических и фун-
кциональных нарушений.
Нередко различные патологические процессы и отдельные патоло-
гические реакции клеток, тканей у человека и животных встречаются в
виде постоянных сочетаний или комбинаций, сформировавшихся и за-
крепленных в процессе эволюции. Это типовые патологические процес-
сы. К ним относятся воспаление, отек, опухоль, лихорадка, дистрофия и
др. Типовые патологические процессы у человека и высших животных име-
ют много общего. Воспаление, опухоли, отек, дистрофии встречаются как
у позвоночных, так и у беспозвоночных животных. Однако у последних они
существенно отличаются от таковых человека и высших позвоночных.
Патологический процесс лежит в основе болезни, но не явля-
ется ею. Отличия патологического процесса от болезни заключаются в
следующем.
1. Болезнь всегда имеет одну главную причину — этиология (специфи-
ческий, производящий фактор), патологический процесс вызывается
многими причинами.
2. Один и тот же патологический процесс может обусловливать различ-
ные симптомы болезней в зависимости от локализации.
3. Болезнь — часто комбинация нескольких патологических процессов.
4. Патологический процесс может не сопровождаться снижением при-
способляемости организма и ограничением трудоспособности.
Патологическое состояние — это медленно (вяло) текущий патоло-
гический процесс, который может возникнуть в результате ранее пере-
несенного заболевания (например, рубцовое сужение пищевода после
ожоговой травмы, ампутации конечностей и т.п.) или вследствие нару-
шения внутриутробного развития. Это как бы итог закончившегося про-
цесса, в результате которого стойко изменилась структура органа, воз-
никли атипические замещения в определенной ткани или (часто)
организма. В ряде случаев патологическое состояние может снова пе-
рейти в болезнь.

1.2. Общие вопросы учения об этиологии болезней


Слово «этиология» означает учение о причине (от греч. aitia — при-
чина, logos — разум, учение). В древности это слово означало также уче-
ние о болезнях вообще (Гален). В современном понимании этиология —
учение о причинах и условиях возникновения и развития болезней.
Причины болезней. Причиной болезни называюттот фактор (глав-
ный этиологический, производящий, специфический), который вызыва-
ет заболевание и его специфические черты. Например, причиной луче-
вой болезни является ионизирующая радиация, причиной инфекционной
болезни — патогенные микроорганизмы. Нередко, однако, возникнове-
ние болезни связано с воздействием не одного, а нескольких факторов.
Например, крупозное воспаление легких возникает не только под влия-
нием заражения человека пневмококком. Заболеванию могут способство-
вать также переохлаждение, утомление, отрицательные эмоции, недоста-
точное питание. Тем не менее без заражения пневмококком все указанные
факторы не смогут вызвать крупозное воспаление легких. Поэтому при-
чиной данного заболевания следует считать пневмококк. На основании
изложенного под причиной болезни нужно понимать такое воздействие,
без которого развитие этого заболевания невозможно.
11
11
Причинами болезни могут быть различные факторы окружающей сре-
ды, которые принято классифицировать в зависимости от их природы.
1. Действие механических сил. К ним относятся растяжение, разрыв,
сдавление,удар.
2. Физические факторы:
а) действие звуков и шума,
б) изменения барометрического давления,
в) влияние низкой или высокой температуры;
г) лучи солнечного спектра и излучения лазеров;
д) электрический ток;
е) ионизирующие излучения;
ж) факторы космического полета (ускорения и вызываемые ими
перегрузки, невесомость, гипокинезия).
3. Химические факторы.
К ним относятся многочисленные неорганические и органические
соединения, среди которых наибольшую роль играют:
а) алкоголь и курение;
б) неадекватное применение лекарственных препаратов;
в) тяжелые металлы и их соли;
г) дефицит или избыточное поступление в организм витаминов,
микроэлементов, белков, углеводов или жиров;
д) пестициды (акарициды, инсектициды, гербициды и др.);
е) производственные пыли;
ж) кислоты и щелочи;
з) ароматические углеводороды.
4. Биологические факторы:
а) микроорганизмы (бактерии, вирусы, риккетсии, хламидии, ми-
коплазма, грибы) и продукты их жизнедеятельности;
б) гельминты и паразитические простейшие,
в) членистоногие (пауки, скорпионы, клещи) и насекомые;
г) биологические препараты — антитоксические сыворотки, вак-
цины, кровь для переливания и ее компоненты.
5. Социальные факторы. Обычно они играют роль условий, способст-
вующих или тормозящих действие разных причин. К их числу отно-
сятся:
а) общественный строй, так как от него зависит характер заботы
о населении, медицинское обеспечение, санитарно-гигиени-
ческие мероприятия;
б) содержание информации;
в) ятрогения — психосоматические нарушения, вызванные дейст-
виями, словами врача неумышленно, по неосторожности или
небрежности.
Каждая причина имеет свою качественную характеристику, что оп-
ределяет специфику ее действия на организм. Так, механические факто-
11
ры вызывают нарушение структуры тех участков тела, на которые они дей-
ствуют. Высфкая температура вызывает коагуляцию белков, ионизирую-
щие излучения вызывают ионизацию атомов и молекул. Цианиды блоки-
руют цитохромоксидазу, фосфорорганические пестициды угнетают
активность ряда ферментов, относящихся к эстеразам. Сероуглерод ин-
гибирует реактивные аминогруппы и металлоферменты. Свинец угнета-
ет активность ферментов, участвующих в биосинтезе гема.
Таким образом, каждая причина приводит к специфическим первич-
ным изменениям в организме и тем самым закладывает основу форми-
рования качества ответной реакции организма в виде определенной но-
зологической формы болезни.
Однако иногда установить причину болезни трудно (некоторые опу-
холи, психические болезни). Доказано, например, что язва желудка раз-
вивается на фоне как нерациональной диеты, так и нарушений функций
вегетативной нервной системы, эндокринных расстройств. Эти и многие
другие наблюдения послужили поводом для представлений о полиэтио-
логичности болезней. Положение это неверно. Оно возникло в результа-
те недостаточности наших знаний о причинах некоторых болезней и их
вариантов.
Как указывалось, каждая болезнь имеет свою, только ей свойствен-
ную причину. По мере накопления знаний о причинах всех видов и подви-
дов болезней будут улучшаться их предупреждение и лечение. Многие
болезни, когда информация об их подлинных причинах становится зна-
чительной, распадаются на новые подвиды, каждый из которых имеет
свою причину Например, раньше существовала болезнь «кровото-
чивость» (геморрагический диатез). При изучении причин, вызывающих
отдельные проявления этого заболевания, были установлены новые, со-
вершенно самостоятельные формы болезни, характеризующиеся крово-
точивостью (цинга, гемофилия, геморрагическая пурпура и др.). Подоб-
ным образом распался на самостоятельные заболевания со своими
причинами «нервно-артрический диатез» (подагра, ревматизм).
Различают причины болезней внешние и внутренние. К внешним
причинам относят механические, физические, химические, биологичес-
кие и социальные факторы, к внутренним — наследственность, конститу-
цию, возраст, пол. Формирование внутренних причин в процессе эволю-
ции происходит также в тесном взаимодействии с окружающей средой.
Поэтому название «внутренние причины» болезней в некоторой степени
условно. Оно означает, что у данного человека болезнь развилась без
видимых влияний внешней среды.
Условия возникновения и развития болезней. Факторы, влияю-
щие на возникновение и развитие болезней, называются условиями воз-
никновения болезни. В отличие от причины условия не являются обяза-
тельными для развития заболевания. При наличии причины болезнь может
развиться и безучастия некоторых условий ее возникновения Например,
крупозная пневмония, вызываемая пневмококком сильной вирулентнос-
ти, может развиться и без переохлаждения или ослабления питания. Раз-
личают условия, предрасполагающие к болезни или способствующие ее
развитию и препятствующие возникновению болезни и ее развитию. Как
те, так и другие условия могут быть внутренними и внешними.
К внутренним условиям, способствующим развитию болезни, отно-
сят наследственное предрасположение к заболеванию, патологическую
конституцию (диатез), ранний детский или старческий возраст.
К внешним условиям, способствующим развитию болезней, отно-
сят нарушения питания, переутомление,невротические состояния, ранее
перенесенные болезни, плохой уход за больным.
К внутренним условиям, препятствующим развитию болезней, от-
носят наследственные, расовые и конституциональные факторы, напри-
мер видовой иммунитет человека к некоторым инфекционным заболева-
ниям животных. Человек не болеет чумой собак и кошек, пневмонией
рогатого скота и многими другими инфекционными болезнями животных.
Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, не болеют малярией.
К внешним условиям, препятствующим развитию болезней, отно-
сят рациональное питание, правильную организацию режима рабочего
дня, физическую тренировку, а в случае заболевания — соответствующий
уход за больным.
Выяснение главного этиологического (производящего, специфичес-
кого) фактора, выделение условий, предрасполагающих к болезни или
способствующих ее развитию, и условий, препятствующих возникнове-
нию болезней и ее развитию, абсолютно необходимы для разработки
эффективных мер профилактики заболеваний, снижения заболеваемос-
ти и оздоровления населения.

1.3. Общие вопросы учения о патогенезе болезней


Определение понятия «патогенез». Патогенез (от греч. pathos —
страдание, genesis — происхождение) — раздел патологической физио-
логии, изучающий механизмы развития болезней. Изучение наиболее
общих закономерностей возникновения, развития, течения и исхода за-
болеваний составляет содержание общего учения о патогенезе. Оно ос-
новывается на обобщенных данных по изучению отдельных видов болез-
ней и их групп (частная патология и клинические дисциплины), а также на
результатах экспериментального воспроизведения моделей болезней или
отдельных их признаков у человека и животных. При этом устанавливает-
ся последовательность изменений в организме для каждого заболевания,
выявляются причинно-следственные отношения между различными
структурными, метаболическими и функциональными изменениями.
Иными словами изучение патогенеза сводится к изучению так на-
зываемых патогенетических факторов болезней, т.е. тех причинно-след-
ственных отношений, которые возникают в ответ на воздействие причи-
ны и становятся факторами, способствующими дальнейшему развитию
болезни.
11
11
Патогенез заболевания начинается с какого-либо первичного по-
вреждения (Р. Вирхов) или «разрушительного процесса» (И.М. Сеченов),
«полома» (И.П. Павлов) клеток в той или иной части тела (патогенетичес-
кий фактор первого порядка). В одних случаях начальное повреждение
может быть грубым, хорошо различимым невооруженным глазом (трав-
мы, увечья, ссадины, раны и пр.). Во многих случаях повреждения могут
быть не заметны без применения специальных методов их обнаружения
(повреждения на молекулярном уровне). Продукты повреждения тканей
становятся источниками нового повреждения в ходе развития болезни,
т.е. патогенетическими факторами третьего и четвертого порядка.
В других случаях, например при отравлении свинцом, ртутью или
хронических инфекциях этиологический фактор может сохраняться в те-
чение длительного периода, обусловливая повреждение.
З а щ и т н о - к о м п е н с а т о р н ы е п р о ц е с с ы . К важным проявлениям
каждой болезни относятся реактивные изменения клеток, органов и сис-
тем, которые возникают, однако, всегда вторично — в ответ на повреж-
дение, вызванное болезнетворными причинами. К ним относятся такие
процессы, как воспаление, лихорадка, отек и др.
Эти реактивные изменения в организме обозначаются как защитно-
компенсаторные процессы, или «физиологическая мера» защиты
(И.П. Павлов), как «патологическая (или аварийная) регуляция функции»
(В.В. Подвысоцкий, Н.Н.Аничков), как «целительные силы организма»
(И.И. Мечников). В ходе развития болезни процессы повреждения и
восстановления находятся в тесном взаимодействии, и, как указывал
И.П. Павлов, часто бывает трудно отделить их один от другого.
На ранних стадиях заболевания защитно-компенсаторные процес-
сы развиваются на молекулярном и клеточном уровнях. При неактивном
и непродолжительном действии причины болезнь может не развиться,
например при контакте организма со слабовирулентными микроорганиз-
мами, ядами в небольших дозах, при облучении ионизирующей радиаци-
ей в малых дозах, слабых травмах.
Основное звено и принципы «порочного круга» в патогенезе бо-
лезней. В развитии болезней и патологических процессов чрезвычайно
важно определить основное звено возникающих в организме наруше-
ний — изменение (один из патогенетических факторов), определяющее
развитие остальных этапов болезни. Устранение основного звена пато-
генеза может привести к выздоровлению организма. Без определения
основного звена патогенеза невозможно проведение патогенетической
терапии — комплекса мер, направленныхнапрерывание причинно-след-
ственных отношений между различными структурными, метаболически-
ми и функциональными нарушениями, возникающими в организме.
Например, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия опреде-
ляет развитие многих последующих нарушений: расширение левого пред-
сердия, застойные явления в малом круге кровообращения, нарушение
функции правого желудочка, затем застой в большом кру(ге кровообра-
щения, кислородное голодание и др. Устранение стеноза путем митраль-
Кровопшеря (уменьшение ,
массы циркулирующей крови)|

Уменьшение общей

Рис 1,1. «Порочный круг» при кровопотере

ной комиссуротомии на ранних стадиях может ликвидировать все указан-


ные расстройства.
Возникшее в ходе развития патологического процесса нарушение
функции органа или системы нередко способствует прогрессированию
повреждения по принципу «порочного круга» (рис. 1.1).
Например, резкое ухудшение транспорта кислорода при кровопо-
тере приводит к недостаточности сердца, что в свою очередь ухудшает
транспорт кислорода.
Ф о р м ы и с т а д и и р а з в и т и я б о л е з н и , Каждая болезнь развивается
в течение большего или меньшего времени. Одни болезни протекают
очень быстро, другие — медленно. С точки зрения быстроты развития
болезней различают острейшие — д о 4 дней, острые — около 5 — 1 4 дней,
подострые — 1 5 — 4 0 дней и хронические, длящиеся месяцы и годы. Раз-
деление это несколько условно, однако термины «подострая», «острая» и
«хроническая» болезнь применяются широко.
В развитии болезни можно различить следующие стадии:
1) начало болезни. Иногда его называют латентным периодом разви-
тия болезни. Некоторые авторы разделяют эту стадию на:
а) предболезнь и
б) заболевание;
2) стадия собственно болезни;
3) исход болезни.
Начало болезни, или «предболезнь», выражает процесс первичного
воздействия болезнетворных факторов на организм и мобилизации его
защитных реакций. Защитные реакции могут прекратить во многих слу-
1 1
11
чаях возникновение расстройств и не допустить развития клинических
признаков заболевания.
Период от заражения до начала заболевания для инфекционных бо-
лезней называется инкубационным. Для лучевой болезни, поражений
боевыми отравляющими веществами и т.п. он называется латентным пе-
риодом, для опухолей — состоянием предболезни (предрак и т.д.).
Начальный период при разных видах болезни может быть очень ко-
ротким (например, механическая травма, острое отравление) или очень
длинным (болезни обмена веществ, опухоли, некоторые инфекции). Од-
нако для большинства известных в настоящее время болезней время на-
ступления и продолжительность предболезни определить трудно. Оно
может изменяться индивидуально при одном и том же заболевании (на-
пример, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда), при некоторых
вирусных болезнях (бешенство и др.), варьируя в широких пределах.
Стадия собственно болезни характеризуется наиболее выраженны-
ми общими и местными проявлениями, характерными для каждого конк-
ретного заболевания. Изучение их составляет задачу клинических дис-
циплин.

1.4. Исходы болезни


Различают следующие исходы болезни:
1) выздоровление полное и неполное;
2) переход в хроническую форму;
3) смерть.
Выздоровление — восстановление нарушенных функций больно-
го организма, его приспособление к существованию в окружающей сре-
де и (для человека) возвращение к трудовой деятельности. В этом смыс-
ле выздоровление называют реабилитацией (от лат. re — снова и
abilitas — годность). При этом имеются в виду как возвращение выздоро-
вевшего человека к прежней трудовой деятельности, так и переквалифи-
кация его в связи с изменением состояния (новым качеством) здоровья.
При полном выздоровлении в организме не остается следов тех рас-
стройств, которые были при болезни. Не случайно раньше полное выздо-
ровление называли restitutio ad integrum (восстановление к целому, не-
вредимому). При неполном выздоровлении сохраняются в разной степени
выраженности нарушения функций отдельных органов и их регуляции.
Одним из выражений неполного выздоровления является рецидив (воз-
врат) болезни, а также переход ее в хроническое состояние.
М е х а н и з м ы в ы з д о р о в л е н и я . Следует выделить три основные
группы механизмов выздоровления:
1) срочные (неустойчивые, «аварийные») защитно-компенсаторные ре-
акции, возникающие в первые секунды и минуты после воздействия
и представляющие собой главным образом защитные рефлексы, с
помощью которых организм освобождается от вредных веществ и
удаляет их (рвота, кашель, чиханье и т.д.). Кэтомутипу реакций сле-
дует отнести также выделение адреналина и глюкокортикоидных
гормонов коры надпочечников при стресс-реакции, а также реак-
ции, направленные на поддержание артериального давления, со-
держание сахара в крови и других так называемых жестких констант;
относительно устойчивые защитно-компенсаторные механизмы
(фаза адаптации по Селье), действующие в течение всей болезни.
К ним относятся:
а) включение резервных возможностей или запасных сил повреж-
денных и здоровых органов. Известно, что в здоровом орга-
низме используется лишь 2 0 — 2 5 % дыхательной поверхности
легких, 2 0 % мощности сердечной мышцы, 2 0 — 2 5 % клубоч-
кового аппарата почек, 12—15 % паренхиматозных элементов
печени и т.д.;
б) включение многочисленных аппаратов регуляторных систем,
например переключение на высокий уровень теплорегуляции,
увеличение числа эритроцитов и др.;
в) процессы нейтрализации ядов (связывание ядов белками кро-
ви, нейтрализация их путем окисления, восстановления, алки-
лирования, метилирования и др.);
г) реакции со стороны системы активной соединительной ткани
(А.А. Богомолец), играющей очень важную роль в механизмах
заживления ран, воспалении, иммунных и аллергических ре-
акций;
устойчивые защитно-компенсаторные реакции (компенсаторная ги-
пертрофия, репаративная регенерация, иммунитет), сохраняющиеся
многие месяцы и годы после перенесенной болезни.
Глава 2. Местные и общие реакции организма
на повреждение

2.1. Общая патология клетки


2 . 1 . 1 . Повреждение клеток в патологии
Нарушение жизнедеятельности организма человека при заболева-
ниях всегда так или иначе связано с изменением функционирования кле-
ток. В свою очередь, нарушение функционирования клетки, вызванные
действием неблагоприятных факторов, например недостатком кислоро-
да или действием токсичных соединений, может вначале и не привести к
повреждению клетки: как только окружающие условия восстановятся до
нормы, состояние клетки вновь будет близким к исходному.
Повреждением называется изменение функционирования клетки,
которое сохраняется после удаления повреждающего агента. Серьезное
повреждение клетки может сопровождаться процессами, приводящими
к ее гибели. Часто это связано с включением специального механизма
апоптоза (запрограммированная смерть клетки).
Следует различать прямое действие неблагоприятного фактора на
данную клетку и косвенное его влияние, опосредованное воздействием
на другие клетки, органы, ткани и организм в целом.
К прямому действию относится повреждающее влияние ядов, на-
правленное непосредственно на клетку, например цианистого калия, ко-
торый угнетает клеточное дыхание, ингибируя фермент цитохромокси-
дазу. Прямое нарушение жизнедеятельности клетки и ее повреждение
могут быть вызваны отсутствием кислорода, чрезмерно низким значени-
ем рН, низким осмотическим давлением в окружающей среде, недостат-
ком ионов кальция, действием ультрафиолетовой или ионизирующей ра-
диации и др.
В условиях целостного организма первичное действие повреждаю-
щего фактора на клетки-мишени (т.е. клетки, повреждаемые непосред-
ственно) сопровождается изменениями и в других клетках. Эти изменения
опосредованы нарушением функционирования клеток-мишеней и поэто-
му могут быть названы вторичными. Следовательно, обнаружив измене-
ния в функционировании клеток того или иного органа при неблагоприят-
ном воздействии, нельзя еще говоритьотом, что данное воздействие само
по себе вызвало наблюдаемые изменения в клетках. Одной из задач пато-
логической физиологии является анализ последовательности событий —
от момента воздействия повреждающего фактора до реализации этого
повреждения на всех уровнях — клеточном, тканевом, органном.
1 1
11
Первичное специфическое действие повреждающих факторов
на клетки. Повреждение клетки выражается в определенном нарушении
ее структуры и функций. При этом различные повреждающие факторы
вызывают неодинаковые специфические первичные нарушения в клеточ-
ных структурах. При механическом повреждении происходит в первую
очередь повреждение клеточных мембран и межклеточных контактов.
Термическое повреждение может быть связано с активацией ферментов
и индукцией синтеза определенных белков, а также нарушением внутри-
клеточной регуляции. При действии ионизирующей и ультрафиолетовой
радиации первичным является разрушение молекул, поглотивших энер-
гию, с образованием свободных радикалов, что приводит к поражению
внутриклеточных структур. При химическом повреждении может проис-
ходить ингибирование отдельных ферментов, например подавление ак-
тивности цитохромоксидазы цианидами. В то же время яды змей, скор-
пионов, пчел и других жалящих животных содержат ферменты (главным
образом различные фосфолипазы), которые гидролизуют фосфолипиды
и повреждают мембраны, вызывая гемолиз эритроцитов, поражение не-
рвных клеток и т.д.
Развитие повреждения клетки после первичного, специфичес-
кого воздействия. Первичное, специфическое воздействие поврежда-
ющего фактора направлено на конкретные молекулярные структуры клет-
ки. Химический состав клеточных структур определяется в основном
нуклеиновыми кислотами, белками, липидами и полисахаридами; все эти
соединения могут быть мишенью для повреждающего действия факто-
ров окружающей клетку среды. Нарушение клеточных структур вызывает
каскад процессов, заканчивающихся общим ответом клетки как целого
на внешнее неблагоприятное воздействие. При этом можно различить
несколько стадий такого ответа в зависимости от Силы и продолжитель-
ности воздействия. При слабых повреждающих воздействиях развивает-
ся обратимое повреждение клеток (стадия паранекроза). В этих случаях
после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанав-
ливает свою жизнедеятельность. Практически у всех клеток при действии
на них повреждающих агентов резко увеличивается проницаемость кле-
точных мембран для ионов, в частности для ионов кальция, с последую-
щей активацией различных внутриклеточных систем: протеинкиназ, фос-
фолипаз, систем биосинтеза белков, фосфодиэстеразы, циклических
нуклеотидов, аденилатциклазы, сократительного аппарата клетки и др.
Эта первая обратимая стадия в определенной степени направлена на ком-
пенсацию нарушений, вызываемых повреждающим фактором, будь то
компенсация на уровне одной клетки или на уровне целого организма.
Внешне паранекроз проявляется в помутнении цитоплазмы, вакуолиза-
ции, возникновении грубодисперсных осадков, увеличении проникнове-
ния в клетку различных красителей.
Замечательной особенностью развития патологических изменений
в клетках в ответ на самые различные неблагоприятные воздействия яв-
ляется их идентичность, которая позволила Д.Н. Насонову и В.Я. Алексан-
дрову выдвинуть в 1940 г. теорию о неспецифической реакции клеток на
повреждение. Каким бы ни был повреждающий агент и на какие бы клетки
он ни действовал, ответ клеток по ряду показателей остается одинако-
вым. К числу таких показателей относятся:
1) уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра;
2) увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует
некоторое уменьшение вязкости;
3) увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей.
Во многих случаях наблюдаются также увеличение клеточной прони-
цаемости, появление флюоресценции, повышение кислотности цитоплаз-
мы, нарушение многих клеточных функций и т.д. Причины такого стерео-
типа изменений в морфологии клеток при их повреждении заключаются в
том, что сами молекуклярно-клеточные механизмы повреждения клеток
сходны, даже если причины, вызвавшие повреждение, различны.
При более сильном или более длительном воздействии повреждаю-
щего фактора в клетках наступают необратимые изменения. Эта стадия
получила название некробиоза (от греч. necrosis — мертвый и bios —
жизнь), состояние как бы «между жизнью и смертью». Она заканчивается
некрозом клеток и их аутолизом или же включением механизмов апоптоза.
Этапы изучения механизма действия неблагоприятных факто-
ров, Выяснение патогенеза различных заболеваний требует использо-
вания различных методических приемов.
Первым этапом изучения механизмов нарушений, возникающих в
клетке, служат клинические наблюдения.
На втором этапе исследуются изменения, происходящие в различ-
ных структурах клеток после воздействия на организм животного повреж-
дающего агента.
Полученные данные позволяют приступить к третьему этапу иссле-
дования: изучению механизма действия повреждающего фактора на эк-
периментал ьных моделях. Это дает возможность составить гипотетичес-
кую схему последовательности событий при действии повреждающего
агента (например, четыреххлористого углерода на клетки печени).

2 . 1 . 2 . Нарушение функций клеточных структур


В табл. 2.1 перечислены изменения в свойствах отдельных клеточ-
ных структур, наблюдаемые на ранних стадиях развития неспецифичес-
кой реакции клеток на повреждение.
Таблица 2.1
Ранние изменени в функционировании внутриклеточных структур
при повреждении клетки
Явление Проявление
Увеличение проницаемости Увеличение электропроводности
цитоплазматической мембраны Увеличение связывания красителей
Снижение мембранного потенциала
Выход ионов калия из клетки
11
Явление Проявление
Выход метаболитов
Увеличение объема (набухание) клеток
Увеличение внутриклеточной
концентрации ионов кальция
Нарушение структуры и функций Снижение потребления кислорода
митохондрий Увеличение проницаемости
внутренней митохондриальной
, мембраны
Набухание митохондрий
Снижение кальций-аккумулирующей
способности
Ацидоз
Повреждение эндоплазматического
ретикулума
Изменение активности ферментов Активация ферментов лизосом
и рецепторов Активация эндонукпеаз -> апоптоз
Повреждение генетического аппарата Повреждение митохондрий,
клетки мутации,апоптоз
11
Увеличение п р о н и ц а е м о с т и цитоплазматической мембраны.
Уменьшение электрического сопротивления ткани. Прямым методом
измерения проницаемости мембран может служить изменение электри-
ческого сопротивления ткани (импеданс), которое состоит из омической
и емкостной составляющих. Установлено, что импеданс ткани уменьша-
ется при различных функциональных состояниях центральной нервной
системы, при вегетативных неврозах. Уменьшение омического сопротив-
ления тканей обусловлено в большинстве случаев возрастанием ионной
проницаемости клеточных мембран.
Окраска цитоплазмы различными красителями. Большинство
красителей плохо проникает через клеточную мембрану неповрежденных
клеток и слабо связывается внутриклеточными структурами. Увеличение
проницаемости клеточной и внутриклеточной мембран при повреждении
клетки приводит к возрастанию количества красителя, вошедшего в клетку
и связавшегося с компонентами цитоплазмы. На этом основаны многие!
гистохимические методы определения жизнеспособности клеток.
Снижение мембранного потенциала. Для живых, нормально фун-
кционирующих клеток, характерно неравномерное распределение ионов
между клеткой и окружающей средой, обеспечиваемое постоянной ра-
ботой ионных насосов в мембранах клеток (рис. 2.1). Так, внутри клеток
содержание Са2+ примерно в 10 ООО раз ниже, чем в окружающей среде; в
клетках гораздо больше К+ и меньше Na+, чем в плазме крови или межкле-
точной жидкости (табл. 2.2). Благодаря различию в концентрации ионов в
клетке и окружающей среде на цитоплазматической мембране имеется
разность потенциалов со знаком «минус» внутри клетки (около - 7 0 мВ для
нервных и мышечных клеток). Уменьшение мембранного потенциала про-
исходит как при неспецифическом увеличении ионной проницаемости
Клетка Митохондрия
Рис. 2.1. Ионные насосы и каналы в клеточной (слева)
и митохондриальной (справа) мембранах.
1 __ Na — К - транспортная АТФаза; 2 — Са2+-транспортная АТФаза; 3 — Na+—Н+-ионо-
+ +

обменник; 4 — ионные каналы для Na\ К+ иСа2+; 5 — протонный насос, сопряженный с


переносом электронов по дыхательной цепи митохондрий, 6 — АТФ-синтетаза, сопря-
женная с переносом протонов внутрь митохондрий; 7 — канал для Са2+} 8 — переносчик
фосфата.
Таблица 2.2
Распределение ионов калия и натрия внутри и снаружи некоторых клеток
Клетки Концентрация, моль/л Отношение
внутренней
концентрации
к наружной
Внутри Снаружи
калий натрий калий натрий калий натрий
Эритроциты
человека 112 37 5 143 22:1 1:3,9
Одиночное волокно
портняжной мышцы
лягушки 125 15 2,6 110 48:1 1:7
Гигантский аксон
кальмара 410 49 22 440 19:1 1:10

