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24/12/2019

Plan du cours
Les antiviraux  Partie I : les antiviraux
Antiseptiques et désinfectants
 Définition
Dr Mohamed Rida TAGAJDID  Mécanismes d’action des molécules antivirales
 Exemples de thérapies antivirales
Laboratoire de Virologie, Hôpital Militaire de Rabat
 Limites des antiviraux
Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès
tagajdid@gmail.com

23 Décembre 2019 1 2

Partie I : les antiviraux

Introduction Objectifs pédagogiques


 Lutter contre l’infection virale :
Partie I : les antiviraux
 Prévention  Définir un antiviral et décrire les mécanismes d’action
 Mesures hygiéniques des molécules antivirales
 Vaccination…

 Connaître les principes des thérapies anti-virales


 Mais si l’infection est installée : traitement = contre le virus influenza, les herpesvirus, les virus des
médicaments antiviraux
hépatites B et C et le VIH
 Premier antiviral mis sur le marché utilisé chez
l’homme: Idoxuridine 1963 (anti-herpétique)
 Comprendre les limites des antiviraux
 1963 - 2016 : ~ 100 antiviraux (hépatites et VIH)
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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

I - Définition I - Définition
 Les antiviraux sont des substances chimiques :  Les antiviraux :

 Qui bloquent une étape du cycle de réplication virale  Ne détruisent pas les particules virales extracellulaires

 Par conséquent, inhibent la multiplication intracellulaire  Sont inactifs sur les virus en situation de latence
des virus

Virustatiques NON Virucides

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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

II- Mécanismes d’action II- Mécanismes d’action


II- 1 Les inhibiteurs d’attachement II- 2 Les inhibiteurs de pénétration/fusion

Ex : Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) Ex : Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH)

Maraviroc
Après l’attachement, vient l’étape de fusion des deux
Enveloppe (VIH) : membranes (cellulaire et virale) afin de libérer la capside
du VIH se fixe sur le à l’intérieur de la cellule
VIH co-récepteur
CCR5
VIH (macrophage)

VIH L’enfuvirtide
(T20) bloque
cette fusion
Bloque
l’attachement
7
CCR5 CCR5 du virus sur la
cellule
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Partie I : les antiviraux

II- Mécanismes d’action


II- 3 Les inhibiteurs de décapsidation À ramener avec vous
Ex : virus Influenza, responsable de la Grippe
 Un antiviral inhibe la multiplication virale en bloquant
une phase du cycle viral

 La Maraviroc inhibe l’attachement du VIH sur le


co-récepteur CCR5 du lymphocyte TCD4

 L’enfuvirtide (T20) inhibe la fusion entre l’enveloppe du


VIH et la membrane cellulaire
 Rimantadine et Amantadine bloquent la décapsidation et donc
libération de l’ARN du virus grippal dans le cytoplasme  L’amantadine et la rimantadine inhibe la décapsidation
(libération du génome dans le cytoplasme) du virus de
 Ne sont plus utilisées en thérapeutique (effets indésirables et la grippe (ne sont plus utilisés en thérapeutique)
résistance) 9

Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

II- Mécanismes d’action II- Mécanismes d’action


II- 4 Les inhibiteurs de la réplication II- 4 Les inhibiteurs de la réplication

Attachement
Libération
Pénétration

Décapsidation
maturation/Assemblage

Réplication du génome Polymérase

 Constituent la classe la plus importante parmi les antiviraux 11 12

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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux


II- Mécanismes d’action
II- Mécanismes d’action II- 4 Les inhibiteurs de la réplication
II- 4 Les inhibiteurs de la réplication
a) Analogues nucléosidiques = nucléosides modifiés

Les analogues nucléosidiques se distinguent des nucléosides


 Les inhibiteurs de la polymérase virale (enzyme de la réplication) : naturels par des modifications sur leur base ou sur leur sucre
Découvert en 1970, Prix Nobel en 1988
 a) Inhibiteurs (analogues) nucléosidiques (IN) (base +
sucre) par compétition et arrêt de l’élongation

 b) Inhibiteurs (analogues) nucléotidiques (IN) (base +


sucre + phosphate) par compétition et arrêt de
l’élongation

 c) Inhibiteurs non nucléosidiques (INN) par allostérie 13


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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux


II- Mécanismes d’action II- Mécanismes d’action
II- 4 Les inhibiteurs de la réplication II- 4 Les inhibiteurs de la réplication
a) Analogues nucléosidiques = nucléosides modifiés a) Analogues nucléosidiques = nucléosides modifiés

 Molécule inactive qui nécessite une triple


Faible toxicité : l’ACV
phosphorylation dans les cellules pour être ne sera actif que dans
les cellules infectées
reconnue par le site actif de l’ADN polymérase

 Ces phosphorylations sont catalysées par des


Kinases virales et/ou cellulaires (fixation d’un
atome de phosphore) et se font en trois étapes

Fixation sur le site actif de


l’ADN polymérase virale et
inhibition de la réplication
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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux


II- Mécanismes d’action
II- 4 Les inhibiteurs de la réplication II- Mécanismes d’action
II- 4 Les inhibiteurs de la réplication
a) Analogues nucléosidiques = nucléosides modifiés
a) Analogues nucléosidiques = nucléosides modifiés

 Mécanismes d’action des analogues nucléosidiques :  Les inhibiteurs de la polymérase (enzyme de la réplication) :
 Compétition avec le nucléoside naturel pour le site actif  a) Inhibiteurs (analogues) nucléosidiques (IN)
des polymérases virales et à moindre degré pour les  Aciclovir (HSV et VZV) actif sur l’ADN polymérase
ADN polymérases cellulaires virale
 Blocage de l’élongation et arrêt de la synthèse de
 Ribavirine actif sur l’ARN polymérase (Virus
l’ADN en raison de l’absence du groupement OH en 3’
respiratoire syncytial ou VRS)
et donc l’incapacité à former une liaison phospho-
diester 3’-5’ avec un autre nucléoside triphosphaté

17 18

Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux


II- Mécanismes d’action
II- Mécanismes d’action II- 4 Les inhibiteurs de la réplication
II- 4 Les inhibiteurs de la réplication c) Inhibiteurs non nucléosidiques = inhibition par
b) Analogues nucléotidiques allostérie (leur fixation induit un changement au niveau du site actif)

 Les inhibiteurs de la polymérase (enzyme de la réplication) :


 a) Inhibiteurs (analogues) nucléosidiques (IN)
 b) Inhibiteurs (analogues) nucléotidiques (IN) Site actif
Changement de la
 Analogues avec un groupement phosphate conformation du Site actif

 Ténofovir (ADN polymérase), Sofosbuvir (ARN


polymérase)

Sofosbuvir
Névirapine
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Partie I : les antiviraux


II- Mécanismes d’action
II- 4 Les inhibiteurs de la réplication
c) Inhibiteurs non nucléosidiques = inhibition par
allostérie (leur fixation induit un changement au niveau du site actif)
À ramener avec vous
 Interagissent sans subir de modifications préalable au
 Les inhibiteurs de la réplication constituent la classe la plus
niveau d’un site à côté du site actif (inhibition non importante parmi les antiviraux : bloquent la polymérase
virale et à moindre degré les polymérases cellulaires
compétitive). Ils entrainent une modification de la
conformation spatiale de l’enzyme  On distingue les :
 a) Inhibiteurs nucléosidiques (IN) par compétition/arrêt :

 Nécessitent trois phosphorylations par des kinases


 Activité spécifique sur la transcriptase inverse du
virales (Aciclovir, Ganciclovir) et/ou cellulaires
VIH-1 (inactif sur le VIH-2)  Ex : Aciclovir (HSV), Ganciclovir (CMV), Zidovudine
(VIH), Lamivudine (VHB) bloquent l’ADN polymérase
 Ex : Efavirenz virale
 Ex : Ribavirine (VRS) actif sur l’ARN polymérase