мембран, так и при выравнивании концентраций ионов вследствие вы-


ключения работы клеточных насосов; последнее происходит как при пря-
мом повреждении Na + —К 4 -—АТФазы, так и при снижении уровня АТФ
вследствие нарушения биоэнергетических процессов в митохондриях.
Например, установлено снижение мембранного потенциала клеток печени
11
11
у лабораторных животных при асфиксии. Снижение мембранного потен-
циала наблюдается также при холодовом, радиационном, аллергическом
и других повреждениях клеток, лизосом и прочих субклеточных структур.
Выход ионов калия из клеток. При активно работающей N a + — К + —
АТФазе ионы калия постоянно накачиваются в клетку. Этот поток К+ внутрь
компенсирует спонтанный выход калия наружу, который происходит в силу
диффузии этих катионов из области с более высокой концентрацией ка-
лия в область с более низкой его концентрацией. Повреждение клетки
сопровождается снижением содержания АТФ и выходом калия из клеток.
Освобождение калия из тканей в кровь описано при механической трав-
ме, различных интоксикациях, аллергических состояниях, гипоксии и мно-
гих других повреждениях органов и тканей. Понижение содержания ионов
калия в клетке может происходить также под влиянием больших доз ми-
нералокортикоидов, при действии некоторых лекарственных веществ, на-
пример сердечных гликозидов. В свою очередь увеличение концентра-
ции калия во внеклеточной среде приводит к снижению мембранного
потенциала соседних клеток, что при электровозбудимости тканей мо-
жет обусловить генерацию потенциалов действия. Так, увеличение кон-
центрации калия в очаге инфаркта миокарда может стать одной из при-
чин возникновения фибрилляции сердца.
Накопление ионов кальция в гиалоплазме. В нормальных клет-
ках концентрация ионов кальция в клеточном соке отличается исключи-
тельно низкими значениями — 10*7 или даже 10~8 моль/л, тогда как в окру-
жающей клетку среде содержится Ю -3 моль/л ионов кальция. При этом
следует иметь в виду, что ионы Са2+ проходят в клетку не только самопро-
извольно (процесс «утечки» через мембрану), но и через кальциевые ка-
налы в мембране, которые открываются в ответ на изменение мембран-
ного потенциала (потенциалзависимые кальциевые каналы, например в
нервных клетках) или в ответ на присоединение гормонов и медиаторов к
мембранным рецепторам (например, адреналина к адренорецепторам в
клетках сердечной мышцы). Компенсирует вход ионов Са2+ в клетку рабо-
та трех типов кальциевых насосов: кальциевая помпа (Са 2+ —АТФаза) в
мембранах эндоплазматической сети и клеточной мембране, система
аккумуляции Са2+ в митохондриях, в некоторых клетках Na + —Са 2 + -
обменник, встроенный в цитоплазматическую мембрану.
При повреждении клетки нарушается работа митохондрий: снижа-
ется мембранный потенциал и прекращается окислительное фосфори-
лирование. При снижении мембранного потенциала в митохондриях
уменьшается накопление Са2+. Снижение уровня АТФ в клетке приводит к
выключению работы саркоплазматической Са2+-АТФазы. Все это способ-
ствует накоплению кальция в цитоплазме. Увеличение концентрации Na+
в клетке вследствие угнетения Ыа+-насоса при недостатке АТФ приводит
к выключению также и системы Ыа+-Са2+-обмена через клеточную мемб-
рану. В результате всего этого увеличивается концентрация кальция от
10 - 8 — 10 -5 моль/л (в норме) до 10~6— Ю -5 моль/л. Это приводит к наруше-
ниям цитоскелета, активации сократительных структур, образованию
нерастворимых включений кальция в матриксе митохондрий, поврежде-
нию внутриклеточных мембран и общей дезорганизации метаболизма.
Морфологически это проявляется в замедлении броуновского движения
различных включений внутри клетки (увеличение «вязкости протоплазмы»)
и возрастании светорассеяния; красители начинают легче проникать в
клетку и связываются в большом количестве с внутриклеточными струк-
турами — все эти признаки типичны для «неспецифической реакции клет-
ки на повреждение» по Д.Н. Насонову и В.Я. Александрову (см. выше).
Выход метаболитов. Увеличение проницаемости мембран клеток
и ухудшение работы насосов приводят к тому, что компоненты цитоплаз-
мы выходят в окружающую среду. Вышедшие из клеток вещества отнюдь
не безразличны для других клеток, тканей и органов. Так, среди веществ,
выходящих из клеток, поврежденных в результате ишемии (нарушения
кровотока) или ожога, имеются полипептиды, обладающие способнос-
тью останавливать сокращение сердца (ишемический, ожоговый токси-
ны). Эти вещества обнаруживают различными методами, включая изме-
рение хемилюминесценции плазмы крови, интенсивность которой
снижается в присутствии полипептидных токсинов.
Увеличение объема (набухание) клеток. Увеличение объема кле-
ток — один из наиболее ранних признаков ее повреждения, который про-
является, например, при недостатке кислорода в ткани (тканевая гипок-
сия). Сохранение нормальной формы и объема клеток связано с
состоянием цитоскелета и поддержанием определенного соотношения
между осмотическим давлением белков и электролитов внутри и вне клет-
ки. При этом форма клетки определяется в значительной мере цитоске-
летом, тогда как объем — поддержанием осмотического баланса. По-
скольку все биологические мембраны хорошо проницаемы для воды, но
плохо проницаемы для растворенных в воде веществ (включая соли), клет-
ки, так же как и внутриклеточные структуры, например митохондрии, об-
ладают свойством осмометра: их объем изменяется при изменении
концентрации ионов и молекул внутри и вне клетки или органеллы. При
этом строго поддерживается равенство общей концентрации всех ионов
и молекул внутри и вне клетки.
Как только в клетке начинают накапливаться новые ионы и
молекулы, ее объем возрастает, так как вода входит внутрь
клетки. Выкачивание ионов мембранным насосом сопровож-
дается уменьшением ее объема за счет самопроизвольного
выхода избытка воды.
В нормальной клетке имеется, как правило, избыточное по сравне-
нию с окружающей средой количество белков, что могло бы привести к
появлению избыточного осмотического (онкотического) давления и уве-
личению объема клетки, если бы одновременно не происходило удале-
ние (выкачивание) ионов натрия из клетки за счет работы Na + —К + —АТ-
Фазы (см. рис. 2.1). Вместе с натрием, который выкачивается ионной
помпой за счет энергии гидролиза АТФ, происходит выход ионов СГ за
счет электрического поля, создаваемого диффузией ионов К+ и перено-
11
сом Na+, так как мембрана клетокхорошо проницаема для ионов С1\ Ина-
че говоря, натриевый насос (Na + —К + —АТФаза) удаляет из клетки Na+,
уменьшает концентрацию ионов в ней, что приводит к уменьшению кле-
точного объема.
Этому процессу противостоит процесс самопроизвольного входа,
или утечки, натрия внутрь клетки через дефекты в липидном бислое, че-
рез натриевые каналы и через переносчики, сопрягающие вход натрия с
транспортом Сахаров и аминокислот в клетку. Таким образом, живая клет-
ка находится в состоянии динамического равновесия, при котором «про-
течка» клеточной мембраны компенсируется постоянной работой ионной
помпы (это так называемая leak and pump-гипотеза).
При патологии может происходить либо увеличение ионной прони-
цаемости клеточной мембраны (возрастание «протечки»), либо наруше-
ние работы ионных помп (например, при недостатке энергообеспечения,
т.е. при снижении уровня АТФ). В опытах с изолированными тканями пе-
чени, почек, мозга было установлено, что отравление солями ртути или
других тяжелых металлов приводит к увеличению ионной проницаемости
мембран клеток (увеличению «протечки») и возрастанию объема клеток
(т.е. набуханию ткани). Увеличение объема клеток можно вызвать и дру-
гим способом — нарушением системы их энергообеспечения. Дейст-
вительно, было показано, что объем клеток возрастает при гипоксии,
действии дыхательных ядов — цианида или окиси углерода — и разобщи-
телей окислительного фосфорилирования, таких, как динитрофенол.
' Набухание клеток — процесс, далеко не безразличный для
функционирования клеток и ткани в целом. Первым его ре-
зультатом оказывается сдавливание кровеносных сосудов
и затруднение кровообращения.
Так, при ишемии происходит набухание клеток, и последующее об-
щее возобновление кровообращения не сразу и не всегда приводит к вос-
становлению жизнедеятельности, потому что кровь не проникает в мел-
кие кровеносные сосуды, сдавленные набухшими клетками. То же
происходит при трансплантации органов. Иногда применяют предвари-
тельное промывание пересаженного органа гипертоническим раствором,
который восстанавливает прежний объем клеток и нормализует микро-
циркуляцию.
Нарушение структуры и функций митохондрий. Нарушение био-
энергетических функций митохондрий — одно из наиболее ранних про-
явлений повреждения клеток. Например, после прекращения кровообра-
щения происходит нарушение окислительного фосфорилирования в
митохондриях через 2 0 — 3 0 мин в печени и через 3 0 — 6 0 мин в почках.
Приблизительно в эти же сроки появляются и другие признаки повреж-
дения клеток.
Нарушение функций митохондрий изучают после выделения этих
органелл из ткани, при этом важно не повредить митохондрий в ходе их
выделения. Один из способов изучения функции митохондрий — изме-
11
е й f Добавлены митохондрии
П
О
Он
§ Добавлен сукцинат
о
в
*
к
я
я
аЗ
э- Закончилась АДФ
ж
а>
ея Исчерпан кислород
ж
о
«

О
Время инкубации суспензии без доступа кислорода

Рис. 2.2. Типичная кривая потребления кислорода митохондриями


в различных состояниях (по Б. Чансу).
Суспензия митохондрий в изотоническом растворе KCI содержала ортофосфат и АДФ,
а также растворенный в среде кислород, но не содержала субстратов дыхания (V2, де-
энергизованные митохондрии) При добавлении сукцината митохондрии энергично по-
требляют кислород и происходит синтез АТФ (V окислительное фосфорилирование)
Если АДФ было немного, оно быстро расходуется, фосфорилирование прекращается и
скорость дыхания резко снижается (V4, дыхательный контроль, митохондрии энергизо-
ваны, на мембране поддерживаеися высокая разность потенциалов). Когда в среде кон-
чается кислород, митохондрии перестают дышать и деэнергизуются (V5). Тангенс угла
наклона участков этой ломаной линии представляет собой скорость потребления кисло-
рода в различных состояниях (V2—V5).

рение скорости потребления кислорода суспензией органелл в различ-


ных функциональных состояниях методом полярографии. На рис. 2.2 при-
ведено изменение концентрации кислорода в суспензии митохондрий в
ходе инкубации изолированных митохондрий. Наклон кривой в каждый
момент времени характеризует скорость потребления кислорода (дыха-
ния) в данном состоянии; эти величины принято обозначать как \ f v V2, V3,
V4 и т.д., где цифры — состояния по классификации Б. Чанса. Наиболее
информативны V3 — с к о р о с т ь дыхания митохондрий при окислительном
фосфорилировании, т.е. в присутствии субстратов окисления, АДФ и ор-
тофосфата, и V 4 —скорость дыхания митохондрий в присутствии субстра-
тов окисления и ортофосфата, но в отсутствие АДФ (состояние дыхатель-
ного контроля).
Снижение п о т р е б л е н и я к и с л о р о д а . Уменьшение скорости по-
требления кислорода митохондриями, связанное с нарушением работы
переносчиков электронов, наблюдается при действии многих токсичных
соединений, например ионов тяжелых металлов, таких, как ртуть или се-
ребро, ряда гидрофобных соединений, производных различных углево-
дорода, при перекисном окислении липидов. Оно может быть также след-
ствием набухания митохондрий и разрыва их наружных мембран, в
результате чего из митохондрий выходит цитохром С, который является
одним из переносчиков электрона по дыхательной цепи.
11
У в е л и ч е н и е п р о н и ц а е м о с т и внутренней м и т о х о н д р и а л ь н о й
мембраны. Низкая скорость дыхания митохондрий в состоянии 4 связа-
на с тем, что высокий мембранный потенциал (создаваемый в отсутствие
АДФ и при наличии кислорода и субстратов) препятствует переносу про-
тонов через внутреннюю мембрану, связанному с работой дыхательной
цепи, и тем самым останавливает поток электронов по этой цепи. Утечка
ионов снимает мембранный потенциал и приводит к нарастанию скорос-
ти дыхания (V4). Поэтому рост V4 свидетельствует об увеличении прони-
цаемости внутренних мембран митохондрий. В митохондриях V4 растет
при повреждении органелл в результате гипоксии или пероксидации ли-
пидов.
Анализ полярографических кривых (см. рис. 2.2) позволяет опреде-
лить два взаимосвязанных показателя работоспособности митохондрий.
Первый — это коэффициент Р/О, который рассчитывают как отношение:
Р _ Синтезированный АТФ, моль
О Поглощенный кислород, моль
Второй показатель — коэффициент дыхательного контроля (ДК),
который находят как отношение:
ДК = V3/V4.
Снижение ДК до единицы сопровождается снижением коэффици-
ента Р/О до нуля и является свидетельством разобщения процессов окис-
ления и фосфорилирования в митохондриях при их повреждении.
Снижение с п о с о б н о с т и накапливать кальций. Параллельно ра-
зобщению окислительного фосфорилирования наблюдается потеря спо-
собности митохондрий к накоплению ионов кальция. В присутствии из-
бытка субстратов дыхания и при наличии кислорода и ортофосфата
митохондрии клеток печени способны накопить в матриксе количество
фосфата кальция, по массе превышающее массу митохондрий в сотни и
даже в тысячу раз! Повреждение митохондрий приводит к падению раз-
ности потенциалов на митохондриальной мембране. Положительно за-
ряженные ионы кальция, удерживаемые в матриксе электрическим по-
лем, начинают выходить наружу из поврежденных митохондрий.
Разобщение окислительного фосфорилирования и выход
кальция из митохондрий имеют самые драматические по-
следствия для клетки.
Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению ионных на-
сосов, выходу калия и вхождению ионов натрия и кальция в клетку из окру-
жающей среды. Это в свою очередь приводит к активации целого комп-
лекса ферментных систем, активируемых ионами кальция, включая
фосфолипазы, многие системы биосинтезов и протеинкиназы; метаболизм
клетки вначале активируется, а затем дезорганизуется. Именно повреж-
дение митохондрий является, согласно современным представлениям, тем
переломным моментом, после которого изменения в клетке, вызванные
повреждающим агентом, становятся необратимыми и клетка погибает.
25
Набухание митохондрий. Весьма важным морфологическим приз-
наком повреждения митохондрий является их набухание; оно наблюдает-
ся, например, в клетках миокарда при сердечной недостаточности, а так-
же при многих инфекционных, гипоксических, токсических и других
патологических процессах. Набухание митохондрий происходит при поме-
щении клеток в гипотоническую среду, под влиянием ионизирующей ра-
диации, бактериальных токсинов, при действии химических ядов и дру-
гих патогенных агентов на клетку. Набухание приводит сначала к разрывам
наружных мембран митохондрий, а затем — к их полному разрушению.
В опытах с изолированными митохондриями выявлены два типа на-
бухания: пассивное и активное. В противоположность клеточным мемб-
ранам, сравнительно хорошо проницаемым для К+ и CI, внутренние мем-
браны митохондрий непроницаемы для заряженных частиц (ионов), за
исключением Са2+ и, возможно, ионов железа. В изотоническом раство-
ре KCI неповрежденные митохондрии сохраняют свой объем, несмотря
на то что концентрация ионов калия и хлора внутри существенно меньше,
чем снаружи: осмотическое давление внутри создается и другими иона-
ми, а также белками матрикса. При одновременном увеличении прони-
цаемости для ионов калия и хлора они начинают диффундировать в ми-
тохондрии, что приводит к повышению внутриосмотического давления,
входу воды и набуханию органелл, которое называется пассивным, так
как не зависит от дыхания и энергизации. К агентам, вызывающим пас-
сивное набухание, относятся ионы тяжелых металлов, включая ртуть, се-
ребро, свинец. Таким же действием обладает далеко зашедшее перекис-
ное окисление липидов в мембранах митохондрий.
В живой клетке чаще отмечается иной тип — активное набухание,
связанное с работой цепи переноса электронов. Повреждение митохонд-
рий под действием малых доз тяжелых металлов, активации собственной
фосфолипазы в условиях гипоксии, при перекисном окислении липидов
сопровождается прежде всего повышением проницаемости внутренней
мембраны для катионов. В присутствии источников энергии (субстраты
дыхания и кислород, АТФ) на мембранах митохондрий генерируется раз-
ность потенциалов величиной около 170—180 мВ со знаком «минус» в
матриксе, под действием которой К+ поступает внутрь поврежденных ми-
тохондрий. Вместе с калием в матрикс поступает ортофосфат, который
переносится в электронейтральной форме через внутреннюю мембрану
с помощью специального белкового переносчика. Активное (т.е. связан-
ное с затратой энергии) накопление фосфата калия в матриксе сопро-
вождается набуханием митохондрий.
Ацидоз. Любое повреждение клетки сопровождается ацидозом ее
цитоплазмы (рН падает до 6,0 и ниже). Первичный ацидоз в поврежден-
ной клетке следует отличать от вторичного ацидоза в воспаленной ткани,
который возникает значительно позднее (через несколько часов) после
нанесения повреждения. Первичный ацидоз повреждения — следствие
накопления в клетке определенных продуктов метаболизма, таких, как
продукт гликолиза — молочная кислота и др. Первичный ацидоз в по-
11
вреждеииой ткани возникает при действии различных повреждающих
агентов: механического воздействия, действия химических агентов (на-
пример такого, как горчичное масло), бактериального (дизентерийная
палочка, гемолитический стафилококк). Ацидоз повреждения возникает
в тканях также при гипоксии.
Изменение активности ферментов и рецепторов. Активация
ферментов л и з о с о м . В поврежленных клетках выходят в цитоплазму и
активизируются гидролитические ферменты, заключенные в фосфоли-
пидные везикулы — лизосомы. Лизосомы содержат катепсины, рибонук-
леазу, кислую фосфатазу, дезоксирибонуклеазу, гиалуронидазу и другие
ферменты. Различные повреждающие агенты, например эндотоксины
бактерий кишечно-тифозной группы, а также мелкие неорганические ча-
стицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в
лизосомы, разрушают их. Активация лизосомальных ферментов может
происходить не только под действием тех или иных специфических фак-
торов, но и в результате ацидоза, характерного для неспецифической ре-
акции клетки на то или иное повреждающее воздействие. Одним из про-
цессов, вызывающих выход лизосомальных ферментов, является также
активация пероксидации липидов в лизосомальных мембранах.
Пока до конца неясно, является ли активация лизосом механизмом
удаления содержимого погибшей клетки или причиной ее повреждения
при действии неблагоприятных факторов.
Апоптоз. Смерть клеток далеко не всегда является признаком па-
тологии. Развитие организма требует в ряде случаев удаления клеток
одного типа и замены их другими. Второй процесс связан с клеточным
делением. Первый — запрограммированная смерть клетки — называет-
ся апоптозом и связан с запуском синтеза ферментов, разрушающих кле-
точные структуры, под влиянием внешнего сигнала, который сам по себе
для клеток безвреден. В разных случаях сигналом для апоптоза могут слу-
жить совершенно разные вещества, например определенные гормоны
или, наоборот, прекращение их поступления извне. Цепь событий, при-
водящих к апоптозу, в норме включает следующие стадии:
— связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности
клетки;
— запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации;
— активация синтеза деструктивных ферментов, в частности таких, как
эндонуклеазы, которые гидролизуют нуклеиновые кислоты;
— нарушение функционирования клетки;
— автолиз.
Различные факторы, оказывающие повреждающее действие, могут
непосредственно усиливать то или иное звено системы внутриклеточной
сигнализации, что сопровождается синтезом ферментов апоптоза.
Повреждение генетического аппарата клетки. Нуклеиновые кис-
лоты весьма чувствительны к прямому действию повреждающих агентов,
таких, как облучение ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым и
11
видимым светом в присутствии некоторых окрашенных соединений — фо-
тосенсибилизаторов. В значительной мере повреждения нуклеиновых
кислот исправляются в результате репарации. В противном случае воз-
никают нарушения в геноме (мутации) и в работе систем биосинтеза бел-
ка. Многие необратимые изменения в клетках (например, при интоксика-
циях или в ходе процесса старения) связывают с повреждением
генетического аппарата митохондрий.
Повреждение рибосом и полисом. При токсических воздействи-
ях на клетки изменяются конфигурация эндоплазматической сети и свя-
занными с ней рибосомы. Например, при отравлении тринитротолуолом
в клетках печени мембраны эндоплазматической сети и расположенные
на них рибосомы принимают форму различных завитков в нормальных
клетках. Синтез белков осуществляется на полисомах. При угнетении син-
теза определенных белков, например синтеза гемоглобина при апласти-
ческой анемии в клетках костного мозга, уменьшается число полисом и
наблюдается их распад на отдельные рибосомы.
Последовательность нарушений в клетке при гипоксии. После-
довательность изменений в клетке в результате прекращения доступа
кислорода одинакова для самых различных тканей. Это показали опыты
со срезами тканей, изолированными клетками и изолированными клеточ-
ными органеллами, в частности митохондриями. В печени, находящейся
в условиях аноксии при комнатной температуре, последовательность со-
бытий такова:
— 0 — 5 мин аноксии — снижение уровня АТФ в клетке в 2 — 4 раза, не-
смотря на активацию гликолиза;
— 5 — 1 5 мин — появление Са2+ в цитоплазме клетки, активация гидро-
литических ферментов, в том числе фермента фосфолипазы А2 ми-
тохондрий. Содержание Са2+ в митохондриях повышается, так как
они еще не повреждены (стадия 1 на рис. 2.3);
— 15—30 мин — гидролиз митохондриальных фосфолипидов фосфо-
липазой А2 И нарушение барьерных свойств митохондриальной мем-
браны. Реоксигенация ткани на этой стадии приводит к активному
набуханию митохондрий. Дыхательный контроль в митохондриях
нарушен, окислительное фосфорилирование разобщено, способ-
ность митохондрий накапливать ионы кальция снижена (стадия 2 на
рис. 2.3);
— 3 0 — 6 0 мин — частичное восстановление функций митохондрий,
временное повышение дыхательного контроля, способности накап-
ливать кальций, (стадия 3 на рис. 2.3). Механизм компенсаторных
процессов, приводящих к временному улучшению функций митохон-
дрий, неизвестен, но связан с функцией клетки в целом, так как при
анаэробной инкубации изолированных митохондрий это явление не
наблюдается;
— 6 0 — 9 0 мин: необратимое повреждение митохондрий и полная ги-
бель клеток (стадия 4 на рис. 2.3).
11
Кусочки ткани
Выделенные
митохондрии

120
Время переживания органа при 24°С (мин)

Рис. 2.3. Изменение содержания Са2+ в митохондриях при ишемии.


1 — появление Са2+ в цитоплазме клетки (содержание Са2+ в митохондриях повышается,
так как они еще не повреждены); 2 — снижение способности митохондрий накапливать
Са2+, 3 — частичное восстановление функций митохондрий и накопление ими Са2+;
4 — необратимое повреждение митохондрий.

При температуре тела человека все эти процессы протекают при-


мерно в 2 раза быстрее; кроме того, в разных тканях они протекают с раз-
ной скоростью: быстрее всего в мозге, медленнее — в печени, еще мед-
леннее — в мышцах.
Порочный круг клеточной патологии. Увеличение внутриклеточ-
ного содержания кальция и нарушение биоэнергетических функций ми-
тохондрий являются общими признаками для клеток, поврежденных в
результате действия различных неблагоприятных факторов. Эти два со-
бытия — не простое следствие других изменений в поврежденных клет-
ках: они лежат в основе нарушения функций поврежденных клеток и мо-
гут рассматриваться как главные звенья в цепи событий, приводящих к
развитию неспецифической реакции клеток на повреждение. Схемати-
чески взаимоотношение между первичным повреждением клеточных
структур, процессами биоэнергетики и содержанием кальция в цитоплаз-
ме приведено на рис. 2.4. Согласно этой схеме первичными мишенями
действия повреждающих агентов служат мембранные структуры клетки,
в которых могут подвергаться разрушению липидный бислой, рецепто-
ры, белковые переносчики ионов и молекул (каналы), а также встроен-
ные в мембраны ферменты, включая ионные насосы. Увеличение прони-
цаемости мембран и подавление работы насосов, непосредственно
вызванное действием повреждающих факторов (токсичные соединения,
свободные радикалы и продукты липидной пероксидации, недостаток ис-
точника энергии — АТФ), приводят к повышению концентрации натрия и
кальция в цитоплазме. Последнее сопровождается дисбалансом внутри-
клеточной регуляции и активацией деструктивных ферментов, таких, как
фосфолипаза А2 и эндонуклеазы. Гидролиз фосфолипидов мембран фос-
11
Токсишные Перекисное 4 Тканевая
вещества окисление гипоксия
липидов /
Повреждение
мембранных
структур клетки

Активация Снижение
мембранных уровня
фосфолипаэ АТФ

Увеличение
содержания Са2+
в цитоплазме Усиленная
активация
рецепторов

Рис 2.4. «Порочный круг», лежащий в основе


неспецифической реакции клеток на повреждение
Объяснения в тексте

фолипазой приводит к дальнейшему нарушению барьерных свойств ли-


пидного бислоя, что способствует еще большему росту уровня кальция в
цитоплазме, набуханию митохондрий и их дальнейшему повреждению.
Порочный круг замыкается и клетка скорее всего погибнет.

2 . 1 . 3 . М е х а н и з м ы нарушения барьерной функции


биологических мембран
Повреждение компонентов биологических мембран при пато-
логических процессах. Биологические мембраны наряду с элемента-
ми цитоскелета формируют ультраструктуру протоплазмы. Кроме того,
они выполняют множество функций, нарушение любой из которых может
привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее ги-
бели. На рис. 2.5 дано схематическое изображение типичной мембраны
с указанием тех ее элементов, повреждение которых может наблюдаться
при патологии и лежать в основе развития различных заболеваний.
Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного
слоя мембран (рис. 2.5, 7), называемого также липидным бислоем, так
как он образован двумя слоями липидных молекул (рис. 2.5, 2). Липид-
ный бислой клеточной и внутриклеточных мембран выполняет две основ-
ные функции — барьерную и матричную (структурную). В нормально фун-
кционирующей клетке срединная часть липидного бислоя представляет
собой сплошную пленку, образованную углеводородными «хвостами»
фосфолипидных молекул. Эта пленка, по свойствам близкая к расплав-
ленному парафину, практически непроницаема для ионов и молекул во-
11
"-vi

2Ca 2+ А Т Ф

Рис. 2.5. Общая схема строения биологических мембран.


Объяснения в тексте.

дорастворимых веществ, таких, как углеводы, аминокислоты, белки, нук-


леотиды и нуклеиновые кислоты. Повреждение этого сплошного барьера
приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым
расстройствам клеточных функций.
В то же время липидный слой мембран формирует в клетке
особую жидкую фазу. На поверхности раздела водной и ли-
пидной фаз, а также внутри липидной фазы «плавают» мно-
гочисленные ферменты, многие субстраты биохимических
реакций, белковые клеточные рецепторы, гликолипиды и
гликолипопротеиды, образующие гликокаликс.
Во многих клетках до 80 % белков встроены в мембраны или связа-
ны с их поверхностью (рис. 2.5). Липидный бислой выполняет, таким обра-
зом, роль структурной основы, или матрицы, для всех белковых, липоп-
ротеидных, гликопротеидных и гликолипидных компонентов мембран. От
свойств липидной фазы мембран, таких, как вязкость, поверхностный за-
ряд, полярность, зависит работа мембранных ферментов и рецепторов.
Для наружных клеточных мембран характерно наличие гликокалик-
са, образованного гликолипидами и гликопротеидами (рис. 2.5, 3 и 2.5,
4). Гликокаликс выполняет ряд функций, вчастности, от него зависят свой-
ства клеточной поверхности, способность клеток к фагоцитозу и адгезии
с другими клетками. Гликокаликс эритроцитов препятствует их агглюти-
нации. Повреждение гликокаликса приводит к тяжелым последствиям,
помимо прочего еще и потому, что это вызывает изменения иммунных
свойств клеточной поверхности.
31
Действие многих токсичных соединений направлено на белковые
компоненты клеточной мембраны. Например, цианистый калий блокиру-
ет цитохромоксидазу — фермент, входящий в состав внутренних мемб-
ран митохондрии. Ионы тяжелых металлов (ртуть, серебро, свинец) свя-
зывают SH-группы белков, в том числе мембранных ферментов и ионных
каналов (рис. 2.5, 7 и 2.5, S), вызывая их инактивацию. На белки плазма-
тических мембран или элементы цитоскелета (рис. 2.5, 5 и 2.5, 6) направ-
лено действие многих бактериальных токсинов. Изменения активности
мембранных ферментов, каналов и рецепторных белков, вызванные не-
благоприятными факторами, также приводят к нарушению функции кле-
ток и развитию заболеваний.
Основные механизмы нарушения барьерных свойств липидно-
го слоя. Изучение воздействия разного рода повреждающих агентов на
изолированные клетки (например, на эритроциты), митохондрии, фосфо-
липидные везикулы ( липосомы ), плоские бислойные липидные мембра-
ны (БЛМ) и другие модельные объекты показало, что в конечном счете
существует четыре основных процесса, которые при патологии непосред-
ственно обусловливают нарушение целостного липидного бислоя [Вла-
димиров Ю.А., 1973]:
— перекисное окисление липидов;
— действие мембранных фосфолипаз;
— механическое (осмотическое) растяжение мембраны;
— адсорбция на бислое полиэлектролитов, включая некоторые белки
и пептиды.
Чтобы понять роль этих процессов в развитии патологического со-
стояния, надо знать химические и физические условия протекания каж-
дого из них, пути их регуляции в живой клетке и причины ее нарушения,
характер повреждения свойств мембран под действием данного процес-
са, биологические последствия такого повреждения мембран для жизне-
деятельности клетки и организма в целом. Рассмотрим эти вопросы на
примере наиболее изученного процесса — перекисного окисления (пе-
роксидации)липидов.
Свободнорадикал ьное (перекисное) окисление липидов. Пере-
кисное окисление (пероксидация) липидов — пример процесса, идуще-
го с участием свободных радикалов. Свободные радикалы — это молеку-
лярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбитали и
обладающие высокой реакционной способностью. Их изучение ведется
методом ЭПР (спиновые ловушки), хемилюминесценции и путем приме-
нения ингибиторов реакций, в которых участвуют радикалы определен-
ного типа.
В табл. 2.3 приведен перечень основных типов свободных радика-
лов, образующихся в организме человека.
32
Таблица 2 3
Свободные радикалы, образующиеся в клетках организма
Радикал Основной источник Вредные реакции
Первичные радикалы:
Семихиноны Цепи переноса электронов HQ* + O 2 ^ Q + *O2- + H+
Супероксид Клетки-фагоциты •02 + Fe3+ -> 02 + Fe2+
Монооксид азота Клетки эндотелия и многие N0* + *02" + Н+ -> OONO
(N0) другие (пероксинитрит)
Вторичные радикалы:
Радикал гидроксила H 2 0 2 +Fe 2+ -* Fe3+ + Н0~ + Повреждение ДНК и РНК,
+ НО* (реакция Фентон) цепное окисление липидов
2+ 3+
HOCI + Fe -> Fe + CI" +
+ НО* (реакция Осипова)
Радикалы липидов Цепное окисление липидов Повреждение липидного
бислоя и мембранных
ферментов
Радикалы Цепное окисление липидов Иногда оказывают
антиоксидантов прооксидантное действие
Радикалы, образую- Промышленные токсины и Образование вторичных
щиеся при метаболиз- некоторые лекарства радикалов
ме ксенобиотиков
Радикалы, образую- Поглощающие свет Образование вторичных
щиеся при действии вещества радикалов
света
Первичные радикалы. К первичным можно отнести радикалы, об-
разующиеся в клетках ферментативным путем, — это радикалы кислоро-
да (супероксид и гидроксильный радикал), монооксид азота, радикалы,
образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях (например,
убихинол). Вторичные радикалы образуются при неферментативных ре-
акциях ионов железа. Это гидроксил-радикалы и радикалы липидов. Ра-
дикалы образуются также при действии ультрафиолетовых лучей и входе
метаболизма некоторых чужеродных соединений (ксенобиотиков), в том
числе некоторых препаратов, ранее применявшихся в качестве лекарств.
Активные формы кислорода. Основная масса молекулярного кис-
лорода, потребляемого клетками нашего организма, непосредственно
восстанавливается до воды, окисляя органические субстраты в цепях пе-
реноса электронов. Меньшая часть кислорода расходуется на неполное
окисление органических соединений. Наконец, заметная часть кислоро-
да восстанавливается клетками организма до супероксидного радикала.
Так, клетки-фагоциты (моноциты и гранулоциты крови и тканевые макро-
фаги) выделяют кислород в реакции, катализируемой ферментным ком-
плексом НАДФН-оксидазой:
НАДФН + 20 2 -> НАД+ + Н+ + 20 2 " (супероксид).
Дальнейшая судьба супероксидных радикалов может быть разной
(см. рис. 2.6). В норме и при отсутствие ионов металлов переменной ва-
33
Токсическое
0 0 N 0 (пероксинитрит) действие

1 Расслабление стенок
кровеносных сосудов

Антимикробное
• o o - о, + н,о, СЮ действие
i 4
Детоксикация Н 2 0 2

8
LOOH L0
JW 2+ Токсическое
Fe - НООН НО- действие
10 ^
нею НО
Рис. 2.6. Метаболизм супероксидного радикала.
Объяснения в тексте.

лентности супероксидные радикалы превращаются в перекись водоро-


да; эта реакция катализируется ферментом супероксиддисмутазой (ре-
акция 2):
2-0 2 " Н202 + 02
Клетки-фагоциты используют перекись водорода, превращая ее в
гипохлорит — соединение, разрушающее стенки бактериальных клеток;
эта реакция катализируется ферментом миелопероксидазой (реакция 3):
Н202 + С|--»Н20 + СЮ-.
Избыток перекиси водорода удаляется под действием двух фермен-
тов: глутатион-пероксидазы или каталазы (4 на рис. 2.6):
Н 2 0 2 + 2GSH (глутатион) -> Глутатионпероксидаза 2Н 2 0 + GSSG;
2Н 2 0 2 Каталаза 2Н 2 0 + 0 2 .
Радикал гидроксила. В условиях патологии могут произойти нару-
шения либо системы защитных ферментов (в частности, снижение актив-
ности СОД), либо ферментных систем, связывающих ионы железа в плаз-
ме крови (церулоплазмин и трансферрин) и в клетках (ферритин). В этом
случае супероксидные радикалы и перекись водорода вступают в альтер-
нативные реакции:
1. образование двухвалентного железа из трехвалентного (рис. 2.6, 7):
Fe3+ + ю 2 - Fe2+ + 0 2 ;
2. реакция перекиси водорода и гипохлорита с ионами двухвалентно-
го железа (рис. 2.6, 9 и 10):
Fe2+ + Н 2 0 2 Fe3+ + НО" + НО* (реакция Фентон);
Fe2+ + СЮ" + Н+ Fe3+ + CI" + НО- (реакция Осипова).
34
Совокупность продуктов, образуемых активированными клетками-
фагоцитами (радикалы супероксида и гидроксила, перекись водорода и
гипохлорит), называют активными формами кислорода; некоторые авто-
ры называют гипохлорит и продукты его метаболизма в тканях (такие, как
хлорамины R-NHCI), активными формами хлора.
Радикалы гидроксила химически исключительно активны и вызыва-
ют повреждение белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических
мембран. Особенно тяжелые последствия имеют две последние реакции.
Радикалы ЮН вызывают разрыв нитей ДНК, оказывают в зависимости от
ситуации, мутагенное, канцерогенное или цитостатическое действие.
Вместе с тем, реагируя с ненасыщенными жирными кислотами, входя-
щими в состав мембранных липидов, радикалы гидроксила инициируют
цепную реакцию их пероксидации (перекисного окисления).
Цепное окисление липидов. Реакция цепного окисления липидов
играет исключительную роль в клеточной патологии. Она протекает в не-
сколько стадий, которые получили название инициирование, продолже-
ние, разветвление и обрыв цепи (рис. 2.7). Рассмотрим эти стадии под-
робнее. LH QO LH QO LH оо
но- Jl ^ LOO ->• LOO* ж
?
HOH ноон ноон
Инициирование Звено
цепи цепи

Первичная цепная реакция

ОО LH OO LH 00
—i- I ,-i- I L*
LOO * LOO*
ноон ноон
re*"1 Fev TMCT+, *F ГС

LX>
I LH - LOH с«Л Г Li IП
*
' LOH
ar •
5
» iL' 00 lL"
§ ОО ~»4 IT ^^
X j
LOO LOO*
*
Рис. 2.7. Реакция цепного окисления липидов.
А — реакция с неразветвленной цепью, Б — разветвленная цепная реакция

Инициирование цепи. Радикал гидроксила — небольшая по разме-


ру незаряженная частица — способен проникать в толщу гидрофобного
липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с полиненасы-
щенными жирными кислотами (которые принято обозначать как LH), вхо-
дящими в состав биологических мембран и липопротеинов плазмы кро-
ви. При этом в липидном слое мембран образуются липидные радикалы:
НО- + LH -> Н 2 0 + L-
35
f

Липидный радикал (L-) вступает в реакцию с растворенным в среде


молекулярным кислородом; при этом образуется новый свободный ра-
дикал — радикал липоперекиси (LOO):
L- + LH -> LOO .
Продолжение цепи. Этот радикал атакует одну из соседних моле-
кул фосфолипида с образованием гидроперекиси липида LOOH и нового
радикала L-*
LOO + LH LOOH + L-.
Чередование двух последних реакций представляет собой цепную
реакцию перекисного окисления липидов (см. рис. 2.7, А).
Разветвление цепи. Существенное ускорение пероксидации ли-
пидов наблюдается в присутствии небольших количеств ионов двухвален-
тного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результа-
те взаимодействия Fe2+ с гидроперекисями липидов:
Fe2+ + LOOH -> Fe3+ + НО- + LO-.
Образующиеся радикалы LO- инициируют новые цепи окисления
липидов (рис. 2.7, Б):
L O + LH -> LOH + L-; L- + 0 2 -> LOO- -> и т.д.
Обрыв цепей. В биологических мембранах цепи могут состоять из
десятка и более звеньев. Но в конце концов цепь обрывается в результа-
те взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами (InH), иона-
ми металлов переменной валентности (например, теми же Fe2+) или друг
с другом:
LOO- + Fe2+ + Н+ -> LOOH;
LOO- + InH -> In-;
LOO- + LOO- -> молекулярные продукты.
Использование х е м и л ю м и н е с ц е н ц и и для изучения реакций,
идущих с участием свободных радикалов. Последняя реакция интерес-
на еще и тем, что она сопровождается свечением — хемилюминесценци-
ей. Интенсивность хемилюминесценции очень мала, поэтому ее иногда
называют «сверхслабым свечением». Интенсивность свечения пропорци-
ональна квадрату концентрации свободных радикалов в мембранах, а ско-
рость перекисного окисления прямо пропорциональна концентрации тех
же радикалов. Поэтому интенсивность «сверхслабого» свечения однознач-
но отражает скорость липидной пероксидации в изучаемом биологичес-
ком материале, и измерение хемилюминесценции довольно часто исполь-
зуется при изучении перекисного окисления липидов в различных объектах.
Измерение хемилюминесценции широко применяется также для
изучения образования активных форм кислорода клетками крови и пери-
тонеальными макрофагами. В присутствии специальных соединений —
люминола и люцигенина — наблюдается хемилюминесценция изолиро-
ванных лейкоцитов крови, макрофагов или разведенной цельной крови,
если клетки-фагоциты продуцируют гипохлорит, и радикалы кислорода
(супероксид + гидроксил-радикал). Интенсивность хемилюминесцентных
36
ответов клеток увеличивается в несколько раз при появлении очагов не-
кроза в организме, например после инфаркта миокарда, и, напротив, уг-
нетается при тканевой гипоксии; поэтому измерение клеточной хемилю-
минесценции может быть использовано в ряде случаев с целью выявления
заболевания, оценки тяжести состояния больного и эффективности на-
значенного лечения.
Биологические последствия пероксидации липидов. Увеличен-
ное образование свободных радикалов в организме и связанное с этим
усиление процессов пероксидации липидов (которое иногда называют
оксидативным стрессом) сопровождается рядом нарушений в свой-
ствах биологических мембран и функционировании клеток. Наиболее изу-
чены три прямых следствия перекисного окисления липидов.
Во-первых, перекисное окисление липидов сопровождается окис-
лением тиоловых(сульфгидрильных) групп мембранных белков (Рг). Это
может происходить в результате неферментативной реакции SH-групп со
свободными радикалами липидов; при этом образуются сульфгидриль-
ные радикалы, которые затем взаимодействуют с образованием дисуль-
фидов либо окисляются кислородом с образованием производных суль-
фоновой кислоты:
Pr-SH + L- LH + Pr-S-;
PiyS- + Pr2-S- PiySS-Piv,
Pr-S- + 02 -> Pr-S0 2 * -> молекулярные производные.
Связанные с перекисным окислением липидов окисление белков и
образование белковых агрегатов в хрусталике глаза заканчиваются его
помутнением; этот процесс имеет большое занчение в развитии старчес-
кой и других видов катаракты у человека. Важную роль в патологии клетки
играет также инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр
которых входят тиоловые группы, в первую очередь Са 2+ —АТФазы. Инак-
тивация этого фермента вызывает замедление «откачивания» ионов каль-
ция из клетки и, наоборот, вход кальция в клетку (рис. 2.8, 7), увеличение
внутриклеточной концентрации ионов кальция и повреждение клетки.

2(V (.V

Рис. 2.8. Нарушение барьерных свойств мембран


при перекисном окислении липидов.
3"
Наконец, окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к
появлению дефектов в липидном слое мембран клеток и митохондрий.
Под действием разности электрических потенциалов на мембранах
через такие дефекты в клетки входят ионы натрия, а в митохондрий — ионы
калия. В результате увеличивается осмотическое давление внутри
клеток и митохондрий, что способствует еще большему повреждению
мембран.
Во-вторых, результат перекисного окисления липидов связан с тем,
что продукты пероксидации обладают способностью непосредственно
увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя. Показано, что
продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мемб-
ран проницаемой для ионов водорода (рис. 2.8, 2) и кальция (рис. 2.8, 3).
Это приводит к тому, что в митохондриях окисление и фосфорилирова-
ние разобщаются, а клетка оказывается в условиях энергетического го-
лода (т.е. недостатка АТФ). Одновременно в цитоплазму выходят ионы
кальция, которые повреждают клеточные структуры.
Третьий (и быть может, самый важный) результат пероксидации —
это уменьшение стабильности липидного слоя, что может вызвать элект-
рический пробой мембраны собственным мембранным потенциалом, т.е.
под действием разности электрических потенциалов, существующей на
мембранах живой клетки. Электрический пробой приводит к полной по-
тере мембраной ее барьерных функций (рис. 2.8, 4).
Клеточные с и с т е м ы антирадикальной з а щ и т ы . В нормальных
условиях процесс перекисного окисления липидов находится под стро-
гим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки, от-
чего скорость его невелика. Принято делить химические соединения и
физические воздействия, влияющие на скорость перекисного окисления
липидов, на прооксиданты (усиливают процессы перекисного окисления)
и антиоксиданты (тормозят перекисное окисление липидов). К проокси-
дантам в живой клетке относятся высокие концентрации кислорода (на-
пример, при длительной гипербарической оксигенации больного), фер-
ментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (например,
ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов и др.),
ионы двухвалентного железа.
Хотя сам процесс перекисного окисления развивается в виде цеп-
ных реакций в липидной фазе мембран и липопротеинов, начальные (а
возможно, и промежуточные) стадии этой сложной системы реакций про-
текают в водной фазе. Часть защитных систем клетки также локализуется
в липидной, а часть — в водной фазах. В зависимости от этого можно го-
ворить о водорастворимых и гидрофобных антиоксидантах.
Антиоксиданты водной фазы. Основные реакции в водной фазе,
предшествующие цепному окислению, и роль антиоксидантов в ограни-
чении скорости этих процессов можно представить в виде схемы:

38
Супероксид- Каталаза,
дисмутаза пероксидазы
•О, НООН 1Г>

Fe3+ м> Ре2+ jp р е з+

О,
J но-
Ловушки

с/г
Ко м п л е кс о н ы Цепные
реакции

Непосредственными предшественниками гидроксильного радика-


ла, инициирующего цепное окисление липидов, служат ионы двухвалент-
ного железа и перекись водорода (или образующийся из нее гипохлорит).
По этой причине образование радикала гидроксила и пероксидация ли-
пидов тормозятся веществами, снижающими концентрацию одного из
этих двух соединений. К ним относятся следующие вещества:
— фермент супероксиддисмутаза — снижает концентрацию суперок-
сидных радикалов и тем самым препятствует восстановлению ими
ионов трехвалентного железа до двухвалентного. В клетке ионы же- -
леза хранятся в трехвалентном состоянии в специальных депо, об-
разованных субъединицами белка — ферритина;
— ферменты каталаза и глутатионпероксидаза — удаляют перекись во-
дорода. Эффективность работы глутатионпероксидазы зависит от
концентрации свободного глутатиона, при снижении которой может
возрастать концентрация цитотоксических гидроксильных ради-
калов;
— регенерация восстановленного глутатиона (GSH) из окисленного
(GSSG) осуществляется за счет НАДФН; этот процесс катализиру-
ется ферментом глутатионредуктазой. Недостаток глутатиона в клет-
ках, например в эритроцитах, который может быть обусловлен дей-
ствием токсичных веществ, например ионов тяжелых металлов или
наследственным недостатком глутатионредуктазы, приводит к ак-
тивации перекисного окисления; это, в частности, наблюдается при
некоторых видах гемолитических анемий;
— соединения, связывающие ионы железа (комплексоны). Следует,
однако, добавить, что в водной фазе некоторые комплексы ионов
железа вступают в реакции с супероксидным радикалом и перекисью
водорода наряду со свободными ионами железа.
Антиоксиданты, т о р м о з я щ и е развитие цепных реакций в ли-
пидной фазе. Основные реакции в липидной фазе биологических мемб-
ран и липопротеинов крови, а также роль антиоксидантов в ограничении
скорости этих процессов можно продемонстрировать с помощью схемы.

39
Ловушки радикалов
LH | 02 J LH 102 Цепь окислеиия
HO^jr^ L»-*-^ LOO L* ^— **
Фосфолипаза^
HOH НООН . *
GSH-пероксидаза
Fe2 Fe5+ PC
Комплексоны О
LO* CsJ
I LH ^ LOH 5
cs
l^o o - Цу
LOO • tt

к
о

Цепные реакции «ведут» свободные радикалы липидов (L* и LOO),


разветвление цепей происходит при взаимодействии продукта перокси-
дации — гидроперекиси липидов (LOOH) с ионами Fe2+. Все соединения,
снижающие концентрацию перечисленных веществ, выполняют функцию
антиоксидантов. К ним относятся:
— ферменты фосфолипаза и глутатионпероксидаза, разрушающие
гидроперекиси липидов, предотвращая разветвление цепей окис-
ления липидов в мембранах. При этом действие фосфолипазы зак-
лючается в отщеплении от фосфолипидов окисленной жирной кис-
лоты, содержащей гидроперекисную группу (LOOH), а действие
глутатионпероксидазы сводится к восстановлению этой группы до
спиртовой с одновременным окислением глутатиона (GSH) до ди-
сульфида (GSSG):
LOOH + 2GSH LOH + GSSG + Н 2 0;
— ловушки радикалов, которые называют иногда «липидными анти-
оксидантами». По своей химической природе липидные антиок-
сиданты — это производные фенола. К ним относится ос-токоферол
(витамин Е), убихинон (кофермент Q), тироксин, эстрогены и синте-
тические соединения,например ионол;
CH-, он
о сн.
н,с сн,

сн, сн,
a-Tocopherol Ионол
(витамин Е)

40
— соединения, связывающие железо. Большинство из них, включая
такие природные соединения, как дипептид карнозин, не просто
связывают железо, но, главное, не дают ему возможности приник-
нуть в липидную фазу мембран, поскольку образующиеся комплек-
сы в силу своей полярности не проникают в гидрофобную зону.
Для детоксикации двухвалентного железа в организме существует,
по-видимому, целая система окисления и связывания ионов железа. В
плазме крови эта система представлена ферментом церрулоплазмином
(феррооксидазой), который окисляет Fe2+ до Fe3+ кислородом без обра-
зования свободных радикалов, и белком трансферрином, который свя-
зывает и переносит в кровяном русле ионы трехвалентного железа, а за-
тем захватывается клетками. В клетках железо может восстанавливаться
аскорбиновой кислотой и другими восстановителями, но затем окисля-
ется и депонируется в окисленной форме внутри ферментного белкового
комплекса ферритина.

2.1.4. Другие причины нарушения барьерных свойств


л и п и д н о г о слоя мембран

Роль эндогенных фосфолипаз в нарушении барьерной функ-


ции мембран. Вторая важная причина, приводящая к нарушению целос-
ти липидного слоя мембран и потере ею барьерных свойств, — это гид-
ролиз мембранных фосфолипидов ферментами — фосфолипазами типа
А. Фосфолипазы А гидролизуют сложноэфирные связи в молекуле фос-
фолипида, при этом образуется свободная жирная кислота (СЖК) и ли-
зофосфолипид (ЛФ), например лизофосфатидилхолин при гидролизе
фосфатидилхолина (лецитина):

CHL—-СН — С И 2, CHL—СН — С Н ,
i i Фосфолшаза А2 I I I
О 0 о + н2о 0 0 0
1 I 1 I I
0 0 с=о X о о о н
1 I
R D r2-coo- R1
1 Лл
Фосфатидилхолин сжк Лизоформа

R, и R2 — углеводородные цепи жирных кислот. Фосфолипазы при-


сутствуют в пищеварительном соке поджелудочной железы, а также прак-
тически во всех мембранных структурах клетки, включая митохондрии,
лизосомы, плазматические мембраны. В мембранах фосфолипазы обыч-
41
но находятся в малоактивном состоянии по двум причинам. Во-первых,
фосфолипазы плохо гидролизуют фосфолипиды, входящие в состав не-
поврежденного липидного бислоя. Во-вторых, фосфолипазы активиру-
ются ионами кальция и ингибируются ионами магния, а в цитоплазме мало
кальция (10 7 моль/л и менее) и относительно много ионов магния (около
10*3 моль/л).
Увеличение проницаемости плазматической мембраны при
повреждении клетки или при открывании кальциевых кана-
лов (т.е. возбуждении клетки), как и выключение насосов за
счет недостатка энергии в клетку (т.е. АТФ) приводят к уве-
личению концентрации кальция в цитоплазме.
Некоторое повышение его концентрации (до 10~6 моль/л) следует
считать нормальным механизмом регуляции внутриклеточных процессов,
так как кальций является вторичным посредником при действии многих
медиаторов, гормонов и при электрическом возбуждении ряда клеток.
Умеренная активация фосфолипазы А2 — также нормальное физиологи-
ческое явление, поскольку служит первым звеном в цепи образования
физиологически активных производных арахидоновой кислоты.
Чрезмерное увеличение концентрации ионов кальция в ци-
топлазме и активация фосфолипазы приводят к потере мем-
бранами их барьерных свойств и нарушению функциониро-
вания клеточных органелл и клетки в целом.
Как уже говорилось, повреждающее действие мембранных фосфо-
липаз играет важную роль в повреждении клеток при недостатке кисло-
рода (гипоксии).
Механическое (осмотическое) растяжение мембран и адсорб-
ция белков. Важную роль во вторичном повреждении мембран играют
процессы их механического растяжения в результате нарушения осмоти-
ческого равновесия в клетках. Если поместить эритроциты в гипотони-
ческий раствор, то вода будет входить в клетки, они примут сферическую
форму, а затем произойдет гемолиз. Митохондрии также набухают в
гипотонических средах, но механический разрыв происходит только у
внешней мембраны; внутренняя остается целой, но теряет способность
задерживать небольшие молекулы и ионы. В результате митохондрии ут-
рачивают способность к окислительному фосфорилированию.
Сходные явления наблюдаются в целых клетках и тканях при пато-
логии. Так, в результате активации фосфолипазы мембран митохондрии
при гипоксии они становятся проницаемыми для ионов К+. Если в этих
условиях восстановить оксигенацию ткани, то на мембранах митохонд-
рии восстановится мембранный потенциал (со знаком «минус» внутри) и
митохондрии будут «насасывать» ионы К+, вслед за которыми в матрикс
входит фосфат. Осмотическая концентрация ионов внутри митохондрии
возрастает, и органеллы набухают. Это приводит к растяжению мембран
и их дальнейшему повреждению.
42
Механизм нарушения барьерных функций мембран при адсорбции
налипидном бислое полиэлектролитов, в частности белков, чужеродных
для клетки, пока изучен недостаточно. В молельных опытах показано, что
в некоторых случаях на поверхности мембраны могут формироваться бел-
ковые «поры», а также происходит снижение электрической стабильнос-
ти мембран. Можно думать, что сходные явления наблюдаются при дей-
ствии на клетки антител.
Молекулярные механизмы увеличения проницаемости липид-
ного слоя для ионов. При изучении молекулярных основ проницаемос-
ти липидного слоя широко используются модельные мембранные систе-
мы: изолированные мембранные структуры (эритроциты, Митохондрии,
везикулы саркоплазматического ретикулума), а также искусственные
фосфолипидные мембраны (бимолекулярные липидные мембраны —
БЛМ и фосфолипидные везикулы — липосомы). Изучение такого рода
систем показало, что сам по себе липидный слой практически непрони-
цаем для ионов. При действии различных химических и физических фак-
торов он становится проницаемым по одной из трех причин.
В липидном бислое)(вязкость которого внутри близка вязкости рас-
тительного масла) появляется жирорастворимое вещество, способное
связывать ионы. Механизм переноса ионов в этом случае напоминает
перевоз пассажиров на лодке с одного берега на другой и называется
«челночным», или переносом с помощью подвижного переносчика. При-
мером подвижного переносчика может служить ионофорный антибиотик
валиномицин, который образует комплекс с ионами К\ растворимый в
липидной фазе мембраны. К числу подвижных переносчиков, возможно,
относятся водорастворимые продукты перекисного окисления липидов,
в присутствии которых, как оказалось, увеличивается проницаемость
мембран для ионов водорода.
В липидном слое появляются вещества, молекулы которых, собира-
ясь вместе, образуют канал через мембрану. Сквозь такой канал ионы
могут проходить с одной стороны мембраны на другую. Каналы образу-
ются молекулами некоторых антибиотиков, например грамицидина А и
полимиксина. Продукты перекисного окисления липидов также могут об-
разовывать каналы в липидном слое, если в растворе есть ионы кальция.
Продукты расщепления некоторых фосфолипидов (в частности, кардио-
липина) фосфолипазой А2 образуют каналы для одновалентных катионов.
Снижается электрическая прочность липидного слоя мембран, и уча-
сток мембраны разрушается электрическим током, который возникает под
влиянием разности потенциалов, существовавшей на мембране. Такое
явление носит название «электрического пробоя».

2 . 1 . 5 . Нарушение электрической стабильности липидного слоя


Явление электрического пробоя мембран. Явление электричес-
кого пробоя мембран изучалось многими авторами на искусственных
мембранах и отдельных клетках. Мембраны обладают определенным
43
сопротивлением (R) электрическому току (I), которое при небольшой раз-
ности потенциалов (U) между двумя сторонами мембраны является по-
стоянной величиной. Иными словами, для мембраны соблюдается закон
Ома:
I = U/R .
Это означает, что зависимость между напряжением на мембране (и)
и током через мембрану (I) линейная. Однако такая зависимость сохра-
няется при сравнительно небольших величинахи — обычно не выше 2 0 0 —
300 мВ. При определенной критической разности потенциалов на мемб-
ране, называемой «потенциалом пробоя» (U*), происходит резкое
возрастание тока. При постоянном мембранном потенциале, если он пре-
вышает критическое значение, ток самопроизвольно нарастает во вре-
мени до полного разрушения мембраны. Это явление называется элект-
рическим пробоем мембраны.
В основе этого явления лежит самопроизвольное зарождение де-
фектов в липидном бислое вследствие теплового движения фосфолипид-
ных молекул. При отсутствии разности потенциалов на мембране разме-
ры спонтанно образовавшихся пор не увеличиваются, так как этот процесс
сопровождается ростом площади раздела фаз липид — вода и требует
преодоления очень значительных сил поверхностного натяжения на гра-
нице раздела фаз. Более того, под действием сил поверхностного натя-
жения спонтанно образовавшийся дефект (пора) сразу же затягивается,
и мембрана остается целой. Увеличение разности потенциалов на мемб-
ране уменьшает энергию, необходимую для образования и роста поры.
При критической разности потенциалов U* рост спонтанно образовавших-
ся пор становится самопроизвольным, ток через мембрану резко возра-
стает, а если разность потенциалов поддерживать, мембрана будет пол-
ностью разрушена.
Для патологии клетки является чрезвычайно важным то обстоятель-
ство, что электрическая прочность мембран, мерой которой служит по-
тенциал пробоя, снижается под действием повреждающих факторов. Как
уже говорилось, основными причинами нарушения барьерных свойств
мембран в патологии являются перекисное окисление липидов, действие
мембранных фосфолипаз, механическое растяжение мембран или адсор-
бция на них некоторых белков. Изучение влияния этих действующих фак-
торов на электрическую прочность мембран показало, что все они сни-
жают потенциал пробоя мембран.
Пробой мембран собственным мембранным потенциалом («са-
мопробой»). Электрический пробой мембраны может наблюдаться не
только под действием напряжения, подаваемого на мембрану от внеш-
него источника, но и под действием собственного мембранного потен-
циала, т.е. разности потенциалов, возникающей на мембране в резуль-
тате диффузии ионов. Разумеется, этого не происходит в нормально
функционирующих неповрежденных клетках, потому что потенциалы про-
боя мембран U* выше, чем разности потенциалов, существующие на кле-
точных и внутриклеточных мембранах (U* > U).
44
При повреждении мембранных структур потенциал пробоя U* сни-
жается и может сложиться ситуация U* < U, когда мембрана будет «про-
биваться» собственным мембранным потенциалом. К чему это приводит
в условиях живой клетки? Предположим, клетку облучают ультрафиоле-
товыми лучами, под влиянием которых в липидных мембранах активиру-
ется перекисное окисление. В неповрежденных митохондриях потенциал
на мембране равен 175 мВ, а потенциал пробоя составляет около 200 мВ.
В процессе активации перекисного окисления липидов потенциал про-
боя начинает постепенно снижаться,,и как только он достигает значения
175 мВ, мембрана митохондрий «пробивается» собственным мембран-
ным потенциалом. То же происходит и при активации фосфолипаз: сни-
жение потенциала пробоя до величины, равной существующему на мем-
бране потенциалу, приводит к электрическому пробою мембраны и потере
ею барьерных свойств. В опытах с эритроцитами и митохондриями было
показано, что и осмотическое растяжение мембраны, и добавление чу-
жеродных белков могут снизить потенциал пробоя мембран настолько,
что мембраны начинают «пробиваться» собственным мембранным потен-
циалом.
Электрический пробой как универсальный механизм наруше-
ния барьерной функции мембран. Стоит задуматься, почему такие,
казалось бы, разные воздействия, как перекисное окисление липидов,
ферментативный гидролиз фосфолипидных молекул, механическое рас-
тяжение мембраны или адсорбция полиэлектролитов, приводят к одному
и тому же результату — снижению электрической прочности (т.е. умень-
шению величины потенциала пробоя) мембраны? Теория электрическо-

Время, мин
Рис. 2.9. Снижение электрической прочности мембран (потенциала пробоя)
при действии повреждающих воздействиях.
1 — перекисное окисление липидов, вызванное УФ облучением; 2 — действие фосфоли
пазы А2; 3 — адсорбция поликатиона (белок протамин-сульфат); 4 — растяжение мемб
раны, вызванное разностью гидростатического давления (АР).

го пробоя дает четкий ответ на этот вопрос. Самопроизвольному росту
пор, случайно зародившихся в липидном бислое, препятствуют силы по-
верхностного натяжения на границе раздела фаз липидный слой мемб-
раны — окружающий водный раствор. Нужно приложить довольно боль-
шую разность потенциала к мембране, чтобы преодолеть эти силы и
вызвать рост поры. Теперь становится понятно, что вещества, снижаю-
щие поверхностное натяжение (детергенты), должны облегчать самопро-
извольный рост пор и снижать величину критического потенциала, кото-
рый нужно приложить к мембране, чтобы вызвать электрический пробой.
Это и наблюдается в действительности. Продукты перекисного окисле-
ния липидов, так же как и продукты гидролиза фосфолипидов фосфо-
липазами (лизолецитины), и многие белки снижают поверхностное натя-
жение на границах раздела фаз. Именно поэтому они снижают потенциал
пробоя мембран, т.е. уменьшают их электрическую прочность (см.
рис. 2.9). Механическое растяжение мембраны (ДР на рис. 2.9) действует
сходно, так как противодействует силам поверхностного натяжения. Та-
ким образом, электрический пробой мембран оказывается универсаль-
ным механизмом нарушения барьерной функции мембран в патологии.
Повышение электрической прочности мембран. Известны два
способа, с помощью которых живые клетки повышают свою электричес-
кую прочность: асимметричный поверхностный потенциал и наличие хо-
лестерина. Поверхностный потенциал возникает на мембране в случае
появления на поверхности липидного слоя заряженных химических
группировок, таких, например, как карбоксил или фосфат. Непосред-
ственно на липидный бислой действует потенциал, равный разности меж-
ду потенциалом в водной среде, омывающей мембрану, и поверхност-
ным потенциалом. За счет неодинакового заряда на поверхностях
мембраны реальная разность потенциалов, приложенная к липидному
бислою, может быть больше или меньше трансмембранной разности по-
тенциалов. В большинстве биологических мембран заряды распределе-
ны таким образом, что разность потенциалов на липидном бислое мень-
ше разности потенциалов между водными растворами, омывающими
мембрану. Это повышает реальную электрическую прочность мембраны
и снижает вероятность ее самопробоя.
Второй фактор, повышающий электрическую прочность мембран, —
это холестерин. Было показано, что включение молекул холестерина в
фосфолипидный бислой весьма заметно увеличивает электрическую
прочность мембран, т.е. повышает потенциал пробоя. Особенно заметно
действие холестерина на поврежденные мембраны. Защитные свойства
холестерина против электрического пробоя мембраны можно объяснить
его влиянием на вязкость липидного бислоя. Известно, что введение хо-
лестерина в фосфолипидный бислой может повысить вязкость последнего
в 2 — 3 раза, что приводит к замедлению образования и роста дефектов
(пор) в липидном бислое мембран. Какуже говорилось, именно образова-
ние и увеличение дефектов в липидном слое под действием приложенно-
го электрического поля лежат в основе явления электрического пробоя.
46
Нарушение структурных (матричных) свойств л и п и д н о г о би-
слоя. Наиболее изучены три характеристики липидного слоя мембран,
от которых зависят его свойства как жидкой фазы (матрицы), обеспечи-
вающей функционирование мембранных белков и рецепторов: поверх-
ностный заряд, вязкость и площадь липидного слоя. Все эги характерис-
тики изучаются с помощью флюоресцентных и спиновых зондов.
Перекисное окисление липидов и действие мембранных фосфоли-
паз приводят к накоплению в липидной фазе мембран жирных кислот,
которые придают мембране при нейтральных рН отрицательный заряд.
Увеличение отрицательных зарядов на поверхности мембраны облегча-
ет связывание с мембраной положительно заряженных ионов и белковых
молекул, несущих положительные заряды, и, наоборот, уменьшает взаи-
модействие мембран с другими отрицательно заряженными молекулами
или мембранами. Связывая больше Са2", мембраны с большим числом
отрицательных зарядов на поверхности становятся более доступны для
действия фосфолипаз, но зато хуже связывают ионы Fe 2f , которые уско-
ряют пероксидацию липидов.
Вместе с тем при перекисном окислении липидов увеличивается
вязкость липидного слоя мембран. Значительное увеличение вязкости
происходит при увеличении содержания в мембранах холестерина. Воз-
растание вязкости приводит кторможению встроенных в мембраны фер-
ментов, таких, как Na + —К + —АТФаза и Са 2+ —АТФаза. Это в свою очередь
изменяет ионный баланс клетки и может привести к нарушениям метабо-
лизма. Одна из теорий происхождения атеросклероза заключается в том,
что увеличение содержания холестерина в крови больных или активация
перекисного окисления липидов сопровождается возрастанием вязкос-
ти мембран клеток сосудистой стенки, в частности плазматической мем-
браны мышечных клеток. Это приводит к нарушению работы кальциевой
помпы и увеличению концентрации кальция в цитоплазме гладкомы-
шечных клеток. В итоге усиливается клеточное деление и развивается ате-
росклеротическая бляшка.
С помощью флюоресцентных зондов было показано, что при пере-
кисном окислении уменьшаются площадь поверхности липидного слоя
мембран, а также площадь, занимаемая фосфолипидами на поверхнос-
ти липопротеидов плазмы крови. Это связано с окислением части жирно-
кислотных цепей фосфолипидов и выходом их в водную фазу. Одним из
результатов такого явления оказывается увеличение относительной кон-
центрации холестерина в липидном монослое на поверхности липопро-
теидов, подвергнутых перекисному окислению. Липопротеиды низкой
плотности (ЛНП) в результате этого переносят еще больше холестерина
в клеточные мембраны сосудистой стенки, чем неокисленные ЛНП, и их
атерогенность возрастает. Липопротеиды высокой плотности (ЛВП), в
норме акцептирующие холестерин с мембран клеток и обладающие анти-
атерогенным действием, в результате перекисного окисления полностью
теряют способность акцептировать холестерин. Возрастание атероген-
ных (холестериндонорных) свойств ЛНП и утрата антиатерогенных (хо-
47
лестеринакцепторных) свойств ЛВП несомненно относятся к числу при-
чин, объясняющих тот факт, что перекисное окисление липидов в сосу-
дистой стенке способствует развитию атеросклероза.