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Partie I : les antiviraux

II- Mécanismes d’action


À ramener avec vous II- 5 Les inhibiteurs de l’intégrase (VIH)
Molécules inhibant l’intégrase qui permet l’intégration du génome
 On distingue les : du VIH dans le génome de la cellule infectée. Ex : Raltégravir
 a) Inhibiteurs nucléosidiques (IN) par compétition/arrêt :

 b) Inhibiteurs nucléotidiques (IN) par compétition/arrêt :

 Nécessitent deux phosphorylations cellulaires

 Ex : Ténofovir, Adéfovir qui inhibent l’ADN polymérase


du VHB et la réverse transcriptase VIH
 Ex : Sofosbuvir inhibe l’ARN polymérase du VHC

 c) Inhibiteurs non nucléosidiques (INN) par allostérie:


 Sans phosphorylation

 Inhibent par allostérie la transcriptase inverse du


VIH1
 Ex: Efavirenz

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6
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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

II- Mécanismes d’action II- Mécanismes d’action


II- 6 Les inhibiteurs de la maturation II- 6 Les inhibiteurs de la maturation
Exemple du VIH

 Des peptides de synthèse (analogue du substrat


naturel) inhibent l’action de la protéase et par
Protéase virale conséquent les virions contenant des protéines
immatures seront défectifs non infectieux

 Ex : Saquinavir (VIH), Simeprévir (VHC)

 Protéase indispensable à la maturation des virions (VIH et VHC) : Après la


traduction, elle clive les précurseurs protéiques pour produire des protéines
fonctionnelles
25 26

Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

II- Mécanismes d’action II- Mécanismes d’action


II- 7 Les inhibiteurs de la libération II- 7 Les inhibiteurs de la libération

Les inhibiteurs de la neuraminidase (influenza virus A et B) :


Virus de la Grippe : La neuraminidase est une enzyme qui coupe le lien l’Oseltamivir et le Zanamivir (analogues)
entre le virion bourgeonnant et la surface cellulaire. Les virions
néoformés seront ainsi libérés et vont contaminer de nouvelles cellules
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À ramener avec vous


À ramener avec vous Molécule
Aciclovir
Mécanisme d’action
Inhibiteur nucléosidique de l’ADN polymérase
Virus cibles
HSV et VZV
Ganciclovir Inhibiteur nucléosidique de l’ADN polymérase CMV
 Le Raltégravir inhibe l’intégration du génome du VIH Entécavir Inhibiteur nucléosidique de l’ADN polymérase VHB
dans le génome de la cellule infectée Emtricitabine Inhibiteur nucléosidique de l’ADN polymérase VIH
Ténofovir Inhibiteur nucléotidique de l’ADN polymérase VHB, VIH
 Saquinavir, Ritonavir inhibent la protéase du VIH Ribavirine Inhibiteur nucléosidique de l’ARN polymérase VRS
(résultat : virions immatures défectifs). Le Simeprévir Sofosbuvir Inhibiteur nucléotidique de l’ARN polymérase VHC
inhibe la protéase du VHC (résultat : protéines non
fonctionnelles) Efavirenz Inhibiteur non nucléosidique de l’ADN VIH1
polymérase
Saquinavir, Inhibiteur de la protéase VIH, VHC
 L’Oseltamivir et le Zanamivir inhibent la libération des Siméprévir
virions de la grippe par inhibition de la neuraminidase
Dolutégravir Inhibiteur de l’Intégrase VIH
Oseltamivir Inhibiteurs de la Neuraminidase Virus de la
grippe
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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

III- Exemples de thérapies antivirales III- Exemples de thérapies antivirales

 Objectifs du traitement antiviral :  Virus Herpes Simplex (HSV) et Virus de la Varicelle