2.2. Общие реакции организма на повреждение


Повреждение, вызываемое различными болезнетворными фактора-
ми, кроме местных изменений, одновременно приводит к развитию об-
щих реакций организма. Степень выраженности общих реакций различ-
на и имеет разное проявление. К этим реакциям относятся стресс,
реакции «острой фазы», лихорадка, шок, кома и др.

2 . 2 . 1 . Общий адаптационный синдром (стресс)


При действии на организм различных повреждающих факторов в нем
возникают двоякое рода изменения. С одной стороны, выявляются по-
лом, повреждение, а с другой включаются защитно-компенсаторные ме-
ханизмы как реакция на повреждение. Последняя группа механизмов все-
гда привлекала внимание исследователей. И.П. Павлов обозначил ее как
«физиологическую меру» организма. В 1932 г. американский физиолог
У. Кеннон сформулировал принцип гомеостазиса, суть которого заклю-
чается в том, что организм непрерывно поддерживает постоянство внут-
ренней среды и при действии повреждающих факторов, нарушающих это
постоянство, включается сложная цепь различных компенсаторно-при-
способительных. механизмов, направленных на его восстановление. Эти
механизмы обычно стереотипна и включаются при действии различных
повреждающих факторов. Следовательно, они по своему характеру не-
специфичны. У. Кеннон подчеркнул значение симпатического отдела не-
рвной системы в этих реакциях, а Л.А. Орбели в 1935 г. сформулировал
положение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной
системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно
через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы
центральной нервной системы, идет мобилизация энергетических ресур-
сов, стимулируется деятельность сердечно-сосудистой системы, усили-
вается работоспособность мышц, активируются иммунологические ме-
ханизмы и другие процессы.
Дальнейшим этапом в изучении компенсаторно-приспособительных
механизмов организма являются работы канадского патолога Г. Селье.
Он назвал повреждающие воздействия (например, болевое раздражение,
холод, возбудители инфекционных заболеваний, яды, психические трав-
мы и др.) термином стрессоры (от англ. stress — напряжение). При дей-
ствии на организм они вызывают два вида реакции: специфические, свя-
занные с качеством действующего фактора, и неспецифические, общие
при действии различных стрессоров. Эту совокупность характерных, сте-
реотипных общих ответных реакций организма на действие раздражите-
лей самой различной природы Г. Селье обозначил как стресс или общий
48
адаптационный синдром. Такие реакции имеют прежде всего защитный
характер и направлены на приспособление организма к новым условиям,
выравнивание тех изменений, которые вызваны действующим фактором.
Заслуга Г. Селье состоит в том, что он подробно изучил и показал
важнейшую роль гипофизарно-надпочечниковой системы в развитии об-
щего адаптационного синдрома. Общий адаптационный синдром, по Г. -
Селье, в своем развитии проходит три стадии.
Первая стадия — реакция тревоги — характеризуется уменьшением
размеров вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов, что свя-
зано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокорти-
коидов. Во второй стадии — стадии резистентности — развивается гипер-
трофия коры надпочечников с устойчивым повышением образования и
секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирую-
щей крови, повышают артериальное давление, оказывают антигистамин-
ный эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с не-
посредственным действием кортикостероидов, так и в значительной
степени со способностью их активировать эффекты симпатической не-
рвной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии
обычно повышается устойчивость организма к действию ряда чрезвычай-
ных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствительности.
Если действие стрессора прекращается или оно незначительно по своей
силе, изменения, вызванные им, постепенно нормализуются. Однако если
влияние патогенного фактора оказывается чрезмерно сильным или дли-
тельным, развивается истощение функции коры надпочечников и насту-
пает гибель организма. Это третья стадия адаптационного синдрома —
стадия истощения.
Известно, что при перенапряжении той или иной функции она мо-
жет оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в
патологическую, т.е. стать источником дальнейших нарушений. Так, на-
пример, перенапряжение процесса возбуждения в коре головного мозга
может привести к развитию запредельного торможения, которое само
становится причиной различных расстройств. По этому поводу И.П. Пав-
лов писал: «Под влиянием патологических раздражителей приспособи-
тельные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и,
подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую,
вредную для организма».
При анализе последствий общего адаптационного синдрома Г, Се-
лье утверждал, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспосо-
бительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может
оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может быть бо-
лее сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта ре-
акция, возможно, станет причиной последующих патологических изме-
нений в организме. Подобные патологические изменения в организме
Г. Селье назвал болезнями адаптации, или дистрессом. Один из таких
механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глю-
кокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических меха-
49
низмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Од-
нако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортико-
идов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, пода-
вят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда
попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспре-
пятственно размножаться, что может привести к сепсису.
Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов дей-
ствия повреждающих факторов, следует указать на ряд спорных положе-
ний его учения, например по вопросам о первом медиаторе стресса, «па-
тогенной ситуации» как причине заболевания, о параллелизме в действии
нервной и эндокринной систем.

2 . 2 . 2 . Активация протеолитических систем плазмы крови


Протеолитические системы широко представлены в организме. К
ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибрино-
литическая, свертывания крови. Все они играют определенную роль в
физиологических процессах, а также участвуют в развитии некоторых ком-
пенсаторных приспособительных реакций организма при действии на
него различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда акти-
вация этих систем становится неоптимальной данным конкретным ус-
ловиям, они превращаются в патогенный фактор, обусловливающий раз-
витие патологического процесса. В данном разделе будет показано
значение калликреин-кининовой системы и системы комплемента.
Роль калликреин-кининовой системы. Активация этой системы
приводит к образованию кининов (сх. 2.1). Кинины — группа биологичес-
ки активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной яв-
ляется калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов —
нонапептид брадикинин.
Физиологическое значение кининов основано на том, что
г они ока- '

зывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудис-


той стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая
ЗАПУСК ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОНЫ

НЕАКТ«В«Гл ДктивиРовАиный ФРАГМЕНТЫ


X/ ФАКТОР ХАГЕМАНА ФАКТОРА ХАГЕМАЙА

ЛОВРЕЖДАЮЩЦЕ аоздЕистаия |
KAAAUKPEUH

ДШВАЦиЯ -
УГНЕТЕНЦЕ - КШШМОГЕН =i-K|/IIUH НЕАКТИВНЫЕ
ПРОДУКТЫ

Кимиидзы
Схема 2 1. Активация калликреин-кининовой системы
50
проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в
органах, периодически экскретирующих значительные количества жид-
кости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, желу-
док, кишечник).
Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии
на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целость
клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагема-
на. Э т о — травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена
веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обыч-
но в результате местных повреждающих воздействий развивается вос-
паление. В его развитии определенную роль играет увеличение содер-
жания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают
влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в
формировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих ре-
акций организма на повреждение, причем главным образом в формиро-
вании компенсаторно-приспособительных механизмов, и только в слу-
чаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим
фактором различных расстройств.
Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявля-
ется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной
концентрации кинины уменьшают периферическое сопротивление сосу-
дов малого и большого круга кровообращения, что увеличивает возврат
крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих
желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или
длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него
различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок,
тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компен-
саторная роль увеличенного образования кининов сводится к расширению
сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к разви-
тию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспреде-
ление крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы
может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотен-
зии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).
Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической
альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, также со-
провождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в
экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в доволь-
но значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и цереб-
роспинальной жидкости у собак с экспериментальным аллергическим
энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с эксперимен-
тальным аллергическим миокардитом.
Установлено 10—15-кратное увеличение содержания кининов в кро-
ви больных людей во время обострения бронхиальной астмы. Очевидно,
кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как об-
ладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм
гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток пои
взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации каль-
циевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где он и стимулиру-
ет процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения ак-
тивности (3-адренергических рецепторов, а последнее, как правило,
выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и
такая ситуация, когда концентрация кининов, недостаточная для того, что-
бы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызывать его у боль-
ного, имеющего сниженную активность (3-адренергических рецепторов.
Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках
различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и
демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и других
заболеваниях. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каж-
дом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза,
можно ограничить активность калликреин-кининовой системы и тем са-
мым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих сим-
птомов и интенсивность развития патологического процесса.
Роль с и с т е м ы комплемента. Комплемент— система функцио-
нально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к
образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществ-
лении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С»,
а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении акти-
вированного компонента над цифрой ставится черточка: С1, С2 и т.д.
Различают два пути активации комплемента: классический и альтерна-
тивный.
Классический путь активируется комплексом Аг + Ат (схема 2.2). Как
видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда
компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них
уходят из цепи активации, другие объединяются. Конечным этапом акти-
вации является образование комплекса С 5 — 9 , оказывающего цито-
токсическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фик-
сированными на них антителами). Если проанализировать эффекты
различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии
того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось
представление, что биологический смысл активации С заключается в под-
ключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических меха-
низмов защиты — фагоцитоза, воспаления, при помощи которых обра-
зовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитируется.
Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом
противоинфекционной защиты и активируется бактериальными полиса-
харидами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В
отличие от классического пути активация начинается с расщепления СЗ с
участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации компле-
мента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы.
Наиболее изучены С1- и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блоки-
рует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность
калликреин-кининовой и фибринолитической систем.
52
Cf<* + Clr + Cfs
т •АГ
CI
U—СЧ
раоаствд дйДФилАтаксинд
CI Ut ТШШНЙОЕГ nOUAUnAHUE
C2 ИЕМХРйЛиЗДЦиЯ aUPUCDB
C2a ХКинияппадойядл шивность

VU
zs

UI

U
а

Схема 2.2. Классический путь активации комплемента


и биологические эффекты продуктов его активации.
Процесс начинается с присоединения к антителу комплекса Ciq, а затем Clr. Последний
приобретает протеазную активность и расщепляет Cls, в результате чего он превраща-
ется в активную эстеразу. Происходит активация первого компонента — С1. В свою оче-
редь С1 вызывает расщепление С4 и С2 Из фрагментов С4в + С2а образуется активный
компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента — СЗ-конвертазы. Она
расщепляет СЗ на два фрагмента: СЗа и СЗв. Последний компонент совместно с С4в2а
принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.

Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию па-


тологических процессов. Возможны генетически детерминированные
дефициты отдельных ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецес-
сивному типу. Так, при дефиците С1 -ингибитора различные, даже не очень
выраженные повреждения запускают начальную цепь классического пути
активации комплемента до СЗ, которая обрывается СЗ-ингибитором. В
результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с
образованием С2Ь-фрагмента, обладающего кининоподобной активно-
стью (см. схему 2.3). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие
СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что
приводит к снижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых
бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).
53
Плазминоген Плазмин Фн6ряно~

I
Прекалликреин

Фактор Хагемана Активированный Калликреин


фактор Хагемана
J i
эндотоксин

С1 С1—СЗ

Схема 2.3. Эндотоксины как активатор протеолитических систем плазмы крови.

Встречаются случаи дефицита отдельных компонентов системы С.


Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат
причиной бактериальных инфекций и волчаночноподобных синдромов.
Избыточная активация того или иного компонента комплемента яв-
ляется патогенетическим факторов ряда патологических процессов. Она
лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических ре-
акций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в
той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особен-
но септического. Последнее связано с выраженными активирующими
свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активато-
ром ряда протеолитических систем (сх. 2.3) плазмы крови. И если эта акти-
вация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ог-
раничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи.
Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно обра-
зующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать
альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно
активируются при различных повреждающих воздействиях.

2.2.3. Ш о к
Ш о к (от англ. shock — удар) — остро развивающийся синдром, ха-
рактеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нут-
ритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением
кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и про-
являющийся тяжелыми нарушениями функций организма.
Шок необходимо отличать от коллапса (от лат. collabor — падать,
спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то
как коллапс, например кардиогенный коллапс, кардиогенный шок. Это
54
связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериального
давления. Коллапс представляет собой острую сосудистую недостаточ-
ность, характеризующуюся резким снижением артериального давления,
уменьшением массы циркулирующей крови, Человек при этом теряет
сознание. При шоке также снижается артериальное давление и затемня-
ется сознание.
Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные
различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недостаточ-
ностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией сим-
патикоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и
является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и об-
мена веществ в тканях, получивших название шок-специфических, кото-
рых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может раз-
виться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация
процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шо-
ком. При шоках, особенно травматическом, в основном можно видеть две
стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения
артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет ста-
дии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках созна-
ние спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случа-
ях развития.
По этиологии различают следующие виды шоков:
1) геморрагический;
2) травматический;
3) дегидратационный;
4) ожоговый;
5) кардиогенный;
6) септический;
7) анафилактический.
Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои осо-
бенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера
действующей причины и особенностей развивающегося повреждения
основными ведущими патогенетическими звеньями становятся: гипо-
волемия (абсолютная или относительная), болевое раздражение, ин-
фекционный процесс на стадии сепсиса, снижение насосной функ-
ции сердца (схема 2.4). Их соотношение и выраженность при каждом виде
шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока
можно выделить и общее звено. Им становится последовательное вклю-
чение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов.
Первый (вазоконстрикторный) тип — активация симпатикоадрена-
ловой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущи-
ми патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря кро-
ви) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного
возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови
и раздражению барорецепторов, что через центральную нервную систе-
му активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раз-
55
Схема 2ЛГ Некоторые этапы патогенеза шока.

дражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом акти-


вации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем
является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вы-
зывают сокращение сосудов, имеющих выраженную <а1рИа>-адреноре-
цепцию (главным образом кожи, почек, органов брюшной полости). Нут-
ритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и
мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокра-
щаются. Происходиттак называемая централизация кровообращения, т.е.
сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и под-
держивается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом
заключается биологическое значение включения первого типа компенса-
торно-приспособительных механизмов.
Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюш-
ной полости вызывает их ишемию. Возникает гипоксия. Это включаетвго-
рой (вазодилататорный) тип механизмов, направленных на ликвидацию
ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и
другие биологически активные вещества, вызывающие расширение со-
судов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств
крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные тка-
ни, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических
систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность
вазодилататорного типа компенсаторно-приспособительных механизмов
из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Последствием
этого является изменение микроциркуляции в тканях, снижение капил-
лярного и усиление шунтового кровотока, изменение реакции прекапил-
лярных сфинктеров на катехоламины и увеличение проницаемости капил-
лярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются
56
Схема 2,5 Шок-специфические нарушения микроциркуляции и обмена.

механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Это и есть шок-


специфические изменения микроциркуляции и обмена (схема 2.5). Ре-
зультатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и
уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» и на уров-
не сердечно-сосудистой системы, ведущий к уменьшению сердечного
выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент при-
водит к угнетению рефлекторной саморегуляции сердечно-сосудистой
системы, усугубляя развивающиеся нарушения. Течение шока переходит
в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстройства функции
легких (шоковое легкое), почек, свертывания крови.
При каждом виде шока степень активации симпатикоадреналовой и
гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и
соотношение различных видов образующихся биологически активных
веществ различны, что отражается на быстроте и степени развития мик-
роциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зави-
сит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослаб-
ление (период реконвалесценции, частичное голодание, гипокинезия и
др.), способствуют развитию шока. И наоборот, благоприятные условия
труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение.
Каждый вид шока имеет особенности в своем развитии.
Геморрагический шок. Возникает при наружных (ножевое, пуле-
вое ранение, эрозивные кровотечения из желудка при язвенной болезни,
опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемоторакс,
гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирова-
ния тканей.
57
Т р а в м а т и ч е с к и й шок. Возникает при тяжелых травмах органов
брюшной и грудной полостей, опорно-двигательного аппарата, сопровож-
дающихся даже минимальными кровопотерями. Увеличение кровопоте-
ри в этих случаях утяжеляет развитие шока. В его течении выделяют эрек-
тильную и торпидную стадии. В эректильной стадии отмечаются речевое
и двигательное возбуждение, бледность кожных покровов, тахикардия,
временное повышение кровяного давления. Эти признаки в значитель-
ной мере связаны с активацией симпатикоадреналовой системы.
Эректильная стадия переходит в торпидную. Ведущими патогене-
тическими звеньями являются болевое раздражение и развивающаяся
гиповолемия.
Дегидратационный шок. Возникает как следствие значительной
дегидратации в связи с потерей жидкости и электролитов. При экссуда-
тивных плевритах, кишечной непроходимости, перитоните жидкость из
сосудистого русла переходит в соответствующие полости. При неукро-
тимой рвоте и сильной диарее жидкость теряется наружу. Следствием
является развитие гиповолемии, которая и играет роль ведущего патоге-
нетического звена. Дополнительным действующим фактором нередко
служит инфекционный процесс.
Ожоговый шок. Возникает при обширных и глубоких ожогах, охва-
тывающих более 15 % поверхности тела, а у детей и пожилых лиц — даже
при меньших площадях. При этом уже в первые 12—36 ч резко увеличи-
вается проницаемость капилляров, особенно в зоне ожога, что ведет к
значительному выходу жидкости из сосудов в ткани. Большое количество
отечной жидкости, главным образом в месте повреждения, испаряется.
При ожоге 30 % поверхности тела у взрослого больного теряется с испа-
рением до 5 — 6 л в сутки, а объем циркулирующей крови падает на 2 0 —
30 %. Ведущими патогенетическими факторами становятся гиповолемия,
болевое раздражение, выраженное повышение проницаемости сосудов.
Септический (синоним: эндотоксиновый) шок. Возникает как ос-
ложнение сепсиса. Отсюда название «септический». Поскольку главным
повреждающим фактором являются эндотоксины микроорганизмов, этот
шок называют также эндотоксиновым. Введением соответствующих доз
эндотоксинов животным можно получить многие изменения, возникаю-
щие при септическом шоке у людей. Наиболее частой причиной сепсиса
являются грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палочка, клеб-
сиелла и др.), а также стрептококки, стафилококки, пневмококки и мно-
гие другие. Обычно сепсис развивается на фоне существующего инфек-
ционного заболевания или первичного септического очага (холангит или
пиелонефрит с обструкцией мочевыводящих путей, перитонит и др.), из
которого в организм поступают микроорганизмы и их токсины. В связи с
этим сепсис как таковой не является отдельной нозологической единицей,
а представляет собой особую форму ответа организма, которая может раз-
виться при многихинфекционных процессах и заболеваниях. Условием его
развития является недостаточность противоинфекционных защитных ме-
ханизмов организма — неспецифических и специфических (иммунных).
58
При обычном развитии инфекционного процесса вначале мобили-
зуются главным образом неспецифические защитные механизмы, наи-
высшее развитие вторых проявляется в виде реакции острой фазы. Их
включение осуществляется секрецией макрофагами и рядом других кле-
ток группы провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза
опухоли — ФНО-а). Эти же цитокины совместно с ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-15 ак-
тивируют иммунные механизмы защиты.
При успешном очищении организма от инфекционных антигенов
усиливается образование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4,
ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста — ТФР-(3, анта-
гонисты ИЛ-1 и ФНО), и снижается образование провоспалительных ци-
токинов, а также нормализуется функция неспецифических и иммунных
механизмов.
Нарушение баланса между провоспалительными и противовоспа-
лительными цитокинами снижает активность защитных механизмов и при-
водит к развитию сепсиса. Одним из механизмов его развития является
несоответствие микробной нагрузки возможностям фагоцитарной сис-
темы, а также эндотоксиновая толерантность моноцитов в связи с из-
быточным образованием противовоспалительных цитокинов — ТФР-(3,
ИЛ-10 и простагландинов группы Е2. Чрезмерная продукция макрофага-
ми ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 может способствовать переводу сепсиса в сеп-
тический шок. Известно, что ФНО повреждает эндотелий сосудов и вы-
зывает развитие гипотензии. В экспериментах на интактных животных
введение рекомбинантного ФНО-а приводило к появлению изменений,
характерных для септического шока, а введение инфицированным живот-
ным моноклональных Ат к ФНО-а предотвращало смертельный исход. У
людей с развивающимся септическим шоком введение рекомбинантно-
го к рецепторам антагониста ИЛ-1, конкурирующего с ИЛ-1 за его рецеп-
тор, значительно снижало число смертельных исходов. Клинически сеп-
тический шок характеризуется лихорадкой, потрясающим ознобом с
обильным потоотделением, тахикардией, тахипноэ, бледной кожей, быст-
ро прогрессирующей недостаточностью кровообращения, развитием
гипотензии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания кро-
ви, что сопровождается снижением уровня тромбоцитов в крови, недоста-
точностью функций печени и почек.
Ведущие патогенетические звенья септического шока:
1) увеличение потребности организма в доставке тканям кислорода.
Это вызывается лихорадкой (усиление обменных процессов), уси-
лением работы органов дыхания (тахипноэ), ознобом (усиление ра-
боты скелетной мускулатуры), увеличением работы сердца — сер-
дечный выброс увеличивается в 2 — 3 раза. Затем наблюдается
снижение общего периферического сопротивления сосудов;
2) снижение оксигенации крови в легких и недостаточное извлечение
кислорода из крови тканями. Оксигенация снижена в связи с цирку-
ляторными нарушениями в малом круге, вызванными микротром-
59
боэмболией, агрегацией тромбоцитов на стенках сосудов, а также
нарушением вентиляционно-перфузионных отношений в легких
из-за развития ателектазов, пневмоний, отека. Причины недоста-
точного извлечения кислорода из крови:
а) резкое усиление шунтового кровотока в тканях;
б) на ранних стадиях респираторный алкалоз в связи с тахипноэ
и вызванный этим сдвигом кривой диссоциации оксигемогло-
бина влево;
3) активация эндотоксинами протеолитических систем в биологичес-
ких жидкостях (калликреин-кининовая, комплемента, фибринолити-
ческая) с образованием продуктов с выраженным биологическим
действием.

2 . 2 . 4 . Кома
Кома (от греч. к о т а — глубокий сон) — состояние, характеризую-
щееся глубокой потерей сознания в связи с резко выраженной степенью
патологического торможения центральной нервной системы, отсутстви-
ем рефлексов на внешние раздражения и расстройством регуляции жиз-
ненно важных функций организма.
Кома является далеко зашедшей стадией развития ряда заболева-
ний, когда ведущим в их патогенезе становится поражение центральной
нервной системы. Особую роль в развитии комы играет нарушение функ-
ции ретикулярной формации с выпадением активирующего влияния на
кору головного мозга и угнетение функции подкорковых образований и
центров вегетативной нервной системы. Ведущими патогенетическими
звеньями являются гипоксия мозга, ацидоз, нарушение баланса элект-
ролитов, образования и выделения медиаторов в синапсах ЦНС. Морфо-
логические субстраты этих нарушений проявляются в виде набуханий и
отека мозга и мозговых оболочек, мелких кровоизлияний и очагов раз-
мягчения.
По происхождению различают:
1) неврологические комы в связи с первичным поражением ЦНС, раз-
вивающиеся при инсультах, черепно-мозговых травмах, воспалениях
и опухолях головного мозга и его оболочек;
2) эндокринологические комы, возникающие как при недостаточнос-
ти некоторых желез внутренней секреции (диабетическая, гипокор-
тикоидная, гипопитуитарная, гипотиреоидная комы), так и при их
гиперфункции (тиреотоксическая, гипогликемическая);
3) токсические комы, наблюдаемые при эндогенных (уремия, печеноч-
ная недостаточность, токсикоинфекции, панкреатит) и экзогенных
(отравления алкоголем, барбитуратами, фосфорорганическими и
другими соединениями) интоксикациях;
4) комы, обусловленные нарушениями газообмена при различных ви-
дах гипоксий.
60
2.2.5. Ответ острой фазы
Всякое повреждение, сопровождающееся заметными нарушения-
ми гомеостаза, вызывает наряду с местными воспалительными реакция-
ми ряд сложных системных реакций, обусловленных вовлечением важ-
нейших защитных и регуляторных систем организма. Эти реакции
получили название «ответ острой фазы» (ООФ). Важнейшие проявления
ООФ, связанные с активацией нервной, эндокринной, иммунной и крове-
творной систем, следующие:
— лихорадка;
— сонливость;
— потеря аппетита (анорексия);
— безразличие к окружающему;
— боли в мышцах (миалгия);
— боли в суставах (артралгия);
— гипергаммаглобулинемия;
— гипоальбуминемия;
— появление в крови специфических белков острой фазы;
— увеличение СОЭ;
— активация системы комплемента;
— активация системы свертывания крови;
— увеличение содержания нейтрофилов в периферической крови —
нейтрофилия со сдвигом влево;
— активация клеток иммунной системы;
— увеличение секреции АКТГ;
— увеличение секреции инсулина;
— увеличение секреции вазопрессина;
— отрицательный азотистый баланс;
— снижение содержания железа в сыворотке (гипосидеремия);
— снижение содержания цинка в сыворотке;
— увеличение содержания меди в сыворотке.
Ответ острой фазы развивается при самых разнообразных наруше-
ниях гомеостаза, вызываемых бактериальными, грибковыми и вирусны-
ми инфекциями, хроническими и острыми заболеваниями неинфекцион-
ной природы, ожогами, травмами, ишемическими повреждениями тканей,
неопластическим ростом, расстройствами иммунной системы и др.
Установлено, что системные реакции, составляющие суть ООФ,
обусловлены появлением в организме специальных веществ — медиато-
ров ООФ. Эти медиаторы секретируются клетками, участвующими в вос-
палительном ответе, развивающемся в месте первичного повреждения:
моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эн-
дотелия микроциркуляторных сосудов, фибробластами и др. Медиаторы
попадают в кровоток и воздействуют на различные клетки-мишени, имею-
щие на своей поверхности соответствующие рецепторы. Такие рецепто-
ры имеются по существу на поверхностях клеток всех органов. К числу
61
важнейших медиаторов ООФ относятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опу-
холей-альфа (ФНО-а). Общая схема развития ООФ представлена на сх. 2.6.
2.2.5.1. Белки острой фазы
Ответ острой фазы характеризуется существенным увеличением со-
держания в сыворотке ряда белков, которые получили название белков
острой фазы (табл. 2.4). У человека к ним причисляют С-реактивный бе-
лок, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин, а-1-антитрип-
син, а-1 -антихимотрипсин и др. — всего около 30 белков.
Таблица 2.4
Степень увеличения содержания белков острой фазы в сыворотке
Увеличение
значительное умеренное слабое
(в 1000 раз и более) (в 2 — 1 0 раз) (в 2 раза)
С-реактивный белок Альфа-1-антитрипсин Церулоплазмин
Сывороточный Альфа-1 -антихимо- СЗ компонент
амилоид А трипсин комплемента
Фибриноген Инактиватор С1 -
Гаптоглобин компонента
комплемента

При остро развивающемся повреждении концентрация С-реактивно-


го белка и сывороточного амилоида А в крови существенно возрастает
уже через 6 — 1 0 ч после начала повреждения. Концентрация других бел-
ков острой фазы, в том числе фибриногена и антиферментов, растет бо-
лее медленно, в течение 2 4 — 4 8 ч.
Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ООФ
снижается. Такие белки иногда называют негативными белками острой
фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин.
Уровень белков острой фазы в крови определяется прежде всего
синтезом и секрецией их клетками печени. Важнейшая роль в регуляции
этих процессов принадлежит ИЛ-6 и родственным ему цитокинам, в мень-
шей степени ИЛ-1, ФНО-а, а также глюкокортикоидам. Возможно, что
продукция различных белков острой фазы контролируется различными
цитокинами.
Белки острой фазы участвуют в процессах, сохраняющих гомеос-
таз: способствуют развитию воспаления, фагоцитозу чужеродных частиц,
нейтрализуют свободные радикалы, разрушают потенциально опасные
для тканей хозяина ферменты и пр.
Один из первых идентифицированных белков острой фазы — С-ре-
активный белок (СРВ) — состоит из 5 идентичных субъединиц, каждая из
которых содержит 206 аминокислот. Он принадлежит к числу главных бел-
ков системы врожденных защитных механизмов, способных распознавать
чужеродные антигены. В свое время было обнаружено, что в присутствии
ионов кальция этот белок специфически связывается с С-полисахаридом
пневмококков, в связи с чем его назвали С-реактивным. Позже оказалось,
62
-

Повреждение тканей

Инфекции, травмы, аутосиммунные


болезни, опухоли и др.

Местные реакции
(воспаление)

Активация лейкоц ттов, фибропластов,


эндотелиальных к петок, других клеток

ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО -а, интерферон у и др.

Системные реакции

Нервная Эндокринная Кроветворная Иммунная система


система система система

Гипоталамус Гипофиз Печень Костн ыи мозг Активация


лимфоцитов
4 I
Лихорадка АКТГ Белки Лейкоцитоз,
острой ретикулоцитоз
фазы

Схема 2.6. Ответ острой фазы.


Обозначения: ИЛ-1 — интерлейкин-1; ИЛ-6 — интерлейкин-6; ФНО-а — фактор некро-
за опухолей альфа.

что СРБ способен взаимодействовать также с другими типами полисаха-


ридов и с липидными компонентами поверхности микробов. СРБ действу-
ет как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает их
поглощение фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя
лизису бактерий и развитию воспаления; усиливает цитотоксическое дей-
ствие макрофагов на клетки опухолей; стимулирует высвобождение ци-
токинов макрофагами.
Содержание СРБ в сыворотке крови быстро нарастает в самом на-
чале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более
чем 1 мг/мл) и быстро снижается при выздоровлении. Поэтому СРБ слу-
жит достаточно ярким, хотя и неспецифическим маркером болезней.
Сывороточный амилоид А (САА) — другой главный белок острой
фазы у человека. Он находится в сыворотке крови в комплексе с липо-
63
протеинами высокой плотности. САА вызывает адгезию и хемотаксис фа-
гоцитов и лимфоцитов, способствуя развитию воспаления в пораженных
атеросклерозом сосудах. Продолжительное увеличение САА в крови при
хронических воспалительных и неопластических процессах предраспо-
лагает к амилоидозу.
Фибриноген — белок системы свертывания крови; создает матрикс
для заживления ран, обладает противовоспалительной активностью, пре-
пятствуя развитию отека.
Церулоплазмин — (поливалентная оксидаза) — протектор клеточ-
ных мембран, нейтрализующий активность супероксидного и других ра-
дикалов, образующихся при воспалении.
Гаптоглобин — связывает гемоглобин, а образующийся при этом
комплекс действует как пероксидаза — фермент, способствующий окис-
лению различных органических веществ перекисями. Конкурентно тор-
мозит катепсин С и катепсины В и L. Ограничивает утилизацию кислоро-
да патогенными бактериями.
Антиферменты — сывороточные белки, которые ингибируют проте-
олитические ферменты, проникающие в кровь из мест воспаления, где
они появляются в результате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток
поврежденных тканей. К ним принадлежит альфа-1-антитрипсин, кото-
рый подавляет действие трипсина, эластазы, коллагеназы, урокиназы,
химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз.
Недостаточность альфа-1 -антитрипсина приводит к разрушению тканей
ферментами лейкоцитов в очаге воспаления.
Другой известный антифермент альфа-1-антихимотрипсин — ока-
зывает действие, сходное с таковым альфа-1-антитрипсина.
Трансферрин — белок, обеспечивающий транспорт железа в крови.
При ООФ его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосиде-
ремии. Другой причиной гипосидеремии при тяжелых воспалительных
процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и
повышенное связывание железа лактоферрином, который синтезирует-
ся нейтрофилами и содержание которого в крови увеличивается парал-
лельно с увеличением содержания нейтрофилов. Одновременно со сни-
жением синтеза трансферрина усиливается синтез ферритина, что
способствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и зат-
рудняет использование железа. Снижение сывороточного железа препят-
ствует размножению бактерий, но в то же время может способствовать
развитию железодефицитной анемии.

2.2.5.2. Главные медиаторы ответа острой фазы

Интерлейкин~1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин,


обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку
при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех
64
структурно родственных пептидов: интерлейкина-1 -альфа (ИЛ-1-а); ин-
терлейкина-1-бета (ИЛ-1-(3) иантагониста рецептора для ИЛ-1.
Две известные формы ИЛ-1 (а и (3) — продуюы раздельных генов.
Они различаются своей аминокислотной последовательностью, но име-
ют сходную трехразмерную струнсгуру. Взаимодействуют с одним и тем
же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Глав-
ной секреторной формой является ИЛ-1-р.
Интерлейкин-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги,
эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные
клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки
почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 облада-
ют также некоторые опухолевые клетки.
Продукция ИЛ-1 может быть вызвана разными агентами, включая
микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности; антигены немикроб-
ного происхождения; органические и неорганические соединения неан-
тигенной природы, такие, как соли кремния, желчных кислот, мочевой
кислоты; цитокины (например, ФНО-а, ИЛ-6); активные компоненты ком-
племента (С5а); нейрогормоны (вещество Р); гликопротеины табака; уль-
трафиолетовые лучи; гамма-лучи; такие состояния, как гипоксия или ги-
пероксия, перегревание и другие.
ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, ак-
тивируемые при его повреждении. Как уже указывалось, ИЛ-1 является
одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте
повреждения. Когда связанная с воспалением продукция ИЛ-1 возраста-
ет, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим
медиатором ООФ.
ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, уси-
ливает продукцию ими интерлейкина-2; индуцирует экспрессию ре-
цепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Все это при-
водит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток.
Совместно с другими цитокинами активирует и В-клетки, способствуя их
пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазма-
тические клетки.
ИЛ-1 воздействует на центральную нервную систему. Появление в
мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, адина-
мию, снижение интереса к окружающему, депрессию, меняет функцию
эндокринной системы.
ИЛ-1 изменяет функцию эндокринной системы. Он активирует ось
гипоталамус—гипофиз—надпочечники, вызывает высвобождение гипо-
таламусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секре-
цию пролактина, снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных
гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эндокрин-
нной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной
активации иммунной системы.
ИЛ-1 действует какгемопоэтин на стволовые клетки костного мозга
в присутствии ИЛ-3 и других фансгоров гемопоэза, что приводит к нейт-
65
рофильному лейкоцитозу со сдвигом влево и к увеличению содержания
тромбоцитов в крови,
ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ,
прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.
Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1 Р):
ИЛ-1Р типа I и ИЛ-1 Р типа И, внеклеточные домены которых сходны, а внут-
риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает
передачу сигнала внутрь клетки. Связь ИЛ-1 с рецептором типа II не при-
водит к передаче сигнала. В результате ИЛ-1Р типа II действует как «ло-
вушка» для ИЛ-1, предупреждая взаимодействие ИЛ-1 с чрезмерно боль-
шим числом рецепторов типа I и вместе с этим чрезмерную активацию
клеток-мишеней.
Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием цикло-
оксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты,
ведущий к образованию простагландинов. Применение блокаторов цик-
лооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индометацина) подавляет
вызываемую ИЛ-1 лихорадку, снижение аппетита, усиленную секрецию
АКТГ и другие эффекты ИЛ-1.
В организме человека существует сложная система регуляции по-
тенциально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных
людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются
внеклеточными фрагментами цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 I и II
типов. Оба растворимых рецептора связывают свободный ИЛ-1, преду-
преждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами.
Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 яв-
ляется естественный антагонист рецептора ИЛ-1. Естественный антаго-
нист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 РА) — третий член семейства ИЛ-1. Размеры
и структура его молекулы сходны с таковыми ИЛ-1. Антагонист рецепто-
ра ИЛ-1 продуцируют многие клетки, в том числе и те, что продуцируют
ИЛ-1, хотя главными продуцентами естественного ИЛ-1 РА являются ско-
рее всего гепатоциты, что позволяет считать его одним из белков острой
фазы. Антагонист рецептора ИЛ-1 связывается с клеточными рецептора-
ми для ИЛ-1, блокируя тем самым действие ИЛ-1 на его клетки-мишени.
При этом взаимодействие самого ИЛ-1 РА с рецептором не является сиг-
налом для начала каких-либо внутриклеточных процессов, в связи с чем
его называют чистым рецепторным антагонистом. Введение антагонис-
та рецептора ИЛ-1 эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 па-
тологические процессы: лихорадку, сонливость, гипотензию, синтез бел-
ков острой фазы в печени, симптомы септического шока in vivo.
Несмотря на существование указанных механизмов «сдерживания»
провоспалительной активности ИЛ-1, при ряде обстоятельств он проду-
цируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей,
степень которого может превышать первоначальное повреждение. В та-
ких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все
дальнейшее течение болезни. Значительное увеличение сывороточного
ИЛ-1-(3 обнаруживается при септическом шоке — клиническом синдро-
66
ме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром ха-
рактеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличением содер-
жания лейкоцитов в периферической крови. Многие симптомы септичес-
кого шока можно воспроизвести у животных введением ИЛ-1. Введение
блокаторов действия ИЛ-1 оказывают положительный эффект при экс-
периментальном септическом шоке у животных и у больных септическим
шоком людей.
При ревматоидном артрите — хроническом небактериальном вос-
палении суставов — синовиальная оболочка инфильтрирована макрофа-
гами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В си-
новиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы
ревматоидного артрита — лейкоцитарная инфильтрация синовиальной
оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут
быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сус-
тав ИЛ-1.
Интерлейкин-1 — один из главных медиаторов острого поврежде-
ния легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдро-
ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной
инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже
обнаруживают увеличенную концентрацию ИЛ-1.
Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей
при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели бета-клеток под-
желудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в разви-
тии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Представле-
ны данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — многофункциональный (плейотропный)
цитокин, идентифицированный впервые как секретируемый Т-клетками
фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в продуци-
рующие антитела плазматические клетки. По своей химической структу-
ре это белок с молекулярной массой около 26 кД.
К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробла-
сты, клетки сосудистого эндотелия, эпителиальные клетки, моноциты, Т-
клетки, кератиноциты кожи, клетки эндокринных желез, глиальные клет-
ки и нейроны дискретных областей мозга.
Главными стимуляторами синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии,
эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины
ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие линии опухо-
левых клеток (клетки остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки
матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опу-
холевые клетки продуцируют ИЛ-6 постоянно без всякой внешней сти-
муляции.
Интерлейкин-6 — главный стимулятор синтеза и секреции белков
острой фазы гепатоцитами. Кроме того, он активирует ось гипоталамус-
гипофиз—надпочечники, вызывая секрецию кортикотропинвысвобожда-
ющего фактора нейоонами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки
передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный
67
ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном
мозге.
Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активи-
рованных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки,
он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми
плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифферен-
цировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми
Т-клетками.
Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов.
Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для муль-
типотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макро-
фагов.
Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восста-
новления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способ-
ствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между
степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. Интер-
лейкин-6 способствует воспалительному повреждению суставов при рев-
матоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может
быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань.
ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим мар-
кером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание
ниже пределов определяемости (1 пиког/мл), то при ряде заболеваний —
травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз. Вызванный
повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быст-
ро (например, через 1 , 5 — 4 ч после начала хирургической операции). Уро-
вень ИЛ-6 снижается параллельно снижению температуры и затуханию
сопутствующего повреждению воспаления. Степень подъема уровня ИЛ-
6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение
содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить
о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы.
Фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а) — третий ключевой гор-
мон ответа острой фазы. Впервые обнаружен как агент, способный унич-
тожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз
трансплантированных опухолей у мышей in vivo, появляющийся в сыво-
ротке крови животных и человека во время бактериальных инфекций. Этот
же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тя-
желых хронических болезнях, что дало ему второе название — кахектин.
Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофа-
ги, а кроме того, Т-клетки, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофи-
лы, астроциты, тучные клетки.
Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами
(липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями,
грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента,
комплексами антиген—антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).
Фактор некроза опухолей альфа обладает мощным провоспалитель-
ным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его выс-
68
вобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул
адгезии на мембране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосу-
дов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внекле-
точный матрикс; стимулирует продукцию лейкоцитами активных метабо-
литов кислорода; стимулирует участвующие в воспалении клетки к
секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6,
интерферона-гамма. Во время заживления раны ФНО содействует про-
лиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез.
Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, про-
лиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных
киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФНО один из важных факторов
защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной актив-
ностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опу-
холей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro.
В то время как все перечисленные действия ФНО направлены на вос-
становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его вы-
зывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от
степени и длительности подъема ФНО в крови. В числе токсических эф-
фектов, вызванных быстрым и значительным увеличением ФНО, следует
в первую очередь назвать резкие нарушения гемодинамики, характери-
зующиеся снижением сократимости миокарда, падением минутного объе-
ма сердца, уменьшением венозного возврата. Высокие концентрации
ФНО вызывают диффузное увеличение проницаемости капилляров.
Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций
многих органов. Избыток ФНО нарушает антикоагулянтные свойства эн-
дотелия сосудов, что способствует возникновению синдрома диссеми-
нированного внутрисосудистого свертывания. Гиперпродукция ФНО мо-
жет вызывать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый
респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в
желудочно-кишечном тракте, некроз эпителия почечных канальцев, кро-
воизлияния в надпочечники.
Меньшее, но длительное увеличение концентрации ФНО вызывает
анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболиз-
мом белка и исчезновением жировых запасов, обезвоживание, синтез
белков острой фазы в печени, резистеность к инсулину.
Как острые, так и хронические эффекты ФНО являются следствием
его прямого действия на клетки-мишени и действия других веществ, выс-
вобождение которых ФНО стимулирует. Так, острое токсическое действие
высоких концентраций ФНО связано с его прямым цитотоксическим дей-
ствием на многие клетки, включая клетки сократительного миокарда, глад-
кие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндотелия, и с высвобождени-
ем таких биологически активных веществ, как катехоламины, глюкагон,
АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, интерферона-гамма, фактора активации
тромбоцитов, эйкозаноидов. Возникновение лихорадки и анорексии свя-
зано с прямым действием ФНО на нейроны гипоталамуса. Прямое дейст-
вие ФНО на клетки жировой ткани вызывает угнетение липогенных фер-
69
ментов, в частности липопротеинлипазы, приводя к постепенному исчез-
новению жировой ткани. Действие ФНО на мышцы вызывает инсулино-
вую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенци-
ала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и
воды внутрь миоцитов и уменьшению воды во внеклеточном пространст-
ве, дегидратации тканей.
Существует два типа рецепторов для ФНО, которые присутствуют
на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Рецепторы I типа име-
ют молекулярную массу 55 кДа, молекулярная масса рецепторов II типа —
75 кДа. Многие, и прежде всего цитотоксические, эффекты ФНО на раз-
личные клетки опосредуются рецепторами I типа (Рц55) Участие рецеп-
торов II типа (Рц75) в цитотоксичности, возможно, сводится к тому, что
они связывают ФНО и «передают» его затем Рц55, которые и обеспечи-
вают передачу сигнала. Оба типа рецепторов разными способами уча-
ствуют в реализации вызываемого ФНО клеточного апоптоза.
Цитотоксическое действие ФНО усиливается в присутствии ингиби-
торов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют бел-
ки, нейтрализующие или «сопротивляющиеся» цитотоксическому дей-
ствию ФНО Высокая цитотоксичность ФНО для опухолевых клеток может
быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков.
В сыворотке и в моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обна-
ружены фрагменты внеклеточных доменов обоих типов рецепторов, из-
вестные как ФНО~связывающие белки. Концентрация этих белков в кро-
ви существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО. Белки
связываются с ФНО во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым
взаимодействию ФНО с цитоплазматическими рецепторами и предупреж-
дая цитотоксисческое действие ФНО на клетки. Несмотря на то, что
молярная концентрация ФНО-связывающих белков, как правило, на не-
сколько порядков превышает молярную концентрацию ФНО, этого недо-
статочно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНО при
септическом шоке и менингите.
Глава 3. Реактивность и резистентность организма,
их роль в патологии

3.1. Реактивность организма


Определение понятия «реактивность организма». Из курса био-
логии известно, что все живые объекты обладают свойством изменять
свое состояние или деятельность, то есть реагировать на воздействия
внешней среды. Это свойство принято называть раздражимостью.
Известный патофизиолог Н.Н. Сиротинин, занимаясь проблемой
реактивности организма болееЗО лет, писал: «Под реактивностью орга-
низма обычно понимают его свойство реагировать определенным обра-
зом на воздействия окружающей среды. Резистентность организма —
это его устойчивость к действию патогенных факторов».
С древних времен врачи заметили, что разные люди заболевают
одними и теми же болезнями по-разному, с присущими каждому больно-
му индивидуальными особенностями, т.е. неодинаково реагируют на бо-
лезнетворное воздействие.
Введение понятия «реактивность» потребовалось к началу XX в., ког-
да были описаны явления своеобразного реагирования — «анафилаксия,
сывороточная болезнь», которые были названы Pirquet (1906) аллергией
(измененная реактивность), а И.И. Мечников (1892, 1903) заложил осно-
вы иммунологической реактивности. А.А. Богомолец (1945) связал реак-
тивность с конституцией и создал новое направление в учении о консти-
туции организма.
Реактивность присуща всему живому. От реактивности в большой
степени зависит способность человека или животного приспосабливать-
ся к условиям среды, поддерживать гомеостаз. От реактивности зави-
сит — возникнет или не возникнет болезнь при встрече с болезнетвор-
ным фактором и то, как она будет протекать. Вот почему изучение
реактивности, ее механизмов имеет важное значение для понимания,
патогенеза заболеваний и целенаправленной их профилактики и лечения.
Реактивность организма (от лат. reactia — противодейст-
вие) — это его способность отвечать изменениями жизнедея-
тельности на воздействие внутренней и внешней среды.
Одни виды животных изменяют жизнедеятельность на внешние воз-
действия не так, как другие виды; одни группы людей (или животных) ре-
агируют на одно и тоже воздействие не так, как другие группы, и каждый
индивидуум в отдельности имеет свои особенности реагирования.
71
3.2. Виды реактивности
Видовая реактивность — это реактивность, характерная для опре-
деленного вида животных, другими словами, видовые особенности реа-
гирования на внешние воздействия, зависящие главным образом от на-
следственных анато мо-физиологических особенностей всех
представителей данного вида.
Примерами видовой реактивности могут быть сезонное поведение
животных (зимняя спячка, перелеты птиц, миграция рыб и т.п.), особен-
ности патологических процессов у различных видов животных (воспа-
ление, лихорадка, аллергия, ответ острой фазы и др.). Реактивность по-
звоночных животных выражена больше и разнообразнее, чем у
беспозвоночных. Однако у холоднокровных она развита меньше, чем у теп-
локровных. У беспозвоночных инфекция протекает в основном по типу
простого паразитизма, скрытой инфекции, вульгарного сепсиса, а у хо-
лоднокровных позвоночных наблюдается хорошо выраженная гранулема.
Все теплокровные обладают способностью вырабатывать специфи-
ческие антитела, причем это свойство у различных видов выражено по-
разному. В эксперименте легко выявляются особенности реагирования
разных видов животных по отношению к механическим, химическим, тер-
мическим воздействиям, к ионизирующей радиации (наиболее чувстви-
тельными являются собаки, морские свинки и человек, наименее чувстви-
тельными—одноклеточные и черви), к гипоксии. Мыши разных чистых
линий обладают неодинаковой восприимчивостью к раку, неодинаковой
радиорезистентностью. Кролики различной породы по-разному выраба-
тывают антитела. Ярким признаком видовой реактивности и резистент-
ности является восприимчивость или невосприимчивость к инфекции:
чума собак и ящур крупного рогатого скота не опасен для человека; стол-
бняк опасен для человека, обезьян, лошадей и не опасен для кошек, со-
бак, ежей, черепах, крокодилов; у акул не встречаются инфекционные за-
болевания, раны никогда не нагнаиваются; крысы и мыши не могут болеть
дифтерией, собаки и кошки — ботулизмом.
Наиболее сложной и многообразной является реактивность чело-
века, для которой особое значение имеет вторая сигнальная система —
воздействие слов, письменных знаков. Слово, изменяя различным обра-
зом реактивность человека, может оказывать как лечебное, так и
болезнетворное действие. В отличие от животных у человека многие фун-
кции опосредуются социальными факторами.
Групповая реактивность — это реактивность отдельных групп лю-
дей (или животных), объединенных каким-то общим признаком, от кото-
рого зависят особенности реагирования всех представителей данной
группы на воздействия внешних факторов. К таким признакам относятся:
возраст, пол, конституциональный тип, принадлежность к определенной
расе, группа крови, тип ВИД, группа людей с одним и тем же заболевани-
ем и др. Примеры: вирус Биттнера вызывает рак молочной железы толь-
ко у самок мышей, а у самцов — лишь при условии их кастрации и введе-
72
нии эстрогенов. У мужчин чаще встречаются такие болезни, как подагра,
спондилоартрит, стеноз привратника, язвенная болезнь, рак головки под-
желудочной железы, коронаросклероз, алкоголизм, а у женщин чаще раз-
виваются ревматоидный артрит, желчнокаменная болезнь, рак желчного
пузыря, микседема, гипертиреоз, геморрагическая пурпура; темнокожие
люди менее чувствительны к действию УФЛ, светловолосые дети более
чувствительны к токсическому действию таллия. У лиц с I группой крови
на 35 % выше риск заболевания язвенной болезнью двенадцатиперстной
кишки, эти люди чаще погибали от чумы в период эпидемий, а у лиц со
II группой крови — выше заболеваемость раком желудка, ИБС, они более
чувствительны к вирусам гриппа, но более устойчивы к брюшному тифу.
Оспа в период эпидемий чаще встречалась у лиц со II и III группами крови.
Особенности групповой реактивности учитываются при переливании кро-
ви. На действие психических и социальных факторов неодинаково реаги-
руют сангвиники, холерики, флегматики и меланхолики (их реактивность
зависит от темперамента). Все больные сахарным диабетом обладают
сниженной толерантностью к углеводам, а больные атеросклерозом — к
жирной пище; у всех больных с сердечной недостаточностью повышена
чувствительность к физической нагрузке и т.д.
Особой реактивностью обладают дети и старики, что и привело к не-
обходимости выделения особых разделов медицины — педиатрии и ге-
риатрии. Возраст характеризуется определенными морфологическими и
функциональными особенностями, от которых зависит характер ответной
реакции организма на внешние воздействия. Дети до 1 мес не заболева-
ют свинкой, скарлатиной, так как имеют полученные от матери антитела;
новорожденные очень чувствительны к перегреванию и переохлаждению
из-за несовершенства механизмов терморегуляции, они нуждаются в
особом питании вследствие морфофункциональных особенностей желу-
дочно-кишечного тракта и пищеварительных желез, в особом питьевом
режиме, что обусловлено высокой интенсивностью у них водного обме-
на. Период инволюции характеризуется ослаблением защитных механиз-
мов, ограничением возможностей адаптации к условиям внешней среды,
ослаблением процессов регенерации и иммунной защиты, гормональной
перестройкой. Такие люди больше подвержены онкологическим и инфек-
ционным заболеваниям.
Индивидуальная реактивность. Каждый человек (или животное),
имея видовые и групповые особенности реагирования, как правило, оп-
ределенным, присущим только ему образом отвечает изменениями сво-
ей жизнедеятельности на действие факторов окружающей среды. Так,
воздействие какого-либо фактора (например, инфекционного агента) на
группу людей или животных никогда не вызывает у всех индивидов этой
группы совершенно одинаковые изменения жизнедеятельности. Напри-
мер, на вирус гриппа некоторые люди реагируют тяжело, другие — лег-
ко, а третьи не заболевают, хотя вирус обнаруживается в их организме
(вирусоносительство). Объясняется это индивидуальной реактивностью
каждого организма. Для каждого больного характерны индивидуальные
73
особенности развития болезни. К каждому больному нужен индивидуаль-
ный подход, нужно лечить конкретную болезнь (этиологически, патоге-
нетически, симптоматически) у конкретного больного с учетом его инди-
видуальной реактивности.
Физиологическая реактивность — это изменения жизнедеятель-
ности организма, определенные формы реагирования на действие фак-
торов окружающей среды, не нарушающие его гомеостаз; это реактив-
ность здорового человека (или животного) на непатогенные раздражители
(например, адаптация к умеренной физической нагрузке, процессы тер-
морегуляции, секреция гормонов и пищеварительных ферментов, естест-
венная эмиграция лейкоцитов и т.п.).
Физиологическая реактивность проявляется как у отдельных инди-
видуумов в виде особенностей физиологических процессов, так и у раз-
ных видов животных: например, особенности размножения и сохранения
потомства, видовые особенности теплообмена, энергетического обме-
на, процессы адаптации в окружающей среде и др. Физиологическую ре-
активность у отдельных групп людей (животных) можно проиллюстриро-
вать на примере физиологических процессов у детей и стариков
(кровообращение, дыхание, пищеварение, секреция гормонов и т.п.), у
людей с разным типом нервной системы и др.
Патологическая реактивность проявляется при действии на орга-
низм болезнетворных факторов, вызывающих в организме повреждение
и нарушение его гомеостаза. По сути, развитие болезни и есть проявле-
ние патологической реактивности, которая выявляется как у отдельных
особей, так и у групп и видов животных. Правда, среди ученых по этому
поводу существуют разногласия. Например, уничтожение микроорганиз-
мов с помощью антител, системы комплемента, фагоцитоза одни авторы
относят к проявлениям физиологической реактивности, как, впрочем, и
многие защитно-приспособительные и компенсаторные реакции, а дру-
гие — к проявлениям патологической реактивности. Первые считают, что
все полезные изменения в организме при болезни — это физиологичес-
кие процессы, а все вредные — патологические процессы. Кроме того,
существует утверждение о том, что видовая реактивность не может быть
патологической, так как она всегда направлена на сохранение вида жи-
вотных. По-разному трактуются и сами понятия «патологический процесс»
и «патологическая реакция». Попробуем задать себе несколько вопросов:
типовые патологические процессы (воспаление, лихорадка, ответ острой
фазы, стресс и другие) — это проявление физиологической или патоло-
гической реактивности? Экссудация, эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз
при воспалении — это реакции патологические или физиологические? Где
та грань, за которой фагоцитоз из полезной, защитной реакции стано-
вится опасным? Активация анаэробного гликолиза при гипоксии являет-
ся компенсаторным механизмом, но этот процесс часто приводит к за-
кислению среды и еще большему повреждению клеток Трудность
решения этой проблемы состоит в том, что в живом организме одно и то
74
же изменение часто сразу же несет в себе два противоположных значе-
н и я — п о л ь з у и вред. Уничтожение микроорганизмов путем фагоцитоза
часто завершается образованием гнойника и расплавлением тканей.
Выработка антител по отношению к патогенным микроорганизмам мо-
жет привести к развитию аллергии, тяжелых аутоиммунных заболеваний.
Специфическая реактивность — это способность организма от-
вечать на действие антигена выработкой антител или комплексом кле-
точных реакций, специфичных по отношению к этому антигену, т.е. это
реактивность иммунной системы (иммунологическая реактивность).
Ее виды: активный специфический иммунитет, аллергия, аутоиммун-
ныезаболевания, иммунодефицитныеи иммунодепрессивныесостояния,
иммунопролиферативные заболевания. Подробная информация об этих
видах реактивности дается в специальном разделе.
Неспецифическая реактивность. Все изменения в организме, воз-
никающие в ответ на действие внешних факторов и не связанные с им-
мунным ответом, являются признаком неспецифической реактивности.
Например, изменения в организме при гиповолемическом или трав-
матическом шоке, гипоксии, действии ускорений и перегрузок — призна-
ки только неспецифической реактивности. При инфекционных, аллерги-
ческих, аутоиммунных заболеваниях включаются механизмы как
специфической (выработка антител), так и неспецифической реактивно-
сти (воспаление, лихорадка, лейкоцитоз, изменения функции поврежден-
ных органов и систем и т.п.).
Существует еще один спорный вопрос в этой проблеме: является
ли реактивность свойством только целого организма или можно говорить
о реактивности его систем, органов, тканей, клеток? Рассмотрим несколь-
ко примеров. У больных бронхиальной астмой выявляется повышенная
чувствительность бронхов к ацетилхолину. Тучные клетки, взятые от жи-
вотного, сенсибилизированного яичным альбумином, дегранулируют при
добавлении к ним этого же альбумина на предметном стекле в отличие от
тучных клеток, полученных от несенсибилизированного животного. Лей-
коциты, не имеющие на своей поверхности рецепторов к хемоаттрактан-
там, одинаково ведут себя и в живом организме, и in vitro. Разработаны
методы, позволяющие in vitro оценить способность лейкоцитов к эмигра-
ции, хемотаксису, слипанию, респираторному взрыву. Вирус гепатита,
дифтерийный токсин in vitro не поражает клетки, взятые от животных, ус-
тойчивых к этим болезням, и наоборот. Вывод из этих примеров очеви-
ден. По-видимому, следует признать, что свойством реактивности обла-
дают как организм в целом, так и отдельные его системы, органы, клетки.
Когда какой-либо фактор окружающей среды действует на весь организм
и в ответ включаются главные управляющие системы — нервная и эндок-
ринная, когда изменяются обмен веществ, кровообращение, дыхание, мы
наблюдаем реактивность целого организма. Если у больного ИБС при
физической нагрузке появляется приступ стенокардии, это все-таки ре-
активность прежде всего сердца с пораженными коронарными сосуда-
ми. Если у больного серповидно-клеточной анемией при снижении в воз-
75
духе парциального давления кислорода происходит гемолиз эритроци-
тов, — это реакция патологически измененного гемоглобина, а не целого
организма, и она будет такой же и вне организма, что используется гема-
тологами в диагностике данного заболевания.

3.3. Формы реактивности


Различают реактивность нормальную — нормергию, повышенную —
гиперергию(отгреч. hyper — больше, ergon — действую), пониженную —
гипоергию, извращенную ~ дизергию. Отсутствие реагирования на ка-
кое-то воздействие называется анергией. Если какое-то заболевание
(пневмония, туберкулез, дизентерия и т.д.) протекает интенсивно, бур-
но, с ярко выраженными симптомами, высокой лихорадкой, резким уско-
рением СОЭ, высоким лейкоцитозом и т.п., говорят о гиперергическом
течении заболевания. Наоборот, если симптомы заболевания стерты,
слабо выражены, течение болезни вялое без проявлений ответа острой
фазы, говорят о гипоергическом течении заболевания. Примерами ди-
зергии могут быть извращенное (нетипичное) реагирование больного на
какое-то лекарство; расширение сосудов и увеличение потоотделения на
холоде у человека с нарушением функции вегетативной нервной систе-
мы и т.п. Анергия — это состояние, когда организм не реагирует на при-
сутствие в нем патогенных микроорганизмов (носительство), или отсут-
ствие реакций в состоянии глубокого угнетения либо торможения
центральной нервной системы (кома, шок, наркоз, тормозная стадия па-
рабиоза). К анергии можно отнести и состояние иммунологической толе-
рантности к антигенному раздражителю,

3.4. Методы оценки реактивности


Состояние специфической (иммунологической) реактивности обыч-
но оценивают с помощью специальных методик, позволяющих опреде-
лить: как быстро, в каком титре и какие виды антител или специфических
Т-лимфоцитов образуются в организме на определенный антигенный
раздражитель. Неспецифическую реактивность оценивать труднее, так
как она складывается из множества реакций различных систем. Как пра-
вило, оценивают изменения тех систем, которые играют ведущую роль в
ответе организма на данное воздействие, например при травматическом
шоке — изменения кровообращения, дыхания, нервной и эндокринной
систем, показатели гомеостаза. К показателям неспецифической реак-
тивности относятся: скорость, интенсивность и длительность реакций
(бронхоспазм на введение аллергена и пи карбохолина, увеличение час-
тоты дыхания и частоты сердечных сокращений при гипоксии, миграция
лейкоцитов на хемоаттрактант, развитие общего адаптационного синд-
рома или ответа острой фазы и т.п.); возбудимость, определяющаяся ми-
нимальной силой раздражителя, способного вывести клетку из состоя-
ния покоя; чувствительность (свойство, аналогичное возбудимости, но
76
применяемое к более сложным процессам — болевая, температурная
чувствительность и т.д.).
Реактивность следует оценивать по отношению к конкретному воз-
действию. Нередко у одного человека (животного) высокая реактивность
к одному фактору сочетается с низкой реактивностью по отношению к
другому (например, реактивность на гипоксию и ускорение, на пере-
гревание и переохлаждение, на физическую нагрузку и голодание, реак-
тивность на различные инфекционные агенты и т.д.). В период внутри-
утробного развития ребенок не реагирует на брюшнотифозную и
сыпнотифозную инфекции, но реагирует на дифтерийную, стрептококко-
вую и стафилококковую инфекции. У новорожденного — низкая реактив-
ность по отношению к гипоксии, но высокая — к перегреванию. Иногда
при действии двух или нескольких факторов организм может отвечать
только на один из них, оставаясь как бы «глухим» к действию остальных:
если животному в момент судорог нанести каплю люизита, ожог будет
слабым; животное, подвергшееся действию ускорения, переносит смер-
тельную дозу стрихнина, более устойчиво к перегреванию и гипоксии. По-
видимому, этой особенностью реактивности можно объяснить и тот факт,
что в годы Великой Отечественной войны исчезли многие заболевания
мирного времени.