Zona (VZV) : Aciclovir = Zovirax® (10 à 20 jours en
 Réduction de l’intensité et la durée des signes cliniques général)
ainsi que des complications associés à l'infection virale
 Méningo-encéphalité hérpetique : urgence
 Diminution de la contagiosité : baisse de la charge
virale et l’excrétion virale thérapeutique

 Infections génitales à HSV, Zona (VZV)

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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

III- Exemples de thérapies antivirales III- Exemples de thérapies antivirales

 Grippe : Oseltamivir (Tamiflu®, voie orale, 5 jours)


Traitement de l’hépatite B :
 Entécavir (Baraclude, Maroc) : longue
 Formes graves, les patients immunodéprimés, durée
femmes enceintes  Bien tolérés
 Mais peu de chance de guérison
 Curatif (dans les 2 jours suivant l’apparition des
symptômes) ou préventif  Interféron - pégylé
 Cytokine (stimule les LyT, détruit les ARNm
viraux)
 Injection sous – cutanée. Effets indésirables :
33 Nombreux 34

Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

III- Exemples de thérapies antivirales III- Exemples de thérapies antivirales


Traitement de l’hépatite C : Traitement de l’hépatite C :

 Ribavirine + Interféron : abandonnés sofosbuvir + velpatasvir ou daclatasvir ou lédipasvir

 Antiviraux à Action Directe (DAA)


 Très efficaces sur la plupart des génotypes
 Peu d’effets secondaires
 Courte durée (3 mois en moyenne)

1500-5000 dh/mois 1500 dh/mois 4500 dh/mois

Remarque : Daclatasvir inhibe une protéine appelée NS5A (Non Structural 5A), cette
protéine intervient aussi à côté de l’ARN polymérase virale (NS5B) dans la réplication
35 36
de l’ARN viral du VHC mais aussi dans l’assemblage des virions

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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

III- Exemples de thérapies antivirales III- Exemples de thérapies antivirales

Traitement du VIH (à vie) : antirétroviraux Traitement du VIH (à vie) :

L’un des 4 L’un des 2 L’un des 6

Zidovudine AZT Fosamprénavir/


ténofovirDF + emtricitabine + dolutégravir
ritonavir
Ténofovir TDF Lamivudine 3TC Efavirenz ou
Indinavir/ 1 INTI 1 I Intégrase
Didanosine ddI Emtricitabine FTC Nevirapine 1 INTI
ritonavir
Abacavir ABC
Lopinavir
1 INTI 1 INTI Trithérapie ou HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy)
Saquinavir/ - 2 INTI + 1 anti-intégrase ou 1 INNTI ou 1 antiprotéase
ritonavir - Arrêt de la multiplication virale
- Effets indésirables +++
1 INNTI ou 1 antiprotéase

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Partie I : les antiviraux

III- Exemples de thérapies antivirales


Plan du cours
Traitement du VIH :
 Toujours une association d’antiviraux :  Partie I : les antiviraux
 Trithérapie ou HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy):  Définition
2 inhibiteurs nucléos(t)idiques de la Transcriptase Inverse
 Mécanismes d’action des molécules antivirales
(2 INTI) + 1 inhibiteur non nucléosidique de la Transcriptase
Inverse (1 INNTI) ou un anti-protéase (1 IP) ou un Inhibiteurs  Exemples de thérapies antivirales
de l’intégrase  Limites des antiviraux

 Ce traitement permet un arrêt de la multiplication virale mais


n’élimine pas le virus de l’organisme

 Effets indésirables : métaboliques, neurologiques,...