3.5. Резистентность

I Резистентность — это устойчивость организма к патогенным


воздействиям.
Резистентность организма к болезнетворным воздействиям выра-
I
|

жается в различных формах. Например, кожа и слизистые оболочки пред-


ставляют собой структуры, препятствующие проникновению микроорга-
низмов и многих ядовитых веществ в организм. Они осуществляют так
называемую барьерную функцию. Подкожная жировая клетчатка облада-
ет плохой теплопроводностью, для костей и других тканей опорно-двига-
тельного аппарата характерно значительное сопротивление к деформа-
ции под влиянием механических воздействий. Приведенные примеры
свидетельствуют о резистентности тканей и соответственно организма в
целом в зависимости от их строения и свойств, полученных по наслед-
ству. Это так называемая первичная резистентность. "
Первичная резистентность является наследственной. Ее основой
служат морфофункциональные особенности организма, благодаря кото-
рым он устойчив к действию экстремальных факторов (одноклеточные
организмы и черви устойчивы к радиации, холоднокровные животные —
к гипотермии и т.п.). Наследственный иммунитет к инфекции обуслов-
лен молекулярными особенностями конституции организма, благодаря
которым структуры последнего не могут служить средой обитания дан-
ного микроорганизма или на поверхности клеток отсутствуют химичес-
кие группы, необходимые для фиксации микроорганизма и возникает хи-
мическая некомплементарность между молекулами агрессии и их
77
молекулярными мишенями, либо в клетках нет веществ, необходимых для
развития микроорганизма, либо есть продукты, которые мешают его раз-
витию. Например, клетки животного поражаются парагриппозным виру-
сом «сендай» лишь при определенном количестве и порядке расположе-
ния на мембране клеток ганглиозидов и при наличии концевого радикала
на сиаловых кислотах; малярийный плазмодий не может размножаться в
эритроцитах, содержащих гемоглобин типа S, поэтому больные серповид-
но-клеточной анемией имеют наследственную пассивную резистентность
к малярии. Благодаря наследственному иммунитету люди не подвержены
многим инфекциям животных, а в период эпидемий оспы и чумы некото-
рые люди не воспринимали инфекцию при прямом контакте с больными.
Наследственная резистентность (Б частности иммунитет) может
быть абсолютной и относительной. Гонорея — болезнь только человека,
и в эксперименте не удается заразить гонококком животных. Сибирскую
язву кур, к которой в обычных условиях они устойчивы, удается вызвать
на фоне охлаждения.
Вторичная резистентность является приобретенной (например,
иммунитет после перенесенных инфекционных заболеваний, после вве-
дения вакцин и сывороток). Резистентность к неинфекционным воздей-
ствиям приобретается путем тренировок, например к физическим нагруз-
кам, действию ускорений и перегрузок, гипоксии, низким и высоким
температурам и т.д.
Пассивная резистентность организма обеспечивается его барь-
ерными системами (кожа, слизистые оболочки, гематоэнцефалический
барьер и т.п.), наличием бактерицидных факторов (соляной кислоты в
желудке, лизоцима в слюне), наследственным иммунитетом.
Активная резистентность обеспечивается включением защитно-
приспособительных и компенсаторных механизмов, к которым относят-
ся эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз, выработка антител, обезврежива-
ние и выведение токсинов, выделение гормонов стресса, изменения
кровообращения и дыхания, лихорадка, синтез белков острой фазы пе-
ченью, усиление лейко- или эритропоэза и др.
Реактивность и резистентность взаимосвязаны, но не всегда одно-
направлены. Например, у детей доЗ мес, находящихся на грудном вскарм-
ливании, снижена реактивность, но повышена резистентность к не-
которым инфекциям, так как они получили антитела от матери. У
новорожденного животного по отношению к гипоксии — низкая реактив-
ность и высокая резистентность, а у взрослого животного — наоборот. При
проведении хирургических вмешательств с помощью наркоза понижают
реактивность и одновременно повышают резистентность больного ктрав-
ме. В период зимней спячки у животных снижена реактивность, но
повышена резистентность ко многим внешним факторам. В то же время,
у стариков гипоергически протекает большинство заболеваний, но и ре-
зистентность при этом низкая. При агаммаглобулинемии, ВИЧ у больных
резко снижена иммунологическая и повышена неспецифическая реактив-
ность, но при этом остается очень низкой резистентность к инфекции.
78
3.6. Факторы, влияющие на реактивность
и резистентность организма
Реактивность и резистентность формируются на основе конститу-
ции организма, особенностей обмена веществ, состояния нервной, эн-
докринной, иммунной систем, системы соединительной ткани, а также
зависят от возраста, пола, внешних условий.
Конституция организма и ее роль в формировании реактивно-
сти и резистентности. Под конституцией (от лат. constitutio — состоя-
ние, свойство) организма обычно понимают единый комплекс достаточ-
но устойчивых морфологических, функциональных, психических
особенностей организма, сложившихся на основе генотипа под влияни-
ем факторов окружающей среды.
Под конституциональными признаками подразумеваются такие по-
казатели структуры,-функции и поведения, которые изо дня в день или
даже на протяжении нескольких лег существенно не изменяются. Для че-
ловека, как и для других представителей животного мира, характерна ин-
дивидуализация формы и размеровтелосложения, некоторыхчертхарак-
тера и темперамента, определяющая «стойкие» различия между людьми,
т.е. каждый индивид, взрослый или ребенок, имеет свою индивидуаль-
ную конституцию или сумму морфологических и функциональных свойств
организма.
Многие ученые давно обращали внимание на то, что индивидуаль-
ные формы реактивности и резистентности человека зависят от его кон-
ституционального типа, однако классификаций конституциональных ти-
пов известно несколько и построены они по различным признакам.
Гиппократ, разделив всех людей по темпераменту на холериков, сангви-
ников, флегматиков и меланхоликов, отмечал в частности, что сангвини-
ки склонны к полнокровию, головной боли, сахарному диабету. С. Sigant,
разделив людей по морфологическим признакам на 4 типа '.дыхательный,
пищеварительный (дигестивный), мышечный и мозговой, обращал вни-
мание на то, что люди дыхательного типа чаще болеют эмфиземой легких
и бронхиальной астмой; пищеварительного типа — ожирением, подагрой
и заболеваниями печени; у людей мышечного типа чаще встречаются бо-
лезни сердечно-сосудистой, мышечной и костно-суставной систем. К.
Kretschmer выделял 3 конституциональных типа человека: атлетический,
пикнический и астенический и указывал на то, что пикники чаще страда-
ют атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, маниакэльно-деп-
рессивным психозом, а астеники чаще болеют шизофренией и тяжелыми
формами туберкулеза.
А.А. Богомолец в основу классификации конституциональных типов
положил особенности строения соединительной ткани и выделил 4 типа:
астенический — с тонкой, нежной соединительной тканью; фиброзный —
с преобладанием плотной, волокнистой соединительной ткани; липома-
тозный — с преобладанием жировой ткани; пастозный — с преобладани-
ем рыхлой, отечной ткани. У людей с различным типом соединительной
79
ткани неодинаково протекают процессы воспаления, заживления и реге-
нерации, процессы старения.
И.П. Павлов в зависимости от свойств высшей нервной деятельнос-
ти выделял 4 типа: безудержный (сильный неуравновешенный возбуди-
мый); быстрый (сильный уравновешенный подвижный); инертный (силь-
ный уравновешенный спокойный); слабыйтш (слабость обоих процессов
с преобладанием торможения). Эпингер и Гесс с учетом особенностей
вегетативной нервной системы делили всех людей на 3 типа: симпатико-
тоники, ваготоники и с уравновешенной вегетативной нервной системой.
Общепринятой сегодня среди врачей является классификация кон-
ституциональных типов человека М.В. Черноруцкого, согласно которой в
зависимости от телосложения всех людей следует делить на 3 типа: нор-
мостеники, гиперстеники и астеники. Гиперстеники — люди коренастые,
широкоплечие, конечности относительно короткие, лицо округлое, шея и
грудная клетка короткие, эпигастральный угол тупой, живот большой,
больше объем желудка и длина кишечника, мускулатура и подкожная жи-
ровая клетчатка хорошо выражены. Жизненная емкость легких относи-
тельно небольшая из-за высокого положения диафрагмы, сердце увели-
чено и занимает горизонтальное положение, аорта широкая. Содержание
гемоглобина и эритроцитов в крови высокое. Астеники — люди стройные,
высокие, худощавые с острым эпигастральным углом. Все другие при-
знаки противоположные. У гиперстеников повышена функция коры над-
почечников, но снижена функция щитовидной железы, а у астеников —
наоборот. Глюкокортикоиды стимулируют ферменты пентозного цикла
превращения глюкозы и усиливают синтез жира и холестерина, обладая
контринсулярным действием, повышают уровень глюкозы в крови. Кро-
ме того, они потенцируют эффекты катехоламинов, в том числе прессор-
ный, стимулируют секрецию соляной кислоты в желудке. Минералокор-
тикоиды задерживают в организме натрий и выводят калий, что приводит
к увеличению тонуса артериол, повышению объема циркулирующей кро-
ви. Поэтому у гиперстеников повышено отложение жира, выше содержа-
ние холестерина и сахара в крови, выше кислотность желудочного сока и
артериальное давление. Недостаток гормонов щитовидной железы при-
водит к снижению основного обмена. У гиперстеников чаще развиваются
гипертоническая болезнь, инсульт, сахарный диабет, ожирение, распро-
страненный атеросклероз и ИБС, тромбоз сосудов конечностей, кальку-
лезный холецистит, гиперацидный гастрит.
У астеников чаще встречаются артериальная гипотензия, гипогли-
кемия, гипоацидный гастрит. У них ниже резистентность к экстремаль-
ным воздействиям, травмы и ожоги чаще осложняются шоком, тяжелее
протекает сепсис. Среди астеников значительно выше заболеваемость
туберкулезом. Благодаря высокому основному обмену астеники худоща-
вы, несмотря на повышенный аппетит.
У нормостеников чаще возникают болезни верхних дыхательных пу-
тей, двигательного аппарата, невралгии, коронаросклероз.
80
От конституционального типа зависит даже характер человека. На-
пример, гиперстеникам присущи практичный склад ума, они не склонны
к фантазиям, оптимистичны, добродушны, общительны. Для астеников
больше характерны холодность и сухость в общении, замкнутость, склон-
ность к фантазиям, душевная ранимость, повышенная чувствительность
к несправедливости.
Как следует из определения, основой конституции человека являет-
ся его генотип. В последние годы генетикам удалось выявить большое
количество маркеров, в том числе в главном HLA-комплексе гистосовме-
стимости, указывающих на генетическую опосредованность многих за-
болеваний, которые раньше не относились к болезням с наследственной
предрасположенностью. Теперь наследственная предрасположенность
прослеживается не только при таких заболеваниях, как язвенная болезнь,
атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, лейкозы, ту-
беркулез, но и при таких, как гломерулонефрит, многие болезни печени,
эндокринной и иммунной системы и др.
Обмен веществ и реактивность
Реактивность и резистентность организма зависят также от обмена
веществ. Например, во время блокады Ленинграда у его жителей на фоне
голодания почти исчезли аллергические болезни, гипоергически проте-
кали пневмония, скарлатина, корь, дизентерия, туберкулез. Гнойные за-
болевания развивались более длительно, а антибиотики и сульфанила-
миды оказывали слабый эффект. При белковом голодании снижается
синтез антител и уменьшается аллергическая реактивность, но при этом
снижается резистентность к инфекции. При усиленном питании болезни
обычно протекают гиперергически, но при этом часто с неблагоприятном
исходом, так как клетки на фоне высокой интенсивности обмена веществ
становятся более ранимыми при их повреждении (больше образуется ак-
тивных метаболитов кислорода, увеличивается интенсивность перекис-
ного окисления липидов). В связи с этим снижение аппетита у больного
на фоне развития ответа острой фазы можно рассматривать как приспо-
собительную реакцию.
Значительные изменения реактивности и резистентности можно на-
блюдать на фоне изменений обмена веществ у больных сахарным диабе-
том, ожирением, при гипо- или гиперфункции надпочечников, щитовид-
ной железы и других эндокринных заболеваниях, при наследственных
нарушениях обмена.
Роль нервной с и с т е м ы в формировании реактивности и резис-
тентности можно проиллюстрировать простым опытом: животные, на-
ходящиеся под наркозом или после введения им кофеина, т.е. на фоне
торможения или возбуждения ЦНС, по-разному реагируют на гипоксию.
В состоянии зимней спячки (глубокоготорможения ЦНС и резкого замед-
ления обмена веществ) животные более устойчивы к лучевой болезни,
действию электрического тока, некоторым химическим веществам, ин-
фекции.
81
Неодинаковой реактивностью обладают люди с различным типом
ВНД. Существенный вклад в формирование реактивности и резистентнос-
ти организма вносят психогенные факторы. Под влиянием внушения у че-
ловека может повыситься температура тела, развиться воспаление и даже
ложная беременность. Существуют ятрогенные болезни, вызванные сло-
вом или действиями врача. Словом можно искалечить или даже убить, но
словом можно и вылечить. В некоторых случаях хороший психотерапевт
может заменить сильное лекарство. Ambrois Pare утверждал: «Выживают
те, кто хочет жить», а Н.И. Пирогов отмечал в годы войны резкое различие
показателей смертности среди раненых у побежденных и победителей,
Удаление коры головного мозга резко меняет реактивность животно-
го. У него легко возникают реакции ложного гнева, немотивированного воз-
буждения, снижается чувствительность дыхательного центра к гипоксии.
Удаление или повреждение свода гиппокампа и передних ядер мин-
далевидного комплекса или прехиазмальной области мозга у животных
(кошки, обезьяны, крысы) вызывает повышение половых реакций, реак-
ций ложного гнева, резкое снижение условнорефлекторных реакций стра-
ха и испуга.
Двустороннее повреждение гипоталамуса оказывает сильное влия-
ние на сон, половое поведение, голод, жажду и другие выражения реак-
тивности животных. Повреждение заднего отдела гипоталамуса вызыва-
ет заторможенность поведенческих реакций животных.
Повреждение серого бугра обусловливает дистрофические изме-
нения в легких и желудочно-кишечном тракте (кровоизлияния, язвы, опу-
холи).
Перерезка спинного мозга у голубей снижает их устойчивость к си-
бирской язве, вызывает угнетение выработки антител и ослабление фа-
гоцитоза, замедление обмена веществ, падение температуры тела.
Возбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной
системы сопровождается увеличением титра антител, усилением анти-
токсической и барьерной функции печени и лимфатических узлов, увели-
чением комплементарной активности крови.
Возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной систе-
мы приводит к выделению адреналина и норадреналина, стимулирующих
фагоцитоз, ускоряющих обмен веществ, изменяющих кровообращение и
другие функции организма.
Функция э н д о к р и н н о й с и с т е м ы и реактивность. В механизмах
формирования реактивности особое значение имеют гипофиз, надпочеч-
ники, щитовидная, поджелудочная и половые железы.
Гормоны передней доли гипофиза стимулируют секрецию гормо-
нов коры надпочечников, щитовидной и половых желез. Удаление гипо-
физа повышает устойчивость животного к гипоксии, а введение экстрак-
та из передней доли гипофиза снижает эту устойчивость. Повторное (на
протяжении нескольких дней) введение адренокортикотропного гормо-
на гипофиза животным перед облучением обусловливает повышение их
радиорезистентности.
82
Удаление надпочечников приводит к резкому снижению сопротив-
ляемости организма к механической травме, физической нагрузке, элек-
трическому току, бактериальным токсинам и другим вредным влияниям
среды. Острый дефицит главных адаптивных гормонов — кортикостеро-
идов — приводит к быстрой гибели адреналэктомированныхживотных или
человека в случае тотального повреждения и некроза у него надпочечни-
ков. Кортизол (глюкокортикоид) в больших дозах оказывает противовос-
палительное действие, задерживает процессы пролиферации клеток со-
единительной ткани, подавляет выработку антител.
Гормоны щитовидной железы повышают основной обмен, интенсив-
ность окислительно-восстановительных процессов, так же как и глюко-
кортикоиды потенцируют адренергические эффекты катехоламинов. На
фоне повышенной функции щитовидной железы (при тиреотоксикозе)
большинство заболеваний протекает гиперергически с яркими проявле-
ниями ответа острой фазы. Животные после удаления щитовидной желе-
зы становятся более устойчивы к гипоксии, что связано с понижением
обмена веществ и потребления кислорода, у них гипоергически протека-
ют инфекционные процессы.
У больных сахарным диабетом повышен риск развития заболеваний
сердечно-сосудистой и нервной систем, почек.
Функция элементов соединительной ткани и реактивность. Со-
единительнотканные клеточные элементы (ретикулоэндотелиальная си-
стема, система макрофагов), находясь во взаимоотношении с другими
органами и физиологическими системами, участвуют в формировании
реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, вы-
полняют барьерную и антитоксическую функции, обеспечивают интенсив-
ность заживления ран.
Блокада функции ретикулоэндотелиальной системы ослабляет про-
явление аллергии, тогда как ее стимуляция ведет к усилению продукции
антител. Угнетение ЦНС (шок, наркоз) сопровождается уменьшением по-
глотительной функции элементов соединительной ткани, торможением
процессов заживления ран, воспаления. Возбуждение ЦНС, наоборот,
стимулирует функции соединительнотканных клеток.
Значение возраста. У лиц любого возрастного периода есть свои
характерные морфологические и функциональные особенности, от кото-
рых зависит ответная реакция организма на внешние воздействия. Изве-
стны особенности реагирования эмбриона на разных этапах его разви-
тия. В первую половинуэмбрионального периода еще слабо выражен или
совсем отсутствует фагоцитоз. Он формируется постепенно по мере уве-
личения участия ретикулоэндотелиальной системы в реактивности. На
ранних этапах эмбрионального развития инфекции протекают невырази-
тельно, на некоторые инфекционные агенты плод не реагирует совсем.
У новорожденного легкие в 30 раз менее растяжимы, чем v взрос-
лого. Длина кишечника в 6 раз превышает длину те^а, тогда как у гз\л>ь
лого — только в 4,5 раза- имеет очень тонкую слизистую оболочку с пло-
хими барьерными свойствами. Мускулатура слабо развиы Нервней
П J)
регуляция деятельности всех систем несовершенна. Анатомо-физиоло-
гические особенности этого периода жизни ребенка обусловливают бо-
лее часто, чем у взрослых, возникновение болезней органов дыхания и
пищеварительной системы, склонность к диатезам. У новорожденных
слабее, чем у взрослых, выражена приспособляемость к колебаниям тем-
пературы окружающей среды из-за недоразвития системы терморегуля-
ции, поэтому легко возникает перегревание или переохлаждение орга-
низма. У взрослого за сутки обменивается около 15 % внеклеточной воды,
а у новорожденного — около 50 %. Такая высокая интенсивность водного
обмена требует жесткого питьевого режима.
У детей 3 лет из-за функциональной незрелости иммунной сис-
темы (неспособность к полноценной выработке собственных антител) и
исчезновения к этому времени антител, полученных от матери через пла-
центу и грудное молоко, а также из-за недоразвития барьерных систем
организма отмечается очень высокая восприимчивость к различным ин-
фекциям (корь, скарлатина, коклюш, дифтерия).
Улиц пожилого возраста увеличивается частота заболеваний зло-
качественными опухолями, атеросклерозом, ИБС. Связано это, по-види-
мому, с возрастными особенностями деятельности регуляторных систем,
их перестройкой в процессе индивидуального развития. Вследствие по-
нижения функции нервной системы, ослабления барьерных систем, спо-
собности к формированию иммунного ответа в старческом возрасте вновь
повышается восприимчивость к инфекции, особенно к кокковым бакте-
риям. Вместе с тем для этого возраста характерно вялое (гипоергичес-
кое) течение воспаления, лихорадки, процессов регенерации У пожилых
людей снижен метаболизм лекарств, поэтому их назначают в более низ-
ких дозах. К старости у человека ослабевают защитные механизмы, огра-
ничиваются возможности адаптации во внешней среде.
Старение организма. Под старением понимают постоянно разви-
вающиеся и в основном необратимые морфологические, биохимические
и функциональные изменения, возникающие на протяжении жизни инди-
вида. Признаки старения находят свое отражение на всех уровнях орга-
низации живого организма: молекулярном, клеточном и тканевом, орган-
ном, системном и на уровне целого организма.
Старческий возраст характеризуется уменьшением размеров тела,
его массы, роста, атрофией внутренних органов. Атрофические измене-
ния сопровождаются понижением интенсивности обмена веществ. Ста-
реющие ткани теряют воду, в них увеличивается содержание натрия,
хлора, кальция, уменьшается содержание калия, магния и фосфора. С воз-
растом становятся меньше минутный и систолический объемы сердца
(т.е. его полезная работа), снижается жизненная емкость легких. Замет-
но склерозируются почки, ослабляется их выделительная функция.
Атрофия слизистой оболочки желудка и кишечника у стариков со-
провождается снижением выделения соляной кислоты и пищеваритель-
ных ферментов, что в сочетании с ослаблением функции печени и подже-
84
лудочной железы сопровождается нарушением переваривания, всасыва-
ния и обмена белков, жиров, углеводов, витаминов.
Для объяснения причин старения предложено множество теорий.
Некоторые из них объясняют процессы старения коллоидно-химически-
ми изменениями в тканях. Согласно этим теориям по мере старения орга-
низма клеточные коллоиды утрачивают способность связывать воду и
переходят из гидрофильного состояния в гидрофобное. Эти изменения
белковых веществ ведут к прогрессирующему замедлению всех биохи-
мических реакций.
Ряд теорий ведущее место в развитии старения приписывает раз-
личным интоксикациям. И.И. Мечников объяснял процессы старения ре-
зультатом хронического отравления организма образующимися в кишеч-
нике продуктами гнилостного распада в результате деятельности
микрофлоры кишечника. По мнению А.А. Богомольца, старение начина-
ется с нарушения трофической функции соединительной ткани в резуль-
тате необратимых изменений тканевых коллоидов и изменения лабиль-
ности белковых молекул.
С. Е. Brown-Sequard, Е. Steinach, Д.Л. Воронов и др. связывали воз-
никновение старческих изменений с эндокринной недостаточностью орга-
низма, в частности с недостаточностью функции половых желез.
Сегодня общепринято, что первичные механизмы старения зависят
от возрастных изменений в генетическом аппарате клеток. В ядре клетки
находится сложный молекулярный комплекс — хроматин, в котором зак-
лючена молекула ДНК с ее генетической информацией. С возрастом
структура и функция хроматина изменяются (увеличивается доля неак-
тивного хроматина), что затрудняет считывание генетической информа-
ции и способствует постоянному накоплению повреждений ДН К. При ста-
рении уменьшается количество негистоновых белков (активирующих
гены), что изменяет работу регуляторных генов. Все это изменяет соот-
ношение синтеза как отдельных белков, так и их блоков/кодируемых раз-
личными генами. Возникающие в процессе старения нарушения регули-
рования генома приводят к активации «молчащих» генов, что способствует
появлению белка, ранее не синтезировавшегося клеткой. В зависимости
от его типа возможны различные сдвиги в деятельности клетки вплоть до
ее гибели.
Механизмы старения. Как уже отмечалось, в старении организма
большую роль играют нарушения на уровне клетки, приводящие к разви-
тию необратимых изменений в синтезе белка, активации ранее не «рабо-
тавших» генов. Эти изменения и составляют основу нарушения жизнеде-
ятельности клеток, вызывая их старение.
В процессе старения снижаются энергетические траты организма.
Это связано с тем, что при старении уменьшается количество митохонд-
рий в клетке, появляются разрушенные митохондрии, снижается интен-
сивность окислительного фосфорилирования, меняется мембранный
потенциал митохондрий.
85
Важнейший механизм старения — ослабление нервного контроля
над деятельностью внутренних органов в результате снижения синтеза
медиаторов, гибели части нервных окончаний и нейронов. Это изменяет
реакции внутренних органов и вызывает нарушение в них обменных про-
цессов.
Большую роль в механизме старения играет угасание функции эн-
докринных желез (половых, щитовидной и других).
Представления о механизмах старения составляют основу целенап-
равленных попыток увеличения продолжительности жизни, предупреж-
дения преждевременного старения.
Роль внешних факторов в реактивности и резистентности орга-
низма. Реактивность и резистентность зависят от внешних условий, в
которых находится организм. В эксперименте у животных можно изме-
нить реактивность и резистентность к гипоксии, подвергнув их предва-
рительному переохлаждению или перегреванию. В проявлении индиви-
дуальной реактивности наблюдаются циклические изменения, связанные
со сменой времен года, дня и ночи (так называемые хронобиологические
изменения). Существуют сезонные обострения многих заболеваний: яз-
венной болезни, ревматизма, бронхиальной астмы, хронического брон-
хита и др. Во время магнитных бурь обостряются заболевания улиц, стра-
дающих ИБС, артериальной гипертензией. Люди с неустойчивой
вегетативной нервной системой чутко реагируют на колебания атмосфер-
ного давления, тяжело переносят акклиматизацию. От времени суток за-
висят синтез многих гормонов, работоспособность человека. Хирурги
заметили, что смертность больных при ночных операциях втрое больше,
чем при дневных. На реактивность человека в значительной мере влияют
социальные факторы (инфляция, безработица, война, дефицит продук-
тов питания и лекарств и т.п.).

Конституция, генотип, обмен веществ, нервная система,


эндокринная система, система соединительной ткани, возраст,
иол, внешние факторы

Виды резистеитности
+ + + + Формы реативности
Виды реактивности -Номергия, гинерергия,
Первичная, вторичная,
активная, пассивная + гипоергия, дизергия
Видовая

I
Групповая
I
Индивидуальная

Физиологическая
Патологическая < Специфическая
Неспецефическая

Схема 3.1. Виды и формы реактивности и резистентности организма.


Факторы, влияющие на реактивность и резистентность.
86
Подводя итог сказанному, следует подчеркнуть, что оценка реактив-
ности важна для уточнения механизма возникновения, развития и исхода
заболевания, поэтому врач должен уметь оценить особенности индиви-
дуальной реактивности пациента и использовать их при лечении заболе-
вания, уметь изменять реактивность больного в нужном направлении.
Формы и виды реактивности представлены на схеме 3.1.