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Partie I : les antiviraux Partie I : les antiviraux

VI- Limites des antiviraux VI- Limites des antiviraux

 La cytotoxicité : Les antiviraux bloquent la  La latence virale (inactifs sur les virus en phase de
réplication du virus mais perturbent souvent le latence comme les herpesviridae)
métabolisme cellulaire d’où une toxicité cellulaire
 La résistance virale
(effets secondaires nombreux)
 Multiplication rapide (VIH: mille millions de virions
- Ganciclovir : toxicité neuromusculaire et par jour) avec des erreurs produites lors de la
hématologique réplication du génomes (mutations au niveau du site
- Autres : métaboliques, digestifs et actif des enzymes (Thymidine kinase, protéase,
neurologiques Neuraminidase, ADN polymérase…)

 Emergence de virus résistants à l’origine des


41 échecs thérapeutiques (étude par séquençage) 42

À ramener avec vous Points importants


 Virus Herpes Simplex (HSV) et Virus de la Varicelle Zona  Les limites des traitements antiviraux sont :
(VZV) : Aciclovir (Zovirax®)
 L’incapacité à éradiquer les virus latents
 VIH : 2 inhibiteurs nucléos(t)idiques de la Transcriptase Inverse
(2 INTI) + 1 inhibiteur non nucléosidique de la Transcriptase  Une interférence avec le métabolisme cellulaire responsable
Inverse (1 INNTI) ou un anti-protéase (1 IP) ou un anti-intégrase d’une cytotoxicité, à l’origine des effets indésirables
(hématologiques, métaboliques, digestifs, neurologiques…)
 VHB: Interféron - pégylé ou Entécavir (Baraclude)
 L’émergence des résistances en rapport avec la grande
variabilité génétique des virus. Cette variabilité s’explique d’une
 VHC : Sofosbuvir + Daclatasvir part par la multiplication rapide des virus et d’autre part, par les
erreurs spontanées qui se produisent lors de la réplication du
 Virus de la Grippe : Oseltamivir (Tamiflu®), si besoin pour le génome viral. Ce phénomène est à l’origine des échecs
traitement curatif et prophylactique thérapeutiques.

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Conclusion Conclusion

 Les antiviraux :  Les limites des traitements antiviraux sont liées à :


 Traitement curatif de diverses infections virales en  Leur cytotoxicité

phase aiguë ou chronique  L’incapacité à éradiquer les virus latents

 Traitement préventif (VIH, grippe)  L’émergence de virus résistants  suivi thérapeutique


 Bonne observance
 Association d’antiviraux dans certains cas
 Les principaux antiviraux sont des inhibiteurs de l’ADN
polymérase ou de l’ARN polymérase virales

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A vous A vous
 Pour quelle(s) molécule(s), une résistance est due à une mutation
 Un antiviral est : enzymatique :
 Un antibiotique  Amantadine
 Peut être virucide ou virustatique  Aciclovir
 Inhibe la multiplication cellulaire  Emtricitabine
 Agit sur le cycle viral  Ténofovir
 Oseltamivir
 Cochez la proposition juste  Sofosbuvir
 Le Maraviroc est un inhibiteur de récepteur CCR5
 Les inhibiteurs nucléosidiques inhibent l’ADN polymérase virale  L’Aciclovir est une molécule active sur
 Un analogue nucléotidique nécessitent trois phosphorylations pour  Les virus de l’hépatite B et C
être actif sur l’ADN polymérase  L’HSV et le VZV
 Les analogues non nucléosidiques agissent au niveau du site actif  Le virus de la grippe
de l’ADN polymérase  Le VIH
 Les inhibiteurs de protéase agissent sur les étapes précoces du
cycle viral

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A vous
Bibliographie
 Emilie Frobert et Florence Morfin. Chimiothérapie antivirale : In : Traité de
 Pour le traitement de l’encéphalite herpétique due au virus HSV, quelle virologie médicale. Éd. SFM; 2019. p 153 - 175
molécule privilégiez vous :
 Maraviroc  D. Ingrand. Les antiviraux : in : A Mammette. Virologie Médicale édition 2002.
 Raltégravir p 211 – 224
 Aciclovir
 Siméprévir  Cours de virologie systématique sur les antiviraux, H. Agut (DU de Pasteur
 Oseltamivir Paris, 2010)

 Pour le traitement du VIH :  L. Serfaty. Les nouvelles stratégies antivirales dans l’hépatite C en 2017.
 L’association d »antiviraux est la règle Revue Francophone Des Laboratoires (2017),491:25-30
 3 INRT
 2 INRT + 1 INNRT  John B. Carter and Venetia A. Saunders. Anti-viral drugs. In :Virology:
Principles and Applications. John Wiley & Sons Ltd, 2007, p 315 -325
 2 INRT + 1 anti-intégrase
 Vidéo (cycle viral du VIH et action des antiviraux): :
https://www.youtube.com/watch?v=kS3IMcy5m-E

49  https://www.studocu.com/fr/document/universite-dangers/p3-virologie/notes- 50
de-cours/tableau-antiviraux-antifongiques-et-antiparasitaires/2130382/view

Lexique
Pour en savoir plus
 Latence : Le virus arrête sa multiplication intracellulaire, aucune
particule infectieuse n’est produite. Le génome viral est maintenu dans
 D. Desbois, E. Dussaix. Chimiothérapie un état réprimé. La réactivation survient en général en cas
d’immunodépression
antivirale. EMC Maladies infectieuses.
2012;9(2).  Résistance à un antiviral : Lorsque le virus est capable de se multiplier
en présence des doses maximales tolérées par l’organisme de
l’antiviral

 Kinases : Enzymes permettant la phosphorylation

 Interféron pégylé : La pégylation est la fixation du polyéthylène glycol


sur la molécule de l’Interféron. Elle augmente la demi-vie de l’interféron
dans l'organisme et permet d’administrer une seule injection par
semaine au lieu de trois pour l’interféron non pégylé

 Pro-drogue (également appelé pro-médicament): c’est une substance


pharmacologique (un médicament) qui est administrée sous une forme
inactive. Une fois administrée, la prodrogue est transformée dans
l’organisme en substance active (exemple de l’Aciclovir)

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ANNEXES
Lexique

 Inhibiteur compétitif : C’est un inhibiteur


enzymatique qui agit en se liant sur le site actif libre
d'une enzyme à la place de son substrat, ce qui bloque
la réaction normalement catalysée par l'enzyme
 Inhibiteur allostérique : C’est un inhibiteur qui agit à
coté du site actif. Néanmoins, sa fixation entraine un
changement de la conformation spatiale de la protéine
enzymatique, qui devient alors inactive

 Transcriptase inverse (ou Reverse transcriptase ou


Rétrotranscriptase) : C’est une ADN polymérase
utilisée par les rétrovirus (VIH), elle
transcrit l'information génétique de l'ARN en ADN

ANNEXES Abréviations

 VIH : virus de l’immunodéficience humaine


 VHB : virus de l’hépatite B
 VHC : virus de l’hépatite C
 HSV : virus herpes simplex
 VZV : virus de la varicelle zona
 CMV : cytomégalovirus
 VRS : virus respiratoire syncytial
 IN : inhibiteurs nucléos(t)idiques
 INN : inhibiteurs non nucléosidiques
 TI ou RT : transcriptase inverse ou reverse
transcriptase
 IP : inhibiteurs de protéase

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Questions
 Définir un antiviral

 Citez, sous forme d’un schéma ou d’un tableau, les


mécanismes d’action des antiviraux

 Lister les familles des antiviraux utilisés pour le traitement de


l’infection par le VIH en expliquant leurs modes d’action.

 Quelles sont les principales limites des antiviraux ?

 Quelles sont les principales différences entre un antiviral, un


antiseptique et un désinfectant ?

 Citer les principales familles d’antiseptiques et de désinfectants


ainsi que leur mode d’utilisation, leur spectre d’activité et leurs
applications
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