3.7. Роль наследственности


Как следует из вышеизложенного, реактивность организма в наи-
большей степени зависит от его конституции, которая, в свою очередь,
формируется на основе генотипа под влиянием факторов окружающей
среды. В этой связи нормальные и патологические признаки организма
являются результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и
средовых (внешних) факторов.
Генотип (совокупность всех генов в организме) обладает двумя про-
тиворечивыми качествами: стабильностью и изменчивостью.
Основу стабильности генотипа составляют:
— дублированность (диплоидность) его структурных элементов;
— доминирование нормального аллеля над патологическим рецессив-
ным геном, благодаря чему огромное количество заболеваний, пе-
редающихся по рецессивному типу, не проявляется в гетерозигот-
ном организме (например, 1 из 50 человек является носителем гена,
с которым связано развитие фенилпировиноградной олигофрении,
однако эти люди не являются больными, так как нормальный аллель
подавляет патологически измененный ген);
— система оперона, обеспечивающая репрессию (блокирование) па-
тологического гена (например, онкогена);
— механизмы репарации ДНК, позволяющие с помощью набора фер-
ментов (инсертаза, экзо- и эндонуклеаза, ДНК-полимераза, лига-
за) достаточно быстро исправлять возникающие в ней повреждения.
Стабильность генотипа делает его достаточно надежным, обеспе-
чивающим устойчивость структур и функций организма. Однако генотипу
присуще и другое не менее важное качество — изменчивость, благодаря
которой обеспечиваются процессы эволюции животных, процессы адап-
тации организма в окружающей среде, но в то же время именно изменчи-
вость является основой возникновения наследственных болезней.
Этиология наследственных заболеваний. Изменчивость может
быть ненаследственной (модификационная) и наследственной. Под не-
наследственной изменчивостью понимают формирование фенотипичес-
ких особенностей организма под влиянием факторов окружающей сре-
ды (климатические факторы, особенности образа жизни, питания,
привычек, профессии и т.п.).
Наследственная изменчивость подразделяется на два вида: комби-
нативную (рекомбинационную) и мутационную.
87
Комбинативная является следствием возникновения
изменчивость
новых сочетаний генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайно-
сти встречи гамет при оплодотворении. Такая изменчивость играет важ-
ную роль в развитии заболеваний, передающихся по рецессивному типу,
так как в результате рекомбинации генов при встрече двух гетерозигот-
ных особей (а'а и а'а) — носителей патологического гена может появить-
ся гомозиготный по данному патологическому гену организм (а'а') —
больной.
Мутационная изменчивость связана с возникновением мутаций, т.е.
количественных или качественных изменений генотипа, передающихся в
процессе репликации генома от клетки к клетке, от поколения к поколе-
нию. Мутация — это главная причина возникновения наследственного
заболевания.
В соответствии с тремя уровнями организации генетического мате-
риала (гены, хромосомы, геном) мутации подразделяют натри вида: ген-
ные, хромосомные и геномные.
Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов.
На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть обуслов-
лены выпадением, заменой или вставкой новых нуклеотидов в цепи ДНК.
Это может быть модификация отдельного пуринового или пиримидино-
вого основания в цепи ДНК с образованием ошибочных пар оснований и
их дальнейшей фиксацией, например при действии ионизирующей ра-
диации, рядахимических мутагенов. Могут возникнуть неправильные пары
оснований в ДНК за счет таутомеризации (изменения заряда) пуриновых
и пиримидиновых оснований при действии высоких температур. Возмож-
но образование пиримидиновых димеров (чаще димеры тимина) под дей-
ствием УФО.
По своему фенотипическому проявлению и значению генные мута-
ции могут сильно различаться. Если мутация затрагивает отрезки ДНК,
кодирующие второстепенные участки полипептида (например, не входя-
щие в активный центр фермента), то мутантный продукт с трудом может
быть обнаружен и не будет серьезно влиять на соответствующую функ-
цию или жизнеспособность организма. Наоборот, мутации, искажающие
структуру принципиально важных участков полипептидов, могут вызвать
серьезные расстройства функций, нарушения развития и даже привести
организм к гибели. Это так называемые летальные мутации, которые мо-
гут стать причиной спонтанных абортов и мертворождений.
Хромосомные мутации —• это структурные перестройки хромосом:
делеции, дупликации, транслокации и инверсии.
Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом в
наборе. Различают полиплоидии — кратное увеличение полного набора
хромосом (диплоидии, триплоидии, тетраплоидии), которые приводят к
нежизнеспособности организма и являются причиной спонтанных абор-
тов и мертворождений, и анеуплоидии — изменение числа хромосом в
одной или нескольких парах.
88
Мутации, возникающие в соматических клетках, по наследству не
передаются и проявляются, например, в виде лейкодермических пятен,
могут быть одним из механизмов возникновения опухоли. Клетки-мутан-
ты удаляются с помощью макрофагов и естественных киллеров. Мутации
в половых клетках (гаметические мутации) передаются по наследству из
поколения в поколение.
Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мута-
ции возникают от еще недостаточно изученных причин, вероятно, эндо-
генного характера. Например из-за увеличения числа ошибок при репли-
кации ДНК в зависимости от возраста матери риск рождения ребенка с
синдромом Дауна у женщины 20 лет составляет 1:2000, а у женщины стар-
ше 45 лет — 1:45. Индуцированные мутации обуславливаются воздействи-
ем экзогенных факторов, которые принято называть мутагенами. Выра-
женными мутагенными свойствами обладают ионизирующая радиация,
ультрафиолетовые лучи (УФЛ), космические лучи, вирусы, различные хи-
мические вещества, термические факторы.
Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции
постоянно удаляются (15 % плодов погибают до рождения, 5 % — во вре-
мя родов или сразу после рождения, 3 % — не достигают половой зрело-
сти, 20 % — не вступают в брак, у 10 % — брак бесплоден), т.е. пато-
логические гены элиминируются. Однако в популяции устанавливается
равновесие частот генотипов (закон Харди—Вайнберга), другими слова-
ми, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь
благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм
наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди—
Вайнберга могут нарушать несколько факторов:
— близкородственные браки (инбридинг) увеличивают вероятность
возникновения гомозиготе патологическим рецессивным геном;
— «мутационное давление» — появление необычно сильного мутаген-
ного фактора (например, последствия аварии на Чернобыльской
АЭС, синтез и использование химического мутагена — лекарства,
пищевого консерванта, экологические нарушения и т.п.);
— «давление отбора» — благодаря симптоматическому и патогене-
тическому лечению наследственного заболевания (устранять при-
чину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек до-
живает до детородного возраста и передает патологический ген
потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит,
по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение чис-
ла наследственных болезней;
— «дрейф генов» — генетико-автоматический процесс, случайные из-
менения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптиро-
ванности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в попу-
ляции.
Все заболевания принято подразделять на приобретенные и врож-
денные. Врожденное заболевание — это любое заболевание, с которым
89
ребенок появляется на свет. Однако врожденные заболевания могут быть
наследственными и ненаследственными.
Наследственным называется такое заболевание, которое обуслов-
лено изменениями генотипа и в большинстве случаев передается по на-
следству (например, гемофилия, ахондроплазия, фенилкетонурия, аль-
бинизм, серповидно-клеточная анемия, талассемия и многие другие).
Различают генные и хромосомные наследственные болезни или синдро-
мы. Хромосомные болезни (за редким исключением) по наследству не
передаются Ненаследственные врожденные заболевания связаны не с
изменениями генотипа, а с появлением патологии в период внутриутроб-
ного развития (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз, СПИД,
гемолитическая болезнь новорожденного и др.). Заболевания, феноти-
пически похожие на наследственные, но не связанные с изменением гено-
типа, называются фенокопиями. Например такие аномалии, как «волчья
пасть», «заячья губа» и др. пороки развития, могут быть как наследствен-
ными, так и ненаследственными, обусловленными нарушениями эмбри-
онального развития.
Общие закономерности патогенеза генных наследственных бо-
лезней. В основе генных болезней могут лежать первичные генные на-
рушения, нарушения функции гена и связанные с ними нарушения синте-
за белка, нарушения структуры белков, метаболические блоки.
Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой —
ген — фермент — биохимическая реакция — признак и представить в виде
упрощенной схемы:
•С-т—Ь> д

Фа Фв Фс
• • А
имвв
1
Ген фа Ген Фв Ген Фс
В случае мутации какого-то гена (например, гена Фс) или его блоки-
рования в организме не синтезируется или уменьшается количество фер-
мента (Фс). В результате этого нарушается биохимический процесс, по-
следствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного
продукта (D), накопление избытка промежуточных продуктов (В, С), мо-
гут появиться необычные побочные продукты.
Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транс-
портных белков. Например при дефиците или отсутствии трансферрина
(переносчика железа) развивается железодефицитная анемия. При нару-
шении транспорта диаминокислот в почечных канальцах — лизина, арги-
нина, орнитина — развивается лизинурическая непереносимость белка.
Примером заболевания, при котором нарушается синтез структур-
ных белков, может служить синдром Элерса—Данлоса, при котором на-
рушена структура коллагена. У больных повышены эластичность кожи и
растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суста-
90
BOB, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика. Генетический де-
фект белка спектрина в цитоплазматической мембране эритроцитов
уменьшает их эластичность и деформируемость, что является одним из
патогенетических механизмов развития микросфероцитарной гемолити-
ческой анемии Минковского—Шоффара.
Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных на-
рушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии: а-талассемия,
при которой из-за делеции соответствующего гена в молекуле гемогло-
бина полностью отсутствуют а-цепи глобина, образуется гемоглобин
Barts, состоящий из четыреху-цепей (вместо нормальных а 2 Р 2 -цепей). Го-
мозиготные дети при этом умирают в первые дни жизни, гетерозиготные
дети выживают. В крови у них обнаруживается как нормальный гемогло-
бин (НЬА — а 2 р 2 ), так и патологический (НЬН из 4 Р-цепей), развивается
гемолитическая анемия. При Р-талассемии из-за нарушения регуляции
функции гена у больных не синтезируются р-цепи глобина и гемоглобин
состоит из 4 а-цепей. К гемоглобинопатиям также относятся: серповид-
но-клеточная анемия (при которой в молекуле гемоглобина глутамино-
вая кислота заменена на валин), метгемоглобинопатия (гистидин заме-
нен на тирозин).
Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследствен-
ных заболеваний. Только на примере нарушения обмена фенилаланина
можно рассмотреть несколько вариантов метаболических блоков (схе-
ма 3.2).
Фенилаланин Тирозин 3 4-Дигидроокси-
фениллаланин (ДОФА)
Фенилаяанин-4- Тирозиназа
гидроксилаза (альбинизм)
(фенилкетонурия)

У
Фенилпиро- Гидрооксифенил Меланин
виноградная виноградная
кислота кислота
Тирозин
транс
аминаза
(тирозиноз)
2,5-Дигидрооксипиро-
виноградная кислота

Гомоге нти зи н о вая


кислота
Гомогентизиноксидаза
(алкаптонурия)

С02+ н 2 о
Схема 3.2. Генетические дефекты аминокислотного обмена.
91
У гомозиготных носителей патологического рецессивного гена в 12-
й хромосоме не синтезируется фермент фенилаланин-4-гидроксилаза
(или резко снижено его количество), что приводит к нарушению превра-
щений фенилаланина в тирозин и далее в ДОФА и меланин. В результате
накапливаются в избытке фенилаланин и его токсичное производное —
фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой, что послу-
жило поводом назвать это заболевание фенилкетонурией. Фенилпиро-
виноградная кислота токсически действует на ЦНС, вызывая серьезные
нарушения психики (второе название болезни — фенилпировиноградная
олигофрения), микроцефалию, торможение дофамингидроксилазы и сни-
жение синтеза катехоламинов. Если ребенка с фенилкетонурией не со-
держать на строжайшей диете (без фенилаланина), то, кроме слабоумия,
у него развиваются гиперрефлексия, тремор, эпилепсия, мышечная ги-
пертония, общее возбуждение, нарушения речи и двигательных функций.
При генетически опосредованном дефиците фермента тирозиназы
нарушается-синтез меланина и развивается альбинизм. При дефиците
фермента тирозинтрансаминазы — тирозиноз (к 6 — 7 мес дети погибают).
При дефиците фермента гомогентизиноксидазы возникает заболе-
вание алкаптонурия, при котором накапливающаяся в большом количе-
стве гомогентизиновая кислота связывается с коллагеном и нарушает его
эластичность. После 40 лету больных поражаются суставы, позвоночник,
клапаны сердца. Во внутренних органах, на коже откладывается пигмент
цвета охры (охроноз). Моча больных темнеет на воздухе из-за присутствия
в ней гомогентизиновой кислоты.
Примерами болезней «накопления» являются гликогенозы, при ко-
торых в результате снижения активности ферментов, участвующих в об-
мене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках пече-
ни, сердца, скелетных мышц, селезенки и других органов с выраженными
нарушениями их функций. Другим примером болезни «накопления» яв-
ляется галактоземия — заболевание, возникающее при дефиците фер-
мента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (схема 3.3).
ГАЛАКТОКИНАЗА

Лактоза
(пищевая)
> Галактоза ~ff Галактозо-1 -фосфат
д
Галактозо-1 -фосфат
Улидилтрансфераза t
•I
Гексозо-1-фосфат
Уридинтранфераза

Галактиол

Уридин-дифосфогалактоза

Уридин-дифосфоглюкоза

Глюкозо-1-фосфат
Схема 3.3. Патогенез галактоземии.
92
У больных с галактоземией в клетках накапливается галактозо-1-
фосфат, подавляющий ферментативные реакции углеводного обмена с
участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Возникает
типичная триада симптомов: гепатоспленомегалия, умственная отста-
лость и катаракта. Помутнение хрусталика объясняется образованием га-
лактитола в жидкостях организма за счет высокой концентрации галакто-
зо-1-фосфата.
К болезням накопления относятся также некоторые формы наслед-
ственных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий.
Типы передачи генных наследственных болезней. Различают
аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, про-
межуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наслед-
ственных заболеваний.
При аутосомно-доминантном типе наследования патологический
ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным ге-
ном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А'а), при этом
пенетрантность гена приближается к 100% (неполная пенетрантность
доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследо-
вании больные выявляются в каждом поколении.
По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгей-
мера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и для-
щееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией
коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания свя-
зан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего син-
тез белка — предшественника р-амилоида (р-АРР), или гена пресенили-
на-1 (PSN-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (PSN-2) в 1-й
хромосоме. У лиц с такими генами образуется удлиненный пептид
ji-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (се-
нильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и
других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нару-
шается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается
синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно
присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и
глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется
быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств
памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой
условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами.
Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологичес-
кого гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических
нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется
подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливаю-
щего влияния гена одной изХ-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромо-
соме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется.
Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характери-
зующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной лом-
костью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен).
93
По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Вил-
лебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена,
поликистоз почек, полилоз толстой кишки, миотония Томсена, семейная
гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания.
При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген
проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а'а — носитель гена,
здоровый; а'а' — больной). При генеалогическом исследовании больные
выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передаю-
щихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фе-
нилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, галассемия, а
также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, не-
которые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная деге-
нерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская
эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста
протеолитических ферментов) и многие другие заболевания.
При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (па-
тологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных
носшелей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются
эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа S. Фено-
типически заболевание может проявиться только при дефиците кисло-
рода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит ге-
молиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз
эритроцитов не наблюдается.
При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует.
При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического
признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у друго-
го — как рецессивный.
Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что пато-
логический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и
может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу насле-
дуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшен-
на, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо
не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за
дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфанила-
мидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет
(нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемо-
филия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора
свертывания крови). У женщины — носителя рецессивного гена гемофи-
лии (Х'Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть
нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии. У мужчины из-за от-
сутствия аналогичного аллеля в Y-хромосоме наличие гена гемофилии в
Х-хромосоме (X'Y) приводит к развитию гемофилии.
Х р о м о с о м н ы е болезни- В отличие от генных возникновение хро-
мосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетичес-
кого материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом,
т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная
94
болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей ил1/
в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы.
Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаме-
тического происхождения — около 750, из которых около 50 — количе-
ственные и свыше 700 — структурные изменения хромосом.
Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми яв-
ляются следующие хромосомные синдромы.
Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется
наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Бар-
ра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост,
широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками),
врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недораз-
витие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, ум-
ственное развитие нормальное.
Синдром Y-моносимии (44 + Y0) — организм нежизнеспособен.
Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не
проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, по-
лового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнару-
живаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у
внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тель-
ца Барра.
Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + XXY, или + XXXY и т.п.). Для
мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое те-
лосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и беспло-
дие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное пове-
дение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них
обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лиш-
них Х-хромосом).
Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й
паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + XY у мальчиков). В осталь-
ных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной анома-
лии (например, перенос фрагмента 21 -й хромосомы на 13-ю или на 14-ю,
или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигоф-
рения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или
идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония,
короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья»
складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный
язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и
аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков.
Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гумо-
рального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формиро-
вание ранней катаракты.
Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами
полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген Gart кодирует синтез фермента, уча-
ствующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих
больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной
95
отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связы-
вают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-А-
кристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кера-
тинсульфата — в развитии офтальмопатии. Ген, кодирующий синтез
супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отстало-
сти и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано так-
же с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез (3-амилоида. У больных
с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сениль-
ные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгейме-
ра (патогенетическое сходство).
В 20-е годы больные с синдромом Дауна доживали до 9 лет, в
80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 %
больных доживает до 50 лет.
Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется
микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, рас-
щелиной верхней губы и нёба, полидактилией, недоразвитием обеих че-
люстей, пороками сердца.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется
деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией
нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пи-
щеварения.
Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характер-
натриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и зна-
чительное сокращение продолжительности жизни.
Значение внешних и внутренних этиологических факторов в
развитии заболеваний. По вкладу причинного фактора (наследствен-
ного или внутреннего и внешнего) в механизм развития болезней их можно
разделить на 3 вида.
• Заболевания, пенетрантность которых не зависит от факторов ок-
ружающей среды. Главной причиной их возникновения является на-
рушение генотипа. Внешние факторы влияют лишь на экспрессив-
ность (выраженность) признаков болезни. Примерами являются все
описанные выше наследственные заболевания.
• Наследственные болезни, в проявлении которых существенную роль
играют факторы окружающей среды. Например, подагра развива-
ется только у 10 % носителей аутосомно-доминантного гена,
кодирующего синтез фермента аденинфосфорибозилтрансферазы
(доминантный ген с неполной пенетрантностью). Нарушения пури-
нового обмена, отложения солей мочевой кислоты с последующим
развитием артритов развиваются обычно у тех людей (носителей
этого гена), которые употребляют много мясной пищи, виноградных
вин, в организм которых поступает много молибдена. У 1 0 — 2 0 %
людей европейской расы, а также у 7 0 — 1 0 0 % представителей
восточных народов, негров, индейцев Америки в кишечнике отсут-
ствует фермент 3-галактозидаза (аутосомно-рецессивное наследо-
96
вание). После употребления в пищу молока у них возникают метео-
ризм, диарея, нарушения моторной функции кишечника из-за нару-
шения усвоения молочного сахара. У гетерозиготных носителей гена
серповидно-клеточной анемии гемолиз эритроцитов возникает
только при снижении парциального давления кислорода в воздухе.
У лиц с фавизмом (см. выше) гемолиз эритроцитов наблюдается
после приема сульфаниламидов.
• Болезни с наследственной предрасположенностью — это болезни,
в развитии которых главную этиологическую роль играют факторы
окружающей среды, а генотипические, конституциональные особен-
ности создают лишь благоприятные внутренние условия для разви-
тия патологии. Эти болезни называются мультифакториальными и
составляют приблизительно 92 % от общей патологии человека.
Принято считать, что большинство ненаследственных болезней в
большей или меньшей степени генетически детерминировано. Для
большого числа заболеваний уже выявлены и генетические марке-
ры наследственной предрасположенности, в большинстве случаев
связанные с главным комплексом гистосовместимости.
Примерами заболеваний с наследственной предрасположенностью
являются гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, сахарный диа-
бет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, аллергия (атопия),
лейкозы и другие злокачественные болезни. Наследственная предраспо-
ложенность прослеживается также при туберкулезе, пиелонефрите и др.
Основными критериями заболеваний с наследственной предрасположен-
ностью следует считать:
• наличие патогенетических и ассоциированных маркеров предрас-
положения;
• относительно невысокая конкордантность (совпадение) болезни у
монозиготных близнецов (60 %);
• однотипность проявлений болезни у больного ребенка и ближайших
родственников;
• чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для род-
ственников пробанда и тем больше разница в величине риска меж-
ду родственниками 1-й и 2-й степени родства и между родственни-
ками 2-й и 3-й степени;
• чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риску его род-
ственников;
• риск для родственников пробанда будет выше, если имеется дру-
гой больной — кровный родственник;
• в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников
будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.
Методы изучения наследственной патологии. При изучении на-
следования как нормальных, как и патологических признаков человека
медицинская генетика использует несколько методов.
сводится к составлению родослов
Клинико-генеалогический метод
ных и проведению их генеалогического анализа. Составление родослов
ной начинается от пробанда, которым называется лицо, первым попав
шее в поле зрения врача. Целью анализа является установление
наследственного характера признака и типа наследования.
Близнецовый метод позволяет оценить степень вклада в патогене,
заболевания наследственности и факторов внешней среды. Проводится
оценка конкордантности (совпадаемости) и дискордантности (несовпа
даемости) отдельного признака или заболевания у монозиготных (одно
яйцовых) и дизиготных (двуяйцовых) близнецов.
Популяционно-статистический метод заключается в исследование
признаков в больших группах людей, различающихся по наследственные
характеристикам (раса, нация, этническая группа, изоляты) или услови-
ям жизни. Метод позволяет изучить значение наследственных факторов
в антропогенезе, частоту наследственных болезней, роль генотипа и вне-
шних факторов в развитии мультифакториальныхболезней, причины раз-
ной частоты наследственной патологии в разных географических зонах
или в разных популяциях.
Цитогенетические методы (анализ кариотипа и полового хромати-
на) используют при обнаружении у пробанда в ходе клинического обсле-
дования признаков какого-либо хромосомного синдрома, у детей с мно-
жественными врожденными пороками развития неясной этиологии, у
супругов при многократных спонтанных абортах и мертворождениях,
при определении прогноза здоровья потомства для оценки риска рожде-
ния ребенка с наследственной патологией, особенно при отягощенном
анамнезе.
Дерматоглифика — метод изучения рельефных узоров на коже, об-
разуемых папиллярными линиями и гребешками (дерма — кожа, glypho —
рисовать). Папиллярный рисунок кожи (например, ладоней) находится под
генетическим контролем, поэтому специалист, владеющий специальны-
ми навыками, может по изменению рисунка на ладонях выявить признаки
наследственной болезни или наследственной предрасположенности к
какому-то заболеванию.
В зависимости от поставленной задачи наряду с чисто генетически-
ми могут быть привлечены и другие методы исследования: биохимичес-
кие?, цитологические, иммунологические и др.
Глава 4. Иммунитет и его место в патологии

Учение об иммунитете сложилось в конце прошлого века на основе


многовековых поисков путей противостояния инфекциям. Решающую роль
в формировании этого учения сыграли работы Л. Пастера, который со-
здал и теоретически обосновал подходы к специфической профилактике
инфекционных заболеваний (70—80-е годы XIX в.). Слово «immunitas», от
которого произошло название новой науки, означает освобождение от
обязанностей (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкос-
новенность личности. Первоначально иммунитет рассматривался только
как состояние устойчивости к инфекционным заболеваниям. Позже это
понятие расширилось, и в настоящее время с ним связывают способность
организма сохранять свою биологическую индивидуальность и отражать
биологическую агрессию в двух ее основных проявлениях — внешней (в
форме инфекций) и внутренней (в виде злокачественных опухолей).
Общепринятым является представление, что возникновение меха-
низмов иммунитета в ходе эволюции послужило ответом на повышение
опасности инфицирования многоклеточных организмов патогенами, а
также развития в них злокачественных новообразований вследствие му-
тирования соматических клеток. Механизмы иммунитета явились формой
защиты против этих форм биологической агрессии. Кроме того, иммун-
ные механизмы обеспечивают удаление из организма белков, изменен-
ных в процессе жизнедеятельности и при патологических процессах. Весь
этот комплекс реакций определяет гомеостатическую функцию иммуни-
тета, его роль в поддержании биологической индивидуальности много-
клеточных организмов.
Таким образом, иммунная защита, основываясь на мобилиза-
ции нормальных механизмов, проявляется в условиях, связанных с
угрозой развития патологии (инфекций, опухолей). Кроме того им-
мунная система сама по себе может быть объектом или источником па-
тологических процессов (иммунопатология). В связи с этим некоторые
аспекты иммунологии уместно рассматривать в рамках патологической
физиологии.

4.1. Основные представления о строении


и функционировании иммунной системы
Распознавание агрессивных агентов при иммунной защите не мо-
жет основываться на регистрации их вредного воздействия на организм
(такая защита была бы запоздалой). В процессе эволюции реализовалась
другая стратегия, которая основывается на том, что агрессивные агенты
99
чужеродны для организма. Это относится как к возбудителям инфекций
так и к опухолевым клеткам, которые приобретают черты чужеродносги
вследствие мутаций. Поэтому в основе иммунного распознавания лежит
выявление в составе клеток, присутствующих во внутренней среде ор-
ганизма, маркеров чужеродности — субстанций, обозначаемых как ан-
тигены.
Иммунная защита включает триаду процессов
— распознавание чужеродных агентов;
— удаление их из организма;
— запоминание, обусловливающее ускоренную реакцию на повторное
воздействие тех же агентов
Эти процессы в своей совокупности образуют иммунный ответ
Огромный объем сведений о строении и функционировании иммун-
ной системы может быть представлен здесь лишь в максимально схема-
тизированной форме
Структурная организация иммунной системы
1. Клетки иммунной системы можно разделить на антигенраспознаю-
щие, вспомогательные и стромальные.
1
Антигенраспознающими клетками являются лимфоциты,
которые несут на своей поверхности рецепторы, предназна- |
ченные для связывания антигенов.
Лимфоциты обусловливают специфический компонент иммунной
защиты, направленный против конкретного антигена. К вспомогательным
клеткам относят макрофаги, сегментоядерные лейкоциты, дендритные,
тучные и другие клетки, которые осуществляют различные функции —
подготавливают антигены к их распознаванию лимфоцитами, осуществ-
ляют фагоцитоз, секретируют активные субстанции и т д Стромальные
клетки служат каркасом лимфоидных органов и формируют микро-
окружение, обеспечивающее функционирование других клеток иммунной
системы.
2. Органы иммунной системы (лимфоидные органы) разделяются на
центральные (вилочковая железа, у птиц — сумка Фабриция), в которых
происходит развитие клеток иммунной системы, и периферические (лим-
фатические узлы, селезенка, лимфоидные образования пищеваритель-
ного тракта), где эти клетки реализуют свои функции (схема 4 1) В зави-
симости от того, в каких центральных органах происходит развитие
лимфоцитов, их разделяют на тимусзависимые (Т-клетки) и бурсазави-
симые (В-клетки; у млекопитающих В-клетки развиваются в костном
мозге) Развитие лимфоцитов контролируется клетками стромы и их
продуктами, развитие Т-клеток — эпителием вилочковой железы и выра-
батываемыми им пептидными гормонами В периферических лимфо-
идных органах есть структуры, в которых преимущественно локализуют-
ся В- или Т-клетки, и отделы, в которых эти клетки соседствуют друг с
другом.
100
Пути рециркуляции лимфоцитов
Схема 4 1. Структура иммунной системы.
Отражены взаимоотношения центральных и периферических органов иммунной системы,
направление миграции лимфоцитов (указано стрелками) в процессе созревания и ре-
циркуляции.
В — В-лимфоциты; Т — Т-лимфоциты, М — моноциты, Г — гранулоциты

3. Лимфоциты непрерывно рециркулируют, т.е перемещаются из ор-


ганов в лимфо- и кровоток и возвращаются обратно. При этом сохраня-
ется избирательность их поступления в органы иммунной системы, хотя
не обязательно именно в те органы, из которых они вышли. Это сродство
обеспечивается благодаря распознаванию рецепторами лимфоцитов мо-
лекул адгезии, характерных для лимфоидныхорганов. Существует два от-
носительно автономных круга рециркуляции. Один из них включает лим-
фатические узлы и селезенку, второй — лимфоидные скопления и
структуры слизистых оболочек пищеварительного, дыхательного, уроге-
нитального и другихтрактов, т.е. лимфоидную ткань слизистых оболочек.
В организме есть участки (иммунологически привилегированные зоны),
недоступные для рециркулирующих лимфоцитов.
Основы иммунного распознавания
1. Антигены — это вещества (чаще всего белки или полисахариды), ге-
нетически чужеродные для конкретного организма и способные вызвать
в нем иммунный ответ — реакцию, направленную на удаление антигена
из внутренней среды организма. Основные свойства антигенов — специ-
фичность, иммуногенность и чужеродность. Специфичность антигенов
определяется небольшими химическими группами, обладающими хими-
ческой индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами,
или эпитопами. Обычно эти структуры отсутствуют в реагирующем орга-
низме; это и означает, что антиген для него чужероден. Именно эпитопы
распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. Для обеспе-
101
чения иммунного ответа на антиген, помимо присутствия в его молекуле
эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие им-
муногенность молекулы (наличие нескольких эпитопов, гибкость и ста-
бильность структуры, некоторые особенности метаболизма и т.д.). Для
обозначения антигенов, к которым в организме формируется повышен-
ная чувствительность, т.е. развивается иммунный ответ аллергического
типа, используют термин аллерген. Аллерген может не обладать всеми
атрибутами антигенов. Так, нередко аллергенами служат низкомолеку-
лярные соединения, которые определяют специфичность аллергической
реакции, но лишены иммуногенности; они приобретают ее, соединяясь с
белками организма.
2. Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназ-
наченные для распознавания антигена [антигенраспознающие рецеп-
торы). Они идентичны по специфичности (т.е. распознают один и тот же
эпитоп) и другим свойствам. Клетки, несущие одинаковые рецепторы,
происходят от одного предшественника и образуют клон.
3. Важнейшими молекулами, предназначенными для распознавания
и связывания антигенов (точнее их эпитопов), являются иммуноглобу-
лины. Они существуют в двух формах — связанной с мембранами
В-лимфоцитов и свободной растворимой форме. В первом случае они вы-
полняют роль антигенраспознающих рецепторов В-клеток, во втором —
функцию антител. Антитела секретируются плазматическими клетками,
которые образуются в результате дифференцировки В-лимфоцитов.
Иммуноглобулины — рецепторы и антитела — способны связывать и, сле-
довательно, распознавать антигены как в растворимом состоянии, так
и в форме, связанной с клеточной мембраной. Иммуноглобулины
состоят из тяжелых и легких полипептидных цепей (обычно две пары),
N-концевые части которых формируют антигенсвязывающий участок, а
С-концевая (Fc) часть определяет разновидности иммуноглобулинов —
изотипы (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE).
4. Распознавание антигена T - л и м ф о ц и т а м и обеспечивается благода-
ря присутствию на их поверхности рецепторов, в составе которых содер-
жатся димеры (ар или уб), по своей структуре родственные, но не иден-
тичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный антиген, а его
пептидные фрагменты, встроенные в аутологичные молекулы главного
комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. «Major histocompatibility
complex»). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщепле-
нии внутриклеточных антигенов или при поглощении клеткой экзогенных
молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы МНС I
класса, во втором — в молекулы МНС II класса. Молекулы МНС-1 содер-
жатся на поверхности всех ядросодержащих клеток, а молекулы МНС-И —
только на клетках, специализированныхдля «презентации», т.е. представ-
ления антигенов Т-лимфоцитам. Эти клетки называют антигенпрезенти-
рующими; к ним относят дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты.
102
В особых случаях, иногда связанных с патологией, функцию презентации
антигена приобретают другие клетки, в частности эпителиальные.
5. В распознавании комплекса молекул МНС и антигенных пептидов
участвуют вспомогательные молекулы — корецепторы CD4 и CD8 (мо-
лекулы, расположенные на поверхности клеток иммунной системы, обыч-
но обозначают в соответствии с международной классификацией симво-
лами CD с соответствующим номером; эти молекулы выявляют с помощью
моноклональных антител, объединенных в группы, кластеры, и CD —
это сокращение слов «cluster designation»). CD8 обладают сродством
к молекулам МНС-1 и участвуют в распознавании пептидов, находящихся
в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам MHC-II и
облегчают распознавание связанных с ними пептидов. Зрелые Т-клетки
экспрессируют лишь один тип корецепторов. Т-клетки, несущие на своей
поверхности CD8, выполняют функции цитотоксических Т-лимфоцитов
(киллеров), а С04 + -клетки — функции клеток-помощников (хелперов).
6. Специфичность рецепторов лимфоцитов формируется в процессе
их дифференцировки в результате комбинации и видоизменения несколь-
ких генетических участков, ответственных за структуру вариабельной
части молекул иммуноглобулинов или рецепторов Т-клеток. В конечном
счете в клетке создается «зрелый V-ген», который и определяет специ-
фичность антигенраспознающего рецептора лимфоцита. В каждой клет-
ке этот ген индивидуален, и специфичность рецептора уникальна. Со-
вокупность рецепторов, экспрессированных на всех лимфоцитах,
формирует «первичный антигенраспознающийрепертуар». Он содер-
жит наряду с необходимыми для защиты организма ненужные и потенци-
ально аутоагрессивные специфические структуры. Поэтому он подвер-
гается коррекции путем поддержания необходимых для организма клонов
лимфоцитов (положительная селекция) и удаления лишних и вредных кло-
нов (отрицательная селекция). Особенно важной является селекция кло-
нов Т-лимфоцитов, которая происходит в вилочковой железе. В резуль-
тате формируется окончательный антигенраспознающий репертуар
Т-клеток, включающий клоны, которые распознают чужеродный пептид в
составе аутологичной молекулы МНС («измененное свое»). Нарушение
процессов селекции клонов лимфоцитов может служить основой аутоим-
мунных процессов.

Иммунный ответ
1. Иммунным ответом называют специфическую реакцию, направлен-
ную на удаление конкретных чужеродных субстанций (антигенов) из внут-
ренней среды организма и формирование иммунологической памяти об
этих антигенах. Иммунный ответ имеет две взаимосвязанные составляю-
щие, основой которых служат механизмы естественной резистентности
и специфической иммунной реактивности (схема 4.2.).
103
N ( коржики pa шигиг
«UvpHMU
l H О ОНКТ'Л

Схема 4.2. Развитие иммунного ответа.

2. Филогенетически более древние механизмы естественной резис-


тентности связаны с воспалительной реакцией. Они включают примитив-
ные механизмы обнаружения чужеродных субстанций, в частности, ос-
нованные на узнавании белками-лектинами определенных углеводных
групп, которые несвойственны данному организму или присутствуют на
его клетках в замаскированной форме (лектиновое распознавание).
3. Основным результатом действия факторов естественной резистен-
тности является цитолиз — гибель и расщепление чужеродных клеток. Су-
ществует три типа механизмов цитолиза: внеклеточный (обусловленный
секретируемыми продуктами), внутриклеточный (осуществляемый путем
фагоцитоза) и контактный (его основой служат сигналы, возникающие при
межклеточных контактах, которые включают активную, т.е. требующую
затрат энергии и участия ферментов форму гибели клеток-мишеней —
апоптоз). Внеклеточный цитолиз обычно осуществляют эозинофилы,
внутриклеточный — нейтрофилы и макрофаги, контактный — естествен-
ные киллеры.
104
4. Наиболее эффективной формой цитолиза является внутриклеточ-
ный цитолиз, осуществляемый по механизму фагоцитоза, т.е. поглоще-
ния объекта клеткой. Это связано с тем, что внутриклеточная среда со-
держит наиболее полный набор факторов, способных вызвать гибель и
расщепление клеток. Важными предпосылками фагоцитоза являютсяхе-
мотаксис (направленное движение фагоцита в сторону объекта, обуслов-
ленное химическими веществами, которые он выделяет) и распознавание
объекта фагоцитоза мембранными рецепторами фагоцитов. Последнее
облегчается при опсонизации клеток — связывании с их поверхностью
антител или компонентов комплемента, которые распознаются рецепто-
рами фагоцитов. При поглощении объекта формируется фагосома, кото-
рая сливается с лизосомой, содержащей необходимый набор бактери-
цидных агентов. Здесь происходят гибель объекта фагоцитоза и его
расщепление с последующим выбросом продуктов деградации. Основ-
ными агентами, вызывающими гибель фагоцитированных клеток, явля-
ются продукты кислородного метаболизма (активные формы кислорода, 4
перекиси), производные галогенов, окись азота, некоторые ферменты и
другие факторы.
5. Естественные киллеры лишены антигенраспознающих рецепторов;
им свойственно лектиновое распознавание углеводных структур, которые
присутствуют на поверхности быстро делящихся (в частности, опухоле-
вых и трансформированных вирусами) клеток и некоторых чужеродных
агентов. NK-клетка выделяет в зону контакта перфорин, формирующий в
мембране клетки-мишени пору, через которую в нее проникают молеку-
лы, включающие апоптоз клеток-мишеней. Распознавание NK-клетками
аутологичных молекул МНС-1 приводит к блокаде цитолиза, что служит
механизмом защиты собственных клеток организма.
6. Цитолиз может быть вызван также гуморальными факторами си-
стемы комплемента. Эта система включает несколько компонентов ком-
племента, активируемых по каскадному принципу. Запуск активационно-
го каскада вызывают иммунные комплексы (классическая активация
комплемента) или взаимодействие с поверхностью чужеродных клеток
(альтернативная активация). Результатом активации системы комплемен-
та является опсонизация клеток его компонентами (в основном СЗЬ) и
формирование пор в клеточной мембране. Активация сопровождается
освобождением пептидов — продуктов расщепления компонентов комп-
лемента (СЗа, С5а), которые оказывают хемотаксическое и сосудорас-
ширяющее действие.
7. Клетки, обеспечивающие естественную резистентность, особенно
макрофаги, секретируют бактерицидные и другие факторы, в частности
провоспалительные цитокины — интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, фактор некро-
за опухоли, хемокины (цитокины с хемотаксической активностью).
Цитокины — белковые продукты клеток, лишенные специ-
фичности в отношении антигенов и определяющие межкле-
точные взаимодействия при воспалении, иммунном ответе,
гемопоэзе, межсистемных коммуникациях.
105
8. Связующим звеном между факторами естественной резистентнос-
ти и антигенспецифической составляющей иммунного ответа служат ан-
тигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки кожи (клетки Лангер-
ганса) и слизистых оболочек поглощают, обрабатывают антиген,
мигрируют в лимфоидные органы и в них «представляют» CD4+ Т-хелпе-
рам антигенный пептид в составе молекул МНС-Н. Этот процесс является
ключевым событием иммунного ответа. Для активации Т-хелперов, по-
мимо распознавания комплекса антигенный п е п т и д — молекула МНС-И,
требуется действие дополнительных сигналов — костимуляция. Она до-
стигается благодаря взаимодействию молекул CD80 и CD86 антигенпред-
ставляющей клетки с молекулой CD28 Т-хелпера и молекулы CD40 анти-
генпредставляющей клетки с молекулой CD154 на поверхности Т-хелпера.
9. Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от
антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (коре-
цепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходи-
ма для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем пос-
ледовательной активации ферментов (киназ), с участием которых
происходит формирование активных форм транскрипционных факторов,
способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфо-
цитов это прежде всего гены ростовых факторов и их рецепторов.
Активация создает предпосылки для пролиферации и диф-
ференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обус-
ловлена исходной малочисленностью клеток в тех клонах,
которые вовлекаются в иммунный ответ.
Для достижения эффективного иммунного ответа численность кле-
ток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия
на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факто-
ров роста. Для Т-лимфоцитов это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфо-
цитов — ИЛ-4.
10. Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных
стимулов со стороны антигенпрезентирующих клеток, а также действия
цитокинов. ИЛ-12 и интерферон у способствуют дифференцировке CD4 f -
клетоквхелперы первого типа (Th1), ИЛ-4 — вхелперы второго типа (Th2).
Th1 - и ТИ2-клетки секретируют различные наборы цитокинов; для Th1 —
это интерферон у, ИЛ-2, лимфотоксин и ряд цитокинов, общих с ТН2
(ИЛ-3, ГМ-КСФ и т.д.), для Th2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13 и упомя-
нутые «общие» цитокины. Th1-лимфоциты направляют развитие иммун-
ного ответа в сторону реакций клеточного типа, ТИ2-клетки — в сторону
реакций гуморального типа. Между Th1 - и ТИ2-клетками существуют отно-
шения антагонизма.
11. Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфо-
цитов на связывание свободного антигена и костимуляцию со стороны
ТИ2-хелперов. Взаимодействие В-клеток и Т-хелперов является двусто-
ронним: В-лимфоциты выполняют роль антигенпрезентирующих клеток
106
и в то же время получают от них костимулирующий сигнал, запускаемый
через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных
В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последова-
тельности IgM, IgG, IgE, IgA и обеспечивает непрерывное повышение срод-
ства (аффинитета) рецептора и антител к антигену. Эти процессы завер-
шаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки,
которые секретируют антитела,
12. lgM-антитела, образующиеся на начальных этапах иммунного отве-
та, обладают низким сродством к антигену; lgG-антитела, представляю-
щие собой основной тип антител, обладают более высоким сродством к
антигену и разнообразным спектром биологических эффектов. lgA-анти-
тела способны проникать сквозь эпителиальные клетки слизистых обо-
лочек и обеспечивать их защиту. lgE-антитела являются ключевыми фак-
торами аллергических реакций I типа, участвуют в защите от паразитов.
При связывании антител с растворимым антигеном образуются иммун-
ные комплексы, которые легко фагоцитируются и расщепляются макро-
фагами. Фиксация антител, особенно изотипа IgG, на клетках-мишенях
(опсонизация) делает их более чувствительными к действию факторов
комплемента, а также фагоцитов, естественных киллеров, которые име-
ют Fc-рецепторы, взаимодействующие с «хвостовой» Fc-частью lgG-ан-
тител.
13. Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т-клетками. Существу-
ет две его разновидности — цитотоксический ответ и гиперчувстви-
тельность замедленного типа (ГЗТ). Первый тип ответа осуществляет-
ся цитотоксическими (CD8+) Т-лимфоцитами; ГЗТ реализуется в основном
С04 + -клетками и макрофагами. Цитотоксические Т-лимфоциты, диффе-
ренцировавшиеся и размножившиеся под влиянием ИЛ-2, распознают
антигенный пептид, связанный с молекулами MHC-I, и лизируют их. Ли-
зис осуществляется путем индукции апоптоза клеток-мишеней в основ-
ном по перфориновому механизму (см. п. 5).
14. ГЗТ развивается в две фазы. Во время индукторной фазы происхо-
дят сенсибилизации CD4+ Т-клеток в ответ на действие антигена в соста-
ве молекулы MHC-II и их дифференцировка в хелперы Thl-типа, При по-
вторном поступлении антигена развивается эффекторная фаза ГЗТ:
Th1-клетки мигрируют в очаг поражения, выделяют интерферон <gamma>,
активирующий макрофаги, которые проявляют фагоцитарную, секретор-
ную и киллерную активность. Цитокины, выделяемые Т-клетками при всех
вариантах иммунного ответа, активируют естественные киллеры, значи-
тельно повышая цитолитическую эффективность.
15. Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе
иммунного ответа образуются клетки памяти. Это — долгоживущие лим-
фоциты Т- и В-классов, которые непосредственно не участвуют в первич-
ном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более ин-
тенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того
же антигена — вторичного иммунного ответа.
107
Контроль и регуляция иммунного ответа
1. Способность к иммунному ответу контролируется генетически. Уро-
вень ответа на конкретные антигены определяется генами, локализован-
ными в главном комплексе гистосовместимости (МНС), эффект которых
реализуется на уровне обработки и «представления» антигенных пепти-
дов антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам.
2. Регуляция уровня иммунного ответа осуществляется гормонами и
медиаторами вегетативной нервной системы, а также регуляторными пеп-
тидами. Характер действия гормонов определяется их концентрацией в
крови. При физиологической концентрации они, как правило, способству-
ют развитию иммунного ответа. При высокой (фармакологической) кон-
центрации некоторые из них по преимуществу ингибируют иммунные про-
цессы (это относится к гормонам коры надпочечников, являющимся
классическими индукторами апоптоза лимфоцитов, АКТГ, адреналину, по-
ловым гормонам, (3-эндорфинам, адренергическим медиаторам), другие
(гормон роста, пролактин, гормоны щитовидной железы, инсулин, а-эн-
дорфины, холинергические медиаторы), как правило, стимулируют им-
мунный ответ. В то же время ряд цитокинов (особенно ИЛ-1) оказывает
влияние на активность нервной и эндокринной систем. Пептидные гор-
моны, выделяемые эпителиальными клетками вилочковой железы — ти-
мулин, тимозины, тимопоэтины — могут быть отнесены одновременно к
продуктам иммунной и эндокринной систем.
3. Иммунный ответ подвержен ауторегуляции. Накопление lgG-анти-
тел в свободном и особенно связанном с антигенами виде подавляет даль-
нейшее развитие гуморального ответа, действуя через Fc-рецепторы ре-
гуляторных и эффекторных клеток. Ингибирование достигается также по
механизму идиотипического контроля — через образование антител к
эпитопу антигенраспознающей части молекулы антител (их идиотопу).
4. Основной клеточный механизм иммунорегуляции реализуется с
участием супрессорных Т-клеток. Супрессорную функцию выполняют в
основном CD8+- клетки. Главным объектом ихантигенспецифическогоин-
гибирующего влияния являются Т-хелперы. CD8 + -T-cynpeccopbi оказыва-
ют свое влияние как путем контактных взаимодействий, так и через выде-
ление гуморальных факторов. С04 + -клетки также могут выступать в роли
супрессоров, что проявляется во взаимном подавлении активности Th1-
и Т112-хелперов. Супрессорной активностью обладают также активиро-
ванные макрофаги и NK-клетки.

4.2. Общая стратегия иммунной защиты


Существует два основных направления защитной деятельности им-
мунной системы при патологических ситуациях — формирование рези-
стентности к инфекциям и предотвращение развития опухолей.
В случае внедрения патогенов инфекционной природы роль иммун-
ных механизмов на первых порах состоит в срочном ограничении их раз-
множения и распространения. Это достигается благодаря включению
108
факторов естественной резистентности, которые активируются самими
микроорганизмами и их продуктами. Механизмы естественной резистен-
тности обеспечивают выживание организма в ранний период агрессии,
но не способны эффективно устранить агрессивный агент. Поэтому в
дальнейшем защита строится на сочетании факторов естественной ре-
зистентности и адаптивного иммунитета. При этом очень существенна
адекватность выбора пути адаптивного ответа, направляемого хелпера-
ми первого или второго типов (Th1, Th2) (табл. 4.1).
Таблица 4.1
Свойства С04-клеток (Т-хелперов) типов Th1 и Th2
Показатели Th1 Th2
Факторы, Высокие или низкие дозы Промежуточные дозы
благоприятст- антигена, высокая плотность антигена, низкая плотность
вующие индукции антигена на поверхности АПК, антигена на поверхности
действие ИЛ-12 и ИФН у АПК, действие ИЛ-4
Ключевые ИФНу, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10
цитокины Фнор
Функции Обусловливают развитие ГЗТ, Обусловливают развитие
цитотоксического ответа, гуморального иммунного
активацию макрофагов, ответа, активацию эозино-
подавление гуморального филов и тучных клеток,
ответа подавление клеточного
ответа
Защитная роль При внутриклеточных При гельминтозах,
инфекциях (вирусы, внеклеточных инфекциях
микобактерии,лейшмании (энтеробактерии, клост-
и т.д.), опухолях ридии, вибрионы), защита
действия от эзотоксинов
Повреждающая При аутоиммунных процессах, При аллергии, некоторых
роль отторжении трансплантатов аутоиммунных процессах

Условные обозначения: АПК — антигенпрезентирующие клетки, ИФН — интерферон,


ФНО — фактор некроза опухоли.
I Th1-зависимый клеточный ответ защищает организм от
внутриклеточных патогенов, включая вирусы и микобакте-
рии; он же обусловливает специфическую противоопухоле-
вую резистентность. ТЬ2-зависимая гуморальная защита
эффективна при инфицировании внеклеточными патогена-
ми, в частности микроорганизмами, выделяющими экзоток-
I синь!, а также при паразитарных инвазиях.

Неадекватное направление дифференцировки Т-хелперов обычно


приводит к неэффективности иммунной защиты, что четко показано на
примере лейшманиоза и проказы, при которых защита обусловлена уча-
стием Th1-клеток, и преобладание ТЬ|2-зависимых механизмов опреде-
ляет неблагоприятное течение заболевания. Более подробно взаимодей-
ствие иммунной системы и инфекционных агентов рассматривается в
курсе микробиологии.
109
В основе учения о противоопухолевом иммунитете лежит концеп-
ция иммунного надзора, согласно которой иммунная система постоянно
контролирует «правильность» антигенной структуры собственных клеток
организма, выявляет измененные молекулы и удаляет клетки, которые их
несут. Включение иммунных механизмов при опухолевых процессах обус-
ловлено экспрессией при многих опухолях антигенов, не свойственных
зрелому организму (не обязательно истинно чужеродных, чаще — эмб-
риональных), в том числе продуктов онкогенных вирусов
Основой противоопухолевой иммунной защиты служат мо-
билизация и активация естественных киллеров, а также Th1- '
зависимых механизмов, приводящих к формированию ци-
тотоксичных Т-лимфоцитов и активированных макрофагов.
Антитела не выполняют защитной функции и могут ослабить клеточ-
но-опосредованную защиту.
Опухолевые клетки располагают механизмами, которые позволяют
им успешно избегать действия иммунных факторов. К этим механизмам
относятся маскировка или утрата опухолеассоциированных антигенов,
ослабление экспрессии молекул МНС-1, которые презентируют эти анти-
гены, отсутствие костимулирующих молекул, необходимых для активации
Т-клеток, индукция супрессорных клеток, секреция ингибирующих фак-
торов различной природы, индукция специфической неотвечаемости (им-
мунологической толерантности) к антигенам опухоли
В конечном счете эффективность иммунной защиты против
опухолей определяется балансом иммунных механизмов и
средств самозащиты и маскировки опухолевых клеток.
На усилении иммунных механизмов основан ряд подходов к тера-
пии опухолей, в частности лечение цитокинами, некоторые методы гено-
терапии. Очевидно, частота злокачественных опухолей была бы значи-
тельно выше, если бы иммунный надзор отсутствовал. В пользу этого
свидетельствует повышение частоты развития опухолей при подавлении
иммунитета.
Таким образом, при биологической агрессии иммунная система вна-
чале мобилизует факторы естественной защиты, а затем подключает
механизмы адаптивного иммунного ответа, развивающегося при поступ-
лении конкретных антигенов. При этом осуществляется выбор пути им-
мунного ответа, способного обеспечить наиболее эффективную защиту
Известно четыре таких пути, обусловленных включением гуморальных и
клеточных иммунных механизмов (два из них могут стать основой реак-
ций гиперчувствительности). Характеристика этих главных разновиднос-
тей иммунного ответа представлена в табл. 4.2.
Таблица 4 2
Основные типы иммунного ответа
Тип ответа Т-хелперы Эффекторы Назначение
Гуморальный Th2 Антителообразующие Защита от внеклеточных
клетки (плазмоциты) микроорганизмов
и токсинов
110
Тип ответа Т-хелперы Эффекторы Назначение
Гиперчувстви- Th2 lgE-продуцирующие, Защита от внеклеточных
тельность тучные клетки, паразитов
немедленного эозинофилы
типа
р
Цитотокси- ThO,Th1 Цитотоксические Защита от вирусов
ческии С08+-Т-клетки и опухолевых клеток
Гиперчувстви- Th1 С04+-Т-клетки, Защита
тельность макрофаги от внутриклеточных
замедленног о микробов и паразитов
типа

И м м у н о л о г и ч е с к а я т о л е р а н т н о с т ь . Оптимальный исход при


трансплантации несовместимых тканей связан с формированием имму-
нологической толерантности.
Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие им-
мунной реакции на конкретный антиген, т.е. «терпимость» организма в
отношении этого антигена. Наиболее ярким примером иммунологичес-
кой толерантности является отсутствие иммунных реакций на собствен-
ные антигены организма
Биологический смысл и значимость этого феномена стали особен-
но очевидными после его искусственного воспроизведения при исполь-
зовании чужеродных антигенов. Эмбрионам мышей генетически чистой
линии вводили суспензию клеток, полученных из селезенки и других ор-
ганов мышей другой линии. Через 1,5—2 мес после рождения им переса-
живали кожу от доноров той же линии. Лоскут не отторгался, тогда как в
контроле отторжение происходило в течение 10—12 дней Аналогичные
результаты получены в опытах с объединением кровеносной системы ку-
риных эмбрионов. Позже было показано, что у других животных толеран-
тность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые
сутки после рождения. Толерантность удалось индуцировать также у
взрослых реципиентов при условии предварительной обработки факто-
рами, повреждающими лимфоидные клетки, — радиацией или введени-
ем иммунодепрессантов, например циклофосфамида.
Иммунологическая толерантность — это не простое состояние
иммунодепрессии, поскольку неотвечаемость распространяется только
на антигены, использованные для индукции толерантности, при сохране-
нии способности к нормальному иммунному ответу на посторонние анти-
гены По-видимому, во всех случаях условием поддержания иммуноло-
гической толерантности к аллогенным тканям является установление
химеризма кроветворных клеток. Отмена иммунологической толерантно-
сти может произойти спонтанно после удаления антигена, особенно в со-
четании с воздействиями, повреждающими лимфоциты, например облу-
чением.
Основой формирования иммунологической толерантности служит
удаление клонов лимфоцитов, специфичных к соответствующим антиге-
111
нам, или индукция их устойчивой анергии. В индукции толерантности при-
нимают участие также супрессорные Т-лимфоциты, о чем свидетельст-
вуют данные о возможности переноса с Т-клетками состояния толе-
рантности. Искусственная иммунологическая толерантность может
рассматриваться как аналог и экспериментальная модель естественной
толерантности организма к собственным антигенам, которая также фор-
мируется в определенные периоды онтогенеза в результате процессов
отрицательной селекции клонов Т-лимфоцитов.

4.3. Иммунодефицитные состояния


Как и любые системы организма, иммунная система подвержена па-
тологическим процессам. Выделяют четыре основных типа иммунопато-
логии:
— иммунная недостаточность (иммунодефициты) вследствие дефек-
тов развития или действия повреждающих факторов;
— гиперчувствительность, или измененная реактивность, основной
формой которой является аллергия;
— аутоиммунная патология;
— опухоли иммунной системы, прежде всего лимфопролиферативные
процессы.
Ниже будут кратко охарактеризованы иммунодефициты, аутоиммун-
ные и лимфопролиферативные процессы.
Иммунодефициты разделяют на две группы — первичные (врожден-
ные), как правило, имеющие наследственную природу, и вторичные (при-
обретенные), вызванные различными воздействиями, как эндогенными
(болезни), так и экзогенными (действием агрессивных физических и хи-
мических факторов). Наиболее характерным клиническим проявлением
иммунодефицитов служит высокая подверженность заболеваниям, вы-
зываемым микроорганизмами, в частности простудным; для иммуноде-
фицитных состояний характерна связь инфекционных заболеваний с оп-
портунистическими агентами (т.е. сапрофитами, в норме непатогенными).
При некоторых формах иммунодефицитов повышается риск развития
опухолей.

4 . 3 . 1 . Первичные иммунодефициты
Гоуппу первичных иммунодефицитов образуют заболевания, в ос-
нове которых лежит наследственно обусловленная дефектность структу-
ры и функционирования иммунной системы, которая проявляется в нару-
шении иммунной защиты.
Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (при-
мерно 1 больной на 1 ООО ООО человек). Они являются почти исключитель-
но уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с
тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет, а при бо-
лее легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определен-
ной степени компенсируются.
112
Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генети-
чески обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпа-
дение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных
молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 4.3).

Общий лимфоидаын предшественник

II р( 'д шестое ш шки


В-лимфоцитов

Тяжелый комбинированный иммунодефициты


(варианты, связанные с дефектами перестройки
рецепторных-генов)

Х-сцеплепная агамма- Синдром ди Джоржи


глобулинемия (дефеки Синдром Незелова
тирозиНкиназы btk (дисгенезии тимус)

Дефицит CD3 клеток


(дефециты генов у и q пеней)

Синдром Вискота-Оддрича
(дефект CD43)

Атаксация-телеангиоэктазия
(дефекты репарации ДНК)

Тяжелый комбинированный иммупнодефецит


(варианты, связанные е дефектами АДА и П Н Ф )

Зрелые Зрелые
В-КЛС1КИ Т-клетки )

Нарушения формирования, субпопуляций

Дефект развития Дефект развития


СБ4 + клеток СОВ^клеток
(дефекты генов (дефект ZAP-70)
P E X n M I I C II)
Нарушение
функционирования
CD4+
rmiep-IgM-синдром
(нарушение переключения
изотипои дефекта CD40L)

Схема 4.3. Связь первичных иммунодефицитов


с нарушением развития лимфоцитов на определенных стадиях.
113
Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу
поражений звеньев иммунной системы на 3 типа:
— комбинированные иммунодефициты;
— иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного
иммунитета;
— преимущественно гуморальные иммунодефициты.
К первым относят заболевания, в основе которых лежат генетичес-
кие дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лим-
фоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во
вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается разви-
тие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммуни-
тета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В груп-
пу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой
лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа,
а также патологию компонентов комплемента.
В последние годы выясняются молекулярные основы поражения при
первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована при-
рода комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточ-
ностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких
дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндеза-
миназу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжело-
го комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки
лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспоз-
нающих рецепторов, связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ,
которые катализируют этот процесс.
Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений
выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоци-
тов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефект-
ность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого
рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хро-
мосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фер-
мент тирозинкиназу btk, которая связана с антигенраспознающим ре-
цептором В-лимфоцитов. Отсутствие этой тирозинкиназы делает
невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях.
В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-1дМ-синд-
рома лежит дефект CD154 — молекулы, появляющейся на поверхности
Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой
CD40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обес-
печивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а так-
же переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого
сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа —
IgM, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа.
Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нару-
шено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Сре-
ди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит IgA.
114
При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA, однако
не образуются плазматические клетки, секретирующие 1дА-антитела.
Ряд комбинированных иммунодефицитов возникает при локализо-
ванных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких
мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейт-
рофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками
других типов. Примером могут служить сходные поражения, развиваю-
щиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р 2 -интегри-
нов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином L. Эти пора-
жения представляют собой два варианта LAD-синдрома — дефицит
адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции
нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям.
Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с по-
ражением практически всех основных факторов классического и альтер-
нативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение еди-
ничных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном
снижении устойчивости к некоторым возбудителям. Лишь дефицит инги-
битора С1 q сопровождается развитием ангионевротического отека, обус-
ловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа.
Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинов,
немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов,
которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда ге-
нетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это прояв-
ляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например,
при дефекте гена у-цепи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7,
13 и 15.
В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопро-
теина CD43, развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетель-
ствует тромбоцитопения с геморрагическим синдромом в сочетании с
экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании
аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности
клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления
иммунных процессов.
При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных
функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и неста-
бильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла. Это дает
неожиданное сочетание симптомов: комбинированный иммунодефицит
(недоразвитие вилочковой железы, дефицит Т-клеток и иммуноглобули-
нов «поздних» изотипов — lgG2, lgG4, IgE, IgA), неврологические откло-
нения (атаксия), поражение сосудистой стенки (телеангиэктазии), нару-
шение пигментации.
Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы
известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено
множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбри-
огенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так, нас-
ледственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов ч-1-
ловека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди
Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется
предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костно-
мозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращито-
видных желез и т.д).
Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммун-
ной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный
синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том
числе сапрофитным (Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус, не-
которые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты опреде-
ляется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде
процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клет-
ки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного
ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а
также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции,
за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде разви-
тия В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гумораль-
ной з&щиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах
Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При
некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкста-
зия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск раз-
вития злокачественных опухолей (до 1 0 — 1 5 % ) . Нередко нарушения им-
мунологических функций регистрируются при нормальной численности
соответствующих клеток.
Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты
лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно
локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефи-
ците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко
снижено содержание Т-лимфоцитов, а при агаммаглобулинемиях —
В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыво-
ротке или компонентов комплемента различных изотипов может быть ус-
тановлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все
большую диагностическую значимость приобретает определение конк-
ретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адге-
зии, CD154, CD43 и т.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации
конкретных генов.

4.3.2. Вторичные иммунодефициты


Вторичные, или приобретенные, иммунодефициты определяют как
нарушение иммунной защиты организма, развивающееся в пост-
натальном периоде вследствие действия внешних или внутренних
факторов, непосредственно не связанных с генетическим аппа-
ратом.
Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности и рас-
сматриваются как состояния, сопутствующие известным заболеваниям
или действию повреждающих факторов.
116
Роль наследственного фактора в развитии вторичных иммунодефи-
цитов не исключается, поскольку чувствительность иммунной системы к
действию факторов, вызывающих формирование иммунодефицитных
состояний, варьирует часто и зависит от наследственности. Однако на-
следственные факторы сами по себе, без действия индуктора, недоста-
точны для проявления вторичного иммунодефицита.
Вторичные иммунодефицитные состояния чрезвычайно широко рас-
пространены: в большей или меньшей степени отклонения в иммунной
системе сопутствуют всем заболеваниям, особенно вирусным, ряду эн-
докринных и метаболических поражений и т.д. Они проявляются при дей-
ствии большинства экстраординарных внешних агентов (классический
пример — пострадиационный иммунодефицит), втом числе неблагопри-
ятных экологических факторов. Известны физиологические иммунодефи-
циты, свойственные раннему постнатальному и старческому возрастам,
а также иммунодефициты, связанные со стрессом. Главное проявление
вторичных (как и первичных) иммунодефицитов состоит в понижении ус-
тойчивости к инфекционным агентам, в частности к оппортунистическим,
со склонностью кхронизации воспалительных процессов. В ряде случаев
регистрируется повышение частоты развития злокачественных опухолей.
Основой многих проявлений вторичных иммунодефицитов
является гибель клеток иммунной системы, которая может
реализоваться в форме некроза (гибель вследствие наруше-
ния целости мембраны) или апоптоза (гибель в результате
деградации ДНК, обусловленной собственными фермента-
ми клетки).
Апоптоз лимфоцитов развивается при действии многих лечебных
химиопрепаратов, облучения, а также кортикостероидов, уровень которых
существенно повышается при стрессовых состояниях. Другой механизм
инактивации клеток иммунной системы состоит в их функциональной бло-
каде, достигаемой связыванием с поверхностью клетки или накоплени-
ем внутри клетки агентов, ингибирующих их активность. Их роль могут
выполнять аутоантитела, цАМФ, простагландины и другие медиаторы
воспаления, некоторые цитокины, супрессорные и «блокирующие фак-
торы» опухолей, ингибирующие продукты патогенов.
Наконец, основой вторичных иммунодефицитных состояний может
стать дисбаланс клеток иммунной системы — эффекторныхи супрессор-
ных клеток, субпопуляций CD4+- и CD8+ Т-лимфоцитов, Т-хелперов Th1- и
+ +
T h 2 - T N N O B . Снижение соотношения CD4 /CD8 , иногда обозначаемого как
иммунорегуляторный индекс, регистрируется при ряде заболеваний; это
может быть обусловлено какснижением численности С04 + -хелперов вслед-
ствие ослабления функции вилочковой железы и других причин, так и по-
вышением содержания С08 + -лимфоцитов, которое может сопровождать-
ся превалированием супрессорной активности. Дисбаланс хелперов типов
Th1 и Th2 приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа
иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при конкрет-
ной форме инфекции, о чем уже говорилось выше. Среди заболеваний,
117
которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммуно-
дефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания
легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую по-
чечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих пораже-
ние иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто про-
являют тропность к Т-лимфоцитам.
Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефи-
цита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма
вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус имму-
нодефицита человека, ВИЧ-1 (HIV-1 — от англ. Human immunodeficiency
virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей
поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных кле-
ток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки
ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связанэ не только с непосредствен-
ным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза кле-
ток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИ-
Де прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую
очередь клеточной.
Среди экзогенных факторов, способных вызывать вторичный имму-
нодефицит, наиболее важны ионизирующая радиация и цитотоксические
препараты, используемые в химиотерапии. В обоих случаях основной
мишенью повреждающего действия являются лимфоциты. Под влияни-
ем высоких доз этих факторов (при радиационных катастрофах, лечеб-
ном использовании высоких доз облучения или химиопрепаратов) раз-
вивается комбинированный иммунодефицит, который может привести
организм к гибели вследствие развития инфекционных осложнений.
При длительном действии малых доз ионизирующей радиации, хи-
мических агентов, загрязняющих среду обитания человека (пестицидов,
отходов промышленных предприятий) также развивается иммунодефи-
цит. Он может быть выражен слабо, и его природа не всегда ясна. Эта
форма иммунодефицита близка по генезу и проявлениям к возрастным
иммунодефицитам: радиация и другие неблагоприятные экологические
факторы ускоряют процесс старения иммунной системы.
Таким образом, иммунологическая недостаточность может разви-
ваться как вследствие генетических дефектов, затрагивающих форми-
рование и функционирование иммунной системы (первичные иммуно-
дефициты), так и под влиянием внешних и внутренних факторов,
действующих на сформировавшийся организм (вторичные иммунодефи-
цитные состояния).

4.4. Аутоиммунные процессы


Аутоиммунными называют патологические процессы, основой ко-
торых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные
антигены организма, приводящий к повреждению клеток, содержащих
аутоантиген.
118
Одной из аксиом иммунологии является запрет на развитие реак-
ций иммунной системы против нормальных компонентов собственного
организма. Основой запрета служат те механизмы, которые обусловли-
вают формирование «антигенраспознающего репертуара» лимфоцитов:
в процессе отрицательной селекции гибнут или инактивируются те клоны
лимфоцитов, которые распознают ауто